FACULTAD DE QUÍMICADEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA

CURSO DE BIOQUÍMICA(CLAVE 1508)

Licenciaturas de QFB y QA

Prof. Laura Carmona SalazarGrupos: 05 y 10 Semestre: 10-I

Este material es exclusivamente para uso educativo y no de lucro

TEMA IX. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO

I. Degradación del glucógenoII. Síntesis de glucógenoIII. Regulación

INGESTA RICA EN CARBOHIDRATOS

1) MOVILIZACIÓN DE GLUCOSA DEL TORRENTE SANGUÍNEO

2) METABOLISMO DE LA GLUCOSA

GLUCOSA

PIRUVATOG

LU

CÓ

LIS

IS

INGESTA RICA EN CARBOHIDRATOS

GLUCÓGENO

SÍNT

ESIS

DE

GLU

CÓGEN

O

DURANTE EL AYUNO

GLU

CONEO

GÉN

ESIS

NADPHRIBOSA 5-FOSFATO

RUTA

DE LA

S

PENTO

SAS FO

SFATO

METABOLISMO DE LA GLUCOSA

ATP Y CO2

FOSFORILACIÓNOXIDATIVA

¿QUÉ ES EL GLUCÓGENO?

Es una forma de almacenamiento de glucosa fácilmente movilizable

Es un polímero grande y ramificado de residuos de glucosa, que puede romperse para liberar glucosa

Los residuos de glucosa están unidos por enlaces α-1,4

Las ramificaciones (que suceden aprox. cada

10 residuos) se forman por enlaces α-1,6

LOS AZÚCARES (SACÁRIDOS) SON COMPUESTOS QUE CONTIENEN UNGRUPO ALDEHÍDO O CETONA Y DOS O MÁS GRUPOS HIDROXILO

ALDOSAS

LOS AZÚCARES (SACÁRIDOS) SON COMPUESTOS QUE CONTIENEN UNGRUPO ALDEHÍDO O CETONA Y DOS O MÁS GRUPOS HIDROXILO

CETOSAS

LOS MONOSACÁRIDOS PUEDEN PRESENTAR UNA ESTRUCTURA CÍCLICA

EL GPO ALDEHÍDO DEL C-1 REACCIONA CON ELHIDROXILO DEL C-5FORMANDO UN ENLACE HEMIACETAL(produce dos estereoisómeros,

los anómeros αααα y β β β β )

ββββ

αααα

Se puede oxidar fácilmente(reductor)

UN GRUPO HIDROXILO DE UN MONOSACÁRIDO PUEDE ADICIONARSE

A UN CARBONO ANOMÉRICO DE UN SEGUNDO MONOSACÁRIDO

FORMANDO UN ENLACE CETAL (ENLACE GLUCOSÍDICO)

NO-REDUCTOR

EXTREMOREDUCTOR

LOS POLISACÁRIDOS ESTÁN CONSTITUIDOS POR VARIOS MONOSACÁRIDOS CUYA DIVERSIDAD ESTÁ DETERMINADA POR LA NATURALEZA

DE SUS UNIDADES MONOMÉRICAS

EL TIPO DE ENLACE QUE SE FORMA ENTRE LAS UNIDADES

LA LONGITUD DE SUS CADENAS

Y EL GRADO DE RAMIFICACIÓN

ÚNICO TIPO O CONTIENEN DOS O MÁS TIPOS DIFERENTES

EN EL EXTREMO DE LA CADENA, HAY UN CARBONO ANOMÉRICOLIBRE QUE NO FORMA UN ENLACE GLUCOSÍDICO Y SE LEDENOMINA EXTREMO REDUCTOR

Extremo no reductor

Cadena de glucógeno(glucosa)n

ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENOEXTREMO REDUCTOR

αααα-1,4

Extremos no reductores αααα-1,4

αααα-1,6 EXTREMO REDUCTOR

ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENO

αααα-1,4

αααα-1,6

MICROGRAFÍAS ELECTRÓNICAS DE GRÁNULOS DE GLUCÓGENO Y DEALMIDÓN

EL GLUCÓGENO SE ALMACENA ENFORMA DE GRANDES GRÁNULOS

CITOSÓLICOS

UNA PARTÍCULA ELEMENTALDE GLUCÓGENO:21 nm de diámetro55 000 residuos de glucosa2 000 extremos no reductores

(20 a 40 partículas elementales)

EL GLUCÓGENO SE ENCUENTRA PRINCIPALMENTE

EN HÍGADO (10% DE SU PESO)

