Michael Bauer
Friedrich Schiller Universität Jena
Sepsis & Leberversagen –Diagnostische und Therapeutische Optionen
Fifty shades of yellow –Monitoring der Leberfunktion in der
Intensivmedizin
Parameter zur Quantifizierung der „Leberfunktion“
Statische Tests: - Transaminasen, g-GT, AP
- Serum-Albuminkonzentration
- Aktivität von Gerinnungsfaktoren
- Serum-Bilirubinkonzentration
Dynamische Tests: - Clearanceleistung: z.B. Indocyanin-Grün (ICG)
- Proteinsynthese: z.B. Aminosäuren-Clearance-Test
- Metabolitenformation:
- Serum: z.B. MEGX-Test (Monoethylglycinxylidid)
- CO2-Exhalation: z.B. [14C] Aminopyrin
In Koop. mit Dr. Jakubetz Berufsgenossenschaftliche Kliniken Bergmannstrost Halle/Saale
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
1 7 13 19 25 31 37 43 49 55 61 67 73 79 85 91 97 103
day
Bilir
ubin
(µ
mol/
l)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
GG
T; A
P (µ
mol/
l)
Bilirubin /S 3,0-22,0 µmol/l GGT 0,25-1,22 µmol/ls AP 0,63-2,1 µmol/ls
ERCPSonoSonoSono
CT
CT Autopsie
Biopsie
- 52-jähriger Patient ICB, Langzeitbeatmung mit VAP im gramnegativen
Bereich / 30. BT in der weaning-Phase Anstieg der Cholestase-
parameter –108. BT Tod im MOV
Leberversagen – klassisches Konzept
600
500
400
300
100
0
1800
1200
600
0
0 2 4 6 8 10 14 18 22
SGOT LDH 36
30
24
18
12
6
0
Bili
Ischämische Hepatitis„Intensiv
Gelbsucht“
Inzidenz der „ischämischen Hepatitis“ ~ 10% von 48 Patienten/ sept. Schock
Andreas Kortgen, Markus Paxian; Marco Werth; Peter Recknagel; Falk Rauchfuß; Amelie Lupp;
Claus G. Krenn; Dieter Müller; Ralf A. Claus; Konrad Reinhart; Utz Settmacher; Michael Bauer, SHOCK, 2009
Monitoringoptionen
der Leberintegrität
& Funktion
1) Zellnekrose
Gefäßversorgung der Leber
Area
at risk
Ischämische Schädigung der Leber
Pfortader
Peribiliärer Plexus
Gallengang
Leberarterie
Hepatozyten / Parenchym:AST/ ALT
Galleepithelien:
AP/ g-GT
Albumin
0,425
AST ALT
0,363 0,482
Prognostische Bedeutung-Intensivmedizin / schwere Sepsis
AT III
1-Spezifität
Bilirubin PDRICG
0,4290,532
Se
nsitiv
itä
t
AUC: 0.81
p = 0.006
PDR<8%
Sensitivity 81%
Specificity 70 %
to predict death
A. Kortgen, M. Paxian; M. Werth; P. Recknagel; F. Rauchfuß; A. Lupp; C.G. Krenn; D. Müller; R.A. Claus;
K. Reinhart; U. Settmacher; M. Bauer [SHOCK,Feb. 2009; epub]
Monitoringoptionen
der Leberintegrität
& Funktion
2) Funktion
Gluconeogenese und Sepsis
0 3 6 24 h
PEPCK gene expression
upon ETX
Lactat
Pyruvat
CO2Oxalacetat
GTP
GDP
Phosphoenolpyruvat
2-Phosphoglycerat
3-Phosphoglycerat
1,3-Bisphosphoglycerat
3-Phosphoglycerinaldehyd
Fructose-1,6-bis-P
Fructose-6-P
Glucose-6-P GLUCOSE
ATP
ADP+Pi
ATP
ADP+Pi
NAD
NADH+H+
NAD
NADH+H+
Pi
Pi
Pi
PEPCKPhosphoenolpyruvat-Carboxykinase
Monitoringoptionen
der Leberfunktion
3) Welche Partialfunktionen
sind prognosebestimmend ?
