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FACULTAD DE QUÍMICADEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA
CURSO DE BIOQUÍMICA(CLAVE 1508)
Licenciaturas de QFB y QA
Prof. Laura Carmona SalazarGrupos: 05 y 10 Semestre: 10-I
Este material es exclusivamente para uso educativo y no de lucro
TEMA IX. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO
I. Degradación del glucógenoII. Síntesis de glucógenoIII. Regulación
INGESTA RICA EN CARBOHIDRATOS
1) MOVILIZACIÓN DE GLUCOSA DEL TORRENTE SANGUÍNEO
2) METABOLISMO DE LA GLUCOSA
GLUCOSA
PIRUVATOG
LU
CÓ
LIS
IS
INGESTA RICA EN CARBOHIDRATOS
GLUCÓGENO
SÍNT
ESIS
DE
GLU
CÓGEN
O
DURANTE EL AYUNO
GLU
CONEO
GÉN
ESIS
NADPHRIBOSA 5-FOSFATO
RUTA
DE LA
S
PENTO
SAS FO
SFATO
METABOLISMO DE LA GLUCOSA
ATP Y CO2
FOSFORILACIÓNOXIDATIVA
¿QUÉ ES EL GLUCÓGENO?
Es una forma de almacenamiento de glucosa fácilmente movilizable
Es un polímero grande y ramificado de residuos de glucosa, que puede romperse para liberar glucosa
Los residuos de glucosa están unidos por enlaces α-1,4
Las ramificaciones (que suceden aprox. cada
10 residuos) se forman por enlaces α-1,6
LOS AZÚCARES (SACÁRIDOS) SON COMPUESTOS QUE CONTIENEN UNGRUPO ALDEHÍDO O CETONA Y DOS O MÁS GRUPOS HIDROXILO
ALDOSAS
LOS AZÚCARES (SACÁRIDOS) SON COMPUESTOS QUE CONTIENEN UNGRUPO ALDEHÍDO O CETONA Y DOS O MÁS GRUPOS HIDROXILO
CETOSAS
LOS MONOSACÁRIDOS PUEDEN PRESENTAR UNA ESTRUCTURA CÍCLICA
EL GPO ALDEHÍDO DEL C-1 REACCIONA CON ELHIDROXILO DEL C-5FORMANDO UN ENLACE HEMIACETAL(produce dos estereoisómeros,
los anómeros αααα y β β β β )
ββββ
αααα
Se puede oxidar fácilmente(reductor)
UN GRUPO HIDROXILO DE UN MONOSACÁRIDO PUEDE ADICIONARSE
A UN CARBONO ANOMÉRICO DE UN SEGUNDO MONOSACÁRIDO
FORMANDO UN ENLACE CETAL (ENLACE GLUCOSÍDICO)
NO-REDUCTOR
EXTREMOREDUCTOR
LOS POLISACÁRIDOS ESTÁN CONSTITUIDOS POR VARIOS MONOSACÁRIDOS CUYA DIVERSIDAD ESTÁ DETERMINADA POR LA NATURALEZA
DE SUS UNIDADES MONOMÉRICAS
EL TIPO DE ENLACE QUE SE FORMA ENTRE LAS UNIDADES
LA LONGITUD DE SUS CADENAS
Y EL GRADO DE RAMIFICACIÓN
ÚNICO TIPO O CONTIENEN DOS O MÁS TIPOS DIFERENTES
EN EL EXTREMO DE LA CADENA, HAY UN CARBONO ANOMÉRICOLIBRE QUE NO FORMA UN ENLACE GLUCOSÍDICO Y SE LEDENOMINA EXTREMO REDUCTOR
Extremo no reductor
Cadena de glucógeno(glucosa)n
ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENOEXTREMO REDUCTOR
αααα-1,4
Extremos no reductores αααα-1,4
αααα-1,6 EXTREMO REDUCTOR
ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENO
αααα-1,4
αααα-1,6
MICROGRAFÍAS ELECTRÓNICAS DE GRÁNULOS DE GLUCÓGENO Y DEALMIDÓN
EL GLUCÓGENO SE ALMACENA ENFORMA DE GRANDES GRÁNULOS
CITOSÓLICOS
UNA PARTÍCULA ELEMENTALDE GLUCÓGENO:21 nm de diámetro55 000 residuos de glucosa2 000 extremos no reductores
(20 a 40 partículas elementales)
