Infektion - Sepsis - Peritonitis · Infektion - Sepsis - Peritonitis 2. Internationales Symposium...

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Infektion - Sepsis - Peritonitis 2. Internationales Symposium über aktuelle Probleme der Notfallmedizin und Intensivtherapie in Münster Herausgegeben von Peter Lawin, Klaus Peter und Ulrich Hartenauer 172 Abbildungen, 58 Tabellen 1982 Georg Thieme Verlag Stuttgart New York

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Infektion - Sepsis -Peritonitis 2. Internationales Symposium über aktuelle Probleme der Notfallmedizin und Intensivtherapie in Münster

Herausgegeben von Peter Lawin, Klaus Peter und Ulrich Hartenauer

172 Abbildungen, 58 Tabellen

1982 Georg Thieme Verlag Stuttgart • New York

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Inhaltsverzeichnis

Bakterielle Infektion und Organreaktion

HJ Müller-Eberhard Komplement: Infektionsabwehr, Entzündung und Schock 1

K. Meßmer Pathophysiologic des septischen Patienten 12

KM. Müller Pathologisch-anatomische Organbefunde bei Sepsis 27

G. Wolff, H-P. Werner Klinische Früherkennung und Diagnosesicherung der bakteriellen Infektion nach Operation und Trauma 45

Die Infektion des Respirationstraktes

K. Unertl, G. Ruckdeschel, A. Beyer, U. Jensen Infektionsmöglichkeiten der Atmungsorgane unter Beatmung 53

A. Beyer, U. Jensen Sepsis und ARDS 66

H-P. Schuster, L.S. Weilemann Viruspneumonie 81

H. Benzery M. Baum, N. Mutz Respiratortherapie der Ateminsuffizienz 88

Die intraabdominale Infektion

Ulla Scherer Computertomographie bei septischen intraabdominellen Prozessen 97

R. Kerremans, F. Penninckx, P. Lauwers, F. Ferdinande Mortality of Diffuse Peritonitis Patients Reduced by Planned Relapar atomies 104

R. Eisele Indikation, Technik und klinische Erfahrungen mit der postoperativen Dauerspülung bei Peritonitis 108

B. Koch, L . Schweiberer Pro und Kontra der postoperativen peritonealen Dauerspülung 123

V. Zumtobel, H. Todt, G. Hohlbach, F. Bachhuber Untersuchungen zur Infektionsprophylaxe durch Abdominaldrainagen . . . 137

U. Hartenauer, A. Heusch, Tk Pfeifer, W. Piechotta Respiratorische und hämodynamische Veränderungen bei diffus eitriger Peritonitis 141

W. Teichmann, A. Eggert, H. Kirschner, H.N. Herden Drainagelose Etappenlavagetherapie bei diffuser Peritonitis 160

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XVI

Organkomplikationen bei Sepsis

AM Lefer Direct and Indirect Shock Promoting Actions of Endotoxin 169

G. Schlag, S. Hallström, P. Krösl, H. Redl Bedeutung des myocardial depressant factors (MDF) im septischen Schock 178

F. Asbeck Störungen der Hämostase und Hämotherapie bei Sepsis 192

A.E. Lison Niereninsuffizienz beim septischen Patienten und Therapie 202

A. Grünert Hormonelle Regulation bei Sepsis 210

Immundefizit und -substitution bei Sepsis

HS. Jacob Role of Complement and Granulocytes in Septic Shock 223

J.W. Alexander Antisera, Vaccines and Immunomodulators 232

JR. Kalden Immunglobulin — ein therapeutisches Konzept? 238

M. Jochum, J. Witte, H. Duswald, S. Neumann, H Fritz Plasmaproteine in der Sepsis 253

M. Eibl Opsonisierende Faktoren bei septischen Prozessen 263

G. Pott, J. Lohmann, P. Zündorf, U. Gerlach Abfall des Plasma-Fibronectins bei Patienten mit Schock und Sepsis 269

Prävention und Antibiotika-Therapie

R.P. Wenzel, Sandra L . Landry, P.N. ßrenda S. Russell, R.N. Leigh, L.G. Donowitz, R.L. Thompson, J. W. Hoyt, S. Y. Thompson, RJV. Grayson, B.Miller Jr.

Prevention and Control of Nosocomial Infections in Intensive Care Patients 275

D. Adam Prophylaktische und kurative Antibiotikatherapie beim septischen Patienten 288

H. Knothe Zur Beeinflussung der Darmflora durch j3-Laktamantibiotika 298

R. Gählert U. Hartenauer Früherkennung von Infektionen durch Hygienestatistik 304

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XVII

L . Ullrich, R. Kestermann, U. Hartenauer Pflegerische Aspekte bei septischen Patienten 320

Volumentherapie bei Sepsis

E. Roth, J. Funovics, W. Mauritz, P. Sporn Metabolische Veränderungen und Ernährungstherapie beim septischen Patienten 328

P. Fürst, J. Bergström, E. Vinnars, S.O. Liljedahl, B. Schildt, J. Askanazi, D. Etwyn, J. Kinney

Intracellular Muscle Free Amino Acids in Trauma and Sepsis as Influenced by Nutrition 342

H. van Aken Die Aussagekraft diagnostischer Parameter für die Volumensubstitution . . . 361

J.A. Sturm, H.-J. Oestern, C.J. Kant Volumentherapie bei der Sepsis. Der Einsatz von kristalloiden Lösungen . . . 373

U.F. Gruber Volumen the rapie bei Sepsis: Kolloide 405

Sachverzeichnis 415

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Plasmaproteine in der Sepsis M. Jochum, J . W i t t e , H. D u s w a l d , S. Neumann und H. F r i t z

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D i e S e p s i s und i h r e s c h w e r s t e Form, d e r s e p t i s c h e S c h o c k , w e r ­d e n häufig k o m p l i z i e r t d u r c h f o l g e n s c h w e r e p a t h o b i o c h e m i s c h e P r o z e s s e i n d e r Z i r k u l a t i o n . H i e r z u zählen neben a n a p h y l a k t i -s c h e n R e a k t i o n e n , h e r v o r g e r u f e n d u r c h d i e A k t i v i e r u n g des Komp­l e m e n t s y s t e m s , v o r a l l e m m a s s i v e Veränderungen i m G e r i n n u n g s ­u n d F i b r i n o l y s e s y s t e m , d i e l e t z t l i c h i h r e n A u s d r u c k i n e i n e m l e b e n s b e d r o h l i c h e n V e r b r a u c h d e r b e t e i l i g t e n F a k t o r e n , d e r s o g . d i s s e m i n i e r t e n i n t r a v a s a l e n G e r i n n u n g , f i n d e n .

