Hepatitis C : Pacientes no...
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Hepatitis C : Pacientes no RespondedoresHepatitis C : Pacientes no Respondedores
Dr . Jose Luis Calleja
Hospital Universitario Puerta de Hierro
Madrid
Con los Con los interferonesinterferones pegilados se pegilados se obtienenobtienenresultadosresultados terapterap ééuticosuticos significativamentesignificativamente
mejoresmejores
6%
13%
41%
66%
0
10
20
30
40
50
60
70
IFN24 semanas 1
IFN 48 semanas 1
IFN+RBV48 semanas 1,2
PEGASYS+COPEGUS
48 semanas 3
RV
S (
%)
1. McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2. Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250
1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347: 975 3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 3 46 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250
A A pesarpesar de de aumentaraumentar laslas tasastasas de RVS, el 30de RVS, el 30 --50% 50% de los de los pacientespacientes no no consiguenconsiguen la la curacicuraci óónn
2002 2004 2005
511 453 436 134
Fried 2 Hadziyannis 3 Zeuzem4
56%63% 66%
54%
2001Manns 1
Peg-IFNαααα-2b (12KD) + RBV
PEGASYS® + COPEGUS®48 sem. de tratamientoen todos los genotipos
n=0
10203040506070
1009080
RV
S (
%)
Opciones terapeuticas para el tratamiento del VHC
Adaptación del tratamiento actual
Mejora de los farmacos actuales
AlbuferónInhibidoresproteasaspolimerasa
Inhibidorsfibrogènesi
2006 2008 2011 2012
DefiniciDefinici óónn de no de no respuestarespuesta
Tratamiento previo con 1 ó más terapias basadas en IFN que incluyan Peg-IFN y RBV
Ausencia de reducción ≥≥≥≥2-log 10 en el ARN VHC a la semana 12 o de indetectabilidad del VHC a la semana 24
del tratamiento (confirmado con una prueba repetida)
y
Cumplimiento terapéutico durante las primeras 12 semanas del tratamiento previo habiendo recibido al menos el 80% de la dosis prescrita de Peg-IFN y RBV
y
Sherman K, et al. Hepatology 2007; 46: 2014
Respuestaparcial
No respuesta
PorcentajePorcentaje de de pacientespacientes con con cadacada tipotipo de de respuestarespuesta durantedurante el el tratamientotratamiento , , segseg úúnn el el
genotipogenotipo
Respuesta viral precoz = 80%
1. Ferenci P, et al. J Hepatol. 2005;43:425-433.2. Shiffman ML, et al. N Engl J Med. 2007;357:124-134.
Genotipo 1[1] Genotipos 2/3[2]
4 12 24Semana negativización ARN VHC
Pac
ient
es(%
)
0
20
40
60
80
100
66
15
35
2015
715
20
5 2
RVR RVP completa RV lenta
Objetivo
Mejorar el manejo de los pacientes con fallo de un tratamiento previo con Peg-INF + RBV
● Análisis de los motivos del fallo del tratamiento
● Necesidad o « urgencia » del re-tratamiento
● Posibilidades de éxito del re-tratamiento
Objetivo
Mejorar el manejo de los pacientes con fallo de un tratamiento previo con Peg-INF + RBV
● Análisis de los motivos del fallo del tratamiento
● Necesidad o « urgencia » del re-tratamiento
● Posibilidades de éxito del re-tratamiento
¿¿ PorquPorquéé falla el tratamiento ?falla el tratamiento ?
