UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS ... · Stalin P, David E y Estalin C; Gracias...

UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

CARRERA DE QUÍMICA FARMACÉUTICA

“CARACTERIZACION Y ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO EN

CÁPSULAS BLANDAS DE IBUPROFENO DE DIFERENTES LABORATORIOS

FARMACÉUTICOS EN RELACION AL MEDICAMENTO INNOVADOR BUPREX FLASH

DE LABORATORIOS LIFE, EN BASE DEL FACTOR f1 Y f2”

Trabajo de investigación presentado como requisito para optar por el Título Profesional de

QUÍMICO – FARMACÉUTICO

Autor: Jonathan Fabián Urresta Núñez.

Tutor: Dra. Liliana del Rocío Naranjo Balseca

DMQ, Agosto 2018

II

DEDICATORIA

A mis padres Verónica y Fabián, que siempre me apoyaron en todas las circunstancias

que se presentaron durante el trayecto de mi formación académica, con amor, consejos y

aceptación; impulsándome cada vez a ser mejor cada día y enseñándome que también de los

errores se aprenden valiosas lecciones.

A mi hermano Joel, que supo brindarme su confianza y apoyo en los momentos

indicados y ofrecerme su cariño incondicional en todos los momentos vividos y por dejarme

ser su ejemplo a seguir.

A mis abuelitas Maria y Teresa, que supieron ser ejemplo de amor y paciencia, quienes,

en cada tropiezo, supieron levantarme y brindarme la verdadera razón de seguir adelante,

una desde el cielo y otra a mi lado les dedico este logro con todo el corazón.

Al gran amor de mi vida, sin ti a mi lado apoyándome día a día, y dándome fuerzas

para seguir adelante y luchar por mis sueños hasta verlos hechos realidad.

A Estalin un gran apoyo durante esta larga trayectoria, por escucharme y alentarme

a mejorar constantemente para salir adelante día a día.

A mis maestros, que con su carácter y buena voluntad han sido partícipes de mi

formación académica, ética y humana. Siendo a más de maestros amigos en la mayoría de los

casos, enseñándome que los mejores profesionales se los conoce desde las aulas.

Finalmente a mis amigos/as, la familia que uno escoge, por ser grandes fortalezas y

acompañarme en triunfos y fracasos, en los mejores y peores momentos de esta etapa de la

vida, por ser personas que han llegado para quedarse formando parte de mi vida de forma

incondicional; Andrea P, Carolina G, Andrea M, Gaby G, Ronnie C, Estalin C, Nataly Q,

Cynthia J, David E, Jessica L, Dennis A, Gaby B, Stalin P y a todos a quienes tuve el

privilegio de conocer durante este pequeño trayecto de la vida llamado Universidad.

III

AGRADECIMIENTO

Agradezco en primer lugar a Dios, por darme la vida y la inspiración para luchar por mis

sueños y convertirlos en metas.

A mis padres que, aunque no fue fácil, siempre me apoyaron brindándome todo lo que

necesite para conseguir cada meta propuesta.

A la Doctora Liliana Naranjo, por ser una excelente guía, una gran maestra y una persona

invaluable, que supo dirigir y guiarme durante cada paso para la elaboración del presente trabajo.

A grandes amigos, que fueron de gran ayuda para la elaboración del presente proyecto de

investigación, quienes colaboraron conmigo de forma altruista y generosa: Gaby B, Dennis A,

Stalin P, David E y Estalin C; Gracias Amigos/as los llevare siempre en el corazón.

A la Universidad Central del Ecuador y en especial a la Facultad de Ciencias Químicas

por darme la oportunidad de conocer tan grandiosa institución y formarme con profesionales

de calidad, que alimentan el crecimiento profesional y humano de mi persona.

A la empresa FARMABION DEL ECUADOR C.A, que confió en mi capacidad

profesional y me hicieron formar parte de esta gran familia, dándome estabilidad y un ambiente

profesional para cumplir con este proyecto, especialmente a mí mentora Paulina Vivanco, que día

a día me enseña a ser un mejor profesional.

Finalmente, agradezco a mi familia y amigos/as que compartieron conmigo momentos

inolvidables de la vida y me apoyaron durante todo este proceso.