D i e s e V e r b r a u c h s r e a k t i o n e n w e r d e n d u r c h d i e b e i m Z e r f a l l v o n B a k t e r i e n f r e i w e r d e n d e n E n d o t o x i n e i n d u z i e r t . E n d o t o x i n e können d i e Membranen v o n L e u k o z y t e n , T h r o m b o z y t e n u n d E n d o t h e l z e i l e n s o w i e v o n Makrophagen und M a s t z e l l e n d e r a r t schädigen, daß b e ­s t i m m t e Z e l l b e s t a n d t e i l e einschließlich l y s o s o m a l e r Enzyme a l s s o g . M e d i a t o r e n d e r Entzündung f r e i g e s e t z t w e r d e n . N o r m a l e r w e i ­se erfüllen d i e l y s o s o m a l e n Enzyme i h r e p h y s i o l o g i s c h e F u n k t i o n , nämlich den Abbau v o n p h a g o z y t i e r t e m M a t e r i a l , i n n e r h a l b d e r Z e l l e , g e l a n g e n s i e j e d o c h i n den K r e i s l a u f , so können s i e d i e Entzündungsreaktion a u f v e r s c h i e d e n e Weise verstärken.

S y s t e m s p e z i f i s c h e P r o t e i n a s e n w i e d e r P l a s m i n o g e n a k t i v a t o r und d i e T h r o m b o k i n a s e a k t i v i e r e n d i e " B l u t s y s t e m e " ( G e r i n n u n g s - / F i b r i n o l y s e - , Komplement- und K a l l i k r e i n s y s t e m ) über d i e s e i t l a n g e m b e k a n n t e n K a skaden. H i e r b e i w e r d e n - v e r e i n f a c h t d a r g e ­s t e l l t - Proenzyme d u r c h l i m i t i e r t e P r o t e o l y s e i n a k t i v e Enzy­me um g e w a n d e l t u nd d i e s e schließlich n a c h K o m p l e x b i l d u n g m i t P l a s m a - P r o t e i n a s e i n h i b i t o r e n (AT I I I , a 2 P I / C1 INA) über das RES e l i m i n i e r t (Abb. 1 ) .

I n l e t z t e r Z e i t e r g a b e n s i c h b e i i n v i t r o u nd i n v i v o U n t e r s u ­c h u n g e n v e r s c h i e d e n e r A r b e i t s g r u p p e n ( 1 , 6 , 1 5 ) d e u t l i c h e H i n w e i ­s e , daß d e r V e r b r a u c h v o n G e r i n n u n g s f a k t o r e n z u e i n e m beträcht­l i c h e n T e i l a u f d i e E n d o t o x i n - b e d i n g t e F r e i s e t z u n g v o n l e u k o z y -tären P r o t e i n a s e n w i e E l a s t a s e und K a t h e p s i n G zurückzuführen i s t . D i e s e Enzyme s i n d o f f e n s i c h t l i c h i m s t a n d e , n a h e z u a l l e P r o t e i n e d e r B l u t - K a s k a d e n s y s t e m e s o w i e a u c h a n d e r e P l a s m a p r o ­t e i n e einschließlich e i n i g e r P r o t e i n a s e i n h i b i t o r e n d u r c h u n s p e ­z i f i s c h e n p r o t e o l y t i s c h e n Abbau i r r e v e r s i b e l z u i n a k t i v i e r e n , ehe s i e d u r c h K o m p l e x b i l d u n g m i t a-jAT, o^M o d e r a-jAC gehemmt und d a n a c h über das RES e l i m i n i e r t w e r d e n (Abb. 1 ) .

Um w e i t e r e I n f o r m a t i o n e n h i n s i c h t l i c h d e r B e t e i l i g u n g v o n s p e ­z i f i s c h e r A k t i v i e r u n g u n d u n s p e z i f i s c h e r P r o t e o l y s e b e i m T u r n ­o v e r v o n P l a s m a p r o t e i n e n während d e r S e p s i s z u e r h a l t e n , haben w i r i n e i n e r e r s t e n p r o s p e k t i v e n k l i n i s c h e n S t u d i e über den h y -perdynamen s e p t i s c h e n Schock Veränderungen des P l a s m a g e h a l t e s e i n i g e r ausgewählter F a k t o r e n v e r f o l g t .

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SPEZIFISCHE AKTIVIERUNG

z.B. THROMBOKINASE

PLASMINOGENAKTIVATOR

BLUTSYSTEME:

GERINNUNG

FlBRINOLYSE KOMPLEMENT

UNSPEZIFISCHE PROTEOLYSE

z.B. LEUKOZYTEN-ELASTASE

KATHEPSIN 6, B, D

t BLUTPROTEINE:

TRANSFERRIN,U.A. GERINNUNGS-/ FIBRINOLYSES/ KOMPLEMENTFAKT.