�� Bajo cumplimiento o adherenciaBajo cumplimiento o adherencia
�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV -- Retiradas o reducciones por efectos adversosRetiradas o reducciones por efectos adversos
�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente-- La duraciLa duracióón recomendada puede no ser suficiente en n recomendada puede no ser suficiente en
algunos pacientes (ejemplo, algunos pacientes (ejemplo, ““respondedores lentosrespondedores lentos””))
�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN
Management of HCV non-responders. CCO Hepatitis 2008
�� Bajo cumplimiento o adherencia Bajo cumplimiento o adherencia
�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV
�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente
�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN
PacientePaciente
< 80 % de alguno de los f< 80 % de alguno de los fáármacosrmacos
1er. ARN negativo a s12 o a s241er. ARN negativo a s12 o a s24
ARN positivo a s12 y a s24ARN positivo a s12 y a s24
Motivo de fallo de tratamiento (excluyentes)Motivo de fallo de tratamiento (excluyentes)
Objetivo
Mejorar el manejo de los pacientes con fallo de un tratamiento previo con Peg-IFN + RBV
● Análisis de los motivos del fallo del tratamiento
● Necesidad o « urgencia » del re-tratamiento
● Posibilidades de éxito del re-tratamiento
Ratio de progresión de la fibrosis en relacióna la 1ª biopsia
F0: 0.140 0: 0,140
F1: 0.125
F2: 0.061
F3: 0.0991
2
3
4
5 10 15 20 25 30
ANOVA P NS
Met
avir
sco
re
Años
Seguimiento 8,6 ± 1,7 años
Cirera I, et al. DDW 2005
F0 F1 F2 F3
F4F3
F1
F0
Score de Fibrosis en la 1ª biopsia
Score de Fibrosisen la 2ª biopsia
P: 0.0001
F2
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Factores predictivos independientes: Plaquetas< 180, EsteatosisCirera I, et al. DDW 2005
Objetivo
Mejorar el manejo de los pacientes con fallo de un tratamiento previo con Peg-IFN + RBV
● Análisis de los motivos del fallo del tratamiento
● Necesidad o « urgencia » del re-tratamiento
● Posibilidades de éxito del re-tratamiento
Estado actual del reEstado actual del re--tratamiento en los pacientes que tratamiento en los pacientes que no alcanzaron una RVS tras el tratamiento inicial no alcanzaron una RVS tras el tratamiento inicial
�� Estudio EPICEstudio EPIC
�� Estudio REPEATEstudio REPEAT
�� Otros estudiosOtros estudios
DiseDiseññoo del del estudioestudio EPICEPIC--33
Pacientes F2-F4 no respondedores o recidivantes a
IFN + RBV o PegIFN + RBV
Semana 12ARN-VHC
Continuar hasta sem. 48+ seguimiento 24 sem.
F2-F3PegIFN α-2b 0.5 µg/kg/s
vs. control x 3 años
F4PegIFNα-2b 0.5 µg/kg/s.
vs. control x 5 años
(-)(+)
N= 2293
Poynard et al, EASL 2008
PegIFNPegIFN αααααααα--2b (1.5 2b (1.5 µµµµµµµµg/g/KgKg //semsem ))
RIBA (800RIBA (800 --1.400 mg/d)1.400 mg/d)
En pacientes con RNA-VHC detectable en la semana 12 se permitía continuar el tratamiento completo durante 48 semanas
RVS en base al RVS en base al tratamientotratamiento previoprevioy al y al tipotipo de de respuestarespuesta
0
20
40
PegIFN α-2a + RBV (n = 375)
All(N = 2293)
Pat
ient
s (%
)
60
IFN/RBV(n = 1423)
PegIFN α-2b + RBV (n = 488)
All Prior nonresponders Prior relapsers
34
6
18
32
7
17
43
18
25
38
14
22
Poynard T, et al. EASL 2008. Abstract 988.
