ESTRATEGIAS BASADAS EN LA ESTEROQUÍMICA ¿SE...
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ESTRATEGIAS BASADAS EN LA ESTEROQUÍMICA ¿SE DEBERÍA CONSIDERAR LA ESTEREOQUÍMICA? Por razones prácticas y estéticas, ahora es práctica común planificar la síntesis de tal manera con el fin de producir una OM (TGT) enantioméricamente puro (o enriquecido). Esto se ha convertido en una necesidad virtual en los laboratorios de investigación farmaceútica, en donde la estereoquímica es el denominador común entre la química y la biología. Hanessian, S. Pure & Appl. Chem. 1993, 1189. Alrededor del 80% de los compuestos activos que las empresas farmacéuticas tienen en proyecto son quirales, y se estima que esta fracción se incrementará ya que el desarrollo de compuestos activos sigue mejorando. Las autoridades competentes para el registro de nuevos compuestos activos demandan cada vez síntesis selectivas de un estereoisómero. También se están utilizando, cada vez más, compuestos enantioméricamente puros en los productos en la industria agroquímica. La síntesis específica del enantiómero activo puede mejorar la economía del proceso y conducir a la reducción de las cantidades solicitadas y por lo tanto a una reducción del impacto ambiental. Hauer, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 788
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ESTRATEGIAS BASADAS EN LA ESTEROQUÍMICA ¿SE DEBERÍA CONSIDERAR LA ESTEREOQUÍMICA?
Por razones prácticas y estéticas, ahora es práctica común planificar la síntesis de tal manera
con el fin de producir una OM (TGT) enantioméricamente puro (o enriquecido). Esto se ha
convertido en una necesidad virtual en los laboratorios de investigación farmaceútica, en donde
la estereoquímica es el denominador común entre la química y la biología.
Hanessian, S. Pure & Appl. Chem. 1993, 1189.
Alrededor del 80% de los compuestos activos que las empresas farmacéuticas tienen en
proyecto son quirales, y se estima que esta fracción se incrementará ya que el desarrollo de
compuestos activos sigue mejorando. Las autoridades competentes para el registro de nuevos
compuestos activos demandan cada vez síntesis selectivas de un estereoisómero. También se
están utilizando, cada vez más, compuestos enantioméricamente puros en los productos en la
industria agroquímica. La síntesis específica del enantiómero activo puede mejorar la economía
del proceso y conducir a la reducción de las cantidades solicitadas y por lo tanto a una reducción
del impacto ambiental.
Hauer, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 788
Hay básicamente tres estrategias principales para adoptar cuando se considera
la síntesis de un enantiómero puro molécula :
1) Resolución de un compuesto final racémica o un intermedio
2) Uso de un material de partida enantioméricamente puro, que se puede
obtener por resolución, un proceso asimétrico o confiando en la "piscina
quiral"
3) A través de una síntesis asimétrica
La quiralidad es una propiedad dimensional en el sentido de que
se refiere a la orden de dimensión. Un objeto puede ser quiral en
uno, dos y tres dimensiones del sistema. Un sistema quiral en
una dimensión es aquiral o proquiral en una dimensión de orden
superior .
Objeto quiral en el sistema
unidimensional . aquiral en
sistemas bi o tridimensionales
espejo
espejo
objeto quiral en el sistema
bidimensional . aquiral o proquiral
en los sistemas tridimensionales
Objeto quiral en el sistema tridimensional .
aquiral o proquiral en sistemas de
dimensiones superiores
espejo
La Naturaleza produce una enorme variedad de compuestos quirales. A
menudo cada enantiómero tiene muy diferentes efectos, propiedades y usos
Se debe controlar la estereoquímica
Nicotina Toxina / estimulante
L-alanina Aminoácido esencial
en mamíferos
D-alanina Aminoácido pared celular
de bacterias
(-)-Propanolol
b-bloquedor para enfermedades del
corazón
(+)-Propanolol contraceptivo
Etambutol
Tuberculostático (anti-TB)
Enantiómero (R,R)
causa ceguera
Aproximadamente un tercio de los productos farmacéuticos son
quirales;
90 % de los medicamentos que más se venden (top 10), el
ingrediente activo es quiral
Nombre Ventas globales 2003
(Billones de $ usa)
Ingrediente activo Forma de los ingredientes
activos
Efecto terapeútico
Lipitor 10.3 Astrovastatina Enantiómero Agente que disminuye lípidos
Zocor 6.1 Simvastatina Enantiómero Agente que disminuye lípidos
Ziprexa 4.8 Olanzapina Aquiral Agente sicotrópico
Norvaso 4.5 Amlodipina Racemato Bloqueador de los canales de calcio
Procrit 4.0 Epoetina Proteína Estimulante de la producción de células rojas
Prevacid 4.0 Lansoprazol Racemato Inhibidor de la secreción gástrica
Nexium 3.8 Esomeprazol Enantiómero Inhibidor de la secreción gástrica
Plavix 3.7 Clopidogrel Enantiómero Inhibidor de la agregación de plaquetas
Advair 3.7 Salmeterol
Fluticasona
Racemato Broncodilatador b-adrenérgico
Enantiómero Agente antiinflamatorio
Zoloft 3.4 Sertalina Enantiómero Inhibidor de la retoma de serotonina
Total 46.3
Atorvastatina Simvastatina Olanzapina
Amlodipine Lansoprazol Clopidogrel
Sertralina Fluticasona
proprietary name Generic Name Company
Small Molecular Weight (conventional chemical)
1 Crestor rosuvastatin AstraZeneca
2 Advair/Seretide Salmeterol
/fluticasone GlaxoSmithKline
High Molecular Weight (biopharmaceuticals)
1 Humira adalimumab Abbott
2 Enbrel etanecerpt Amgen
3 Prolia denosumab Amgen
4 Rituxan rituximab Roche/Biogen Idec
5 Avastatin bevacizumab Roche
6 Herceptin trastuzumab Roche
7 Remicade infliximab J&J/Merck & Co.
8 Lantus insulin glargine Sanofi-Aventi
Top Ten Drugs by 2016
Crestor usado para disminuir el colesterol y
prevenir enfermedades cardiovasculares
Fluticasonas/almeterol Manejo de astma y la enfermedad
crónica obstructiva de los pulmones
El objetivo directo de las estrategias de estereoquímicas es la reducción de la
complejidad estereoquímica por la eliminación retrosintética de elementos
estereogénicos en una OM (TGT). La complejidad de la estereoquímica depende en
el número de elementos estereogénicos presentes en una molécula y su ubicación
espacial y topológica relativas entre sí. Elemento estereogénico es el origen de
estereoisomerismo (centro estereogénico , eje o plano) en una molécula de tal
manera que el intercambio de dos ligandos (es decir 1 y 2 ) unido a un átomo en una
molécula tal conduce a un esteroisomero diferente
Estereoisómeros - isómeros que difieren sólo por la disposición de los sustituyentes en el
espacio
Elemento estereogénico- el origen de estereoisomerismo, ya sea un centro
estereogénico, eje o plano, dentro de la molécula. El cambio de dos sustituyentes sobre
este elemento conduce a diferentes estereoisómeros
Compuesto quiral - simplemente una molécula (o un objeto) que no se pueden
superponer sobre su imagen especula. La quiralidad es una propiedad de todo el objeto y
no de una parte de ella. El ejemplo más obvio es nuestras manos
Imagen especular Manos derecha e izquierda No superponibles
Molécula con un único estereocentro o estereounidad, se tolera la antigua
definición de centro quiral. En una estructura tetraédrica (Xabcd) o piramidal
trigonal (Xabc), el átomo X a la que los cuatro (o tres, respectivamente) abc(d)
sustituyentes se unen. Los pares de electrones libres son considerados como un
sustituyente con la más baja prioridad
estereocentro
d OH
Unidades estereogénicas diferentes a carbono: átomos de N, S y P
Definición de configuración absoluta: 1) Definir las prioridades de acuerdo a CIP 2) Coloque la prioridad más baja (4) lo más alejado del observador 3) Dibuje una línea de 1 a 3 4) Si el sentido de 1 a 3 es de acuerdo al movimiento de las manecillas de un reloj,
el descriptor es (R). En caso contrario es (S)
Óxido de (S)-(4-metoxifenil)-metilfenilfosfina
FÓSFORO
NITRÓGENO
Nitrógeno / aminas tienen el potencial de ser quirales. Sin embargo en los N
tetraédricos se presenta una inversión piramidal rápida, lo que normalmente evita
el aislamiento de cualquiera de los dos enantiómeros. Si hay dentro de la
estructura sustituyentes que limitan la inversión, e.g. un anillo, que implica tener
una estructura rígida, se evita la inversión como en el caso de la base de Troger
.
Base de troger
El fósforo (III) presenta una configuración trigonal
piramidal, la cual es estable por debajo de 200 °C
El Fósforo (V) tetraédrico tiene una configuración estable
(S)-ciclohexil-(4-metoxifenil)(metil)fosfina
ter-butil(fenil)fosfinato de (S)-naftalen-1-ilociclohexil-(4-metoxifenil)(metil)fosfina
Los sulfóxidos de ésteres tiosulfinicos y sulfinamidas tienen un átomo de
azufre tetraédrico que posee un par de electrones libre como sustituyente.
Tienen una configuración estable a temperatura ambiente pero ciertos
aniones (e.g. cloruro), pueden causar la racemización (interconversión
entre los enantiómeros )
(R)-1-metil-4-(metilsulfinil)benceno
(R)-S-ter-butil-2-metilpropano-2-
sulfinotioato
(S)-N-bencilidén-2-metilpropano-2-
sulfinamida
La mosca de la oliva (Bracocera oleaa) tiene la siguiente feromona sexual
Oleano
espejo
Esta imagen especular atrae a los
machos
Esta imagen especular atrae a las hembras
Las moléculas quirales con elementos de simetría de primer orden
(eje de rotación simple)
Moléculas con simetría C2, es decir, sólo con un eje de simetría C2
Las moléculas quirales con elementos de simetría de primer orden
(eje de rotación simple)
Moléculas con simetría C2, es decir, sólo con un eje de simetría C2
espejo
oleano (R)-1,7-dioxaespirop[5.6]undecano
Eje C2
oleano (S)-1,7-dioxaespirop[5.6]undecano
Compuestos espiro
Moléculas con simetría C2, es decir, sólo con un eje de simetría C2
Eje quiral en las definiciones de CIP
atropoisomerismo
(S)-2-(difenilfosfino)-1-(2-(difenilfosfino)naftalén-1-il)naftaleno
Eje C2
Otros sistemas quirales
Sistema Helicoidal: moléculas trenzadas (como un sacacorchos)
La hélice diestra se denota P (hacia la derecha a medida que se
van alejando del espectador) y M para la hélice zurda
Quiralidad hélicoidal en las definiciones de CIP
espejo
P-[8]heliceno
M-[8]heliceno
Compuestos organometálicos quirales: la quiralidad se da
como resultado de la disposición de los grupos fuera de plano
con respecto a un plano
Quiralidad planar en las definiciones de CIP
espejo
(S)-2-fenil-1-(difenilfosfanil)ferroceno
(S)-2-fenil-1-(difenilfosfanil)ferroceno
Ceir = cheir, mano
El científico francés Dominique François Jean Arago observó que la luz que se refleja de un cristal bajo un cierto ángulo tiene propiedades especiales. Experimentos posteriores lo convencieron de que estas propiedades provenían porque la luz es una onda transversa. El nombró a estas propiedades polarización.