IV

AUTORIZACIÓN DE AUTORÍA INTELECTUAL

Yo JONATHAN FABIAN URRESTA NUÑEZ en calidad de autor del trabajo de

investigación: “CARACTERIZACION Y ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA

IN VITRO EN CÁPSULAS BLANDAS DE IBUPROFENO DE DIFERENTES

LABORATORIOS FARMACÉUTICOS EN RELACION AL MEDICAMENTO

INNOVADOR BUPREX FLASH DE LABORATORIOS LIFE, EN BASE DEL FACTOR f1

Y f2”, autorizo a la Universidad Central del Ecuador a hacer uso de todos los contenidos que

me pertenecen o parte de los que contiene esta obra, con fines estrictamente académicos o de

investigación.

Los derechos que como autor me corresponden, con excepción de la presente autorización,

seguirán vigentes a mi favor, de conformidad con lo establecido en los artículos 5, 6, 8; 19 y

demás pertinentes de la Ley de Propiedad Intelectual y su Reglamento.

También, autorizo a la Universidad Central del Ecuador a realizar la digitalización y

publicación de este trabajo de investigación en el repositorio virtual, de conformidad a lo

dispuesto en el Art. 144 de la Ley Orgánica de Educación Superior.

Firma

Jonathan Fabián Urresta Núñez

CI: 172328345-1

V

CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TUTOR

Yo, LILIANA NARANJO en calidad de tutora del trabajo de investigación titulado

“CARACTERIZACION Y ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO EN

CÁPSULAS BLANDAS DE IBUPROFENO DE DIFERENTES LABORATORIOS

FARMACÉUTICOS EN RELACION AL MEDICAMENTO INNOVADOR BUPREX

FLASH DE LABORATORIOS LIFE, EN BASE DEL FACTOR f1 Y f2”, elaborado por el

estudiante JONATHAN FABIÁN URRESTA NÚÑEZ de la Carrera de QUÍMICA

FARMACÉUTICA , Facultad de CIENCIAS QUÍMICAS de la Universidad Central del

Ecuador, considero que el mismo reúne los requisitos y méritos necesarios en el campo

metodológico y en el campo epistemológico, por lo que lo APRUEBO, a fin de que sea sometido

a la evaluación por parte del tribunal calificador que se designe.

En la ciudad de Quito, a los 24 días del mes septiembre de 2018

_______________________

Firma

Dra. Liliana Naranjo

CI: 060154521-3

VI

CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TRABAJO FINAL POR EL TRIBUNAL

El Tribunal constituido por: Liliana Naranjo, Dayana Borja y Jorge Moncayo, luego de

revisar el trabajo de investigación titulado: CARACTERIZACION Y ESTABLECIMIENTO

DE BIOEQUIVALENCIA IN VITRO EN CÁPSULAS BLANDAS DE IBUPROFENO DE

DIFERENTES LABORATORIOS FARMACÉUTICOS EN RELACION AL

MEDICAMENTO INNOVADOR BUPREX FLASH DE LABORATORIOS LIFE, EN BASE

DEL FACTOR f1 Y f2, previo a la obtención del título (o grado académico) de QUÍMICA

FARMACÉUTICA presentado por el señor JONATHAN FABIÁN URRESTA NÚÑEZ,

APRUEBA el trabajo presentado.

Para la constancia de lo actuado firman:

_____________________________ ______________________

Firma Firma

Dra. Liliana Naranjo Dra. Dayana Borja

CI: 060154521-3 CI: 171099384-9

_____________________________

Firma

Dr. Jorge Moncayo

CI: 170433031-3

VII

LUGAR DONDE SE REALIZÓ LA INVESTIGACIÓN

La presente tesis de “CARACTERIZACION Y ESTABLECIMIENTO DE

BIOEQUIVALENCIA IN VITRO EN CÁPSULAS BLANDAS DE IBUPROFENO DE

DIFERENTES LABORATORIOS FARMACÉUTICOS EN RELACION AL

MEDICAMENTO INNOVADOR BUPREX FLASH DE LABORATORIOS LIFE, EN BASE

DEL FACTOR f1 Y f2”, se realizó en las instalaciones de la Facultad de Ciencias Químicas de

la Universidad Central del Ecuador, en los Laboratorios de Biofarmacia y Farmacocinética,

Tecnología Farmacéutica, Microbiología y en el laboratorio de Nanoestructuras del edificio de

Posgrado de la facultad de Ciencias Químicas.

