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Dra Maria Angélica Hidalgo G.

Instituto de Farmacología

2009

FARMACODINAMIA

FARM 107

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Estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos, y su mecanismo de acción

FARMACODINAMIA

INTERACCIÓN FÁRMACO-RECEPTOR

Fármaco + Receptor FármacoReceptor

k+1

K-1

Teoría de ocupación de receptores

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Postulados de Clark

- La unión Fármaco-Receptor es un proceso reversible.

- A mayor número de Receptores “ocupados” mayor efecto farmacológico.

- La respuesta máxima se alcanza cuando TODOS los receptores están ocupados.

f = [F] f = [F]

KKDD + [F]+ [F]

TEORÍA DE RECEPTORES

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FF ++ RR FRFRk1k2

complejo FR ⇒ [FR] = k1 x [ F] x [R] – k2 x [FR]

en equilibrio ⇒ δ[FR]/ δ t = 0k1 x [F] x [R] = k2 x [FR]

k1 : constante tasa asociación; k2 : constante tasa disociación

o también ⇒ KD = k2 = [F] x [R] KD : constante disociación

k1 [FR] en el equilibrio

**

Constante de afinidad = KA = 1/KD

**

Fracción de receptores ocupados por el agonista = f

f = [FR]

[R] + [FR]

f = [F] f = [F]

KKDD + [F]+ [F]

expresado en K y [F]; f = KA x [F]

1 + KA x [F]

**

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MODELOS DE OCUPACIMODELOS DE OCUPACIÓÓN DE RECEPTORESN DE RECEPTORES• ARIENS (1954)

Respuesta = [A]α[A] + KD

α : actividad intrínseca

α = 1, respuesta máxima del agonista

0 < α < 1 , respuesta parcial del agonista

α = 0, no respuesta del agonista

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• STEPHENSON (1956)

Respuesta = F(s) = F { }[A] e[A] + KD

s : estímulo

e : eficacia (agonista)

• FURCHGOTT (1972)

{ }Respuesta = F(s) = F [A] ε [Rt][A] + KD

ε : eficacia intrínseca (agonista)

Rt : número de receptores (tejido)

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AFINIDAD: capacidad de un fármaco de unirse a un receptor

POTENCIA: cantidad de fármaco necesaria para producir una respuesta dada

EFICACIA: capacidad de un fármaco de producir una respuesta luego de la unión a un receptor

CURVA DOSIS-RESPUESTA

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AGONISTA

Ligando que se une a receptores y altera la proporción de ellos que están en forma activa, resultando en una respuesta biológica.

AGONISTA TOTAL: desarrolla la respuesta máxima de un tejido.

AGONISTA PARCIAL: en un tejido dado, bajo condiciones especificas, no puede desarrollar la totalidad de la respuesta del tejido (aún cuando se aplique en altas concentraciones, ocupando la totalidad de los receptores).

AGONISTA INVERSO: reduce la actividad constitutiva de un receptor.

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Compuesto que reduce la acción de otro (agonista)

ANTAGONISTA

NO COMPETITIVO: reduce la unión o acción del agonista.

COMPETITIVO:competitivo reversiblecompetitivo irreversible

Nature Reviews Drug Discovery 4, 919-927 (November 2005)

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ANTAGONISMO QUÍMICO: combinación de dos sustancias en solución.

ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO: antagonista reduce la concentración de fármaco activo

ANTAGONISMO FISIOLÓGICO: dos compuestos se unen a un mismo receptor y originan efectos opuestos en el organismo

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TEORIA DE DOS ESTADOSTEORIA DE DOS ESTADOS

13

TEORIA DE DOS ESTADOSTEORIA DE DOS ESTADOS

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Bibliografía• Goodman y Gilman, (2006). Las bases farmacológicas de la terapéutica

• Rang, H. P. (2004). Farmacología

• Kenakin, T. (2004) Efficacy as a Vector: the Relative Prevalence and Paucity ofInverse Agonism. Mol Pharmacol. 65, 2-11. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=14722230&query_hl=2&itool=pubmed_docsum)

