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Dra Maria Angélica Hidalgo G.
Instituto de Farmacología
2009
FARMACODINAMIA
FARM 107
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Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos, y su mecanismo de acción
FARMACODINAMIA
INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR
Fármaco + Receptor FármacoReceptor
k+1
K-1
Teoría de ocupación de receptores
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Postulados de Clark
- La unión Fármaco-Receptor es un proceso reversible.
- A mayor número de Receptores “ocupados” mayor efecto farmacológico.
- La respuesta máxima se alcanza cuando TODOS los receptores están ocupados.
f = [F] f = [F]
KKDD + [F]+ [F]
TEORÍA DE RECEPTORES
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FF ++ RR FRFRk1k2
complejo FR ⇒ [FR] = k1 x [ F] x [R] – k2 x [FR]
en equilibrio ⇒ δ[FR]/ δ t = 0k1 x [F] x [R] = k2 x [FR]
k1 : constante tasa asociación; k2 : constante tasa disociación
o también ⇒ KD = k2 = [F] x [R] KD : constante disociación
k1 [FR] en el equilibrio
**
Constante de afinidad = KA = 1/KD
**
Fracción de receptores ocupados por el agonista = f
f = [FR]
[R] + [FR]
f = [F] f = [F]
KKDD + [F]+ [F]
expresado en K y [F]; f = KA x [F]
1 + KA x [F]
**
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MODELOS DE OCUPACIMODELOS DE OCUPACIÓÓN DE RECEPTORESN DE RECEPTORES• ARIENS (1954)
Respuesta = [A]α[A] + KD
α : actividad intrínseca
α = 1, respuesta máxima del agonista
0 < α < 1 , respuesta parcial del agonista
α = 0, no respuesta del agonista
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• STEPHENSON (1956)
Respuesta = F(s) = F { }[A] e[A] + KD
s : estímulo
e : eficacia (agonista)
• FURCHGOTT (1972)
{ }Respuesta = F(s) = F [A] ε [Rt][A] + KD
ε : eficacia intrínseca (agonista)
Rt : número de receptores (tejido)
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AFINIDAD: capacidad de un fármaco de unirse a un receptor
POTENCIA: cantidad de fármaco necesaria para producir una respuesta dada
EFICACIA: capacidad de un fármaco de producir una respuesta luego de la unión a un receptor
CURVA DOSIS-RESPUESTA
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AGONISTA
Ligando que se une a receptores y altera la proporción de ellos que están en forma activa, resultando en una respuesta biológica.
AGONISTA TOTAL: desarrolla la respuesta máxima de un tejido.
AGONISTA PARCIAL: en un tejido dado, bajo condiciones especificas, no puede desarrollar la totalidad de la respuesta del tejido (aún cuando se aplique en altas concentraciones, ocupando la totalidad de los receptores).
AGONISTA INVERSO: reduce la actividad constitutiva de un receptor.
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Compuesto que reduce la acción de otro (agonista)
ANTAGONISTA
NO COMPETITIVO: reduce la unión o acción del agonista.
COMPETITIVO:competitivo reversiblecompetitivo irreversible
Nature Reviews Drug Discovery 4, 919-927 (November 2005)
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ANTAGONISMO QUÍMICO: combinación de dos sustancias en solución.