Campo eléctrico
Campo magnético
En 1816 Jean-Baptiste Biot comprobó que ciertas sustancias de origen natural como "el aceite esencial del laurel" hacía "girar la luz de derecha a izquierda, al igual que la trementina (aguarras)" mientras que, por el contrario, "el aceite esencial del limón y la disolución de alcanfor en alcohol" lo hacían "de izquierda a derecha"
Las hojas de laurel contienen un aceite esencial cuyos principales componentes son el cineol y el eugenol
cineol
eugenol
Propiedades de la luz • Luz Polarizada
– La luz ordinaria se encuentra vibrando en muchos planos
Campo eléctrico
Campo magnético
Onda magnética
eléctríca Onda
Dirección del movimiento
del rayo de luz
TARTRATO DOBLE DE AMONIO Y SODIO
Actividad Óptica
La luz que esta restringida para pasar a través de un plano, está polarizada en un plano
La luz polarizada en un plano que pasa a través de soluciones de compuestos aquirales, permanece en ese plano
Las soluciones de compuestos quirales rotan el plano de la luz polarizada y se dice que las moléculas son ópticamente activas
Este fenómeno fue descubierto por Biot a principios del siglo XIX
La luz pasa a través de un plano del polarizador
El plano de la luz polarizada se rota en soluciones de compuestos con actividad óptica
Esto se mide con un polarímetro
La rotación específica, en grados, es []
Una rotación en el sentido de las manecillas de un reloj análogico se denomina dextrorrotatoria
Una rotación en el sentido contrario a las manecillas de un reloj, es levorrotatoria
Actividad Óptica
Medición de la rotación óptica • Un polarímetro mide la rotación del plano de la luz polarizada que ha
pasado a través de una solución
• La fuente pasa a través de un polarizador y luego es detectada en un
segundo polizador, el analizador
• El ángulo entre los planos de entrada y de salida es la rotación óptica
Observador
Luz polarizada Luz no
polarizada
Fuente luminosa Tubo con la muestra
conteniendo moléculas orgánicas
Polarizador Analizador
Un Polarímetro Simple • Mide el grado de
rotación del plano de la luz polarizada
• El operador alinea el analizador de la polarización y mide el ángulo entre la luz que entra y la luz que sale
Polarizador Prisma de Nicol
(se encuentra fijo) Tubo
conteniendo la solución
Analizador Prisma de Nicol
(movible)
Luz lámpara de sodio
Vernier con lectura
microscópica
Escala graduada
Prisma de Nicol: En 1828, el fabricante de instrumentos escocés William Nicol (1768-1851) ideó los prismas que acabaron siendo conocidos con su nombre. Se trataba de dos porciones de espato de Islandia, una variedad incolora de la calcita CaCO3.H2O, unidas por una de sus caras con bálsamo de Canadá
Rotación Específica
• Para tener una base de comparación, se define la rotación
específica, []D para un compuesto ópticamente activo
• []D = rotación observada /(longitud del paso x concentración)
= /(l x C) = grados/(dm x g/mL)
• La rotación específica es la que se observa para una
concentración de 1 g/mL en solución en una celda con 10 cm de
paso usando la luz de una fuente de vapor de sodio metálico (589
nanómetros)
Rotación específica
• Notación (+) y (-)
• Dextrorrotatoria (+)
• Levorrotatoria (-)
• (): mezcla racémica de los enantiómeros
E
El Er
El Descubrimiento de Pasteur de los Enantiómeros (1849)
• Louis Pasteur descubrió que las sales de amonio del ácido
tartárico cristalizan en formas dextrógiras y levógiras
Exceso enantiomérico
90 % (+) enantiómero 10 % (-) enantiómero
50 % (+) enantiómero 50 % (-) enantiómero
10 % levógiro 90 % dextrógiro
50 % dextrógiro 50 % levógiro
10 % del enantiómero principal se “cancela”
50 % del enantiómero principal se “cancela”
80 % de rotación máxima es observada 80% e.e.
0 % de rotación máxima es observada 0% e.e.
Racemato ( mezcla racémica ) - mezcla 1 a 1 de enantiómeros ( 50 % de cada uno)
racemización - la conversión de 1 enantiómero de una mezcla 1: 1 de enantiómeros
Polarímetro mide diferencia en la cantidad de cada enantiómero.
Nuevos métodos más fiables y pureza medidos en términos de exceso enantiomérico (e.e.)
Exceso enantiomérico (% ee) =
Una molécula con 1 centro estereogénico existe como 2 estereoisómeros o enantiómeros Los
enantiómeros tienen propiedades físicas idénticas en un entorno aquiral) Una molécula con 2
o más centros estereogénicos puede existir como 4 o 2n estereoisómeros Los enantiómeros
(imágenes especulares) todavía tienen propiedades físicas idénticas. Los diastereoisómeros
(imágenes no-especulares) tienen propiedades diferentes
enantiómeros enantiómeros
diastereoisómeros
p.f. diferente ¿?
Epóxido cis
p.f. = 98 oC
Epóxido
trans p.f. = 98 oC
Compuestos con dos centros estereogénicos
Los enantiómeros difieren sólo por su estereoquímica absoluta (R o S etc ) y los
diastereoisómeros difieren en su estereoquímica relativa.
Estereoquímica relativa - define la configuración con respecto a cualquier otro
elemento estereogénico dentro de la molécula, pero no diferencia enantiómeros.
Una molécula sólo puede tener un enantiómero pero cualquier número de
diastereoisómeros. Las propiedades físicas diferentes de los diastereoisómeros
nos permiten purificarlos
Quiral Solubilidad 0.1 g/100 mL EtOH
meso Solubilidad 3.3 g/100 mL EtOH
Compuestos con dos centros estereogénicos
La regla 2n da el número máximo de estereoisómeros pero en el caso especial
de los compuestos meso, el número de posibles estereoisómeros es menor
Compuestos meso
Un compuesto meso es una estructura aquiral de una serie de
diastereoisómeros que también incluye al menos un miembro quiral. En forma
simplificada se puede decir que es una molécula que contiene al menos un
centro estereogénico pero que tiene un elemento de simetría de segundo orden
(plano de simetría) por lo que es aquiral
Plano de
simetría Ácido tartárico
Los compuestos meso tienen un plano de simetría que divide la molécula en dos subunidades
(cada una con estereocentros) que cada una es la imagen especular de la otra, una con
configuración (R) en un lado y la otra con configuración (S) en el otro lado
Eje C2 espejo
Quiral No hay plano de simetría
Forma imágenes especulares no superponibles pero debido a la
presencia del eje de simetría C2 es una molécula asimétrica
Aquiral hay plano de simetría
forma imágenes especulares superponibles:
compuesto meso
La diferencia en los diastereómeros permite que los agentes de derivatización quirales puedan resolver
enantiómeros.
Recuerde que un buen agente quiral de derivatización deberá:
• Ser enantioméricamente puro (o no tendrá sentido usarlo, será inútil)
• La reacción de acoplamiento de ambos enantiómeros debe alcanzar el 100% (si está midiendo ee)
• Las condiciones de acoplamiento no deben epimerizar los centros estereogénicos Los enantiómeros
deben contener punto de unión
La lista anterior es probable que este influenciada dependiendo de si usted está midiendo % ee o
separando los enantiómeros a escala preparativa
Mezcla racémica
Enantiómero puro
Ruptura diastereoisómero
Agente de derivatización enantioméricamente puro
Mezcla de diatereoisómeros
Diatereoisómeros separables
Diastereoisómero puro
Los agentes de derivatización más usados para alcoholes y aminas son el ácido α-metoxi-α-
trifluorometilfenilacético (APTM) o ácido de Mosher
Una diferencia típica en los desplazamientos químicos de RMN-1H 0,15 ppm y RMN-19F da
una señal para cada diastereoisómero
No poseen α-hidrógeno de modo que tienen una configuración estable
Los diastereoisómeros se pueden separar con frecuencia
En muchos casos el uso de ambos enantiómeros de MTPA se puede utilizar para determinar
la configuración absoluta de un estereocentro
ácido α-metoxi-α-trifluorometilfenilacético (MPTA) (ácido de Mosher)
(JACS, 1973 , 512 , JOC 1973 , 2143 y JACS 1991 , 4092)
Diferencia en las señales de RMN entre los diastereoisómeros: RMN-1H Dd = 0.08 (CH3) RMN-19F Dd =0.17 (CF3)
DCC = DICICLOHEXILCARBODIIMIDA
• No hay necesidad de unir covalentemente un grupo de
derivatización quiral
• Beneficio - normalmente es más fácil de recuperar y reusar el
agente
• El uso de interacciones no covalentes permite otros métodos de
resolución de enantiómeros
El diastereoisómero S es insoluble. Se separa por medio de una filtración
(-)-propanolol b-bloqueador
Formación de sales iónicas diastereoisoméricas
Resolución - la separación de enantiómeros de una mezcla cualquiera racémica o mezcla
enantioméricamente enriquecida
Cromatografía quiral - Normalmente HPLC o GC Una solución racémica se hace pasar
sobre una fase estacionaria quiral
Compuesto tiene una interacción diastereotópica, rápida y reversible, con la fase
estacionaria
Se espera que cada complejo tiene una estabilidad diferente que permite la separación
Resolución de enantiómeros: cromatografía sobre columna quiral
Mezcla racémica en disolución
Fase quiral estacionaria
Coincidencia Enantiómero – más
estable (3 interacciones)
No hay coincidencia Enantiómero – menos
estable (1 interacciones)
Coincidencia Enantiómero – eluye más lentamente (hay
retención)
No hay coincidencia Enantiómero – eluye con facilidad (no hay
retención)
Las mediciones de ee por HPLC o GC son rápidas y precisas ( ± 0,05 %) Fase
estacionaria quiral sólo puede trabajar un tipo limitado de compuestos Las columnas
son caras ( > € 1500) Se necesitan los dos enantiómeros para configurar un método
preciso
Resolución de enantiómeros: cromatografía sobre columna quiral
Se introduce la Mezcla racémica en disolución a la
columna Columna quiral
preparada a partir de una fase estacionaria quiral apropiada (hay
de varios tipos diferentes)
fase estacionaria quiral sílica Amina quiral
Espectroscopía de RMN: reactivos de desplazamiento quiral
Complejos de lantánidos paramagnéticos quirales pueden unirse reversiblemente a ciertas
moléculas quirales través del centro metálico. El compuesto debe tener una base de Lewis con
un par de electrones libre (OH, NH2, C=O, CO2H. etc). El proceso de coordinación debe ser más
rápido que escala de tiempo de la RMN, es normal observar un desplazamiento a campo bajo (d
ppm alto) Dos complejos diastereoméricos se forman en la coordinación; éstos pueden tener
diferente señal en RMN.
PROBLEMAS - como complejos son paramagnéticos, se observa un ensanchamiento de la línea
(sobre todo en equipos de campo alto). La precisión es de sólo ± 2 %
sustrato sustrato
Se están desarrollando nuevos reactivos los cuales pueden superar algunos de
estos problemas
Los espectros de RMN 1H (400 MHz) de valina (0,06 M , [D ]/[ L ] = 1/2.85) en D2O
a pH 9.4 y en el presencia de complejos de samario.
La señal no muestra un ensanchamiento paramagnético.