EL GLUCÓGENO SE ENCUENTRA PRINCIPALMENTE
EN HÍGADO (10% DE SU PESO)
Y EN
MÚSCULO ESQUÉLETICO(1 AL 2% DE SU PESO)
EL INTESTINO (GLUCÓGENO DE LA DIETA)
FUNCIÓN DEL GLUCÓGENO EN:
MÚSCULO
Fuente de energía
Se agota en menos de 1 h durantela actividad vigorosa
HÍGADO
Almacén de glucosa para otros tejidos(LIBERACIÓN DE GLUCOSA,GLUCONEOGÉNESIS)
Desaparece entre 12-24 h
(GLUCÓLISIS)
EL METABOLISMO DE GLUCÓGENO SE ENCUENTRA ALTAMENTE REGULADO DEBIDO A QUE REGULA
LOS NIVELES DE GLUCOSA EN SANGRE
LOS GRÁNULOS DE GLUCÓGENO SON AGREGADOS COMPLEJOS DE GLUCÓGENO Y DE LOS ENZIMAS QUE LO SINTETIZAN Y DEGRADAN,ASÍ COMO DE LA MAQUINARIA UTILIZADA PARA REGULAR ESTOS ENZIMAS
DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO(GLUCOGENÓLISIS)
TANTO EN HÍGADO COMO MÚSCULO ESTÁ DEGRADACIÓN TIENE LUGAR A TRAVÉS DE LA ACCIÓN DE TRES ENZIMAS:
LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
EL ENZIMA DESRAMIFICADOR DEL GLUCÓGENO
FOSFOGLUCOMUTASA
ESTRUCTURA DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
ES UN HOMODÍMERO
ES UN HOLOENZIMA REQUIERE PIRIDOXAL FOSFATO (PLP)ES UN GRUPO PROSTÉTICO(UNIDO COVALENTEMENTE A LA Lys 679)
ES ALOSTÉRICA
Lukacs et al. (2006)Proteins 63(4):1123
ELIMINACIÓN DE UN RESIDUO TERMINAL DE GLUCOSA DEL EXTREMONO REDUCTOR DE UNA CADENA DE GLUCÓGENOPOR LA GLUCÓGENO FOSFORILASA .- Rompe un enlace glucosídico y
adiciona un grupo fosfato
(INTESTINO)
HAY CONSERVACIÓN DE LA ENERGÍA
La Glucógeno fosforilasaactúa sobre los extremos no reductoreshasta que se encuentra a 4 residuosde la ramificaciónY DETIENE SU ACCIÓN
SE REQUIERE DELACCIÓN DELENZIMADESRAMIFICADOR
Oligo (αααα1 6) a (αααα1 4)glucantransferasa
Transfiere ramificacionesy cataliza la hidrólisisdel enlace glucosídico α-1,6
ES TRANSFERASAY
GLUCOSIDASA
LA GLUCOSA 1-FOSFATO, PRODUCTO FINAL DE LAS REACCIONESDE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA,
ES CONVERTIDA EN GLUCOSA 6-FOSFATO
POR ACCIÓN DE LA FOSFOGLUCOMUTASA
El enzima cede sugrupo fosforilo a la G-1P
El grupo fosforilo en el C1se transfiere al enzima
REACCIÓN CATALIZADA POR LA FOSFOGLUCOMUTASA
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENÓLISIS
Lukacs et al. (2006)Proteins 63(4):1123
GLUCOGÉNO FOSFORILASA
3 TIPOS DE REGULACIÓN:
ALOSTERISMO
MODIFICACIÓN COVALENTE
HORMONAL
MODIFICACIÓN COVALENTE DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA
POR FOSFORILACIÓNPRODUCE DOS FORMAS DE LA FOSFORILASA:
FOSFORILASA a.- POSEE UN GRUPO FOSFORILO ESTERIFICADO EN LA Ser14 DE CADA UNA DE LAS SUBUNIDADES
FOSFORILASA b.- CARECE DE LOS GRUPOS FOSFORILADOS
FORMA ACTIVA
POR ALOSTERISMO
MODULADOR POSITIVO (ACTIVADOR ALOSTÉRICO): AMP
MODULADORES NEGATIVOS (INHIBIDORES ALOSTÉRICOS): ATP, GLUCOSA 6-FOSFATOGLUCOSA
INTERACCIONAN DE MANERA DIFERENTE CON LAFORMA FOSFORILADA Y DESFOSFORILADA DEL ENZIMA