PLASMAPROTEASEN- INHIBITOREN

z.B. AT IILX2PI# Cl INA z.B. jA* < 2x AC, oC2M

ELIMINATION (RES)

Abb. 1 V e r b r a u c h v o n P l a s m a f a k t o r e n während d e r Entzündung. S y s t e m s p e z i f i s c h e P r o t e i n a s e n ( z . B . T h r o m b o k i n a s e , P l a s m i n o g e n ­a k t i v a t o r ) a k t i v i e r e n d i e F a k t o r e n d e r " B l u t s y s t e m e " . D i e s e we] den dann d u r c h K o m p l e x b i l d u n g m i t A n t i t h r o m b i n I I I (AT I I I ) , o c 2 - P l a s m i n i n h i b i t o r ( a 2 P I ) und C 1 - I n a k t i v a t o r (C1 INA) gehemmt Aus B l u t - und G e w e b e z e l l e n f r e i g e s e t z t e P r o t e i n a s e n ( z . B . L e u ­k o z y t e n - E l a s t a s e , K a t h e p s i n G, B, D) d e g r a d i e r e n P l a s m a f a k t o ­r e n u n s p e z i f i s c h , ehe s i e d u r c h K o m p l e x b i l d u n g m i t a<| - A n t i t r y p ­s i n (oc-jA) , <xi x - A n t i c h y m o t r y p s i n (a-,xAC) o d e r o ^ - M a k r o g l o b u l i n (c^M) i n h i b i e r t w e r d e n . D i e E n z y m - I n h i b i t o r - K o m p l e x e w e r d e n d u r c h Z e l l e n des r e t i k u l o e n d o t h e l i a l e n Systems (RES) aus d e r Z i r k u l a t i o n e n t f e r n t .

a) H y p erdynamer s e p t i s c h e r Schock

I n d i e S t u d i e aufgenommen w u r d e n 18 P a t i e n t e n i m A l t e r v o n 17 7 0 J a h r e n , d i e a l l e d en für den hype r d y n a m e n s e p t i s c h e n Schock g e f o r d e r t e n K r i t e r i e n (Abb. 2) genügten. E i n e d e t a i l l i e r t e Be­s c h r e i b u n g d e r D i a g n o s t i k , T h e r a p i e und Metho d e n e r f o l g t e i n d e r H a b i l i t a t i o n s s c h r i f t v o n J . WITTE ( 1 6 ) .

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DEFINITION DES HYPERDYNAMEN SEPTISCHEN SCHOCKS ( n -18)

Septische Kriterien Haemodynamische Kriterien

1. Septische Temperaturen : > 3Ö5 ( °C ) Herzindex :> 6 (l/min/m2 )

2. Zweimalige(r) pos. Blutkultur und/oder pos. Endotoxinnachweis i. S.

TPR : < 600 (dyn x sec x c m ° )

a)> 15000 (mm"*) Part 3. Leukozyten b ) < 5 0 0 o (mm"3 ) im Normbereich (mm Hg)

4. Thrombozyten : < 130000 (mm"* )

(5."Klinisch"septischer Schock)

Abb. 2 D e f i n i t i o n s k r i t e r i e n des hyperdynamen s e p t i s c h e n S c h o c k s am p r o s p e k t i v u n t e r s u c h t e n Krankengut (n = 1 8 ) .

I n n e r h a l b des 96-stündigen B e o b a c h t u n g s z e i t r a u m e s v e r s t a r b e n 4 P a t i e n t e n , d i e übrigen überlebten das e i g e n t l i c h e S c h o c k e r ­e i g n i s . M it Ausnahme e i n e s P a t i e n t e n e r l a g e n j e d o c h auch d i e s e Kranken i n n e r h a l b von 6 - 8 4 Tagen nach Abschluß d e r Beobach­t u n g s p h a s e entweder den d i r e k t e n S c h o c k f o l g e n oder a n d e r e n ma­l i g n e n G r u n d l e i d e n .

Von den v e r s c h i e d e n e n hämatologischen, hämodynamisehen und b i o ­c h e m i s c h e n P a r a m e t e r n , d i e w i r gemessen haben, s o l l e n n ur s o l ­c he P l a s m a p r o t e i n e b e s p r o c h e n werden, d i e im Rahmen des h i e r d i s k u t i e r t e n Themas von I n t e r e s s e s i n d (Tab. 1 ) .

Entzündungsprozesse im Organismus s i n d von einem erhöhten P l a s ­magehalt an A k u t p h a s e n p r o t e i n e n b e g l e i t e t . Tatsächlich waren auch während d e r s e p t i s c h e n Schockphase d i e K o n z e n t r a t i o n e n von C - r e a k t i v e m P r o t e i n und a -j - G l y c o p r o t e i n s i g n i f i k a n t erhöht. D i e P l a s m a s p i e g e l des F i b r i n o g e n s , einem w e i t e r e n A k u t p h a s e n p r o t e i n , l a g e n w a h r s c h e i n l i c h a u f g r u n d d e r Überlagerung von verstärkter S y n t h e s e b e i g l e i c h z e i t i g erhöhtem V e r b r a u c h d u r c h d i e G e r i n ­nung l e d i g l i c h im obe r e n N o r m a l b e r e i c h . D i e hohe P r o d u k t i o n s r a ­t e d e r A k u t p h a s e n p r o t e i n e i s t a l s d e u t l i c h e r H i n w e i s auf d i e Funktionsfähigkeit d e r L e b e r zu w e r t e n .

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Tab. 1 Plasma- o d e r S e r u m g e h a l t ausgewählter P r o t e i n e i m s e p ­t i s c h e n Schock. S t a n d a r d w e r t e (Norm) s i n d a l s M i t t e l w e r t e und B e r e i c h ( i n P a r e n t h e s e ) , d i e übrigen W e r t e z u B e g i n n (0 h) und n a c h 96 h a l s M i t t e l w e r t e angegeben (n = 1 8 ) . P, s t a t i s t i s c h e S i g n i f i k a n z ( S t u d e n t - t - t e s t ) .

P a r a m e t e r Norm 0 \ l 96 h p

C - r e a k t i v e s P r o t e i n ( m g / d l ) < 1 .2 13. ,5 10, .4 <0. , o o i a

a ^ - G l y c o p r o t e i n ( m g / d l ) 90 (55--150) 139. , 3 b 132, . 9 b <0. , 0 0 1 a

F i b r i n o g e n ( m g / d l ) 130-38 10 359. .1 293. .5 >0. . 0 5 a

F i b r i n o p e p t i d A ( n g / m l ) < 3.0 13. . 1 18. . 1 <0. . o o i a

F a k t o r X I I I ( m g / d l ) ~ 2 46. . 1 b 52. . 9 b <0, , o o i a

FSP C ( u g/ml) <10.0 21 . .4 10, .7 <0. , 0 5 d

Komplement C3 ( m g / d l ) 82 (55--120) 70. . 1 b 65, . 3 b <0. , o i a

Komplement C4 ( m g / d l ) 30 (20-•50) 82, . 2 b 74, . 5 b >0. , 0 5 a

b c Für 0 und 96 h. % d e r Norm. F i b r i n ( o g e n ) S p a l t ­p r o d u k t e . Nur für den 0 h - W e r t .