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO: antagonista reduce la concentración de fármaco activo
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO: dos compuestos se unen a un mismo receptor y originan efectos opuestos en el organismo
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TEORIA DE DOS ESTADOSTEORIA DE DOS ESTADOS
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TEORIA DE DOS ESTADOSTEORIA DE DOS ESTADOS
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Bibliografía• Goodman y Gilman, (2006). Las bases farmacológicas de la terapéutica
• Rang, H. P. (2004). Farmacología
• Kenakin, T. (2004) Efficacy as a Vector: the Relative Prevalence and Paucity ofInverse Agonism. Mol Pharmacol. 65, 2-11. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=14722230&query_hl=2&itool=pubmed_docsum)
FÁRMACOS SE UNEN A SU BLANCO FARMACOLÓGICO MEDIANTE INTERACCIONES:
- Iónicas- Uniones de hidrógeno- Hidrófobas- Fuerzas de van der Waals- Covalentes
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( * )
InsulinaCorticoides
Dianas o blancos farmacológicos
Anestésicos locales
Benzodiacepinas ( * )Sulfonilureas
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Ácido acetilsalicílicoCiclosporina
Fluorouracilo
Prednisona
Omeprazol
Anfetamina
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TIPOS DE RECEPTORES
Tiempo: horas
Ej: receptor de estrógenos
Tiempo: horas
Ej: receptor de insulina
Tiempo: segundos
Ej: receptores adrenérgicos
Tiempo: milisegundos
Ej: receptor de GABA
Receptores nucleares
Receptores tirosina quinasa
Receptores acoplados a proteína G(receptores
metabotrópicos)
Canales iónicos controlados por
ligandos(receptores
ionotrópicos)
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Monomeric structurewith separate receptor and DNA-bindingdomains
Single transmembranehelix linkingextracellular receptor domain to intracellularkinase domain
Monomeric(occasionallydimeric) structurecomprising seventransmembranehelices
Oligomericassembly ofsubunitssurroundingcentral pore
Structure
Steroid, thyroidhormone receptors
Insulin, growth factor, cytokine receptors
Muscarinicacetylcholinereceptor (mAChR), adrenoceptors
Nicotinicacetylcholinereceptor (nAChR), gamma-aminobutyric acidtype A (GABAA)
Examples
Via DNADirectG-proteinDirectCoupling
Gene transcriptionEnzymeChannel or enzymeIon channelEffector
IntracellularMembraneMembraneMembraneLocation
Type 4Nuclear receptors
Type 3Kinase-linkedreceptors
Type 2G-protein-coupledreceptors
Type 1Ligand-gated ionchannels
CARACTERISTICAS DE RECEPTORES
Canales iónicos controlados por ligando
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Receptores nucleares
Receptor tirosina quinasa
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Receptor acoplado a proteína G
Activación de proteína G
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PROTEINA G
Neves et al., (2002) Science (296), 1636(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=12040175&query_hl=5&itool=pubmed_docsum)
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Gs Activa Adenilil ciclasa,
aumenta cAMP
Gi Inhibe Adenilil ciclasa,
reduce cAMP
Gq Activa PLC-β (IP3, DAG, Ca2+, PKC)
G12, 13 Activa proteínas GTPasa (Rho)
TIPOS DE EFECTO
PROTEÍNA G
Efecto de la activación de proteína Gs
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Efecto de la activación de proteína Gq
DESENSIBILIZACIDESENSIBILIZACIÓÓNN
ALTERACIALTERACIÓÓN DE LOS RECEPTORESN DE LOS RECEPTORES
PPÉÉRDIDA DE RECEPTORESRDIDA DE RECEPTORES
AGOTAMIENTO DE LOS MEDIADORESAGOTAMIENTO DE LOS MEDIADORES
DEGRADACIDEGRADACIÓÓN METABN METABÓÓLICALICA
ADAPTACIADAPTACIÓÓN FISIOLN FISIOLÓÓGICAGICA
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DESENSIBILIZACION DE RECEPTORES
Heteróloga un agonista puede desensibilizar otros receptores
(fosforilación mediada por PKA y PKC)
Homóloga un agonista desensibiliza a su propio receptor
(fosforilación mediada por GRK, arrestina, endocitosis)
- internalización
- degradación
- inactivación
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Bibliografía• Goodman y Gilman, (2006). Las bases farmacológicas de la terapéutica
• Rang, H. P. (2004). Farmacología
• Neves et al., (2002) Science (296), 1636(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=12040175&query_hl=5&itool=pubmed_docsum)