VENTAJAS:1. RESPONDEN A UN MAYOR
NÚMERO DE ESTÍMULOS ALOSTÉRICOS
2. MUESTRAN MAYOR FLEXIBILIDAD EN SUS PATRONES DE CONTROL
3. POSEEN UN POTENCIAL DE AMPLIFICACIÓN ENORME EN RESPUESTA A VARIACIONES EN LAS CONCENTRACIONES DE EFECTORES
ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENO
SÍNTESIS DEL GLUCÓGENO(GLUCOGENOGÉNESIS)
TANTO EN HÍGADO COMO MÚSCULO ESTÁ SÍNTESIS TIENE LUGAR A TRAVÉS DE LA ACCIÓN DE TRES ENZIMAS:
UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA
GLUCÓGENO SINTASA
EL ENZIMA RAMIFICADOR DEL GLUCÓGENO
DURANTE LA SÍNTESIS INTERVIENEN
NUCLEÓTIDOS-AZÚCARCOMPUESTOS EN LOS QUE EL CARBONO ANOMÉRICO DE UN AZÚCAR ES ACTIVADO POR UNIÓN DE UN NUCLEÓTIDOA TRAVÉS DE UN ENLACE FOSFODIÉSTER
Grupo D-glucósilo
Uridina
UDP-GLUCOSA(NUCLEÓTIDO-GLUCOSA)
LOS NUCLEÓTIDOS-AZÚCAR SON LOS SUSTRATOS PARA LAPOLIMERIZACIÓN DE LOS MONOSACÁRIDOS ADISACÁRIDOS, GLUCÓGENO, ALMIDÓN, CELULOSA Y OTROS
¿CÓMO SE SINTETIZA LA UDP-GLUCOSA?
A TRAVÉS DE LA ACCIÓN DE LA UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA
REACCIÓN CATALIZADA POR LA UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA
1. El oxígeno del fosforilo de la G1P ataca el átomo αααα de fósforo del UTP
2. Se libera pirofosfato inorgánico(PPi)el cual es hidrolizado poracción de una pirofosfatasa
3, Se forma UDP-glucosa
LA HIDRÓLISIS DEL PPi ES UNA REACCIÓN EXERGÓNICA, POR TANTO LA REACCIÓN GLOBAL PARA LA FORMACIÓN DE UDP-GLUCOSA ES ALTAMENTE EXERGÓNICA
UDP-G
UDP-G
VENTAJAS DEL USO DE NUCLEÓTIDOS-AZÚCAR EN RUTAS BIOSINTÉTICAS
1. Su formación es irreversible, contribuyendo a la irreversibilidad de las rutas biosintéticas
2. Aún cuando los nucleótidos no intervienen en las transformaciones químicas, la parte nucleotídica puede influir en la interacción con el enzima
3. Igual que el fosfato, el nucleotidilo es un excelente grupo saliente
4. Sirve como marcaje/etiqueta, las células pueden dejar aparte estos compuestos para un objetivo en particular
LA UDP-GLUCOSA ES EL DADOR INMEDIATO DE RESIDUOS DE GLUCOSAEN LA REACCIÓN CATALIZADA POR LA
GLUCÓGENO SINTASA
PROMUEVE LA TRANSFERENCIA DEL RESIDUO GLUCOSILODESDE LA UDP-GLUCOSA A UN EXTREMO NO REDUCTORDE UNA MOLÉCULA RAMIFICADA DE GLUCÓGENO
SÍNTESIS DE GLUCÓGENO.- Una cadena de glucógeno se alarga mediantela GLUCÓGENO SINTASA, el enzima transfiere el residuo de glucosa de la UDP-glucosa al extremo no reductor de una rama de glucógeno
Buschiazzo et al. (2004)EMBO J. 23:3196
ESTRUCTURA DE LA GLUCÓGENO SINTASA
ES UN HOMODÍMERO
ES ALOSTÉRICA
LA GLUCÓGENO SINTASA FORMA ENLACES
GLUCOSIDICOS αααα-1,4PERO NO PUEDE FORMAR ENLACES αααα-1,6
SE REQUIERE DEL ACCIÓN DEL
ENZIMA RAMIFICADOR DE GLUCÓGENO
AMILO (1 4) A (1 6) TRANSGLUCOSILASA
GLUCOSIL-(4 6)-TRANSFERASA
SÍNTESIS DE RAMIFICACIONES EN EL GLUCÓGENO
6 A 7 RESIDUOS SON TRANSFERIDOS