VIII

INDICE GENERAL

Contenido

DEDICATORIA ................................................................................................... II

AUTORIZACIÓN DE AUTORÍA INTELECTUAL ................................................ IV

CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TUTOR ................................................... V

CONSTANCIA DE APROBACIÓN DEL TRABAJO FINAL POR EL TRIBUNAL

................................................................................................................................... VI

LUGAR DONDE SE REALIZÓ LA INVESTIGACIÓN ....................................... VII

Resumen .................................................................................................................. XVI

Abstract .................................................................................................................. XVII

Introducción ................................................................................................................. 1

CAPÍTULO I ............................................................................................................... 3

El problema .................................................................................................................. 3

Planteamiento del problema ......................................................................................... 3

Formulación del problema ........................................................................................... 5

Preguntas directrices ..................................................................................................... 5

Objetivos de la investigación ....................................................................................... 6

Objetivo general ............................................................................................................ 6

Objetivos específicos .................................................................................................... 6

Justificación ................................................................................................................. 6

Capítulo II .................................................................................................................... 8

Marco Teórico .............................................................................................................. 8

Antecedentes del problema .......................................................................................... 8

Fundamento teórico ..................................................................................................... 9

Formas Farmacéuticas Sólidas. ..................................................................................... 9

Cápsulas. ................................................................................................................... 9

Cápsulas duras. ........................................................................................................ 10

Proceso de fabricación de capsulas de gelatina dura............................................... 10

Excipientes empleados en la fabricación de cápsulas de gelatina dura................... 10

Cápsulas Blandas..................................................................................................... 11

Características de las capsulas blandas. .................................................................. 11

Componentes de las capsulas blandas. .................................................................... 11

Ventajas de las capsulas blandas. ............................................................................ 12

Desventajas de las capsulas blandas........................................................................ 12

IX

Métodos de fabricación de capsulas blandas........................................................... 12

Control de calidad en capsulas blandas. .................................................................. 13

Ensayos para el control de calidad de formas farmacéuticas sólidas.......................... 13

Ensayos organolépticos. .......................................................................................... 13

Apariencia visual ..................................................................................................... 13

Color ........................................................................................................................ 13

Olor.......................................................................................................................... 13

Ensayos geométricos ............................................................................................... 14

Ensayos posológicos ............................................................................................... 14

Variación de peso .................................................................................................... 14

Uniformidad de contenido. ...................................................................................... 14

Ensayos Fisicoquímicos. ......................................................................................... 15

Espectrofotometría UV-VIS ....................................................................................... 15

Ley de Lambert: ...................................................................................................... 15

Ley de Beer: ............................................................................................................ 16

Ley de Lambert-Beer .............................................................................................. 16

Transmitancia (T): ................................................................................................... 17

Absorbancia (A): ..................................................................................................... 17

Reología. ..................................................................................................................... 17

Viscosidad ............................................................................................................... 18

Técnicas para medir viscosidad............................................................................... 18

Esfuerzo de Corte .................................................................................................... 19

Tasa de deformación .................................................................................................. 20

Fluidos Newtonianos ............................................................................................... 20

Fluidos No Newtonianos ......................................................................................... 21

Comportamiento independiente del tiempo ............................................................ 21

Clasificación de fluidos cuyo comportamiento es independiente del tiempo. ............ 21

Comportamiento dependiente del tiempo ............................................................... 22

Clasificación de fluidos cuyo comportamiento es dependiente del tiempo. ............... 22

Fluidos Viscoelasticos ............................................................................................. 22

Experimentos oscilatorios ........................................................................................... 22

Cinética de disolución. ................................................................................................ 26

Disolución. .............................................................................................................. 26

Factores que influyen en el proceso de disolución de los fármacos........................ 26

Factores que dependen del medio de disolución. .................................................... 26

X

Intensidad de la agitación ........................................................................................ 26

Temperatura. ........................................................................................................... 27

Composición del medio. .......................................................................................... 27

Factores que dependen del solido a disolver. .......................................................... 28

Solubilidad. ............................................................................................................. 28

Superficie libre ........................................................................................................ 28

Factores tecnológicos y de formulación. ................................................................. 29

Prueba de disolución. .............................................................................................. 29

Métodos para la prueba de disolución. .................................................................... 29

Aparatos de disolución ............................................................................................ 30

Interpretación de resultados. ................................................................................... 31

Parámetros de modelo dependiente: ................................................................... 32

Orden cinético del proceso ...................................................................................... 32

Parámetros de modelo independiente:..................................................................... 33

Factor de diferencia (f1) y factor de similitud (f2). .................................................. 34

Bioequivalencia. ......................................................................................................... 35

Equivalentes farmacéuticos: .................................................................................... 35