E i n e p e r m a n e n t e A k t i v i e r u n g d e r G e r i n n u n g d u r c h s y s t e m s p e z i f i ­s c h e P r o t e i n a s e n w u r d e d u r c h d i e h o c h s i g n i f i k a n t erhöhten F i b ­r i n o p e p t i d A - S p i e g e l a n g e z e i g t . D i e s e s P e p t i d w i r d aus dem F i b ­r i n o g e n d u r c h d i e s p e z i f i s c h e W i r k u n g des T h r o m b i n s a b g e s p a l ­t e n . I n ähnlicher Weise i s t w o h l d i e A k t i v i e r u n g des P l a s m i n o ­gens und s o m i t d i e F i b r i n o l y s e v e r a n t w o r t l i c h für d i e erhöhten P l a s m a - K o n z e n t r a t i o n e n d e r F i b r i n - F i b r i n o g e n - S p a l t p r o d u k t e (FSP). D i e s w u r d e e r s t kürzlich v o n GALLIMORE u. M i t a r b e i t e r n (7) bestätigt, d i e b e i 8 P a t i e n t e n e i n e n s t a r k e n V e r b r a u c h v o n P l a s m i n o g e n und a 2 ~ P l a s m i n i n h i b i t o r i m s e p t i s c h e n S chock n a c h ­w e i s e n k o n n t e n .

A u f e i n e b e v o r z u g t e A k t i v i e r u n g des Komp1ements über den a l t e r ­n a t i v e n Weg w e i s e n b e i u n s e r e n P a t i e n t e n d i e s i g n i f i k a n t n i e d ­r i g e r e n C3-Werte i m V e r g l e i c h z u den n u r r e l a t i v geringfügig r e d u z i e r t e n C4-Werten h i n . Obwohl s o m i t d e r T u r n o v e r v o n F a k t o ­r e n d e r B l u t s y s t e m e z u e i n e m w e s e n t l i c h e n T e i l a u f d i e W i r k u n g s y s t e m s p e z i f i s c h e r P r o t e i n a s e n zurückzuführen s e i n dürfte, g i b l es a u c h a u s r e i c h e n d e I n d i z i e n für d i e B e t e i l i g u n g u n s p e z i f i ­s c h e r p r o t e o l y t i s c h e r Aktivitäten w i e e t w a d e r granulozytären E l a s t a s e . B e t r a c h t e t man z.B. den s t a r k e r n i e d r i g t e n C 3 - G e h a l t des P l a s m a s , so s i n d f o l g e n d e B e o b a c h t u n g e n v o n B e d e u t u n g : En-d o t o x i n e können d i e F r e i s e t z u n g v o n E l a s t a s e aus p o l y m o r p h k e r ­n i g e n G r a n u l o z y t e n b e w i r k e n (2) und E l a s t a s e k a n n d u r c h d i e S p a l t u n g v o n F a k t o r C3 das Komplement über den a l t e r n a t i v e n Wec a k t i v i e r e n ( 1 1 ) .

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F r e i g e s e t z t e E l a s t a s e könnte a b e r a u c h z u m i n d e s t t e i l w e i s e für den h o c h s i g n i f i k a n t e n V e r b r a u c h des F a k t o r s X I I I (45-55 % Ab­nahme) während d e r Schockphase v e r a n t w o r t l i c h s e i n . EGBRING u n d M i t a r b e i t e r (5) z e i g t e n s c h o n v o r e i n i g e n J a h r e n , daß b e i Sep­s i s - P a t i e n t e n s o w o h l d i e a k t i v e T r a n s g l u t a m i n a s e ( U n t e r e i n h e i t A) w i e a u c h das Trägerprotein ( U n t e r e i n h e i t S) des F X I I I i m Plasma gleichermaßen e r n i e d r i g t s i n d . B e i e i n e m V e r b r a u c h des F a k t o r s X I I I d u r c h T h r o m b i n s p a l t u n g v e r s c h w i n d e t j e d o c h n u r d i e U n t e r e i n h e i t A aus dem Plasma, während d e r S p i e g e l d e r U n t e r e i n ­h e i t S unverändert b l e i b t . E l a s t a s e h i n g e g e n v e r u r s a c h t i n v i t ­r o und o f f e n s i c h t l i c h a uch i n v i v o e i n e g l e i c h z e i t i g e Reduk­t i o n b e i d e r U n t e r e i n h e i t e n i m Plasma.

A l s e i n e n w e i t e r e n H i n w e i s a u f e i n e beträchtliche F r e i s e t z u n g v o n P r o t e i n a s e n aus v e r s c h i e d e n e n Körperzellen, i n s b e s o n d e r e den L e u k o z y t e n , w e r t e n w i r den s u b s t a n t i e l l e n V e r b r a u c h v o n P l a s m a - P r o t e i n a s e i n h i b i t o r e n während d e r B e o b a c h t u n g s p h a s e .

Abb. 3 P l a s m a g e h a l t an o ^ - M a k r o g l o b u l i n (ot2M) u n d S e r u m g e h a l t an n a t i v e m I n t e r - a - T r y p s i n I n h i b i t o r ( I T I 160 000) bzw. s e i n e m säurestabilen S p a l t p r o d u k t ( I T I 30 0 0 0 ) . D i e K u r v e n repräsentieren M i t t e l w e r t e v o n n = 18 ((X2M) bzw. n = 10 ( I T I ) P a t i e n t e n . 012M w u r d e m i t t e l s r a d i a l e r I m m u n o d i f f u s i o n , I T I anhand s e i n e r Trypsinhemmaktivität b e s t i m m t ( 1 6 ) .