Relación experimental estimada D/L: 1/3.02 vs 1/2.85
L-Valina
Sin reactivo
Desde un punto de vista sintético, la introducción de nuevos centros
estereogénicos en una OM (TGT) es normal conseguirla por medio de dos
procesos fundamentalmente distintos:
1) Es más común a través de la adición a una u otra de las caras
estereoheterotópicas de un doble enlace (enantio- o diastereotópicos)
2) También por la modificación selectiva o la sustitución de ligandos
estereoheterotópicos
Desimetrización: proceso que transforma un objeto
simétrico o proquiral en uno no simétrica o bien en uno quiral
carbono
carbono
adición sustitución
Quiral en un sistema bidimensional
Proquiral en un sistema tridimensional
Quiral en un sistema bidimensional
Proquiral en un sistema tridimensional
Quiral en un sistema tridimensional
Objeto simétrico conteniendo un elemento de simetría de orden II
(plano conteniendo 1, 2, 3 y carbono
Objeto simétrico conteniendo un elemento de simetría de orden II
(plano conteniendo 1, 2 y carbono
El resultado estereoquímico de una amplia gama de reacciones no esta controlado por
cuestiones mecanísticas. Por el contrario, depende de la estructura del sustrato o reactivo.
La generación de un nuevo estereocentro puede ser controlado por el factor estérico de
estereocentros preexistentes. Este tipo de estereocontrol es frecuente en las estructuras
cíclicas, conformacionalmente no flexibles.
En sistemas acíclicos, la situación es mucho más complicada, teniendo en cuenta que los
nuevos estereocentros suelen ser creados por la adición a un carbono sp2, se puede lograr un
estereocontrol alto si la molécula adopta una conformación reactiva definida en la que una de
los dos diastereocaras está protegida de una manera eficiente por efectos estéricos de los
sustituyentes:
1) En forma pasiva por protección estérico de una o las dos caras diastereotópicas en el
centro reactivo.
2) En forma activa mediante la unión del reactivo en forma de interacciones no covalentes y
dirigiéndolo hacia una de las caras diastereotópicas
Sustrato: estereocontrol debido a una característica estereoquímica del sustrato
Los efectos estérico y estereoelectrónicos juegan un papel crucial para
diseñar un potente análisis retrosintético.
Aspectos conformacionales que deben ser considerados
Sistema acíclicos
Sistema cíclicos
Efecto estereoelectrónico: es cualquier efecto que determina las propiedades o
la reactividad de una especie que depende de la orientación de los orbitales
electrónicos (llenos o vacíos) en el espacio.
Deslongchamps, P. Stereoelectronic Effects in Organic Chemistry
¿Cuál es la conformación más estable?
¿Cuál conformación es la más reactiva?
Interacciones sin-pentano Se deben evitar
Tensión Alílica Se deben evaluar
Efectos anoméricos Son recompensados
También se deben de considerar:
interacciones ácido – base de Lewis, coordinación (quelación), puentes de hidrógeno
Repulsión débil pares de electrones
Más estable
Repulsión media pares de electrones
Repulsión fuerte pares de electrones
Menos estable
Mecanismo: transformadas intrínsecamente estereocontroladas
Hay reacciones que muestran estereoselectividad principalmente a
causa de mecanismo: procesos SN2, hidroboración, epoxidación, OsO4
en la oxidación de alquenos etc …
Son especialmente importantes las desconexiones que involucran
enlaces C -C
La estereoquímica de bis-epóxido controla el resultado final en cuanto a la
estereoquímica
Reacción estereoespecífica - una reacción donde el mecanismo y la
estereoquímica del material de partida determinar la estereoquímica del producto; no
hay otra opción. Por ejemplo Reacciones SN2 .
Reacción diastereospecifica – permite que solo se forme un diastereoisómero,
control estereoquímica relativa no absoluta. Por ejemplo, la reacción de
yodolactonisación transcurre a través de una especie cíclica yodonio, seguida de
una reacción de apertura de anillo intramolecular. La geometría del alqueno controla
la estereoquímica relativa. Si hay un centro estereogénico pre-existente, entonces
la reacción puede ser estereoselectiva. En tales reacciones se podrían formar dos
diastereoisómeros, pero solo uno se ve favorecido
Estereoselectividad en síntesis orgánica
sin
anti
(I y O están anti)
(I y O están sin)
I2
Posición favorecida carbocatión 3o
Posición no favorecida
carbocatión 2o
5-exo-tet favorecido Único producto
No se forma 6-endo-tet desfavorecido
Cis, producto cinético
Trans, producto termodinámico
Reacciones estereoselectivas - una reacción en la que se forma el
estereoisómero de un producto preferentemente sobre otro. El mecanismo no
impide la formación de dos o más estereoisómeros , pero uno predomina.
Reacciones diastereoselectiva - un centro estereogénico se introduce en una
molécula, de tal manera que se producen diastereoisómeros en cantidades
desiguales
Reacciones enantioselectivas - una reacción que produce dos enantiómeros de
un producto, en cantidades desiguales
Los carbonos trigonales que no son unidades estereogénicas pero pueden
transformarse en ellos, se llaman proquiral, a cada cara del carbonilo se le
asigna la etiqueta Si o Re basado en las normas de la CIP. Si la función
carbonilo está en una molécula quiral se llama unidad de proestereogenica y
las caras se dice que son diastereotópicas.
Reacciones estereoselectivas
Adición nucleofílica a C = O y Nomenclatura proquirales
Sentido del giro de las manecillas
Cara Re
Sentido contrario al giro de las manecillas
Cara Si
Observar desde esta
cara
Observar desde esta
cara
La reacción de un nucleófilo con un carbonilo en un sustrato donde otros están
presentes otros estereocentros, da dos posibles diastereoisómeros. La reacción es
estereoselectiva si un diastereoisómero predomina sobre el otro
En el caso de moléculas aquirales las caras de carbonilo se nombran
enantiotópicas y la adición de nucleófilos a la función carbonilo puede ocurrir
con enantioselección o la reacción es enantioselectiva si una cara proquiral se
une preferentemente sobre la otra.
Posibles modelos propuestos a lo largo del tiempo para aproximación de un nucleófilo
a la función carbonilo con un estereocentro en
Modelos propuestos con un enfoque perpendicular de la adición de Nu al grupo carbonilo
Traslapo máximo con el ataque p* - nucleófilo a 90º al
grupo C=O
Modelo acíclico de Cram (1952)
Estérico
Modelo acíclico de Cornforth (1959)
Electrostático
Modelo rígido de Cram (1959)
Quelato
Modelo de Karabatsos (1967)
Estado basal, estérico
Los nucleófilos atacan al grupo carbonilo a lo largo del ángulo Bürghi-Dunitz de ~107 °
El ángulo Bürghi-Dunitz (107 °) es
el compromiso entre la interacción
electrostática y la superposición
optimizada de los orbitales
Posteriormente otros modelos han sido propuestos con la trayectoria Bürghi-Dunitz
del Nu al grupo carbonilo
Repulsión del orbital p lleno - nucleófilo
ataque a través de un ángulo obtuso
Compromiso, ataque nucleófilo orbital p* en un
ángulo de 107 o
Modelo Felkin-Anh (1977) Estérico, torsional, Bürghi-
Dunitz
Modelo Felkin-Anh polar (1977)
Electrónico, torsional, Bürghi-Dunitz
Posteriormente otros modelos han sido propuestos con la trayectoria Bürghi-Dunitz del
Nu al grupo carbonilo
Modelo Cieplak (1981) Electrónico, torsional,
Bürghi-Dunitz
Modelo Evans (2001) Electrostático, torsional,
Bürghi-Dunitz
Importancia del análisis conformacional
Proyección de Newman: dos sustituyentes (C=O y Ph) están eclipsados - desfavorecido
Otros posibles confórmeros: dos favorecidos por que el sustituyente más grande (Ph) se encuentra
alejado de O y H
Modelo Felkin-Anh (1977)
Estérico, torsional, Bürghi-Dunitz
Uno de los confórmeros
más estables por que el
sustituyente más grande
(Ph) se encuentra alejado
de O y H
Uno de los
confórmeros más
estables por que el
sustituyente más
grande (Ph) se
encuentra alejado de
O y H
Cara Re Cara Si
Aproximación sin
impedimento
Cercano al Ph Cercano
al Ph
Cercano al Me
Bürghi-Dunitz Ángulo: 107 o
En la conformación más estable, la aproximación preferida es por donde se
encuentra el sustituyente más pequeño (H)
Modelo Felkin – Ahn
Características Generales para la adición a un carbonilo con un
estereocentro: Modelo Felkin-Ahn
Para explicar o predecir la estereoselectividad de la adición nucleofílica a un grupo carbonilo con
un centro estereogénico adyacente, se puede utilizar el modelo Felkin-Ahn:
• Dibujar la proyección de Newman con el sustituyente mas grande (L) perpendicular al C = O; el
Nucleófilo (Nu) atacará a lo largo de la trayectoria Bürghi-Dunitz pasando por el sustituyente
estéricamente menos demandante (sustituyente S).
• Dibuje la proyección de Newman del producto.
• Redibujar la molécula en la representación normal.
• Mientras que el modelo Felkin-Ahn predice la orientación de ataque, no da ninguna información
sobre el grado de selectividad pero si sobre cual será el estereoisómero predominante.
• El tamaño del nucleófilo afecta en gran medida la diastereoselectividad de la adición: los
nucleófilos más grandes generalmente darán lugar a mayores diastereoselectividades.
• La elección del metal también afectará la selectividad, aunque este también puede ser un
efecto estérico.
• El tamaño de los sustituyentes sobre el sustrato también afectará la diastereoselectividad. Una
vez más, los grupos más grandes darán como resultado una mayor selectividad.
• Cabe señalar que sustituyentes más grandes normalmente dan como resultado una menor
rapidez de reacción.
El impedimento estérico no es el único factor que justifica la elevada estereoselectividad
observada y una reacción más rápida en la adición de enolatos de éster a aldehídos -amino
sustituidos. Otros factores, como los electrónicos, pueden desempeñar una regla importante
como en el caso de aldehídos -dibencilamino sustituidos. El grupo Bn2N debe estar
perpendicular a C = O ya que de esta manera hay una mejor interacción entre el CN y el doble
enlace del grupo carbonilo. Aplicando el modelo Fenkin-Ahn, la aproximación del enolato se ve
favorecida por el sitio opuesto al Bn2N (repulsión electrónica entre un grupo rico en electrones
como el ion enolato y el par libre del grupo Bn2N ) .