Sistema de Clasificación Biofarmacéutica: ................................................................ 36

Criterios del sistema de clasificación Biofarmacéutica. .......................................... 36

Fármacos Antiinflamatorios no esteroidales, AINES: ................................................ 37

IBUPROFENO: .......................................................................................................... 37

Propiedades Fisicoquímicas: ................................................................................... 38

Datos Farmacocinéticos: ......................................................................................... 38

Mecanismo de Acción: ............................................................................................ 38

Efectos secundarios: ................................................................................................ 38

Posología y forma de administración: ..................................................................... 39

Contraindicaciones: ................................................................................................. 40

Interacciones: .......................................................................................................... 40

FUNDAMENTO LEGAL .......................................................................................... 41

La LEY ORGÁNICA DE LA SALUD, indica: ...................................................... 41

LA CONSTITUCIÓN DE LA REPÚBLICA DEL ECUADOR,: .......................... 42

REGLAMENTO SUSTITUTIVO DE REGISTRO SANITARIO PARA

MEDICAMENTOS EN GENERAL,:..................................................................... 42

Hipótesis ..................................................................................................................... 43

Identificación de variables .......................................................................................... 43

XI

Capítulo III ................................................................................................................. 44

Marco metodológico .................................................................................................. 44

Diseño de Investigación .............................................................................................. 44

Población y Muestra. .................................................................................................. 45

Población. ................................................................................................................ 45

Tipo de muestreo: .................................................................................................... 46

Criterios de Inclusión: ............................................................................................. 46

Criterios de exclusión ............................................................................................ 46

Muestra. ...................................................................................................................... 46

Métodos y Materiales. ................................................................................................. 47

Métodos. .................................................................................................................. 47

Diseño Experimental. .................................................................................................. 47

Matriz de Operacionalización de variables. ................................................................ 48

Procedimientos ........................................................................................................ 48

Organolépticos: ....................................................................................................... 48

Fisicoquímicos: ....................................................................................................... 48

Método de valoración espectrofotométrico: ............................................................ 49

Calcular la cantidad de Ibuprofeno con la siguiente formula: ................................ 49

Disolución: .............................................................................................................. 50

Procedimiento de Disolución: ................................................................................. 51

Prueba de ruptura para cápsulas de gelatina blanda ................................................ 51

Microbiológicos: ..................................................................................................... 52

Identificación de Escherichia coli: ................................................................ 52

Reológicos: .............................................................................................................. 52

Materiales y equipo ..................................................................................................... 53

Procesamiento de datos, análisis estadístico. ............................................................. 54

Técnicas e instrumentos de recolección de datos. ..................................................... 54

Técnicas e instrumentos de recolección de datos. ..................................................... 54

Análisis estadístico ..................................................................................................... 54

Capitulo IV ............................................................................................................... 56

Análisis y discusión de resultados ............................................................................. 56

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS ........................................................... 57

ENSAYOS FÍSICOS .................................................................................................. 58

Mediciones Geométricas ......................................................................................... 60

Desintegración ......................................................................................................... 62

XII

ENSAYOS QUIMICOS ............................................................................................. 63

Valoración de principio activo. ............................................................................... 63

Prueba de Ruptura en cápsulas de gelatina blanda .................................................. 65

Prueba de disolución ............................................................................................... 67

Perfiles de disolución .............................................................................................. 69

ENSAYOS REOLÓGICOS ........................................................................................ 74

Análisis de Viscosidad ................................................................................................ 74

Resistencia a la Deformación...................................................................................... 76

Método Oscilante. ................................................................................................... 76

Método de Frecuencia. ............................................................................................ 77

Caracterización del fluido ....................................................................................... 79

ANÁLISIS ESTADISTICO ...................................................................................... 80

REPORTE DE CONTROL DE CALIDAD .............................................................. 89

CAPITULO V ............................................................................................................ 95

Conclusiones y Recomendaciones ............................................................................. 95

Conclusiones ............................................................................................................... 95

Recomendaciones ....................................................................................................... 96

Referencias Bibliográficas ......................................................................................... 97

Anexos: .................................................................................................................... 102

Anexo A: Árbol de problemas .................................................................................. 102

Anexo B: Tabla Military Standard ............................................................................ 103

Anexo C: Certificado de Análisis de sal de fosfato monobásico de potasio utilizada para

preparar buffer de pH 7.2. ......................................................................................... 104

Anexo D: POE sobre uso de Reómetro BOHLIN CVO. .......................................... 105

Anexo E: Reogramas. ............................................................................................... 106

Anexo F: Evidencias Fotográficas ............................................................................ 108

Anexo G: Resultados de Viscosidad en función de la Tensión ................................ 113

Anexo H: Resultados de la Resistencia a la deformación por método de Frecuencia.