Previous Regimen
PegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/wk + Weight-Based RBV 800-1400 mg/day for 48 Wks
EPIC-3: RVS en No Respondedoressegún tratamiento previo
Poynard et al, EASL 2008
IFN/RBV (n=903)
PegIFN/RBV (n=476)
Todos
Genotipo 1 F4
Genotipo 1 F3
Genotipo 1 F2
Genotipo 2/3 F4
Genotipo 2/3 F3
Genotipo 2/3 F2
18%
7%
16%
18%
68%
39%
46%
6%
4%
4%
6%
18%
38%
56%
EPIC-3: RVS en Recidivantessegún tratamiento previo
IFN/RBV (n=300)
PegIFN/RBV (n=344)
Todos
Genotipo 1 F4
Genotipo 1 F3
Genotipo 1 F2
Genotipo 2/3 F4
Genotipo 2/3 F3
Genotipo 2/3 F2
43%
26%
28%
42%
59%
67%
76%
33%
18%
21%
32%
51%
62%
61%
Poynard et al, EASL 2008
5
56
0
50
100
ARN-VHCindetectable
N= 499
ARN-VHC positivoDescenso ≥≥≥≥ 2 Log
N= 282
0
ARN-VHC positivoDescenso < 2 Log
N= 81
RV
S (
%)
EPICEPIC--3: ARN VHC 3: ARN VHC negativonegativo en en semanasemana 12 12 predicepredice la la posibilidadposibilidad de RVS de RVS
Poynard et al, EASL 2008
(Límite de detección 125 UI/mL)
RNA-VHC indetectable en el 37%
REPEAT REPEAT –– No No RespondedoresRespondedoresa a PegIntronPegIntron®®/RBV/RBV
Randomización (n = 950, 2:1:1:2)
96Semanas
0 482412 36 60 72 84
Seguimiento360 µgmás COPEGUS® 1000/1200 mg
PEGASYS®
180 µg
Seguimiento360 µgmás COPEGUS® 1000/1200 mg
PEGASYS®
180 µg
PEGASYS®
180 µg Seguimientomás COPEGUS® 1000/1200 mg
PEGASYS®
180 µg Seguimientomás COPEGUS® 1000/1200 mg
A
B
C
D
REPEAT: REPEAT: DefiniciDefinicióónn de no de no respondedoresrespondedores
�� InterferInterferóón pegilado alfan pegilado alfa--2b + Ribavirina 2b + Ribavirina durantedurante≥≥12 12 semanassemanas (~ 90% (~ 90% genotipogenotipo 1)1)
�� al al menosmenos 1,0 1,0 µµg/kg/semanag/kg/semana PegPeg--IFN alfaIFN alfa--2b y al 2b y al menosmenos 800 mg/800 mg/ddííaa de RBV de RBV comocomo dosisdosis inicialinicial
�� al al menosmenos unauna determinacideterminacióónn de ARN VHC de ARN VHC trastrasun un mmíínimonimo de 12 de 12 semanassemanas de de tratamientotratamiento
�� ARN VHC ARN VHC positivopositivo en en cualquiercualquier determinacideterminacióónntrastras inicioinicio tratamientotratamiento con Pegcon Peg--IFN alfaIFN alfa--2b2b
Jensen D, et al. AASLD 2007. Abstract LB4.
REPEAT REPEAT –– ResultadosResultados finalesfinales
Jensen et al, AASLD 2007, oral, late breaker
p=0.006, Odds ratio 2.0 (IC 95%: 1.21, 3.31)
7%
14%
9%
16%
0%
20%
RV
S (
%)
360/180 µg durante 72 semanas 360/180 µg durante 48 semanas180 µg durante 72 semanas 180 µg durante 48 semanas
A B C D
REPEATREPEAT -- TasasTasas de RVS: 72 de RVS: 72 frentefrente a 48 a 48 semsem..