El efecto de átomo electronegativo en a un grupo
Modelo Fenkin-Ahn
Cuando un grupo electronegativo es perpendicular al grupo C = O es posible conseguir un
traslapo del orbital p* orbital y el orbital σ*, lo cual se traduce en un nuevo orbital molecular
con una energía menor, más susceptible a un ataque nucleofílico, por lo que si el grupo
electronegativo esta perpendicular, el grupo C=O, este será más reactivo
Z = grupo electronegativo
El nucleófilo interacciona con el orbital p*
El nuevo orbital de energía más baja se forma a partir de los obitales de antienlace C=O y C-Z con lo que se favorece el ataque nucleofílico sobre el C=O
Nuevo orbital LUMO p* + s*
Nuevo orbital LUMO p* + s*
El efecto de un átomo electronegativo y control por formación de quelato
Otro ejemplo de control por efecto electrónico
ataque
Fenkin-Ahn
Si el heteroátomo (Z) es capaz de coordinarse y si esta presente un metal es capaz de
formar quelato con 2 heteroátomos se observará un control por formación de quelato. En
los quelatos metálicos carbonilo y heteroátomo que se fijan juntos, su conformación
proporcionan una mayor selectividad y la reacción ocurre con una mayor rapidez. El metal
que se quelata actúa como un ácido de Lewis y activa al grupo carbonilo que va a ser
atacado. La formación de un quelato puede revertir la selectividad. Adiciones controladas
por formación de quelato son fáciles de predecir y normalmente no es necesario dibujar
una proyección de Newman
El nucleófilo ataca por la cara menos impedida
Z = heteroátomo capaz de coordinarse M = metal capaza de coordinarse con más de un heteroátomo
El efecto de un átomo electronegativo y control por formación de quelato
El efecto de un átomo electronegativo y control por formación de quelato
Control de Cram (quelato) Rotación
para permitir la formación del quelato
El siguiente ejemplo muestra una selectividad normal de Felkin–Ahn a través de la
cual se forma un diastereoisómero. El grupo fósforo (electronegativo y voluminoso)
en posición perpendicular, permite el control por formación de quelato, y se forma el
diastereoisómero opuesto y se forma a través de la formación de un anillo de 6
miembros. Las temperaturas de reacción más bajas son típicas en los sistemas
carbonílicos quelatados activados
Control por formación de quelato en la adición de -carbonilos:
otros ejemplos
Un ejemplo de la reacción de Sakurai (adición de alilsilano a un grupo carbonilo) a
partir de la síntesis de Preswinholida A, la cual es el monómero de Swinholida A (el
regulador de luz, aislado de una esponja del Mar Rojo), un compuesto que muestra
una potente actividad citotóxica
Aplicación del modelo Fenkin-Ahn en síntesis total
La síntesis total fue reportada por Ian Paterson
Tetrahedron,1995,51,9437 Preswinholida
La síntesis de Canadensolido, un agente fungicida es otro
ejemplo de la reacción del aldol Mukaiyama (adición de
éster sililenoléter a carbonilos)
Canadensolido
Tetrahedron,2006,62,9713
La estereoselectividad de las reacciones de enolatos depende de la presencia de
centros estereogénicos en R1, R2 y frecuentemente sobre la geometría del enolato
(pero no siempre)
Geometría del enolato: Los términos cis y trans en relación a la disposición del grupo
con la más alta prioridad en el átomo de carbono con el enlace -O-M
Reacción estereoselectiva de enolatos
R2
(Z)-enolato (cis)
(E)-enolato (trans)
C-, cara si
C-, cara re
C-, cara re
C-, cara si
Enolato – es normal formarlo por desprotonación, esto se ve favorecido
cuando el enlace C- H es perpendicular al enlace C=O ya que esto
permite que el orbital σ se pueda traslapar con el orbital p orbital. Al final
el orbital σ C-H se convierte en un orbital p en el C-α del orbital p del
enlace del enolato
Formación de enolato y geometría
El proceso de desprotonación y la geometría del enolato Orbtal C=O p
Orbtal C-H s
enolato
Orbtal p
Dos posibles conformaciones:
1) En la conformación inicial se presenta poca interacción estérica entre R1
y R2 (proyección de Newman) similar al estado de transición que da
como resultado la formación de enolato cis
Estado de transición
Enolato (Z) (cis)
Formación de enolato y geometría
Formación de enolato y geometría
2) Segunda conformación: C-H perpendicular a C=O, que difiere en la
posición relativa de R1 y R2 y da el enolato trans
Enolato (E) (trans)
La interacción estérica de R1 y R2 da como resultado la formación del
enolato cis, el cual normalmente es el predomina, pero la
estereoselectividad está influenciada por el tamaño de R
Formación de enolato y geometría
La selectividad observada se puede explicar a través del estado de
transición silla, como el paso de la desprotonación en cetonas en las que
se favorece la formación del enolato-cis si R es grande, pero se favorece
el enolato-trans si R es pequeño
Si R es grande, este
ET‡ es desesta-
bilizado por la
interacción R-Me y
predomina el enolato-cis
Si R es pequeño, la
interacción 1,3-diaxial es
importante ya que
desestabiliza este ET‡ y
predomina el enolato-trans
R = grande
R = pequeño
Formación de enolato y geometría
Con los ésteres, las interacciones R vs OMe se aligera y la interacción
1,3-diaxial controla la geometría del enolato, por lo tanto predomina el
enolato-trans
predomina
Formación de enolato y geometría
Las amidas invariablemente dan el enolato-cis; recordar la rotación
restringida del enlace C-N. El anterior argumento es una buena
generalización, muchos factores tienen efecto sobre la geometría. El
uso de la HMPA como aditivo reduce la coordinación y favorece la
formación del enolato termodinámicamente más estable
Formación de enolato y geometría
predomina
En el éster se observa el efecto inverso: predomina
Adición electrofílica a un enolato: alquilación
Es importante conocer la trayectoria de aproximación del enolato y el electrófilo La
reacción es el traslapo de los orbitales HOMO del enolato y LUMO del electrófilo
Por lo tanto , la nueva unión que se forma se encuentra más o menos perpendicular
al grupo carbonilo. El ejemplo muestra una reacción SN2 sencillo con X = grupo
saliente
X =
grupo
saliente
Orbital s*
(LUMO del
electrófilo)
Orbital p (HOMO del
enolato)
La alquilación de los enolatos proquirales de un ácido, está normalmente preformada
con el uso de derivados quirales tales como amidas quirales (la aproximación de
Meyer, aminoalcohol enantiopuro) o imidas (la aproximación de Evans de
oxazolidinonas enantiopuras)
Alquilación estereoselectiva (diastereoselectiva) de enolatos proquirales
Aproximación de Evans
A partir de fenilalanina
La formación del quelato es importante para la geometría del enolato y para la aproximación del electrófilo, M = Li (JACS, 1990, 112,8215) d.e. > 95 % a 100 %. Después de eliminar el auxiliar quiral, el ácido final se obtiene con un alto e.e.
enolato-cis
Aproximación de Myers
A partir de seudoefedrina
d.e. > 94 % Rendimientos > 80 %
enolato-cis
JACS, 1994, 116, 9361 1995, 117, 8488
La alquilación simple de un enolato quiral ocurre generalmente con muy alta
diastereoselectividad.
Dado que el enolato-cis se forma normalmente con confórmero reactivo dando una
alta diastereoselectividad, el teniendo en cuenta la tensión en el alqueno A(1,3)
(A = Alílica)
ALQUILACIÓN ESTEREOSELECTIVA (DIASTEREOSELECTIVA) DE
ENOLATOS QUIRALES
La geometría del enolato no
es importante
Conformación: C-H
paralelo al enlace C=C Más estable
Alquilación por la cara opuesta a R
Enolato-cis
Con los sustituyentes más grandes, R, mayor es la selectividad y el
diastereoisómero minoritario probablemente se forma por la aproximación del
electrófilo por la posición en donde esta el grupo R y no reacciona con el enolato-
trans. Es posible cambiar la diastereoselectividad simplemente usando el protón
como electrófilo en el tratamiento final de la reacción para aislar el enolato alquilado
La reacción aldólica es una reacción de formación de C-C muy valiosa. Además, se pueden
formar dos nuevos centros estereogénicos de una manera diastereoselectiva. La mayoría
de las reacciones aldólicas tienen lugar a través de un estado de transición muy ordenado
conocido como Zimmerman–Traxler, el cual es un estado de transición de 6 miembros
(silla). Al contrario de la alquilación, los efectos de la geometría enolato presentan
diastereoselectividad
REACCIÓN ALDOLICA ESTEREOSELECTIVA (DIASTEREOSELECTIVA)
Aldol-sin
Enolato-cis Aldol-sin
Enolato-cis
Enolato-trans
Enolato-trans
Aldol-anti
Aldol-anti
Solo es posible un enolato
Aldol-sin
REACCIÓN ALDOLICA ESTEREOSELECTIVA (DIASTEREOSELECTIVA) ESTADO DE TRANSICIÓN ZIMMERMAN-TRAXLER
Enolato-cis Enolato-cis
R pseudoecuatorial R pseudoecuatorial
desfavorecido
Interacción 1,3-diaxial
Sustituyentes en el enolato están fijos debido al doble enlace, de este modo la orientación
del aldehído en relación con el enolato es crucial para determinar la estereoselectividad final
(diastereo y enantioselectividad) en la reacción aldólica. Un aldehído con un sustituyente
voluminoso debe estar en una posición pseudoequatorial en el estado de transición
Zimmerman-Traxler a fin de evitar las interacciones 1,3-diaxiales
Me y OH apuntan hacia el observador
H Cara si del enolato ataca Cara re del aldehído
Cara re del enolato ataca Cara si del aldehído
Aldol-sin Aldol-sin enolato-cis
TS enantiomérico
El ataque a través del estado de transición enantiomérico (cara re del aldehído) da el producto
aldol enantiomérico. Esto difiere sólo por la estereoquímica absoluta pero la estereoquímica
relativa es el mismo para el Me y OH en el mismo sitio
Para observar la estereoquímica relativa se debe considerar la secuencia de carbonos de color azul en un plano y ver cuales grupos están arriba y cuales están abajo. En este caso Me y OH están lo más alejados del observador
Estado de transición Zimmerman-Traxler enolato-trans. La estereoquímica
opuesta del enolato da la estereoquímica relativa opuesta en el producto
Reacción aldólica estereoselectiva (diastereoselectiva)
Cara re del enolato ataca Cara re del aldehído
En este caso los dos H deben ser axiales
Visualizando la estereoquímica relativa
enolato-trans Aldol -anti
En los enolatos de litio de cetonas, el tamaño del sustituyente no enolizado,
R, es importante La geometría del enol en cetonas está determinada por el
tamaño de R
Reacción aldólica estereoselectiva (diastereoselectiva):
geometría enolato
Con enolatos de boro se puede seleccionar la geometría alterando el reactivo de
boro utilizado
Sustituyentes voluminosos
enolato-trans Aldol anti (>90 % de) Los grupos
voluminosos en el Boro
forzan a que el enolato adopte
la geometria trans
9-BBN (9-borabiciclononano) parece voluminoso, pero la mayor parte tiene la
«espalda atada» detrás del boro, permitiendo así la formación del cis-enolato
enolato-cis Aldol sin (>98 % de)
Control del sustrato en la síntesis total de la aglicona Oleandomicina
Control de Cram por formación de quelato
Aglicona Oleandomicina R = H, pero puede ser un azúcar
Enolato trans Da el producto aldólico anti
Cara re favorecida vs.
Desfavorecida ¿Interacción par iónico?
Control del sustrato en la síntesis total de aglicona Oleandomicina
Las oportunidades que
ofrece la reacción aldólica:
por reacción se crea un
enlace C-C y 2 centros
estereogénicos.
Ataque por la cara re Favorecido
vs.
Enolato cis Da el producto aldólico sin
Enlaces C-C formados por una reacción aldólica
Centros estereogénicos formados por
reacción aldólica
J. Am. Chem. Soc. 1994.116,11287
Reacción Aldolica: control de sustrato en la síntesis total de Swinholida A
Tetrahedron 1995 ,9393-9467
FRAGMENTO B
LACTONIZACIÓN
ESTERIFICACIÓN
Reacción aldólica
2 FGI
FRAGMENTO A
FRAGMENTO B
FRAGMENTO A
FORMACIÓN C=C
REACCIÓN ALDÓLICA VINÍLOGA
ENOLATO QUIRAL
REARREGLO DE FERRIER
REACCIÓN ALDÓLICA
CICLIZACIÓN 6-endo-trig
Transposiciónde Ferrier
FRAGMENTO B
REACCIÓN ALDÓLICA
FORMACIÓN C=C C-GLICOSIDACIÓN
RESOLUCIÓN CINÉTICA A TRAVÉS DE EPOXIDACIÓN
ESTEREOSELECTIVA
Quiral auxiliar - permite la síntesis enantioselectiva mediante una reacción
diastereoselectiva. Se adiciona una unidad quiral al sustrato para controlar la
reacción estereoselectiva. Puede actuar como un sistema incorporado como un
agente de resolución (si reacción no es diastereoselectiva).