Exkretorische Dysfunktion – Einfluß auf die Prognose
Hepatology 2012
Systembiologische Strategien zum Verständnis der Biologie und zur Biomarkersuche
Genom
Transkriptom
Proteom
Metabolom
DNA
Metabolit
Protein
RNA
A
C
D
E
B
naïve sham predicted survivors predicted non-survivors
sep
sis
do
wn
-reg
ula
ted
sh
am
do
wn
sep
sis
up
-reg
ula
ted
sh
am
up
1
2
3
4
Gene c
luste
rs
naïve sham predicted survivors predicted non-survivors
sep
sis
do
wn
-reg
ula
ted
sh
am
do
wn
sep
sis
up
-reg
ula
ted
sh
am
up
1
2
3
4
Gene c
luste
rs
ROC analysis
SV < 0.17 ml
1- specificity
sen
sit
ivit
y
0.00 .25 .50 .75 1.000.00
.25
.50
.75
1.00
ROC analysis
SV < 0.17 ml
1- specificity
sen
sit
ivit
y
0.00 .25 .50 .75 1.000.00
.25
.50
.75
1.00
predicted non-survivors (n=15)
predicted survivors (n=5)
sham animals (n=8)
0.0 3.0 6.0 24 48 72time (h)
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
str
oke
vo
lum
e (
ml)
predicted non-survivors (n=15)
predicted survivors (n=5)
sham animals (n=8)
0.0 3.0 6.0 24 48 72time (h)
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
str
oke
vo
lum
e (
ml)
sham predicted
survivors
predicted non-survivors
0
(0%)
1
(0,2%)2
(0.4%)77
(15.9%)125
(25.8%)3
(0.6%)
277
(57.1%)
Down-regulated transcripts (485)
sham predicted
survivors
predicted non-survivors
0
(0%)
1
(0,2%)2
(0.4%)77
(15.9%)125
(25.8%)3
(0.6%)
277
(57.1%)
Down-regulated transcripts (485)
sham predicted
survivors
predicted non-
survivors
13
(4.3%)
3
(1%)2
(0.7%)94
(31.2%)29
(9.6%)8
(2.7%)
152
(50.5%)
Up-regulated transcripts (301)
sham predicted
survivors
predicted non-
survivors
13
(4.3%)
3
(1%)2
(0.7%)94
(31.2%)29
(9.6%)8
(2.7%)
152
(50.5%)
Up-regulated transcripts (301)
Wistar
-24 0 62
Prediction of 72 h survival by
transthoracal
echocardiography
+
tissue harvesting
time (h)
Insertion of
venous and
arterial line
Septic insult
(feces suspension)
Fluid 10 ml/kg/h
Wistar
-24 0 62
Prediction of 72 h survival by
transthoracal
echocardiography
+
tissue harvesting
time (h)
Insertion of
venous and
arterial line
Septic insult
(feces suspension)
Fluid 10 ml/kg/h
Color key and histogram
Co
un
t
Ein prognosestratifiziertes Modell der Sepsis
ROC-analysis SV < 0,17ml
Early functional and transcriptomic changes in the myocardium
predict outcome in a long-term rat model of sepsis.
Rudiger A, et al. Clin Sci (Lond). 2013 Mar;124(6):391-401.
Septic cardiomyopathy predicts prognosis in
a rodent model of fecal peritonitis
100
80
60
40
20
06 24 48 72
Surv
ival [%
]
A
C
D
E
B
naïve sham predicted survivors predicted non-survivors
sep
sis
do
wn
-re
gu
late
ds
ha
m
do
wn
sep
sis
up
-re
gu
late
d
sh
am
up
1
2
3
4
Ge
ne c
luste
rs
naïve sham predicted survivors predicted non-survivors
sep
sis
do
wn
-re
gu
late
ds
ha
m
do
wn
sep
sis
up
-re
gu
late
d
sh
am
up
1
2
3
4
Ge
ne c
luste
rsROC analysis
SV < 0.17 ml
1- specificity
sen
sit
ivit
y
0.00 .25 .50 .75 1.000.00
.25
.50
.75
1.00
ROC analysis
SV < 0.17 ml
1- specificity
sen
sit
ivit
y
0.00 .25 .50 .75 1.000.00
.25
.50
.75
1.00
predicted non-survivors (n=15)
predicted survivors (n=5)
sham animals (n=8)
0.0 3.0 6.0 24 48 72time (h)
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
str
oke
vo
lum
e (
ml)
predicted non-survivors (n=15)
predicted survivors (n=5)
sham animals (n=8)
0.0 3.0 6.0 24 48 72time (h)
0.10
0.15
0.20
0.25
0.30
0.35
0.40
str
oke
vo
lum
e (
ml)
sham predicted
survivors
predicted non-survivors
0
(0%)
1
(0,2%)2
(0.4%)77
(15.9%)125
(25.8%)3
(0.6%)
277
(57.1%)
Down-regulated transcripts (485)
sham predicted
survivors
predicted non-survivors
0
(0%)
1
(0,2%)2
(0.4%)77
(15.9%)125
(25.8%)3
(0.6%)
277
(57.1%)
Down-regulated transcripts (485)
sham predicted
survivors
predicted non-
survivors
13
(4.3%)
3
(1%)2
(0.7%)94
(31.2%)29
(9.6%)8
(2.7%)
152
(50.5%)
Up-regulated transcripts (301)
sham predicted
survivors
predicted non-
survivors
13
(4.3%)
3
(1%)2
(0.7%)94
(31.2%)29
(9.6%)8
(2.7%)
152
(50.5%)
Up-regulated transcripts (301)
Wistar
-24 0 62
Prediction of 72 h survival by
transthoracal
echocardiography
+
tissue harvesting
time (h)
Insertion of
venous and
arterial line
Septic insult
(feces suspension)
Fluid 10 ml/kg/h
Wistar
-24 0 62
Prediction of 72 h survival by
transthoracal
echocardiography
+
tissue harvesting
time (h)
Insertion of
venous and
arterial line
Septic insult
(feces suspension)
Fluid 10 ml/kg/h
Color key and histogram
Co
un
t
Liver dysfunction and phosphatidylinositol-3-kinase signalling in early sepsis: experimental studies in rodent models
of peritonitis. Recknagel P, et al. PLoS Med. 2012 Nov;9(11):e1001338.