8%
16%
0%
20%
72 semanas (360/180 y 180) 48 semanas (360/180 y 180)
p=0.0006, Odds ratio 2.22 (IV 95%: 1.40, 3.52)
Jensen et al, AASLD 2007, oral, late breaker
A BC D
RV
S [%
]
REPEATREPEAT-- PredictoresPredictores de de respuestarespuesta
Duración tratamiento (72 vs. 48 s)
Dosis inducción (360 vs. 180 µg/s)
Genotipo (1 vs. non-1)
Cirrosis vs. no cirrosis
Edad (en 10 años)
Peso (en 10 kg)
ARN VHC >1.5 MUI/mL vs. ≤≤≤≤1.5 MUI/mL
2 40.50.25 1
0.0002
0.8881
0.0219
0.0032
0.0161
0.0009
0.0004
Valor P
Odds ratio (95% CI)
Regresión logística múltiple
MejorPeor
Jensen D, et al. AASLD 2007. Abstract LB4.
REPEATREPEAT-- RVS en RVS en cirrosiscirrosis y y genotipogenotipo 1 1
26/304
9%
3%6/116 54/312
5%
17%
72 semanas(360/180 µg y 180 µg)
(A+C)
48 semanas(360/180 µg y 180 µg)
(B+D)
Cirrosis No cirrosis Cirrosis No cirrosis4/1200
20
10RV
S (
%)
Jensen D, et al. 58th AASLD 2007; Abstract LB4
Kaiser S, et al. AASLD 2008. Abstract 1860
ElevadoElevado tasatasa de de RespuestaRespuesta Viral Viral SostenidaSostenida en en pacientespacientesVHC VHC RecidivantesRecidivantes retratadosretratados con Pegcon Peg --INF alfaINF alfa --2a + RBV 2a + RBV
durantedurante 72 semanas
51
97 93
0
20
40
60
80
100
Global ARN-VHC - s4 ARN-VHC - s12
N = 107
RVS(%)
Causas de No RespuestaCausas de No Respuesta
�� Bajo cumplimiento o adherenciaBajo cumplimiento o adherencia
�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV -- Retiradas o reducciones por efectos adversosRetiradas o reducciones por efectos adversos
�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente-- La duraciLa duracióón recomendada puede no ser suficiente en n recomendada puede no ser suficiente en
algunos pacientes (ejemplo, algunos pacientes (ejemplo, ““respondedores lentosrespondedores lentos””))
�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN
�� Bajo cumplimiento o adherenciaBajo cumplimiento o adherencia
�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV -- Retiradas o reducciones por efectos adversosRetiradas o reducciones por efectos adversos
�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente-- La duraciLa duracióón recomendada puede no ser suficiente en n recomendada puede no ser suficiente en
algunos pacientes (ejemplo, algunos pacientes (ejemplo, ““respondedores lentosrespondedores lentos””))
�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN
Causas de No RespuestaCausas de No Respuesta
PEGPEG--IFN AlfaIFN Alfa --2a 2a + Ribavirina:+ Ribavirina:IImpactompacto del del cumplimientocumplimiento sobresobre la RVPla RVP
RVT 86%(n = 390)
Dosis Completa < Dosis Completan = 245
RVP 75% (n = 184)
Semana 12 (n = 453)
(n =94)Reducción Dosis
RVP 67% (n = 63)
(n = 51)
RVP 12%(n = 6)
Supresión
RVP 48% (n = 69)
n = 145
Ferenci P. AASLD Annual Meeting. 2001.Fried MW. N Engl J Med 2002;347:975-82
Mejorar el cumplimiento
Educación e información del paciente
Sistemas de apoyo al paciente
Manejo y control de los efectos adversos
MOTIVACIÓN
Médico
Enfermera
Farmacéutico
Psicólogo / Psiquiatra
48
64,5
78,9
61
73,7
94,6
0
20
40
60
80
100
Cacoub 2008 Larey 2008 García-Retortillo2008
ControlIntervención
Programas de Soporte: Porcentaje ADHERENCIA%
Adh
eren
cia
70
31
61,9
40,4
77
46,4
77,1
56,7
0
20
40
60
80
100
Cacoub 2008 Larey 2008 García-Retortillo
2008
Collin 2008
ControlIntervención
Programas de Soporte: Porcentaje de RVS%
RV
S
�� Bajo cumplimiento o adherenciaBajo cumplimiento o adherencia
�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV -- Retiradas o reducciones por efectos adversosRetiradas o reducciones por efectos adversos
�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente-- La duraciLa duracióón recomendada puede no ser suficiente en n recomendada puede no ser suficiente en