S t u d i e n v o n HOCHSTRASSER u. M i t a r b e i t e r (8) e r g a b e n , daß d e r Umsatz des I n t e r - o t - T r y p s i n i n h i b i t o r s ( I T I ) während d e r Septikä-m i e s i g n i f i k a n t erhöht i s t . Nach i n v i t r o U n t e r s u c h u n g e n ( 4 ) z u

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u r t e i l e n , i s t d i e granulozytäre E l a s t a s e i n d e r Lag e , den säu­r e s t a b i l e n I n h i b i t o r ( I T I 30 000) r a s c h vom n a t i v e n , säurelabi­l e n I n h i b i t o r ( I T I 160 000) a b z u s p a l t e n . Da b e i u n s e r e n P a t i e n ­t e n d e r G e h a l t des Serums an n a t i v e m I T I 160 000 s i g n i f i k a n t r e d u z i e r t u nd d i e K o n z e n t r a t i o n des säurestabilen I T I 30 000 beträchtlich erhöht war (Abb. 3 ) , d a r f man w o h l v o n e i n e r p e r ­m a n e n t e n F r e i s e t z u n g granulozytärer P r o t e i n a s e n während des s e p t i s c h e n S chocks a u s g e h e n . D i e Bestimmung des I T I - T u r n o v e r s könnte e i n e n g e e i g n e t e n , wenn a u c h i n d i r e k t e n M a r k e r für l i b e -r i e r t e L e u k o z y t e n - P r o t e i n a s e n d a r s t e l l e n , w e n n g l e i c h d i e b i o ­l o g i s c h e F u n k t i o n des I T I 160 000 bzw. I T I 30 000 n o c h n i c h t geklärt i s t .

Der B r e i t b a n d - P r o t e i n a s e i n h i b i t o r ( X 2 " - M a k r o g l o b u l i n (c^M) i s t für d i e Hemmung und E l i m i n a t i o n v o n n e u t r a l e n u n d s a u r e n P r o ­t e i n a s e n , d i e aus den v e r s c h i e d e n e n Körperzellen l i b e r i e r t w e r ­d e n , v e r a n t w o r t l i c h . Da e i n e d r a m a t i s c h e Veränderung s e i n e s P l a s m a s p i e g e l s über den N o r m b e r e i c h h i n a u s i m V e r l a u f e entzünd­l i c h e r P r o z e s s e n o r m a l e r w e i s e n i c h t b e o b a c h t e t w i r d , i s t d e r s e h r n i e d r i g e G e h a l t an ot2M während d e r s e p t i s c h e n S chockphase b e s o n d e r s augenfällig (Abb. 3 ) . O f f e n s i c h t l i c h w u r d e n große Mengen an v e r s c h i e d e n e n P r o t e i n a s e n p e r m a n e n t i n d i e Z i r k u l a ­t i o n f r e i g e s e t z t und d u r c h o^M e l i m i n i e r t . I n d i e s e m Zusammen­hang i s t erwähnenswert, daß von OHLSSON (13) a u c h e i n T r a n s f e r d e r E l a s t a s e aus dem Komplex m i t o t - | - A n t i t r y p s i n , dem primären E l a s t a s e i n h i b i t o r , a u f ot2M m i t n a c h f o l g e n d e r r a s c h e r E l i m i n a ­t i o n aus d e r Z i r k u l a t i o n p o s t u l i e r t w i r d . A u f d i e l e b e n s w i c h t i ­ge F u n k t i o n des (X2M, den O r g a n i s m u s gegen u n s p e z i f i s c h e P r o t e o ­l y s e während des s e p t i s c h e n Schocks z u schützen, k a n n d a h e r n i c h t e i n d r i n g l i c h genug h i n g e w i e s e n w e r d e n .

A n t i t h r o m b i n I I I (AT I I I ) s t e l l t d e n w i c h t i g s t e n körpereigenen I n h i b i t o r z u r A u f r e c h t e r h a l t u n g d e r Homöostase des G e r i n n u n g s ­s y s t e m s d a r ( 3 ) . E i n V e r b r a u c h d i e s e s I n h i b i t o r s s p i e g e l t n o r ­m a l e r w e i s e d i e F r e i s e t z u n g v o n T h r o m b i n und F a k t o r Xa w i d e r , für d e r e n Hemmung und E l i m i n i e r u n g hauptsächlich AT I I I v e r a n t ­w o r t l i c h i s t . U n t e r H e p a r i n g a b e z u r V e r h i n d e r u n g v o n Thromboser und DIC w i r d d e r V e r b r a u c h an AT I I I n o c h w e i t e r verstärkt, da s o w o h l d e r Umsatz des AT I I I m i t T h r o m b i n und F a k t o r Xa b e ­s c h l e u n i g t w i r d a l s a u c h d e r g e b i l d e t e H e p a r i n - A T I I I - K o m p l e x zusätzlich m i t a n d e r e n Enzymen d e r G e r i n n u n g s k a s k a d e s o w i e m i t P l a s m a k a l l i k r e i n und P l a s m i n z u r e a g i e r e n v e r m a g . Um d i e ihm z u g e d a c h t e t h e r a p e u t i s c h e F u n k t i o n erfüllen z u können, s i n d a l l e r d i n g s AT H I - S p i e g e l n o t w e n d i g , d i e p r a k t i s c h n o c h i n n e r ­h a l b bzw. nahe des S t a n d a r d b e r e i c h e s l i e g e n . B e i u n s e r e n Pa­t i e n t e n war d i e AT I I I - K o n z e n t r a t i o n j e d o c h b e r e i t s z u B e g i n n d e r B e o b a c h t u n g s p h a s e a u f c a . 50 % d e r Norm r e d u z i e r t und nahm b e i den P e r s o n e n , d i e gegen Ende des B e o b a c h t u n g s z e i t r a u m e s s t a r b e n , n o c h w e i t e r d r a s t i s c h ab (Abb. 4 ) . Erwähnenswert i s t d a b e i , daß AT I I I i n i n v i t r o V e r s u c h e n d u r c h k a t a l y t i s c h e Men­gen d e r G r a n u l o z y t e n e l a s t a s e i n a k t i v i e r t w i r d ( 9 ) . Obwohl i n v i t r o E f f e k t e n u r u n t e r V o r b e h a l t a u f i n v i v o B e d i n g u n g e n über­t r a g e n w e r d e n s o l l t e n , i s t es d o c h n a h e l i e g e n d anzunehmen, daß w e n i g s t e n s e i n T e i l des d r a m a t i s c h e n AT H I - V e r b r a u c h s a u f I n -a k t i v i e r u n g d u r c h granulozytäre P r o t e i n a s e n zurückzuführen i s t