Y EN

MÚSCULO ESQUÉLETICO(1 AL 2% DE SU PESO)

EL INTESTINO (GLUCÓGENO DE LA DIETA)

FUNCIÓN DEL GLUCÓGENO EN:

MÚSCULO

Fuente de energía

Se agota en menos de 1 h durantela actividad vigorosa

HÍGADO

Almacén de glucosa para otros tejidos(LIBERACIÓN DE GLUCOSA,GLUCONEOGÉNESIS)

Desaparece entre 12-24 h

(GLUCÓLISIS)

EL METABOLISMO DE GLUCÓGENO SE ENCUENTRA ALTAMENTE REGULADO DEBIDO A QUE REGULA

LOS NIVELES DE GLUCOSA EN SANGRE

LOS GRÁNULOS DE GLUCÓGENO SON AGREGADOS COMPLEJOS DE GLUCÓGENO Y DE LOS ENZIMAS QUE LO SINTETIZAN Y DEGRADAN,ASÍ COMO DE LA MAQUINARIA UTILIZADA PARA REGULAR ESTOS ENZIMAS

DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO(GLUCOGENÓLISIS)

TANTO EN HÍGADO COMO MÚSCULO ESTÁ DEGRADACIÓN TIENE LUGAR A TRAVÉS DE LA ACCIÓN DE TRES ENZIMAS:

LA GLUCÓGENO FOSFORILASA

EL ENZIMA DESRAMIFICADOR DEL GLUCÓGENO

FOSFOGLUCOMUTASA

ESTRUCTURA DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA

ES UN HOMODÍMERO

ES UN HOLOENZIMA REQUIERE PIRIDOXAL FOSFATO (PLP)ES UN GRUPO PROSTÉTICO(UNIDO COVALENTEMENTE A LA Lys 679)

ES ALOSTÉRICA

Lukacs et al. (2006)Proteins 63(4):1123

ELIMINACIÓN DE UN RESIDUO TERMINAL DE GLUCOSA DEL EXTREMONO REDUCTOR DE UNA CADENA DE GLUCÓGENOPOR LA GLUCÓGENO FOSFORILASA .- Rompe un enlace glucosídico y

adiciona un grupo fosfato

(INTESTINO)

HAY CONSERVACIÓN DE LA ENERGÍA

La Glucógeno fosforilasaactúa sobre los extremos no reductoreshasta que se encuentra a 4 residuosde la ramificaciónY DETIENE SU ACCIÓN

SE REQUIERE DELACCIÓN DELENZIMADESRAMIFICADOR

Oligo (αααα1 6) a (αααα1 4)glucantransferasa

Transfiere ramificacionesy cataliza la hidrólisisdel enlace glucosídico α-1,6

ES TRANSFERASAY

GLUCOSIDASA

LA GLUCOSA 1-FOSFATO, PRODUCTO FINAL DE LAS REACCIONESDE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA,

ES CONVERTIDA EN GLUCOSA 6-FOSFATO

POR ACCIÓN DE LA FOSFOGLUCOMUTASA

El enzima cede sugrupo fosforilo a la G-1P

El grupo fosforilo en el C1se transfiere al enzima

REACCIÓN CATALIZADA POR LA FOSFOGLUCOMUTASA

REGULACIÓN DE LA GLUCOGENÓLISIS

Lukacs et al. (2006)Proteins 63(4):1123

GLUCOGÉNO FOSFORILASA

3 TIPOS DE REGULACIÓN:

ALOSTERISMO

MODIFICACIÓN COVALENTE

HORMONAL

MODIFICACIÓN COVALENTE DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA

POR FOSFORILACIÓNPRODUCE DOS FORMAS DE LA FOSFORILASA:

FOSFORILASA a.- POSEE UN GRUPO FOSFORILO ESTERIFICADO EN LA Ser14 DE CADA UNA DE LAS SUBUNIDADES

FOSFORILASA b.- CARECE DE LOS GRUPOS FOSFORILADOS

FORMA ACTIVA

POR ALOSTERISMO

MODULADOR POSITIVO (ACTIVADOR ALOSTÉRICO): AMP

MODULADORES NEGATIVOS (INHIBIDORES ALOSTÉRICOS): ATP, GLUCOSA 6-FOSFATOGLUCOSA

INTERACCIONAN DE MANERA DIFERENTE CON LAFORMA FOSFORILADA Y DESFOSFORILADA DEL ENZIMA

VENTAJAS:1. RESPONDEN A UN MAYOR

NÚMERO DE ESTÍMULOS ALOSTÉRICOS

2. MUESTRAN MAYOR FLEXIBILIDAD EN SUS PATRONES DE CONTROL

3. POSEEN UN POTENCIAL DE AMPLIFICACIÓN ENORME EN RESPUESTA A VARIACIONES EN LAS CONCENTRACIONES DE EFECTORES

ESTRUCTURA DEL GLUCÓGENO

SÍNTESIS DEL GLUCÓGENO(GLUCOGENOGÉNESIS)