algunos pacientes (ejemplo, algunos pacientes (ejemplo, ““respondedores lentosrespondedores lentos””))
�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN
Causas de No RespuestaCausas de No Respuesta
36
90
0
10
20
30
40
50
60
70
80
>97%(n=245)
>80–97%(n=81)
>60–80% (n=68)
0–60%(n=33)
RVS Recidiva
Reddy K, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124
p=0.006 for linear trend in SVR
57%62%
33%
67%
84%79%
73%
82%
32%
22%
54%
19%
Niveles acumulados de RBV
Pat
ient
s (%
)
RFT
La exposición acumulada de ribavirina influye en la RVS y la recidiva
37
90
0
10
20
30
40
50
60
70
80
>97%(n=245)
>80–97%(n=81)
>60–80% (n=68)
0–60%(n=33)
RVS Recidiva
Reddy K, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 124
p=0.006 for linear trend in SVR
57%62%
33%
67%
84%79%
73%
82%
32%
22%
54%
19%
Niveles acumulados de RBV
Pat
ient
s (%
)
RFT
La exposición acumulada de ribavirina influye en la RVS y la recidiva
Es fundamental conseguir unaexposición de RBV >60-80% de la dosis inicial prescrita
38
Manejo convencional de la anemia inducida por ribavirina
● Si ≥ 10-10,5 g/dL: seguir igual (si se tolera)
● Si < 10 g/dL: reducir dosis
● Si < 8.5 g/dL: parar RBV
● Si descenso > 2 g/dL desde inicio tratº: reducir dosis en pacientes con cardiopatía. Si Hb < 10 g/dL: parar RBV
Determinaciones frecuentes de la hemoglobina
39
El tratº de la anemia puede mejorar la calidad de vida y la respuesta viral
● Manejo de la anemia– Reducir dosis RBV (no óptimo) � gradual (200 mg)
– Factores de crecimiento• Epoetina alfa• Darbepoetina
– Permiten mantener la dosis de RBV, corrige la anemia y mejora calidad vida, cumplimiento y RVS
Dieterich DT, et al. Am J Gastroenterol 2003;98:2491-9
Afdhal NH, et al. Gastroenterology. 2004;126:1302-1311
Pockros PJ, et al. Hepatology 2004 ;40:1450-1458
40
EpoetinEpoetin Alfa Alfa MantainsMantains Ribavirin Dose in HCVRibavirin Dose in HCV--Infected PatientsInfected PatientsA Prospective, DoubleA Prospective, Double--Blind, Randomized Controlled StudyBlind, Randomized Controlled Study
AfhdalAfhdal NH, et al. Gastroenterology 2004NH, et al. Gastroenterology 2004
41
EPO● El efecto de la EPO aparece entre 2 y 6 semanas
● Iniciar EPO si la Hb <10-10,5 g/dl. Sin embargo, ante s se puede intentar una disminución progresiva de la RBV y usar EPO si la dosis acumulativa de RBV <60-80%
● En pacientes con riesgo marcado de isquemia la EPO estaría indicada si la Hb < 12 g/dl
● Problemas de la EPO
- Complica el tratamiento y lo encarece
- Efectos adversos raros pero posibles (hipertensión, trombosis, aplasia de hematíes)
● La EPO no influye en la viremia del VHC
42
Manejo de la neutropenia● Extracción > 48 h después de la administración de
interferón● Los datos de los estudios clínicos no muestran
correlación entre la neutropenia y la infección en pacientes con VHC
● Neutrófilos <750-500 � reducir dosis IFN● Uso de G-CSF (Filgastrin)*
– Pacientes con cirrosis, con coinfección VIH?– G-CSF 300 µg SC tres veces semana– No estudios clínicos controlados– Efectivos según la experiencia clínica
*El uso de G-CSF para la neutropenia por IFN no está con templado en ficha técnica
43
Manejo de la plaquetopenia
• Monitorizar recuento plaquetar• Descartar plaquetopenia autoinmune• Pacientes con plaquetopenia: precauciones
hemorragia y monitorizar estrechamente• PegIFN alfa-2a
– Plaquetas < 50.000: reducir a 135-90 µg semana– Plaquetas < 25.000: cese tratamiento
• PegIFN alfa-2b– Plaquetas < 80.000: reducir la dosis a la mitad– Plaquetas < 50.000: cese tratamiento
PEGASYS® Complete Product Information. Nutley, NJ: Hoffman-La Roche Inc; 2003. PegIntron® [package insert]. Kenilworth, NJ: Schering Corporation; 2001.