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Abb. 4 P l a s m a g e h a l t an A n t i t h r o m b i n I I I (AT I I I ) . D i e K u r v e n z e i g e n M i t t e l w e r t e v o n a l l e n P a t i e n t e n ( n = 18, ) , v o n P a t i e n t e n , d i e d i e Schockphase überlebten (n = 15,*-•-'-*-) und v o n P a t i e n t e n , d i e gegen Ende d e r B e o b a c h t u n g s z e i t v e r s t a r ­b e n (n = 3 , - - - - ) . AT I I I - K o n z e n t r a t i o n e n w u r d e n m i t t e l s d e r L a u r e i l ' s e h e n R o c k e t - T e c h n i k b e s t i m m t ( 1 6 ) .

Wenn w i r d i e E r g e b n i s s e u n s e r e r e r s t e n k l i n i s c h e n S t u d i e z u ­sammenfassend b e t r a c h t e n , können w i r f o l g e r n , daß i m h y p e r d y n a -men s e p t i s c h e n Schock d e r natürliche Abwehrmechanismus gegen s y s t e m - s p e z i f i s c h e und u n s p e z i f i s c h e P r o t e i n a s e n zwar n i c h t völlig erschöpft, a b e r d o c h beträchtlich überstrapaziert i s t , was zum V e r b r a u c h v i e l e r l e b e n s w i c h t i g e r P l a s m a p r o t e i n e führt. D i e r e c h t z e i t i g e Anwendung g e e i g n e t e r gegen L e u k o z y t e n - P r o t e i n -a s e n g e r i c h t e t e r I n h i b i t o r e n s o l l t e d e s h a l b z u m i n d e s t den u n ­s p e z i f i s c h e n Abbau v o n P l a s m a p r o t e i n e n v e r h i n d e r n und s o m i t z u r A u f r e c h t e r h a l t u n g des natürlichen Abwehrmechanismus b e i t r a g e n .

b) I n h i b i t o r t h e r a p i e b e i e x p e r i m e n t e l l e r Endotoxinämie

I n e i n e r e r s t e n S t u d i e w urde d e r E l a s t a s e - K a t h e p s i n G I n h i b i t o r aus S o j a b o h n e n , d e r s o g . Bowman-Birk I n h i b i t o r ( 2 ) , z u r T h e r a ­p i e d e r e x p e r i m e n t e l l e n Endotoxinämie b e i m Hund e i n g e s e t z t . D i e Endotoxinämie w u r d e i n 6 anästhesierten B a s t a r d h u n d e n d u r c h zweistündige, k o n t i n u i e r l i c h e intravenöse I n f u s i o n v o n 2 mg E. c o l i E n d o t o x i n p r o k g Körpergewicht i n d u z i e r t . Sechs K o n t r o l l ­hunde e r h i e l t e n s t a t t d e r Endotoxinlösung e i n e e n t s p r e c h e n d e Menge i s o t o n e r Kochsalzlösung i n f u n d i e r t . V i e r w e i t e r e n T i e r e n w u r d e zusätzlich zum E n d o t o x i n e i n e I n h i b i t o r - M e n g e v o n 3-8 mg p r o k g Körpergewicht über den gesamten V e r s u c h s z e i t r a u m v o n 14 h k o n t i n u i e r l i c h v e r a b r e i c h t (ausführliche D a r s t e l l u n g , s i e h e 1 0 ) .

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Abb. 5 P l a s m a g e h a l t ausgewählter P l a s m a f a k t o r e n während e x p e ­r i m e n t e l l e r Endotoxinämie ( l i n k s ) und u n t e r I n h i b i t o r t h e r a p i e ( r e c h t s ) . D i e K u r v e n repräsentieren M i t t e l w e r t e d e r K o n t r o l l g r u p p e A (n = 6 ) , d e r Endotoxinämiegruppe B (n = 6) und d e r I n h i b i t o r - b e h a n -d e l t e n Endotoxinämiegruppe (n = 4 ) . D i e E n d o t o x i n i n f u s i o n s z e i t i s t d u r c h e i n e d i c k e L i n i e a u f d e r A b s z i s s e angegeben ( w e i t e r e D e t a i l s , s i e h e 1 0 ) .

B e i d en K o n t r o l l t i e r e n e r f o l g t e e i n e geringfügige Abnahme d e r S p i e g e l d e r gemessenen P l a s m a f a k t o r e n , w o h l a u f g r u n d des o p e r a ­t i v e n E i n g r i f f s (Abb. 5 ) . S i g n i f i k a n t a l l e r d i n g s war d e r A b f a l l u n t e r E n d o t o x i n g a b e . D i e d a b e i z u b e o b a c h t e n d e n s u b s t a n t i e l l e n Veränderungen s p i e g e l n das c h a r a k t e r i s t i s c h e B i l d e i n e r Endo-t o x i n - i n d u z i e r t e n DIC w i d e r . B e i g l e i c h z e i t i g e r A p p l i k a t i o n des I n h i b i t o r s e n t s p r a c h d e r V e r b r a u c h an P l a s m a f a k t o r e n e t w a dem d e r K o n t r o l l t i e r e . B e m e r k e n s w e r t i s t b e s o n d e r s das V e r h a l t e n des F a k t o r s X I I I . D i e s e s P r o t e i n s t e l l t e i n s e h r e m p f i n d l i c h e s S u b s t r a t für granulozytäre E l a s t a s e d a r . S e i n Abbau k o n n t e d u r e ) A p p l i k a t i o n des E l a s t a s e i n h i b i t o r s s i g n i f i k a n t v e r h i n d e r t w e r ­d e n .