TANTO EN HÍGADO COMO MÚSCULO ESTÁ SÍNTESIS TIENE LUGAR A TRAVÉS DE LA ACCIÓN DE TRES ENZIMAS:

UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA

GLUCÓGENO SINTASA

EL ENZIMA RAMIFICADOR DEL GLUCÓGENO

DURANTE LA SÍNTESIS INTERVIENEN

NUCLEÓTIDOS-AZÚCARCOMPUESTOS EN LOS QUE EL CARBONO ANOMÉRICO DE UN AZÚCAR ES ACTIVADO POR UNIÓN DE UN NUCLEÓTIDOA TRAVÉS DE UN ENLACE FOSFODIÉSTER

Grupo D-glucósilo

Uridina

UDP-GLUCOSA(NUCLEÓTIDO-GLUCOSA)

LOS NUCLEÓTIDOS-AZÚCAR SON LOS SUSTRATOS PARA LAPOLIMERIZACIÓN DE LOS MONOSACÁRIDOS ADISACÁRIDOS, GLUCÓGENO, ALMIDÓN, CELULOSA Y OTROS

¿CÓMO SE SINTETIZA LA UDP-GLUCOSA?

A TRAVÉS DE LA ACCIÓN DE LA UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA

REACCIÓN CATALIZADA POR LA UDP-GLUCOSA PIROFOSFORILASA

1. El oxígeno del fosforilo de la G1P ataca el átomo αααα de fósforo del UTP

2. Se libera pirofosfato inorgánico(PPi)el cual es hidrolizado poracción de una pirofosfatasa

3, Se forma UDP-glucosa

LA HIDRÓLISIS DEL PPi ES UNA REACCIÓN EXERGÓNICA, POR TANTO LA REACCIÓN GLOBAL PARA LA FORMACIÓN DE UDP-GLUCOSA ES ALTAMENTE EXERGÓNICA

UDP-G

UDP-G

VENTAJAS DEL USO DE NUCLEÓTIDOS-AZÚCAR EN RUTAS BIOSINTÉTICAS

1. Su formación es irreversible, contribuyendo a la irreversibilidad de las rutas biosintéticas

2. Aún cuando los nucleótidos no intervienen en las transformaciones químicas, la parte nucleotídica puede influir en la interacción con el enzima

3. Igual que el fosfato, el nucleotidilo es un excelente grupo saliente

4. Sirve como marcaje/etiqueta, las células pueden dejar aparte estos compuestos para un objetivo en particular

LA UDP-GLUCOSA ES EL DADOR INMEDIATO DE RESIDUOS DE GLUCOSAEN LA REACCIÓN CATALIZADA POR LA

GLUCÓGENO SINTASA

PROMUEVE LA TRANSFERENCIA DEL RESIDUO GLUCOSILODESDE LA UDP-GLUCOSA A UN EXTREMO NO REDUCTORDE UNA MOLÉCULA RAMIFICADA DE GLUCÓGENO

SÍNTESIS DE GLUCÓGENO.- Una cadena de glucógeno se alarga mediantela GLUCÓGENO SINTASA, el enzima transfiere el residuo de glucosa de la UDP-glucosa al extremo no reductor de una rama de glucógeno

Buschiazzo et al. (2004)EMBO J. 23:3196

ESTRUCTURA DE LA GLUCÓGENO SINTASA

ES UN HOMODÍMERO

ES ALOSTÉRICA

LA GLUCÓGENO SINTASA FORMA ENLACES

GLUCOSIDICOS αααα-1,4PERO NO PUEDE FORMAR ENLACES αααα-1,6

SE REQUIERE DEL ACCIÓN DEL

ENZIMA RAMIFICADOR DE GLUCÓGENO

AMILO (1 4) A (1 6) TRANSGLUCOSILASA

GLUCOSIL-(4 6)-TRANSFERASA

SÍNTESIS DE RAMIFICACIONES EN EL GLUCÓGENO

6 A 7 RESIDUOS SON TRANSFERIDOS

El enzima ramificador cataliza la transferencia, de 6 o 7 residuosglucosilo desde el extremo no reductor de una rama de glucógenoque tiene al menos once residuos, al grupo hidroxilo en C-6 de un residuo de glucosa de la misma o de otra rama de glucógeno