Eltrombopag oral . Estudio doble-ciego en 74 pacientes con hepatitis crónica C y 20.000 - <70.000 plaquetas /mm 3
Efectos adversos: fiebre, síndrome pseudogripal, cefalea
McHutchison JG, et al. N Engl J Med 2007;357:2227
Meses
Depresión
Fatiga
Síndrome seudo-gripal
Efectos Adversos PsiquiEfectos Adversos Psiqui áátricos Asociados tricos Asociados al Tratamiento de la Hepatitis Cal Tratamiento de la Hepatitis C
Ansiedad
1 2 3 40
Aum
ento
en
Inci
denc
ia/S
ever
idad
Dan A, et al. J Hepatol. 2006;44:491-498. Constant A, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:1050-1057.
DetecciDetecci óón de Trastornos Psiquin de Trastornos Psiqui áátricos tricos Asociados al Tratamiento de la Hepatitis CAsociados al Tratamiento de la Hepatitis C
� Antecedente de trastorno psiquiátrico
� Diagnóstico de trastorno psiquiátrico
• Sospecha clínica
• Test:
• PHQ: Patients Health Questionaire
• HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale
Spitzer RL, Kroenke K, Williams JB. JAMA 1999; 282:1737-44.Zigmond AS, Snaith RP. Acta Psychiatr Scand 1983; 67:361-370.
Antes del tratamiento
Durante el tratamiento
¿Tratamiento profiláctico?
79 pacientes con hepatitis crónica C previamente no tratada
Bezemer G, et al. AASLD 2008: abstract 1858
Escitalopram 10 mg (n = 40) Placebo (n = 39)
Depresión 5 (12,5%) 14 (35,9%) P = 0,01
129 pacientes con hepatitis crónica C previamente no tratada
Diez Quevedo C, et al. AASLD 2007
Escitalopram 10 mg (n = 66) Placebo (n = 63)
Depresión mayor 5 (7,8%) 1 (1,6%) P NS
¿¿Criterios de selecciCriterios de selecci óón?n?