D i e E r g e b n i s s e d e r Endotoxinämiestudie haben uns i n d e r Annahme bestärkt, daß v o n den d r a s t i s c h e n Plasmaproteinveränderungen i r d e r S e p s i s und dem s e p t i s c h e n Schock e i n beträchtlicher A n t e i l a u f d i e W i r k u n g v o n leukozytären P r o t e i n a s e n w i e E l a s t a s e und K a t h e p s i n G zurückzuführen i s t .

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c ) E l a s t a s e - g ^ P r o t e i n a s e i n h i b i t o r (g-i P I ) -Komplex n a c h s c h w e r e n O p e r a t i o n e n

Da d i e P l a s m a s p i e g e l d e r gemessenen P a r a m e t e r b e r e i t s a u s g e ­prägt p a t h o l o g i s c h e W e r t e e r r e i c h t h a t t e n a l s s i c h d i e e r s t e n k l i n i s c h e n Z e i c h e n des s e p t i s c h e n S c h o c k s m a n i f e s t i e r t e n , haben w i r d i e Suche n a c h g e e i g n e t e n b i o c h e m i s c h e n M a r k e r n z u r D i a g n o ­se e i n e r S e p s i s o d e r e i n e s s e p t i s c h e n Schocks f o r t g e s e t z t . D e r ­z e i t w i r d d e s h a l b i n u n s e r e r K l i n i k e i n e w e i t e r e S t u d i e d u r c h ­geführt, b e i d e r d i e P a t i e n t e n v o n B e g i n n e i n e r s c h w e r e n O p e r a ­t i o n an b i s z u r E r h o l u n g s p h a s e bzw. zum l e t a l e n Ausgang u n t e r ­s u c h t w e r d e n .

Unser primäres I n t e r e s s e g i l t d a b e i dem N a c h w e i s d e r F r e i s e t ­zung v o n granulozytärer E l a s t a s e . Da d i e E l a s t a s e i m Plasma a l s a k t i v e s Enzym a b e r n i c h t faßbar i s t , können w i r s i e n u r i n d e r Form des i n a k t i v e n Komplexes m i t dem a-|PI (= a 1 - A n t i t r y p s i n ) b e ­st i m m e n . S e i t k u r z e r Z e i t s t e h t dafür e i n Enzym-Immunoassay z u r Verfügung ( 1 2 ) . D i e P l a s m a s p i e g e l v o n ge s u n d e n P r o b a n d e n l i e g e n m i t c a . 86 \iq E l a s t a s e - o t - j P I - K o m p l e x p r o L i t e r i m B e r e i c h d e r v o n PLOW (14) m i t e i n e m Radioimmunoassay e r m i t t e l t e n W e r t e n . E r s t e E r g e b n i s s e z e i g e n , daß b e i e i n e m i n f e k t i o n s f r e i e n p o s t o p e r a t i ­v e n V e r l a u f n u r e i n e geringfügige Erhöhung des K o m p l e x s p i e g e l s i m Plasma n a c h g e w i e s e n w e r d e n k a n n .

B e i P a t i e n t e n , d i e n a c h d e r O p e r a t i o n an e i n e r S e p s i s e r k r a n k t s i n d , s i c h j e d o c h w i e d e r e r h o l t h a b e n , w u r d e e i n e b i s zu 5 - f a -che Erhöhung des K o m p l e x s p i e g e l s über den N o r m a l w e r t gemessen, und zwar k o r r e l i e r e n d m i t den k l i n i s c h e n Z e i c h e n d e r I n f e k t i o n . Im V e r l a u f d e r E r h o l u n g s p h a s e w u r d e d e r N o r m w e r t w i e d e r e r ­r e i c h t .

B e i P a t i e n t e n , d i e an d e r S e p s i s o d e r i h r e n F o l g e n v e r s t a r b e n , w u r d e n S p i t z e n w e r t e b e o b a c h t e t , d i e 10-20 m a l höher l a g e n a l s d i e N o r m a l w e r t e bzw. d i e A u s g a n g s w e r t e .

D i e b i s j e t z t e r h a l t e n e n E r g e b n i s s e d e u t e n d a r a u f h i n , daß d i e Erhöhung des E l a s t a s e - I n h i b i t o r - K o m p l e x e s m i t dem S c h w e r e g r a d d e r p o s t o p e r a t i v e n I n f e k t i o n k o r r e l i e r t . D i e I n t e r p r e t a t i o n e i n e r p r o g n o s t i s c h e n B e d e u t u n g d i e s e r B e f u n d e b l e i b t j e d o c h w e i t e r e n U n t e r s u c h u n g e n v o r b e h a l t e n .

1 A a s e n , A. 0., O h l s s o n , K.: R e l e a s e o f g r a n u l o c y t e e l a s t a s e i n l e t h a l e n d o t o x i n s h o c k . H o p p e - S e y l e r ' s Z. P h y s i o l . Chem. 359 (1 978)-, 683-690.

2 B i r k , Y.: T r y p s i n and c h y m o t r y p s i n i n h i b i t o r s f r o m s o y ­b e a n s . M e t h o d . Enzymol. 45 ( 1 9 7 6 ) , 700-707.

3 C o l l e n , D., Wiman, B., V e r s t r a e t e , M. ( e d s ) : The p h y s i o l o ­g i c a l i n h i b i t o r s o f b l o o d c o a g u l a t i o n and f i b r i n o l y s i s . E l -s e v i e r / N o r t h - H o l l a n d B i o m e d i c a l P r e s s , Amsterdam, 1979.