El enzima ramificador cataliza la transferencia, de 6 o 7 residuosglucosilo desde el extremo no reductor de una rama de glucógenoque tiene al menos once residuos, al grupo hidroxilo en C-6 de un residuo de glucosa de la misma o de otra rama de glucógeno
EFECTO BIOLÓGICO DE LA RAMIFICACIÓN
LE CONFIERE SOLUBILIDAD A LA MOLÉCULA Y AL MISMO TIEMPO GENERA MÁS EXTREMOS NO REDUCTORES
AUMENTANDO EL NÚMERO DE SITIOS ACCESIBLES TANTOPARA LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (DEGRADACIÓN)COMO DE LA GLUCÓGENO SINTASA (SÍNTESIS)YA QUE AMBAS ACTÚAN EN EXTREMOS NO REDUCTORES
LA GLUCÓGENO SINTASA NO PUEDE INICIAR DE NOVO UNA NUEVA CADENA DE GLUCÓGENO
REQUIERE UN CEBADOR
UNA CADENA DE αααα1 4 POLIGLUCOSA QUE TENGA COMO MÍNIMO OCHO RESIDUOS DE GLUCOSA
LA GLUCOGENINA ES UNA PROTEÍNA QUE ACTÚA COMO CEBADOR SOBRE LA CUAL SE ENSAMBLAN NUEVAS CADENAS Y COMO CATALIZADOR DE SU ENSAMBLAJE
FORMACIÓN DE LA αααα1 4 POLIGLUCOSA POR LA GLUCOGENINA
FORMACIÓN AUTOCATALÍTICADE UN ENLACE GLUCOSÍDICO ENTRE LAGLUCOSA DE LA UDP-GLUCOSAY UN RESIDUO DE Tyr DE LAGLUCOGENINA
SEGUIDA DE LA ADICIÓN DEVARIOS RESIDUOS DEGLUCOSA PARA FORMARUN CEBADOR
Glucogenina tercer nivel
Cebador cuarto nivel
Segundo nivel nivel exterior(sin ramificar)
G
Cada cadena tienede 12 a 14 residuos
de glucosa
NIVELES DE ESTRUCTURACIÓN DE LA PARTÍCULA DE GLUCÓGENOSINTETIZADA
Buschiazzo et al. (2004)EMBO J. 23:3196
GLUCOGÉNO SINTASA
3 TIPOS DE REGULACIÓN:
ALOSTERISMO
MODIFICACIÓN COVALENTE
HORMONAL
REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOGÉNESIS
MODIFICACIÓN COVALENTE DE LA GLUCÓGENO SINTASA
POR FOSFORILACIÓNPRODUCE DOS FORMAS:
FORMA a.- CARECE DE LOS GRUPOS FOSFORILADOS
FORMA b.- SE ENCUENTRA FOSFORILADA
FORMAACTIVA
LA DEGRADACIÓN Y SÍNTESIS DE GLUCÓGENO SE REGULAN RECÍPROCAMENTE
ESTIMULA LA DEGRADACIÓN INHIBE LA SÍNTESIS
HORMONA AMPc PKA FOSFORILASA (Epinefrina CINASAGlucagón)
Glucógeno fosforilasa(activa)
Glucógeno sintasa(inactiva)
¿Cómo puede invertirse este efecto?
POR LA ACCIÓN DE FOSFATASAS (PROTEÍNA FOSFATASA 1, PP1)
HORMONA AMPc PKA FOSFORILASA (Epinefrina CINASAGlucagón)
DESFOSFORILAGlucógeno fosforilasa
(inactiva)
DESFOSFORILAGlucógeno sintasa
(activa)
PP1PP1
LA INSULINA ACTIVA LA PROTEÍNA FOSFATASA 1
LA INSULINA PROMUEVE LA SÍNTESIS E INHIBE LA DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO
LA DEGRADACIÓN Y SÍNTESIS DE GLUCÓGENO SE REGULAN RECÍPROCAMENTE
EN CONDICIONES DE AYUNO
ELEVAN LOS NIVELES DE EPINEFRINAY GLUCAGON
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN
FOSFORILACIÓN DELA GLUCÓGENO FOSFORILASA
AUMENTA LA DEGRADACIÓN DELGLUCÓGENO
EN CONDICIONES DE INGESTA RICA EN CARBOHIDRATOS
ELEVAN LOS NIVELES DE INSULINA
CASCADA DE SEÑALIZACIÓN
DEFOSFORILACIÓN DELA GLUCÓGENO SINTASA
AUMENTA LA SÍNTESIS DEGLUCÓGENO