Depresión
Manejo y control de los efectos secundarios
No es una contraindicación absoluta
Detección precoz (cuestionarios riesgo: PHQ)
Control psicólogo-psiquiatra en casos positivos
Antidepresivos
Discontinuar tratamiento en casos graves
Que podemos hacer para solucionarlo:Que podemos hacer para solucionarlo:
�� Bajo cumplimiento o adherenciaBajo cumplimiento o adherencia
�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV -- Retiradas o reducciones por efectos adversosRetiradas o reducciones por efectos adversos
�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente-- La duraciLa duracióón recomendada puede no ser suficiente en n recomendada puede no ser suficiente en
algunos pacientes (ejemplo, algunos pacientes (ejemplo, ““respondedores lentosrespondedores lentos””))
�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN
Aumento de la duraciAumento de la duracióón del tratamiento en pacientes n del tratamiento en pacientes GG--1 con respuesta lenta1 con respuesta lenta
33
16 18
4446 4438
69
0
25
50
75
100
Berg Sánchez Pearlman Ferenci
48 semanas 72 semanas
RBV (mg/día): 800
* ARN-VHC positivo a la semana 12, pero descenso > 2 log respecto basal
P<0,01
RV
S (
%)
800-1.400 1.000-1200
Pegasys PegIntron Pegasys
TasasTasas de RVS: 72 de RVS: 72 frentefrente a 48 a 48 semanassemanas
8%
16%
0%
20%
72 semanas (360/180 y 180) 48 semanas (360/180 y 180)
p=0.0006, Odds ratio 2.22 (IV 95%: 1.40, 3.52)
Jensen et al, AASLD 2007, oral, late breaker
A BC D
RV
S [%
]
Que podemos hacer para solucionarlo:Que podemos hacer para solucionarlo:
�� Bajo cumplimiento o adherenciaBajo cumplimiento o adherencia
�� Dosis insuficientes de IFN y/o RBV Dosis insuficientes de IFN y/o RBV -- Retiradas o reducciones por efectos adversosRetiradas o reducciones por efectos adversos
�� Periodo de tratamiento insuficientePeriodo de tratamiento insuficiente-- La duraciLa duracióón recomendada puede no ser suficiente en n recomendada puede no ser suficiente en
algunos pacientes (ejemplo, algunos pacientes (ejemplo, ““respondedores lentosrespondedores lentos””))
�� Verdadera resistencia al IFNVerdadera resistencia al IFN
60.5%(95%CI:45.9%-75.1%)
(26/43)
40%(95%CI:25.7%-54.3%)
(18/45)
20%(95%CI:4.3%-35.7%)
(5/25)
HOMA < 2 HOMA 2- 4 HOMA > 40
20
40
60
80
100
RV
S (
%)
Resistencia a la Resistencia a la insulinainsulina y y respuestarespuesta virolvirol óógicagicaen en genotipogenotipo 11
Romero-Gomez M et al. Gastroenterology 2005Peginterferon alfa-2b (12KD) + ribavirina
40,5%
TRICTRIC--1 1 studystudy : : treatment armstreatment arms
Treatment was withdrawn in patients without early v irologic response (EVR) or showing HCV-RNA positive at week 24
123 patients from 19 Spanish hospitals were allocat ed to:
Arm A
N=59
Metformin 425 mg (1 capsule t.i.d) 4w + 850 mg (2 capsules) t.i.d. from week 4 to 48
Peginterferon alfa-2a 180 micrograms weekly
Ribavirin 1000-1200 mg daily
Arm B
N=64
Placebo 1 capsule t.i.d. 4w + 2 capsules t.i.d. from week 4 to 48Peginterferon alfa-2a 180 micrograms weekly
Ribavirin 1000-1200 mg daily
Romero-Gomez M et al. Hepatology Vol 48 n.4 suppl. LB6 AASLD 08
54.2%
76.3%71.2%
52.5%48.4%
75%
62.5%
42.2%
0
25
50
75
100
W12 W24 W48 SVR
Arm A: Metformin + Peg α2a + RBVArm B: Peg α2a + RBV + Placebo
Viral clearance (ITT, N=123) Viral clearance (ITT, N=123) %
HC
V R
NA
-ve ∆ ∆ ∆ ∆ SVR: 10%
32/59 45/59 42/59 31/59 27/6440/6448/6431/64
*p=ns, for all comparisons
Romero-Gomez M et al. Hepatology Vol 48 n.4 suppl. LB6 AASLD 08
clinicaloptions.com/hep
HCV Expert Recap of AASLD 2008
PROVE 3: TVR + PegIFN ± RBV in Previous Nonresponders/Relapsers
McHutchison J, et al. AASLD 2008. Abstract 269.