EFECTO BIOLÓGICO DE LA RAMIFICACIÓN

LE CONFIERE SOLUBILIDAD A LA MOLÉCULA Y AL MISMO TIEMPO GENERA MÁS EXTREMOS NO REDUCTORES

AUMENTANDO EL NÚMERO DE SITIOS ACCESIBLES TANTOPARA LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (DEGRADACIÓN)COMO DE LA GLUCÓGENO SINTASA (SÍNTESIS)YA QUE AMBAS ACTÚAN EN EXTREMOS NO REDUCTORES

LA GLUCÓGENO SINTASA NO PUEDE INICIAR DE NOVO UNA NUEVA CADENA DE GLUCÓGENO

REQUIERE UN CEBADOR

UNA CADENA DE αααα1 4 POLIGLUCOSA QUE TENGA COMO MÍNIMO OCHO RESIDUOS DE GLUCOSA

LA GLUCOGENINA ES UNA PROTEÍNA QUE ACTÚA COMO CEBADOR SOBRE LA CUAL SE ENSAMBLAN NUEVAS CADENAS Y COMO CATALIZADOR DE SU ENSAMBLAJE

FORMACIÓN DE LA αααα1 4 POLIGLUCOSA POR LA GLUCOGENINA

FORMACIÓN AUTOCATALÍTICADE UN ENLACE GLUCOSÍDICO ENTRE LAGLUCOSA DE LA UDP-GLUCOSAY UN RESIDUO DE Tyr DE LAGLUCOGENINA

SEGUIDA DE LA ADICIÓN DEVARIOS RESIDUOS DEGLUCOSA PARA FORMARUN CEBADOR

Glucogenina tercer nivel

Cebador cuarto nivel

Segundo nivel nivel exterior(sin ramificar)

G

Cada cadena tienede 12 a 14 residuos

de glucosa

NIVELES DE ESTRUCTURACIÓN DE LA PARTÍCULA DE GLUCÓGENOSINTETIZADA

Buschiazzo et al. (2004)EMBO J. 23:3196

GLUCOGÉNO SINTASA

3 TIPOS DE REGULACIÓN:

ALOSTERISMO

MODIFICACIÓN COVALENTE

HORMONAL

REGULACIÓN DE LA GLUCOGENOGÉNESIS

MODIFICACIÓN COVALENTE DE LA GLUCÓGENO SINTASA

POR FOSFORILACIÓNPRODUCE DOS FORMAS:

FORMA a.- CARECE DE LOS GRUPOS FOSFORILADOS

FORMA b.- SE ENCUENTRA FOSFORILADA

FORMAACTIVA

LA DEGRADACIÓN Y SÍNTESIS DE GLUCÓGENO SE REGULAN RECÍPROCAMENTE

ESTIMULA LA DEGRADACIÓN INHIBE LA SÍNTESIS

HORMONA AMPc PKA FOSFORILASA (Epinefrina CINASAGlucagón)

Glucógeno fosforilasa(activa)

Glucógeno sintasa(inactiva)

¿Cómo puede invertirse este efecto?

POR LA ACCIÓN DE FOSFATASAS (PROTEÍNA FOSFATASA 1, PP1)

HORMONA AMPc PKA FOSFORILASA (Epinefrina CINASAGlucagón)

DESFOSFORILAGlucógeno fosforilasa

(inactiva)

DESFOSFORILAGlucógeno sintasa

(activa)

PP1PP1

LA INSULINA ACTIVA LA PROTEÍNA FOSFATASA 1

LA INSULINA PROMUEVE LA SÍNTESIS E INHIBE LA DEGRADACIÓN DEL GLUCÓGENO

LA DEGRADACIÓN Y SÍNTESIS DE GLUCÓGENO SE REGULAN RECÍPROCAMENTE

EN CONDICIONES DE AYUNO

ELEVAN LOS NIVELES DE EPINEFRINAY GLUCAGON

CASCADA DE SEÑALIZACIÓN

FOSFORILACIÓN DELA GLUCÓGENO FOSFORILASA

AUMENTA LA DEGRADACIÓN DELGLUCÓGENO

EN CONDICIONES DE INGESTA RICA EN CARBOHIDRATOS

ELEVAN LOS NIVELES DE INSULINA

CASCADA DE SEÑALIZACIÓN

DEFOSFORILACIÓN DELA GLUCÓGENO SINTASA

AUMENTA LA SÍNTESIS DEGLUCÓGENO