FÁRMACOS SE UNEN A SU BLANCO FARMACOLÓGICO MEDIANTE INTERACCIONES:

- Iónicas- Uniones de hidrógeno- Hidrófobas- Fuerzas de van der Waals- Covalentes

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( * )

InsulinaCorticoides

Dianas o blancos farmacológicos

Anestésicos locales

Benzodiacepinas ( * )Sulfonilureas

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Ácido acetilsalicílicoCiclosporina

Fluorouracilo

Prednisona

Omeprazol

Anfetamina

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TIPOS DE RECEPTORES

Tiempo: horas

Ej: receptor de estrógenos

Tiempo: horas

Ej: receptor de insulina

Tiempo: segundos

Ej: receptores adrenérgicos

Tiempo: milisegundos

Ej: receptor de GABA

Receptores nucleares

Receptores tirosina quinasa

Receptores acoplados a proteína G(receptores

metabotrópicos)

Canales iónicos controlados por

ligandos(receptores

ionotrópicos)

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Monomeric structurewith separate receptor and DNA-bindingdomains

Single transmembranehelix linkingextracellular receptor domain to intracellularkinase domain

Monomeric(occasionallydimeric) structurecomprising seventransmembranehelices

Oligomericassembly ofsubunitssurroundingcentral pore

Structure

Steroid, thyroidhormone receptors

Insulin, growth factor, cytokine receptors

Muscarinicacetylcholinereceptor (mAChR), adrenoceptors

Nicotinicacetylcholinereceptor (nAChR), gamma-aminobutyric acidtype A (GABAA)

Examples

Via DNADirectG-proteinDirectCoupling

Gene transcriptionEnzymeChannel or enzymeIon channelEffector

IntracellularMembraneMembraneMembraneLocation

Type 4Nuclear receptors

Type 3Kinase-linkedreceptors

Type 2G-protein-coupledreceptors

Type 1Ligand-gated ionchannels

CARACTERISTICAS DE RECEPTORES

Canales iónicos controlados por ligando

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Receptores nucleares

Receptor tirosina quinasa

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Receptor acoplado a proteína G

Activación de proteína G

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PROTEINA G

Neves et al., (2002) Science (296), 1636(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=12040175&query_hl=5&itool=pubmed_docsum)

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Gs Activa Adenilil ciclasa,

aumenta cAMP

Gi Inhibe Adenilil ciclasa,

reduce cAMP

Gq Activa PLC-β (IP3, DAG, Ca2+, PKC)

G12, 13 Activa proteínas GTPasa (Rho)

TIPOS DE EFECTO

PROTEÍNA G

Efecto de la activación de proteína Gs

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Efecto de la activación de proteína Gq

DESENSIBILIZACIDESENSIBILIZACIÓÓNN

ALTERACIALTERACIÓÓN DE LOS RECEPTORESN DE LOS RECEPTORES

PPÉÉRDIDA DE RECEPTORESRDIDA DE RECEPTORES

AGOTAMIENTO DE LOS MEDIADORESAGOTAMIENTO DE LOS MEDIADORES

DEGRADACIDEGRADACIÓÓN METABN METABÓÓLICALICA

ADAPTACIADAPTACIÓÓN FISIOLN FISIOLÓÓGICAGICA

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DESENSIBILIZACION DE RECEPTORES

Heteróloga un agonista puede desensibilizar otros receptores

(fosforilación mediada por PKA y PKC)

Homóloga un agonista desensibiliza a su propio receptor

(fosforilación mediada por GRK, arrestina, endocitosis)

- internalización

- degradación

- inactivación

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Bibliografía• Goodman y Gilman, (2006). Las bases farmacológicas de la terapéutica

• Rang, H. P. (2004). Farmacología

• Neves et al., (2002) Science (296), 1636(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?db=pubmed&cmd=Retrieve&dopt=AbstractPlus&list_uids=12040175&query_hl=5&itool=pubmed_docsum)