Problemas:
• Se necesita un punto de unión
• Se agregan pasos adicionales (economía atómica)
• Las condiciones de ruptura no deben dañar al producto
SÍNTESIS ESTEREOSELECTIVA; AUXILIAR QUIRAL
SUSTRATO (AQUIRAL) + AUXILIAR
QUIRAL
ACOPLAR PARA FORMAR
UN NUEVO COMPUESTO QUIRAL
SUSTRATO (AQUIRAL) AUXILIAR
QUIRAL
REACCIÓN DIASTEREOSELECTIVA
AUXILIAR QUIRAL
PRODUCTO QUIRAL
Resolver otros diastereomeros
SUSTRATO (QUIRAL) AUXILIAR
QUIRAL
Ruptura
Auxiliar quiral
SUSTRATO (QUIRAL) AUXILIAR
QUIRAL
+
REACCIÓN GLOBAL
Un auxiliar quiral ideal tiene que cumplir varios criterios:
i) Debe ser barato, y ambos enantiómeros deben ser fácilmente disponibles
ii) La unión del sustrato con el auxiliar debe proceder con alto rendimiento mediante
métodos simples, aplicables a una amplia variedad de sustratos
iii) Debe haber muchos tipos diferentes de reacciones que se puedan llevar a cabo
iv) El auxiliar debe ser estable bajo las condiciones de la reacción diastereoselectiva
v) Debe haber un alto grado de diastereoselección
vi) Los derivados del auxiliar quiral deberán ser preferentemente cristalinos, lo que
permitirá una purificación más fácil, y la separación de otras impurezas
diastereoisoméricas mediante una simple cristalización
vii) La ruptura del auxiliar debe ser posible con un alto rendimiento en condiciones
suaves, y los procedimientos deben ser de aplicación general
viii) El auxiliar no debe ser destruido en las condiciones aplicadas para la ruptura,
permitiendo así el reciclaje
ix) El aislamiento del producto enantioméricamente puro y la recuperación del auxiliar
deberá ser posible mediante métodos lo más simple posibles
Seebach, D. Helvetica Chimica Acta 1998, 2093
Hay descritos muchos ejemplos de control del sustrato en adición nucleofílica al grupo
(Felkin - Ahn y control por formación de quelato). Si la molécula no contiene un centro
estereogénico entonces se puede utilizar un auxiliar quiral. El auxiliar quiral se puede
retirar en un paso posterior
Auxiliar quiral y la adición al grupo carbonilo
Diastereoisómero opuesto se puede obtener a partir de la reducción de la cetona con una
menor diastereoselectividad ... 'H' es mas pequeño
Auxiliar quiral:
8-fenilmentol Me:-
El auxiliar quiral, 8-fenilmentol, se ha utilizado para formar la feromona Frontalina. Es una
feromona de agregación del escarabajo del pino del sur - el escarabajo más destructivo para
bosques de pino en el sudeste de Estados Unidos
Auxiliar quiral en síntesis
Frontalina
100 % ee
Síntesis estereoselectiva: reactivos quirales
Quiral reactivo – la estereoquímica reside inicialmente en el reactivo
• Ventajas
I. No hay etapas de acoplamiento / pasos de ruptura son requeridos
II. Con frecuencia se anula el control del sustrato.
III. Puede ser mucho más suave que los auxiliares quirales
• Desventajas –
I. Se necesita una cantidad estequiométrica (no hay economía atómica)
II. Con frecuencia son caros
III. Los procedimientos de aislamiento son problemáticos
SUSTRATO (AQUIRAL) AUXILIAR
QUIRAL + AUXILIAR QUIRAL
SUSTRATO (AQUIRAL)
Reactivo quiral
Interacciona con el sustrato aquiral
Complejo quiral
reacción
PRODUCTO QUIRAL REACTIVO
“MUERTO”
+
En general se prefieren los reactivos quirales a los auxiliares quirales, ya que
funcionan en forma independiente de la quiralidad del sustrato o sobre sustratos
proquirales. Un gran número han sido desarrollados para la reducción de
carbonilos. La mayoría implican la adición de un elemento quiral sobre un reactivo
estándar
REACTIVOS QUIRALES
Grupo (S) lineal
alpinoborano (+)--pineno
Se puede reusar
Procede a través de un estado de transición
tipo bote
La selectividad esta gobernada por interacciones 1,3-diaxiales alpinoborano
1,1'-Bi-2-naftol (BINOL)
La reducción con un reactivo a base de BINOL y el hidruro doble de litio aluminio:
• La selectividad se cree que proviene de un estado de transición de 6
miembros
• El sustituyente más grande (RL) adopta la posición pseudo-ecuatorial y el
sustituyente pequeño (RS) es axial para minimizar las interacciones 1,3-
diaxiales
Derivado Binol de LiAlH4
Estado de transición
(+)-Ipc2BCl (Diisopinocamfenilborano) es una versión más reactiva, ácido de Lewis de
Alpino-borano
• Reacción de Mitsunobu (paso 2 )
REACTIVO QUIRAL EN SÍNTESIS TOTALES
R-(-)-fluoxeteno Prozac
> 99% ee 1 recristalización
J. Org. Chem.,1988,53,2916
SN2
Catálisis quiral - idealmente es un reactivo que acelera una reacción (sin ser
destruido) en un ambiente quiral, con lo cual una molécula quiral genera millones de
nuevas moléculas quirales.
Es frecuente que la reacción se lleve a cabo en sustratos aquirales o bien proquirales
(como por ejemplo el grupo funcional carbonilo).
Síntesis estereoselectiva: catálisis quiral
Sustrato (aquiral) Sustrato
(aquiral) Catalizador quiral
Catalizador quiral
Producto (quiral)
Producto (quiral)
Catalizador quiral
Un catalizador eficiente para la reducción de cetonas es el catalizador de Corey-
Bakshi-Shibata (CBS). El reactivo se prepara a partir de un derivado de prolina:
difenilpronilol.
La enantioselección es determinada por la naturaleza del reactivo quiral y se
produce por la formación de estados de transición diastereoisoméricos con
diferentes energías. La reacción utiliza ~ 10 % del heterociclo y una cantidad
estequiométrica de borano y trabaja en forma más efectiva si hay una gran diferencia
entre los dos sustituyentes en la cetona
Reducción catalítica enantioselectiva
Catalizador CBS Derivado de la prolina
Catalizador activo
Corey-Bakshi-Shibata
difenilprolinol
Corey, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata S., J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 (18): 555
Catalizador CBS activo
Grupo carbonilo proquiral
Catalizador CBS
El mecanismo es bastante elegante: este catalizador trae una cetona y borano juntos
en un medio quiral
Regeneración del catalizador
• Interacción de amina y borano: activa al borano • El borano se posiciona • Se incrementa la acidez de Lewis en el boro endo
El boro como centro ácido que se coordina con el
C=O
Estado de transición tipo silla. El sustituyente mas grande es pseudo-ecuatorial
La coordinación del C=O activa al aldehído y lo
coloca cerca del borano
Practical enantioselective reduction of ketones using oxazaborolidine catalyst generated in situ from chiral lactam alcohol and borane
Y. Kawanami, S. Murao, T. Ohga, N. Kobayashi, Tetrahedron, 2003, 59, 8411-8414.
Hay descritos muchos métodos diferentes para llevar a cabo reacciones enantioselectivas
catalíticas.
Es conocido que amino-alcoholes simples catalizan la adición de reactivos dialquilzinc a aldehídos
a través de un mecanismo que implica una especie bifuncional de zinc, donde un zinc se convierte
en el centro ácido Lewis y activa al aldehído y el segundo equivalente del reactivo de zinc en
realidad ataca al aldehído. La adición presenta exceso enantiomérico empleando
(Dimetilaminoisoborneol, DAIB). Una vez más un anillo de 6 miembros está involucrado e
interacciones 1,3-diaxiales controlan la selectividad observada
Adición nucleófila catalitica enantioselectiva
Interacción 1,3 - diaxial
desfavorecido
REACCIÓNES ESTEREOESPECÍFICAS Hidroboración oxidativa de alquenos
Limitaciones
(-)-IpcBH2 – permite superar las limitaciones de la olefina E
(-)-IpcBH2
Olefinas 1,2-trans y olefinas trisustituídas, dan una selectividad de alta a moderada
(-)-Ipc2BH Olefinas 1,2-cis, dan una selectividad alta, otras reaccionan lentamente
NB (nota bene): inducción con sentido inverso
(-)-Ipc2BH Olefinas 1,2-cis, dan una selectividad alta, otras reaccionan lentamente
(-)-IpcBH2
Olefinas 1,2-trans y olefinas trisustituídas, dan una selectividad de alta a moderada
(-)-Ipc2BH
(-)-IpcBH2
Es otra reacción importante que se puede llevar a cabo bajo enantioselectividad,
empleando un metal como catalizador. Un ejemplo bien conocido por su enorme
importancia desde el punto de vista industrial, es la hidrogenación catalítica de
derivados deshidroaminoácidos (preparados por Knovenagel utilizando derivados
de la glicina). Se utilizan difosfinas como ligandos de rutenio y es esencial que
haya un segundo grupo coordinante (la amida en el deshidroaminoácido).
HIDROGENACIÓN
H2 (g) [((S)-DIPAMP)RhL2]+
L = disolvente
(S,S)-DIPAMP
Etano-1,2-diilbis[(2-metoxifenil)fenilfosfano]
Journal of the American Chemical Society 99 (18): 5946–5952.
En la coordinación, se forman dos complejos diastereoisoméricos. La estabilidad /
proporción de cada uno de estos complejos no es importante en la determinación
final de la estereoselección, pero si la proporción de coordinación de hidrógeno
Cara Re Cara Si
Mecanismo propuesto para la hidrogenación catalítica
Adición oxidativa de hidrógeno
Transferencia de hidrógeno
Adición oxidativa rápida Complejo más reactivo
Eliminación reductiva
Eliminación reductiva
Enantiómero menor Enantiómero mayor
H2
lento H2
lento
Otros sistemas pueden ser hidrogenados con el mismo catalizador quiral: síntesis industrial de Candoxatril
Se utiliza en la síntesis de Candoxatril, un potente factor natriurético auricular ( ANF) potenciador (fármaco
cardiovascular desarrollado por Pfizer). Proceso utilizado a escala de toneladas Org. Process Res. Dev.,2001,5,438
• Mordant, C. et. al. Synthesis 2003, 2405.
• Wang, W.-B. et. al. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10536
Reacción de epoxidación diastereoespecifica
La reacción permite que solo se forme un diastereoisómero. Hay control
relativo de la estereoquímica relativa no de la estereoquímica absoluta.