Leberdysfunktion bei Sepsis
differentially expressed transcripts at 6h
in the liver depending on echo-predicted survival
lipid metabolism
bile acid metabolism
organic anion transportphase-I and II-metabolism
Funktionen, die mit Sterblichkeit assoziiert sind
Recknagel P, et al. PLoS Med. 2012 Nov;9(11):e1001338
Facetten der exkretorischen Dysfunktion
Recknagel P, Gonnert FA, et al., PLoS Medicine Nov. 2012
Kontrolle
Sepsis
D
sham sepsis
sham sepsis
B
C
20 µm
sham sepsis
0 min
2 min
30 min
300 min
sham sepsis
0 min
2 min
30 min
300 min
canalicularmembrane
bile
basolateralbasolateral membranemembrane
Cytochrome
Organic anions, e.g. ICG, antibiotics, antimycotics…
canalicularmembrane
bile
basolateralbasolateral membranemembrane
Cytochrome
Organic anions, e.g. ICG, antibiotics, antimycotics…
Exkretorische Dysfunktion betrifft vornehmlich den
kanalikulären Apparat
Monitoring: ICG-Plasmaverschwinderate
LEDs800 nm & 880nm
Sensor
[s]0 10 20 30 40 50
W
Exkretorische Leberfunktion
kanalikuläre Membran
Galle
basolaterale Membran
Cytochrome
Organische Anionen, z.B.. ICG, Antibiotika, Antimycotika…
Elimination von Bilirubin, Gallensäuren und Xenobiotika (Medikamente)
NN
NN
CH3 CH
3
CH3
CH3
HOOC
HOOCCH
CH3
S-Prot.
CH S-Prot.
CH3
+
+
Fe
heme
Fe²+ferritin
HO-1
CO3O23H2O
3NADPH + 3H+ 3NADP+
inflammation
NHN
NNH
HOOC
HOOC
OH
OH
SH
SH
biliverdin
biliverdin-
reductase
NH O
NHHOOC
HOOC
NHNH O
bilirubin
ROS
-
-
NADPH
NADP+
Bilirubin –oder das
Märchen
vom
Froschkönig
Withholding parenteral nutrition during critical illness
increases plasma bilirubin but lowers the
incidence of biliary sludge
Yoo-Mee Vanwijngaerden et al.
Hepatology. 2013 Nov 9. doi: 10.1002/hep.26928.
Figure 3: Daily plasma total bilirubin levels. Daily plasma total bilirubin levels of all patients still in ICU
are presented as mean ― standard error of the mean. The grey dots present values of early PN
patients, whereas open dots are presenting values from late PN patients. * p≤0.05 with the unpaired
Student’s t-test after logarithmic transformation. Abbreviations: PN parenteral nutrition, ADM
admission.
Monitoringoptionen
der Leberintegrität
& Funktion
4) Warum
„dynamische Tests“
Dynamische Tests (PDRICG )
zur Funktionsbeurteilung
• erfassen die “funktionelle Hepatozyten-
reserve”
• sind statischen Tests in der Intensivmedizin
überlegen
• können therapeutische Entscheidungshilfe
leisten
Von 175.000 Patienten mit Sepsis in D entwickeln pro Jahr etwa 30.000 ein
Organversagen
Davon ~1.100 bis 2.200 in D eine septische Cholestase
Sterblichkeit: 92% in den ersten 12 Monaten1
52.000 bis 60.000 € pro Patient allein für intensivmedizinischen Behandlungskosten2
Ausblick – Therapie der sept. Cholestase
• Lediglich supportive (Intensiv-) Therapie
• Antibiose
• Organunterstützung (z.B. Albumin-
Dialyse)
• Schocktherapie
• Krankheitsbild mit extrem hoher Mortalität
(>90%)
• Gezielte Therapie der
Leberdysfunktion möglich
Ausblick – Therapie der sept. Cholestase
Morb
idit
ät
Not-aufnahme
Intensiv-station
Station Rehabilitation
„Take home message“
Zellschadenhepatozellulär
biliär
Cholestasehepatozellulär
duktulär
Sek. sklerosierende
Cholangitis
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