4 D i e t l , T., D o b r i n s k i , W., H o c h s t r a s s e r , K.: Human i n t e r - a -t r y p s i n i n h i b i t o r - l i m i t e d p r o t e o l y s i s by t r y p s i n , p l a s -m i n , k a l l i k r e i n and g r a n u l o c y t i c e l a s t a s e and i n h i b i t o r y p r o p e r t i e s o f t h e c l e a v a g e p r o d u c t s . H o p p e - S e y l e r ' s Z. Phy­s i o . Chem. 360 ( 1 9 7 9 ) , 1313-1318.

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5 E g b r i n g , R., S c h m i d t , W., F u c h s , G., Havemann, K.: Demon­s t r a t i o n o f g r a n u l o c y t i c p r o t e a s e s i n p l a s m a o f p a t i e n t s w i t h a c u t e l e u k e m i a and s e p t i c e m i a w i t h c o a g u l a t i o n d e f e c t s . B l o o d 49 ( 1 9 7 7 ) , 2 1 9 - 2 3 1 .

6 E g b r i n g , R., Havemann, K.: P o s s i b l e r o l e o f p o l y m o r p h o n u c ­l e a r g r a n u l o c y t e p r o t e a s e s i n b l o o d c o a g u l a t i o n . I n : Have­mann, K., J a n o f f , A. ( e d s ) : N e u t r a l p r o t e a s e s o f human p o ­l y m o r p h o n u c l e a r l e u k o c y t e s . U r b a n k S c h w a r z e n b e r g , B a l t i ­m o r e / M u n i c h ( 1 9 7 8 ) , 442-458.

7 G a l l i m o r e , M. J . , Aa s e n , A. 0., S m i t h - E r i c h s e n , N., L a r s -b r a a t e n , M., L y n g a a s , K., Amundsen, E.: P l a s m i n o g e n c o n c e n ­t r a t i o n s a nd f u n c t i o n a l a c t i v i t i e s and c o n c e n t r a t i o n s o f p l a s m i n i n h i b i t o r s i n p l a s m a s a m p l e s f r o m n o r m a l s u b j e c t s and p a t i e n t s w i t h s e p t i c s h o c k . Thromb. Res. ( 1 9 8 1 ) , i n p r e s s .

8 H o c h s t r a s s e r , K., N i e b l , J . , F e u t h , H., L e m p a r t , K.: Über A b b a u p r o d u k t e des I n t e r - a - T r y p s i n i n h i b i t o r s i m Serum, I . Der I n t e r - a - T r y p s i n i n h i b i t o r a l s P r e k u r s o r des säurestabi­l e n S e r u m - T r y p s i n - P l a s m i n - I n h i b i t o r s . K l i n . Wochenschr. 55 ( 1 9 7 7 ) , 337-342.

9 Jochum, M., L a n d e r , S., H e i m b u r g e r , N., F r i t z , H.: E f f e c t o f human g r a n u l o c y t i c e l a s t a s e on i s o l a t e d human a n t i t h r o m -b i n I I I . H o p p e - S e y l e r ' s Z. P h y s i o l . Chem. 362 ( 1 9 8 1 ) , 103-112.

10 Jochum, M., W i t t e , J . , S c h i e s s l e r , H., Selbmann, H. K., R u c k d e s c h l , G., F r i t z , H.: C l o t t i n g and o t h e r p l a s m a f a c ­t o r s i n e x p e r i m e n t a l e n d o t o x e m i a : i n h i b i t i o n o f d e g r a d a t i o n by exogenous p r o t e i n a s e i n h i b i t o r s . E u r . s u r g . Res. 516 (1981 ) .

11 J o h n s s s o n , U., O h l s s o n , K., O l s s o n , I . : E f f e c t s o f g r a n u l o ­c y t e n e u t r a l p r o t e a s e s on complement c o m p o n e n t s . Scand. J . Im m u n o l . 5 ( 1 9 7 6 ) , 421-426.

12 Neumann, S., H e n n r i c h , N., G u n z e r , G., L a n g , H.: F i r s t J o i n t M e e t i n g o f t h e B r i t i s h , German and D u t c h S o c i e t i e s f o r C l i n i c a l C h e m i s t r y . L e i d e n , The N e t h e r l a n d s , A p r i l 9 t h -1 0 t h , 1980.

13 O h l s s o n , K.: I n t e r a c t i o n o f g r a n u l o c y t e n e u t r a l p r o t e a s e s w i t h a - | - a n t i t r y p s i n , c t 2 - m a c r o g l o b u l i n and a - ] - a n t i c h y m o t r y p -s i n . I n : Havemann, K., J a n o f f , A. ( e d s ) . N e u t r a l p r o t e a s e s o f human p o l y m o r p h o n u c l e a r l e u k o c y t e s . U r b a n tc S c h w a r z e n ­b e r g , B a l t i m o r e / M u n i c h ( 1 9 7 8 ) , 167-177.

14 Plow, E. F., P l e s c i a , J . : N o n - p l a s m i n m e d i a t e d f i b r i n o l y ­s i s . A b s t r a c t b o o k , 5 t h I n t . C o n f . on S y n t h e t i c F i b r i n o l y ­t i c T h r o m b o l y t i c A g e n t s . P r o g r e s s i n F i b r i n o l y s i s , Malmö, June 1 7 t h - 2 0 t h , 1980.

15 S c h i e s s l e r , H., K a p l a n , 0., W a r t e n b e r g , S., W i t t e , J . : E f f e c t o f a p r o t e a s e i n h i b i t o r on t h e c o n c e n t r a t i o n o f t h e f i b r i n - s t a b i l i z i n g f a c t o r ( X I I I ) i n t h e c o u r s e o f a c u t e g r a m - n e g a t i v e s e p s i s . I n t . Cong, o f I n f l a m m a t i o n , B o l o g n a / I t a l y , O c t . 31 - Nov. 3, 1978.

16 W i t t e , J . : Endotoxinämie u n d h y p e r d y n a m e r s e p t i s c h e r Schock P a t h o b i o c h e m i e ausgewählter G e r i n n u n g s - und a n d e r e r Plasma-P r o t e i n p a r a m e t e r . H a b i l i t a t i o n s s c h r i f t , Med. Fakultät d e r Universität München, 1979.