La reacción de epoxidación electrófila a través de un proceso concertado es un
buen ejemplo
Reacciones de los alquenos
anti
sin Transferencia concertada de oxígeno
La reacción de epoxidación es irreversible y está bajo control cinético
La conformación es importante en determinar la estereoselección observada: la
conformación de energía más baja tiene la mayor separación de sustituyentes
voluminosos. El control de la conformación en sistemas alílicos se llama tensión
alílica o tensión A(1,3)
Tensión alílica o tensión A(1,3)
Si el sustituyente no es cis solo hay pequeña diferencia en energía
Sustituyente cis presente solo en una
conformación
Alta energía: Me-Me Esta interacción no favorece la
conformación
Ligeramente alta energía: Me-H El Me eclipsa el plano del alqueno
Energía más baja: H-H El H eclipsa el plano del alqueno
Energía más baja: H-Me El H eclipsa el plano del alqueno
Rotar enlace
Selectividad en la adición a alquenos-cis Aproximación
preferida
S = grupo pequeño L = grupo grande
favorecido Desestabilizado por repulsión entre los sustituyentes C1 y C3 ó tensión A(1,3)
En el alqueno trans las diferencias de energía entre los dos conformeros es
sensiblemente inferior y el d.e. es menor de (61/39)
Conformación de más baja energía da el producto
principal
Ambas conformaciones son bajas en energía. Mezcla de
productos 40:60
El MCPA ataca por la cara menos impedida
Grupo hidroxilo puede dirigir la epoxidación en compuestos acíclicos , así:
• Una vez más, el producto principal es formado a partir de la conformación más estable
• Así, el grupo metilo cis es muy importante
• El producto menor se forma ya sea por el ataque no dirigido o por medio de la conformación
menos favorecida
Conformación favorecida
Puente de hidrógeno
Conformación desfavorecida
Epoxidación Dirigida: efecto del sustituyente C- 2
La presencia de un sustituyente en la posición C- 2 (Me) facilita una reacción con
una diastereoselectividad muy alta
• La conformación preferida minimiza la interacción entre los dos grupos Me-Me
• Con sustituyente C- 2 (H) hay una pequeña diferencia de energía entre las
conformaciones: por lo tanto se obtiene una baja selectividad
Conformación favorecida Solo están eclipsados CH3 y H
Conformación desfavorecida
Están eclipsados CH3 y CH3
Interacción estérica
H muy pequeño para diferenciar
las conformaciones
Epoxidación dirigida para la síntesis de aglicona Oleandomicina
• glicosilada versión (R = azúcar) es un potente antibiótico de Streptomyces antibioticus
Control del sustrato en síntesis totales
Interacción estérica
aglicona Oleandomicina
(R = H, pero puede ser un azúcar)
J.Am.Chem.Soc.,1996 ,118,11323
Un grupo hidroxilo puede revertir la selectividad normal y la epoxidación directa
• La epoxidación con un perácido, tal como m-CPBA, está dirigida por el puente de
hidrógeno y favorece el ataque por la misma cara que el grupo hidroxilo
• La reacción con un reactivo de vanadio da como resultado una estereoselectividad
más alta conforme se une a través de un quelato con el oxígeno
Puente de hidrógeno
Reactivo:
Reactivo
Acetilacetonato de vanadilo
sin anti
• Epoxidación asimétrica de Sharpless. El catalizador empleado fue el primer catalizador
asimétrico general.
• Hay un gran número de consideraciones prácticas que no vamos a discutir. Basta con
decir que funciona para una amplia gama de compuestos de una manera muy
predecible.
• Los compuestos deben ser alcoholes alílicos , como se muestra por epoxidación de la
diolefina
Epoxidación asimétrica de Sharpless (SAE) de alcoholes alílicos
J. Am .Chem .Soc., 1980, 5974
(D)-(-)-tartrato de dietilo (D-(-)-DET)
(L)-(+)-tartrato de dietilo (L-(+)-DET)
(i-Pr-O)4Ti, tBuOOH
CH2Cl2, malla molecular de 4 Å
La SAE es bastante predecible. Mecanismo
Debe ser un alcohol alílico
Mecanismo de la SAE
Se piensa que la especie activa sea 2 x Ti puenteado por 2 x tartratos Es normal que los reactivos se dejen reaccionar antes de la adición del sustrato con lo que se favorece una limpia formación del dímero
Debe entregar O por la cara inferior
SAE funciona bien para una amplia gama de alcoholes alílicos. Sólo los
alquenos-cis disustituidos muestran una menor enantioselección
Buenos sustratos, altos rendimientos y ee > 90%
Es normal que sean buenos sustratos, pocos ejemplos y ee > 90%
Reacciones problemáticas,
lentas. ee moderados. En especial con R3 voluminoso
En una SAE se puede superar (tiene la prioridad) la selectividad inherente de
un sustrato. Además, se demuestra el concepto de coinciden y no coinciden.
Cuando el catalizador y sustrato refuerzan entre sí (coinciden) se logran
buenos resultados
condiciones
La fluoxetina es un antidepresivo comercial (más conocido como Sarafem® o
Prozac). Se puede sintetizar a través de varios métodos
• Uno de ellos implica el uso de la reacción SAE
El uso de SAE en síntesis: Fluoxetina
Y. Gao ; K. B. Sharpless, J. Org. Chem .,1988,53,4081. Yun Gao , Robert M. Hanson , Janice M. Klunder , Soo Y.
Ko, Hiroko Masamune , y K. Barry Sharpless , J. Am .Chem .Soc.,1987,109 ,5165
fluoxetina
Utilizando el mismo tartrato de dietilo, ambos enantiómeros se deben epoxidar por la
misma cara, pero la rapidez con la que ocurre la epoxidación es diferente y las
diferencias son suficientes para que se epoxide sólo un enantiómero, si la reacción se
detiene en la conversión de 50 %. Si la reacción se deja llegar 100 % de rendimiento,
se obtiene una mezcla 1: 1 de los dos diastereoisómeros
Resolución cinética Como mezcla racémica
Lento Impedimento estérico Rápido
Si se quiere obtener el alcohol alílico: utilizar 0.6 eq. TBHP Si se quiere obtener el epoxialcohol: utilizar 0.45 eq TBHP
Rapidez de epoxidación (S) : (R) 700 : 1
La resolución cinética es normal que funcione de manera eficiente, pero el problema
con la resolución cinética es que se puede dar solamente un rendimiento máximo de
50 % en la formación del epóxido. La desimetrización de un compuesto meso
permite alcanzar un rendimiento del 100 %. Este proceso es el mismo que dos
resoluciones cinéticas, en la primera el compuesto se desimetrisa y en la segunda se
elimina enantiómero no deseado. Se incrementa el e.e del producto deseado con el
tiempo de reacción ( 84 % ee 3 h ➔ > 97% 140 h )
Resolución cinética
Rápido
lento
lento
Rápido
OM
meso se elimina con
facilidad
DIPT;D-DIPT;D-tartrato de diisopropilo [] = - 17
(-)-DIPT, TBHP
El ataque nucleofílico sobre el enlace C=C normalmente requiere de un alqueno deficiente
electrones, como en el caso de derivados de carbonilos ,b- insaturados. La reacción se
conoce como adición-1,4 o una adición conjugada de Michael. Después de la adición del
nucleófilo, se forma un enolato, con lo que se abre la posibilidad de formar dos centros
estereogénicos.
Control de sustrato - la adición inicial del nucleófilo a la cara menos impedida de la enona, la
adición del electrófilo normalmente ocurre por la cara opuesta
Adición conjugada estereoselectiva (1,4 )
Primer estereocentro
Segundo estereocentro
Las prostaglandinas son técnicamente hormonas con efectos fisiológicos muy
fuertes. Por ejemplo, han sido utilizadas para prevenir y tratar las úlceras pépticas,
como un vasodilatador, para tratar hipertensión pulmonar e inducir el parto ó el
aborto
J. Am.Chem.Soc.,1988 ,110 ,4718
Este estereocentro controla la adición del doble enlace
i. Pyr-HF (HF)x ii. hidrólisis
Es posible utilizar un auxiliar quiral para controlar la adición nucleofílica-1,4. La formación de
un quelato por los oxígenos de la sultama con el Mg, restringe la rotación y favorece la
conformación cis, la adición del nucleófilo (Et) ocurre por el lado estéricamente más accesible.
El auxiliar quiral se rompe con facilidad (y reutilizarse) para dar un compuesto
enantioméricamente puro a través de la reacción diastereoselectiva
Adiciones conjugadas diastereoselectivas
Alconforsulfama de Oppolzer
Conformación trans no favorecida
Quelato restringe la rotación
conformación
cis favorecida
Es posible utilizar la adición-1,4 para introducir dos centros estereogénicos. La
primera adición (BuMgBr) se produce como antes, para generar un enolato. El
enolato puede entonces ser atrapado por un electrófilo apropiado. Una vez más el
auxiliar quiral sulfama controla la cara de la adición (de Me) estrategias
Auxiliar quiral para controlar dos estereocentros
El electrófilo se
aproxima por la cara inferior
Mucho esfuerzo se ha realizado para tratar de desarrollar catalizadores enantioselectivos para
adiciones conjugadas. Mientras muchos de ellos son muy exitosos para ciertos sustratos, pocos
son capaces de actuar sobre un amplia variedad de compuestos. El sistema anterior da
excelentes enantioselectividades para ciclohexenona, pero no presenta selectividad para
ciclopentenona
Adición conjugada enantioselectiva catalítica
Eje de simetría C2
Una vez que se habían desarrollado adiciones conjugadas estereoselectivas con
radicales en presencia de auxiliares, la variante catalítica enantioselectiva se propuso
rápidamente. El siguiente ácido de Lewis quiral catalizó la reacción. La mayoría del
trabajo en esta área ha sido promovida por Sibi
Adición conjugada enantioselectiva catalítica
Eje de simetría
C2
Un tipo de reacciones pericíclicas cuyo resultado estereoquímico se rige por los requerimientos
geométricos de un estado de transición cíclico. Las reacciones generalmente proceden a través
de estado de transición con una conformación de silla, en el que se minimizan las interacciones
1,3-diaxiales. El tipo de activación (térmica o fotoquímica) y la estereoquímica, con frecuencia
se pueden predecir por las reglas de Woodward-Hoffmann las cuales se basan en el número
total de electrones (aquellos en el sistema-p + los de un enlace sencillo) que participan en el
proceso de transposición: 4n electrones, es fotoquímicamente permitido a partir del estado
excitado; 4n + 2 electrones, la migración es térmicamente permitido. Muchas similitudes con la
reacción aldólica.
La estereoquímica absoluta - controlada por un estereocentro ya existente
Estereoquímica relativa – controlada por la geometría del alqueno/enolato.
Transposiciones sigmatrópicas-[3,3]
Ambas unidades son estereogénicas o proquirales potenciales, lo cual
dependerá de la naturaleza de a, b , c, d
calor
Un ejemplo muy simple de un sustrato controlado por una transposición sigmatrópica-[3,3] es
la transposición de Cope. Para minimizar las interacciones 1,3-diaxiales el grupo fenilo es
pseudo-ecuatorial.
Nota: el estereocentro original se destruyó medida que se forma el nuevo centro. Este proceso
es denomina "transferencia de quiralidad”
Transposición de Cope
Interacciones 1,3-diaxiales desfavorecido
Transposición de Claisen
Uno de las transposiciones sigmatrópicas más útiles es la transposición de
Claisen y todas sus variantes . En color azul el nuevo enlace C -C formado.
Transposición de Claisen
Transposición de Johnson-Claisen
Transposición de Eschenmoser-Claisen
Transposición de Ireland-Claisen
calor
calor
calor
calor
Ambos enantiómeros del alcohol inicial se pueden convertir en el mismo enantiómero
de producto. Este proceso (Eschenmoser - Claisen) muestra la importancia de la
geometría del alqueno en una transposición sigmatrópica [3 + 3]
Síntesis Enantioconvergente
Misma configuración
La reducción SET da el alqueno más estable
La hidrogenación heterogénea da la adición sin de H2
H2
catalizador de Lindlar
La geometría del enolato controla la estereoquímica relativa, por lo tanto, el paso de
enolización controla el estereoquímica del producto final. Como hemos visto es
relativamente fácil de controlar la geometría del enolato y en consecuencia la
estereoquímica final
Transposición de Ireland-Claisen
En una manera similar a la transposición de Cope, en la transposición de
Claisen-Ireland se produce con "Transferencia de quiralidad". El centro
estereogénico inicial controla la conformación de la silla en el estado de transición:
el sustituyente más grande adoptará la posición pseudo-ecuatorial. Una vez más, la
estereoquímica relativa entre los dos nuevos estereocentros es determinada por la
geometría de la enolato
Control del sustrato en la transposición de Ireland-Claisen
El grupo Me es pseudo-ecuatorial
98 % sin 91 % ee
Con el uso de auxiliares quirales y enantiopuros es posible llevar a cabo la
transposición en forma enantioselectiva. Una aplicación se llevó a cabo en la
síntesis de (-) – Malingolido, el cual es un antibiótico aislado de las algas marinas
Lyngbya majuscule azul - verde. Esta síntesis utiliza la RAMP hidrazona de Enders
como auxiliar quiral para configurar el centro cuaternario .