Patients with HCV GT 1 infection and no response,
partial response, or relapse with
previous peg/IFN therapy
(N = 453)
PegIFN alfa-2a 180 µg/week +RBV 1000-1200 mg/day + Placebo
(n = 114)
Week 12 Week 24 Week 48
TVR 750 mg TID +PegIFN + RBV*
(n = 115)
TVR 750 mg TID + PegIFN + RBV*(n = 113)
TVR 750 mg TID + PegIFN(n = 111)
PegIFN + RBV
24-week follow-up
PegIFN + RBV
Week 36 current analysis
PegIFN + RBV
24-week follow-up
24-week follow-up
24-wk follow-up
Nonresponse HCV RNA positive throughout treatment and at end of treatment
Relapse HCV RNA negative at end of treatment, but HCV RNA positive during follow-up
Breakthrough Initially HCV RNA negative during treatment, but HCV RNA positive by end of treatment
clinicaloptions.com/hep
HCV Expert Recap of AASLD 2008
PROVE 3: Virologic Response
McHutchison J, et al. AASLD 2008. Abstract 269.
ResponseControl
Arm(n = 114)
TVR Arms
24 Week (n = 115)
48 Week (n = 113)
No RBV (n = 111)
RVR, % 0 61 50 47
EVR, % 8 75 66 53
Undetectable HCV RNA at Week 24, % 33 70 56 48
Virologic breakthrough, %� Weeks 1-12, n� Weeks 13-24, n
303
1295
1295
32296
SVR12, %� Previous nonresponders� Previous relapsers� Previous breakthroughs
N/A
52417344
N/A
21114620
58
RESULTADOS
ANÁLISIS NACIONAL
n=720
59
Edad (años)Sexo masculino (%)ARN VHC>800.000 UI/mlGenotipo VHC (%)
1234
Grado de Fibrosis (%)F1F2F3F4
49,6 ± 9,567,7%73,4%
83,81,3
10,14,7
32,126,223,118,4
Características basales
TratTratºº segsegúún pautas habituales (48 semanas G1/4 y 24 semanas G.2/3) n pautas habituales (48 semanas G1/4 y 24 semanas G.2/3)
n=720
60
Datos interesantes
• 17,2% han presentado reducciones de dosis de RBV• 65,2% por Anemia
• 6,5% por perdida de peso
• 5,4% por descenso de Hemoglobila
• 12,9% han presentado reducciones de Peg• 34,5% por Neutropenia
• 13,8% por Leucopenia
• 10,3 por perdida de peso
• 6,9 por Plaquetopenia
• 85,2% han cumplido >80% de la dosis prescrita
• 47,4% han completado el tratamiento (48sG1 y 24sG2/3)
61
Características basales
58,458,9No respuesta %
41,641,1Recidiva %
41,528,5Fibrosis 3/4 %
73,461,7 ARN VHC >800 %
83,811,44,7
80,19,8
10,1
Genotipo %
1
2/3
4
67,766,3Sexo masculino %
49,644Edad media
720336Pacientes
Registro NacionalGarcía-Retortillo
62
5,2
15,6
31,8
47,5
0
20
40
Nocumplimiento
Dosisinsuficiente
Duracióninsuficiente
ResistenciaIFN
52,6 %
Motivos del fallo de tratamiento%
pac
ient
es%
pac
ient
es
63
4,3
10,4
3,1
16,311,7
15,6
28,8
54,5
21,9
50,6
23,4
59,4
Genotipo 1 Genotipo 2/3 Genotipo 4
No cumplimientoDosis insuficienteDuración insuficienteResistencia IFN
46,4 %46,4 %
76,676,6 %% 4040 %%
Motivos del fallo por Genotipos
64
337 (83)0NR verdadera
0230 (79,6)Duración insuficiente
53 (13,1)47 (16,3)Dosis insuficiente
16 (3,9)12 (4,1)No cumplimiento
No RespuestaRecidiva
Tipo de Fracaso & Causas del fallo