Transposición controlada con auxiliar quiral en síntesis total
Tetrahedron,,1996, 52, 5805
Hidrazina de Ender
(-) – Malingolido
Es posible llevar a cabo la reacción bajo el control de un " reactivo ", como en el
caso de boroenolates quirales. Aunque se podría argumentar que esto es sólo
una forma de control auxiliar temporal en la formación del enolato (geometría del
enolato) determina la estereoquímica relativa
Transposición controlada con auxiliar quiral en síntesis total
calor
calor
Et3N Tolueno / Hexano
- 78 oC
El Dolabellatrienona es un diterpenoide marino aislado de octocorales gorgonias
como Eunicea calyculata y los otros organismos marinos Su síntesis
enantioselectiva basa en la química de un enolato de boro para establecer la
estereoquímica de la molécula final
Uso de un reactivo quiral en síntesis total
J.Am.Chem.Soc.1996 ,118,1229
A través de un enolato
de boro
Dolabellatrienona
Enantioselectividad en la transposición 2,3-Wittig
Reactivo de control utilizando un reactivo de boro quiral, de manera similar a
la observada en la transposición de Ireland-Claisen.
La enamina se puede utilizar como anión y con el uso de una amina quiral se
observa una enantioselección significativa
La reacción de transposición [2,3]-aza-Wittig es menos común. El liberación de la
tensión anular del anillo acelera la reacción. La transposición aza- Wittig se ha
utilizado en la síntesis total de la indolizidina 209B de Dendrobates pumilio o la rana
fresa dardo del veneno .
Reacción de transposición [2,3 ]-aza-Wittig en síntesis total
Tetrahedron,,1995,51,9741
tensión anular del anillo
de aziridina
indolizidina 209B
La reacción de Diels -Alder (DA) es un método muy valioso para la síntesis de
anillos de 6 -miembros y presenta una alta regioselectividad.
Reacción de Diels -Alder estereoselectiva
Ácido de Lewis Incrementa la selectividad
principal menor
Tolueno, 120 oC, sin catalizador Benceno, 25 oC, SnCl4
Está controlada por los "tamaños relativos" de los orbitales p en los orbitales LUMO
y HOMO involucrados o en el valor de sus coeficientes orbitales. En presencia de
un ácido de Lewis, el dienófilo se polariza para dar una mayor regioselectividad y
una reacción más rápida
El estado de transición endo y su aducto, se encuentra más estéricamente
congestionados, por lo que es termodinámicamente menos estable, pero es normal
que sea el producto predominante. La razón es que el estado de transición endo se
estabiliza por el traslapo del orbital p del grupo en C o D con el HOMO del dieno; un
efecto llamado " traslapo orbital secundario". La reacción es suprafacial y la
geometría del dieno y dienófilo se conservan. Por último, recuerde que el dienófilo
reacciona invariablemente desde el cara menos impedida.
Selectividad endo vs exo
traslapo orbital secundario
favorecido
El método 'cubo' es una buena manera de visualizar la estereoquímica relativa
Dibujar un cubo
Adicionar el dieno
Adicionar el dienofilo (el sustituyente endo tiene sustituyentes directamente
abajo del dieno)
Tomar en cuenta otros sustituyentes
presentes
Hacer la reacción (hacer los nuevos
enlaces)
Deberá ser capaz de ver la estereoquímica relativa
Se forma un diastereoisómero - el producto endo, pero como una mezcla de
enantiómeros, Si se adiciona un auxiliar quiral, entonces se forman dos posibles
diastereoisómeros endo, pero uno predomina, es así que se puede preparar un solo
enantiómero
Auxiliares quirales en el dienófilo
No hay enantioselección
dienófilo aquiral
dieno aquiral + mezcla de enantiómeros
1 : 1
Versión enantioselectiva usando un auxiliar quiral
Derivado de la (S)-Valina
Dienófilo quiral
Dieno aquiral Un solo diastereoisómero
R = H 86 % de R = Me 90 % de
> 96 % endo
Un solo enantiómero
Auxiliares quirales en el dienófilo
El hecho de que la reacción de Diels -Alder es mediada o catalizada por
ácidos de Lewis, posibilita que se puedan hacer modificaciones que
permitan hacerlas enantioselectivas. Los catalizadores de aluminio,
utilizados en la reacción aldólica son muy efectivos
Catálisis quiral y la reacción de Diels -Alder
Ligandos de bis(oxazolina) se encuentran entre los ligandos más versátiles
conocidos hasta el momento. Se preparan simplemente a partir de amino-
alcoholes (y por lo tanto, amino- ácidos). Puede ser utilizado tanto en la reacción
Diels-Alder (DA) y en las reacciones Hetero-Diels-Alder
lo mismo que
Reacción Hetero-Diels-Alder (HDA)
La (+)-Ambruticina es un agente anti fúngico extraído de la mixobacteria Polyangium Cellulsoum,
ha presentado actividad contra Coccidioides immitis la causa de coccidioimicosis
HAD Catalítica enantioselectiva en síntesis total
J. Am. Chem. Soc.,2001,123,10772
(+)-Ambruticina
HAD
Coccidioimicosis infección micótica que se observa
con mayor frecuencia en las regiones desérticas del
sudeste de los Estados Unidos, al igual que en
América del Sur y Central. La infección comienza en
los pulmones y se contrae inhalando hongos del suelo.
La reacción de Heck es un método versátil para los centros de acoplamiento para
carbonos con hibridación sp2
Reacción estereoselectiva mediada con metal
Adición oxidativa
Eliminación de Hidruro-b
Adición sin
El paso de la eliminación del b-hidruro de paladio es reversible, por lo que el doble enlace puede
"caminar" o migrar para dar el alqueno más estable. La única restricción es que cada paso debe
ser sin
Isomerización de alqueno
Adición
sin
Eliminación de Hidruro-b
Hidro paladación
Con el uso de ligandos quirales la reacción de Heck puede ser enantioselectiva Una
modificación intramolecular permite la construcción de sistemas de anillos. La sal de
plata acelera la reacción y evita la isomerización del alqueno
Reacción de Heck enantioselectiva
lig Derivado de aminoácido
Ag3PO4
N,N-dimetilanilina
Review of asymmetric Heck: Chem. Rev. 2003,103,2945
La (+)-Xestoquinona fue aislada de la esponja Xestospongia sapra Pacífico y es un potente
inhibidor irreversible tanto de la proteína tirosina quinasa oncogénica pp60v -src codificada por el
Rous virus del sarcoma y la quinasa del factor de crecimiento epidérmico humano (EGF). La
primera síntesis total involucra dos reacciones de Heck; la primera es enantioselectiva para dar
un centro cuaternario y la segunda da un segundo anillo de 6 miembros.
Reacción de Heck enantioselectiva en síntesis total
J.Am.Chem.Soc.,1996,118,10766
(+)-Xestoquinona
Un problema con la inducción de la selectividad es que el ligando está en el lado
opuesto al nucleófilo. Los ligandos voluminosos pueden ayudar a resolver este
problema y tener un centro estereogénico en el sustrato o en el nucleófilo.
ENANTIOSELECTIVIDAD
Estereocentro en el sustrato
Estereocentro en el nucleófilo
La (-)-Swainsonina se puede aislar de locoweeds; en el ganado que causa síntomas
similares al de las vacas locas, al consumir plantas enfermas (EEB) y de ahí el
nombre de la española por loco. En los seres humanos presenta actividad anti
cáncer, antiviral e inmuno-reguladora.
Sustitución alılica en síntesis total
J. Org. Chem.,2002,67,4325. Para la desimetrización J. Org. Chem., 1998,63,1339
Meso Proceso de desimetrización
(-)-Swainsonina
En la actualidad hay un gran número de reacciones enantioselectivas. Es muy poco
probable que la investigación en este campo vasto y fascinante disminuirá en un
futuro. Debería ser posible el poder desarrollar variaciones enantioselectivas de la
mayoría de las reacciones. Un ejemplo de una variación quiral del catalizador de
Schrock en la reacción de metátesis. La reacción implica una desimetrización por
una reacción selectiva en un alqueno disustituido
Otras reacciones enantioselectivas catalíticas
Highly Active Chiral Ruthenium Catalysts for Asymmetric Ring-Closing Olefin
Metathesis
Timothy W. Funk , Jacob M. Berlin , and Robert H. Grubbs
J. Am. Chem. Soc., 2006, 128 (6), pp 1840–1846
DOI: 10.1021/ja055994d
Resumen de métodos para la síntesis estereoselectiva
Método Ventajas Desventajas Ejemplos
Resolución Disponibles ambos
enantiómeros
Rendimiento máximo 50 % Síntesis de (-)-propranodiol
Síntesis asimétrica
(chiral pool)
Se garantiza un 100% ee Con frecuencia solo está
disponible un enantiómero
Síntesis de (R)-sulcatol
Auxiliar quiral Con frecuencia excelentes
ee
Se basa en el agente de
resolución
Se necesitan pasos extra
para introducir y remover al
auxiliar quiral
Oxazolidinonas
Reactivo quiral Con frecuencia excelentes
ee
La estereoselectividad
puede ser independiente
del control en el sustrato
Solo unos pocos reactivos
son exitosos y con
frecuencia lo mismo pasa
con solo unos pocos
sustratos
Alpino-borano, reactivos de
alilación de Brown
Catalizador quiral Económica, solo pequeñas
cantidades de material
usado son reciclables
En realidad solo unas pocas
reacciones son exitosas; con
frecuencia a una falta de
generalidad del sustrato
Hidrogenación asimétrica;
epoxidación de Sharpless
AMINOÁCIDOS HIDROXIÁCIDOS CARBOHIDRATOS TERPENOS ALCALOIDES L-alanina Ácido L-láctico D-arabinosa l-borneol Cincodina
L-arginina Ácido D-láctico Ácido L-ascórbico Endo-3-Bromo-d-
alcanfor
Cinconina
D-asparagina Ácido (S)-málico Ácido D-ascórbico d-canfeno D-(+)-efedrina
L-asparagina Ácido 3(R)-hidroxibutírico a-cloralosa d-alcanfor l-nicotina
Ácido L-aspártico Ácido L-tartárico Diacetona-a-glucosa Ácido d-canfórico Quinidina
L-cisteína Ácido D-tartárico D-fructosa Ácido d-10-
canforsulfónico
Quinina
Ácido L-glutámico D-treonina Ácido d-3-careno D-(+)-seudoefedrina
L-isoleucina L-treonina D-galactónico l-carvona L-(-)- seudoefedrina
L-glutamina g-lactona d-citronelal
L-leucina D-galactosa d-fencona
L-lisina Ácido D-glucoheptónico d-isomentol
L-metionina Ácido a-D-
glucoheptónico
d-limoneno
L-omitina Ácido D-glucónico l-limoneno
L-fenilalanina Ácido L-glucónico l-mentol
D-fenilglicina D-glucosamina d-mentol
L-prolina D-glucosa l-mentona
Ácido L-piroglutárico D-glucorona Nopol
L-serina Ácido D-glucónico (-)-a-felandreno
L-triptofano L-glutamina (-)-a-pineno
L-tirosina ÁcidoD-quínico (+)-a-pineno
L-valina D-manitol (-)-b-pineno
D-manosa (R)-(+)-pulegona
D-ribolactona
Reservorio quiral (chiral pool)
ORGANOCATALISIS
En química orgánica, el término Organocatálisis (una concatenación de los términos "orgánico" y
“catalizador") se refiere a una forma de catálisis, por lo que la rapidez de una reacción química
se incrementa por un catalizador orgánico, lo que se conoce como un "organocatalizador" que
consiste en carbono, hidrógeno, azufre y otros elementos no metálicos que se encuentran en los
compuestos orgánicos. Debido a su similitud en composición y descripción, que se confunden a
menudo como un nombre poco apropiado para las enzimas debido a su efectos comparables
sobre la rapidez de reacción y las formas de la catálisis involucradas. Los organocatalizadores
que muestran la funcionalidad de amina secundaria pueden ser descritos al realizar su catálisis
como una enamina (al formar cantidades catalíticas de una enamina activa como nucleófilo) o la
catálisis de una sal de iminio (por la formación de cantidades catalíticas de una sal de iminio que
funciona como un electrófilo activado). Este mecanismo es típico para una organocatálisis
covalente. La unión covalente del sustrato normalmente requiere emplear altas cantidades del
catalizador (para la catálisis de la prolina es usual usar 20-30 en % mol). Interacciones no
covalentes tales como puentes de hidrógeno facilita el emplear bajas cantidades del catalizador
(hasta 0.001 % en moles). La organocatálisis ofrece varias ventajas:
1) No hay necesidad para la catálisis empleando metales, por lo que esto representa una
contribución a la química verde. En este contexto, se han utilizado ácidos orgánicos simples
como catalizadores para la modificación de celulosa en agua, es escala de varias toneladas.
2) Cuando el organocatalizador es quiral se abre la posibilidad a la catálisis asimétrica, por
ejemplo el uso de prolina en las reacciones aldólicas
1. Berkessel, A., Groeger, H. (2005). Asymmetric Organocatalysis. Weinheim: Wiley-VCH. List, B. (2007).
2. "Organocatalysis". Chem. Rev. 107 (12): 5413–5883. 3. P. I. Dalko, L. Moisan, Angew.Chem. Int. Ed . 2001, 40, 3726 -3748 and Angew. Chem.
Int. Ed. 2004, 43, 5138–5175. 4. M.J. Gaunt, C. C.C. Johansson, A. McNally, N.T. Vo, "Enantioselective organocatalysis"
Drug Discovery Today, 2007, 12(1/2), 8-27. 5. D. Enders, C. Grondal, M. R. M. Hüttl, review: "Asymmetric Organocatalytic Domino
Reactions", Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 1570–1581.
SíntesisJustus von Liebig de de oxamida de diciano y agua representa la primera reacción
organocatalítica, empleando acetaldehído como el primer "organocatalizador" puro descubierto,
el cual actúa de manera similar a los entonces llamados "fermentos" , las cuales ahora se
conocen como enzimas.
Justus von Liebig, Annalen der Chemie und Pharmacie,1860,113,246-247
Barón Justus von Liebig
(1803 - 1873)
Organocatalizadores para la síntesis asimétrica se pueden agrupar en varios tipos:
Biomoléculas: en particular, prolina, fenilalanina. Las aminas secundarias en general. Los
alcaloides cincona, y ciertos oligopéptidos.
Catalizadores sintéticos derivados de biomoléculas.
Catalizadores de enlace de hidrógeno: incluyendo TADDOLs, derivados de BINOL como
Nobin y organocatalizadores basados en tioureas (S. Bertelsen , K. A. Jørgensen, Chem.Soc.
Rev.,2009,38,2178-2189). TADDOLS (α,α,α,α-tetraaril-1,3-dioxolano-4,5- dimethanol)
Catalizadores de imidazolidinona
Derivados de imidazolidinona (también llamados organocatalizadores MacMillan): son
catalizadores adecuados para muchas reacciones asimétricas, tales como reacciones
asimétricas DA.
1ª. generación 2ª. generación
El primero de estos compuestos fue un derivado de la biomolécula fenilalanina la
cual se obtuvo en dos pasos químicos (amidación con metilamina seguido de una
reacción de condensación con acetona), lo cual deja intacta la quiralidad
J. Am. Chem. Soc., 2000,122,4243-4244
Este catalizador funciona por formación de una sal de iminio con los grupos carbonilos de aldehídos (enales) (enonas) α,β-insaturados, en un equilibrio rápido. La activación de este ion iminio es similar a la activación de grupos carbonilo por un ácido de Lewis y ambos catalizadores disminuyen la energía del LUMO del sustrato
Aldrichimica Acta 39 (3),79
Angew. Chem. Int. Ed. 42 (40): 4955–4957
J. Am. Chem. Soc. 129 (50): 15438–15439.
Organocatalizadores aquirales regulares se basan en compuestos conteniendo
nitrógeno:
1) Como la piperidina, la cual es utilizada en la Condensación de Knoevenagel.
2) DMAP empleada en esterificaciones.
3) DABCO utilizada en la reacción de Baylis-Hillman.
4) Sales de tiazolio, se emplean en la reacción de Stetter.
1) Condensación de Knoevenagel
2) DMAP empleada en esterificaciones actúa como un agente de transferencia de acilo
Esterificación de Steglich
3) DABCO utilizada en la reacción de Baylis-Hillman.
DABCO = 1,4-Diazabiciclo[2.2.2]octano
Para arilaldehídos bajo condiciones polares, no polares, y próticas, se ha determinado que el paso determinante de la rapidez es de segundo orden en el aldehído y de primer orden en DABCO y acrilato. Con base en estos datos de la rapidez, se ha propuesto el siguiente mecanismo, que involucra la formación de un hemiacetal como intermediario:
J. Org. Chem. 2005, 70, 3980.
The First One-Pot Synthesis of Morita-Baylis-Hillman Adducts Starting Directly from Alcohols
L. D. S. Yadav, V. P. Srivasta, R. Patel
Synlett, 2010, 1047-1050
Synthesis of 1,3-Dialkyl-1,2,3-triazolium Ionic Liquids and Their Applications to the Baylis-Hillman Reaction
Y. Jeong, J.-S. Ryu
J. Org. Chem., 2010, 75, 4183-4191.
Octanol-Accelerated Baylis-Hillman Reaction
K.-S. Park, J. Kim, H. Choo, Y. Chong,
Synlett, 2007, 395-398
4) Las sales de tiazolio son reactivos umpolong muy versátiles (equivalentes del anion acilio). Por ejemplo se han aplicado en la reacción de Stetter Reaction:
D. Enders, K. Breuer, J. Runsink, Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 1899-1902.
The First Asymmetric Intramolecular Stetter Reaction
J. Org. Chem.; 1974, 39,1615-1621
Reacción Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert
99 %, 93 % ee Prolina catalizador
natural quiral
Una reacción pionera desarrollada en la década de 1970 se llama Reacción de
Hajos-Parrish:
Organocatalysis with proline derivatives: improved catalysts for the asymmetric Mannich, nitro-Michael and aldol reactions
A. J. A. Cobb, D. M. Shaw, D. A. Longbottom, J. B. Gold, S. V. Ley, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 84-96
Mecanismo de reacción propuesto por el grupo de Barbas en 2000
enamina
Ataque por la cara Si no favorecido
Ataque Re facial
Un desarrollo reciente es hacer uso de pequeñas moléculas orgánicas para lograr hidrogenación • Inspirar por la naturaleza • Basado en la formación de un ion de iminio altamente reactivo (esta es la base de
muchas reacciones organocatalíticas)
Hidrogenación organocatalítica
Catalizador 10 % Fuente de hidrógeno 1 eq.
Al igual que con la mayoría de las reacciones químicas, la epoxidación se ha movido hacia la química "verde" y el uso de sistemas catalíticos que no implican metales de transición. Hay diversos sistemas, y en particular los catalizadores de Shi y Armstrong se basan en la conversión in situ de cetonas a especies activas: derivados de dioxirano, quienes son las que en realidad llevan a cabo la reacción de epoxidación
Epoxidaciones organocatalíticas
Cat. Oxono, K2CO3
DME / H2O, -15 oC
Dioxirano Reactivo de epoxidación
Epoxidaciones organocatalíticas
La Compañía Japonesa Tanabe Seiyaku Co., utiliza organocatalisis en la síntesis de Diltiazem-LMR, un agente usado para la reducción de la presión
J. Org. Chem., 2002, 67, 4599
Diltiazem-L
Cat. (5 % mol) Oxono (1 eq), NaHCO3
dioxano/ H2O,
Organocatálisis con ácidos de Lewis
El puente de hidrógeno intermolecular actúa como un ácido de Lewis y activa al grupo
carbonilo
El puente de hidrógeno intramolecular actúa como catalizador, derivado de un producto natural
simple: ácido tartárico. Limpio, verde y eficaz
Puente de H Intramolecular
Grupo voluminoso El ataque es por una cara
Ahora nuevos catalizadores orgánicos formados por moléculas pequeñas están logrando
resultados notables. La enone es activada por la formación de las especies de sales de
iminio cargadas El catalizador también bloquea una cara de la enona permitiendo ataque
selectivo
Organocatálisis en la adición de Michael
Los anillos aromáticos, ricos en electrones, se pueden emplear en la adición Michael
Organocatalisis en la adición de Michael
El impedimento estérico da como resultado que
predomine una conformación
Organocatalisis en la adición de Michael
Una reacción interesante es la reacción de Stetter - esta consiste en la adición
conjugada de un grupo acilo sobre un alqueno activado, y procede a través de la
química umpolong (la polaridad inversa del grupo carbonilo)
Organocatalisis en la adición de Michael
Organocatalisis en la adición de Michael
Organocatalisis en la adición de Michael
La funcionalidad tiourea actúa como un ácido de Lewis a través de dos puentes de hidrógeno
La amina activa al nucleófilo y lo posiciona para permitir una buena selectividad
Tolueno, 25 oC, 24 h
Síntesis de un alcaloide marino del foliacea Bryozoa, Flustramina
Ejemplo de una adición conjugada enantioselectiva en una síntesis total
Organocatalisis en la adición de Michael
(-)-Flustramina B
La (R)-Muscona es el principal contribuyente al olor del almizcle, una secreción glandular
del almizcle de ciervos.
• Una versión racémica, sintética, se utiliza en perfumes.
J. Am. Chem. Soc.,1993,115,1593
Catalisis en síntesis totales
(R)-Muscona
i. (COCl)2, DMSO; luego Et3N
Adición a la cara Si
Adición catalítica asimétrica sobre el carbonilo
Reacción de Simmons Smith dirigida por el OH (control del
susutrato)
Aminas secundarias pueden catalizar ciertas reacciones de Diels-Alder. La reacción
transcurre a través de la formación de una sal de iminio. Esta especie cargada disminuye la
energía del LUMO, con lo que se cataliza la reacción. La adición se lleva sobre la cara del
dienófilo que esta bloqueada, lo cual permite una alta selectividad
Organocatálisis y la reacción de Diels-Alder
El aldehído es el dienófilo y la contraparte es un dieno rico en electrones. El
catalizador es una amina, la cual actúa como un ácido de Lewis a través de
dos enlaces de hidrógeno
Un ejemplo de una reacción de hetero-Diels-Alder
Este ejemplo es muy similar a la reacción anterior, pero ...
Se cree que sólo un enlace de hidrógeno se coordina con el aldehído y el otro se
utiliza para formar un ambiente rígido quiral para la reacción
Otra reacción hetero-Diels-Alder