.................................................................................................................................. 116

Anexo I: Resultados de Esfuerzo cortante frente a Tasa de corte para caracterización

de fluidos, en cápsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios farmacéuticos

.................................................................................................................................. 119

Anexo J: Tablas de datos para cálculos de %EF, TMF y Perfiles de Disolución. .... 122

XIII

INDICE DE TABLAS

Tabla 1: Limite de aceptación en la prueba de variación de peso para formas

farmacéuticas sólidas. ..................................................................................................... 14

Tabla 2: Ensayos Fisicoquímicos ................................................................................... 15

Tabla 3: Criterios de aceptación en ensayo de disolución para comprimidos y capsulas.

........................................................................................................................................ 32

Tabla 4: Parámetros de modelo dependiente e independiente ........................................ 32

Tabla 5: Sistema de clasificación Biofarmacéutico. ....................................................... 36

Tabla 6: Datos Farmacocinéticos del Ibuprofeno ........................................................... 38

Tabla 7: Posología de Ibuprofeno ................................................................................... 39

Tabla 8: Interacciones ..................................................................................................... 40

Tabla 9: MEDICAMENTOS A BASE DE IBUPROFENO COMERCIALIZADOS EN

EL PAIS .......................................................................................................................... 45

Tabla 10: Muestra de Medicamentos con forma farmacéutica; Capsula Blanda. .......... 46

Tabla 11: Operacionalización de variables para Cápsulas Blandas ............................... 48

Tabla 12: Denominación de variables y pruebas. ........................................................... 54

Tabla 13: Variables estadísticas ..................................................................................... 55

Tabla 14: Información de los medicamentos analizados. ............................................... 56

Tabla 15: Características Organolépticas de Ibuprofeno 400 mg, Cápsulas Blandas. ... 57

Tabla 16: Pesos promedio del contenido neto de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de

diferentes Laboratorios Farmacéuticos. .......................................................................... 58

Tabla 17: Longitud y Diámetro de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes

Laboratorios Farmacéuticos. .......................................................................................... 60

Tabla 18: Desintegración de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes Laboratorios

Farmacéuticos. ................................................................................................................ 62

Tabla 19: Datos Estándar de Ibuprofeno 400 mg ........................................................... 63

Tabla 20: Valoración en % de principio activo en Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de


Tabla 21: Prueba de ruptura en Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes


Tabla 22: Datos Estándar de Ibuprofeno 400 mg. .......................................................... 67

Tabla 23: Prueba de Disolución en % de principio activo en Cápsulas Blandas de

Ibuprofeno de diferentes laboratorios Farmacéuticos. ................................................... 67

Tabla 24: Datos Estándar de Ibuprofeno 400 mg. .......................................................... 69

Tabla 25: Parámetros de comparación en perfiles de Disolución, Ibuprofeno Cápsulas

Blandas ........................................................................................................................... 69

Tabla 26: Resultados de los perfiles de disolución Buprex Flash vs Femen Forte. ....... 70

Tabla 27: Resultados de los perfiles de disolución Buprex Flash vs Dolonet Forte. ..... 71

Tabla 28: Resultados de los perfiles de disolución Buprex Flash vs Profinal Flash. ..... 71

Tabla 29: Resultados de los perfiles de disolución Buprex Flash vs Multidol. ............. 72

Tabla 30: Resultados de los perfiles de disolución Buprex Flash vs Sindlor. ................ 72

Tabla 31: Resultados de la Resistencia a la Deformación por Método Oscilante. ......... 76

Tabla 32: Análisis de Varianza (ANOVA) para Peso Promedio.................................... 80

Tabla 33: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo de Peso promedio en capsulas

blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios farmacéuticos. .................................. 80

Tabla 34: Análisis de Varianza (ANOVA) para Longitud (mm) ................................... 81

XIV

Tabla 35: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo geométrico de longitud (mm)

en capsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios farmacéuticos. ............... 81

Tabla 36: Análisis de Varianza (ANOVA) para Diámetro (mm) ................................... 82

Tabla 37: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo geométrico de Diámetro

(mm) en capsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios farmacéuticos. ..... 83

Tabla 38: Análisis de Varianza (ANOVA) para Desintegración (seg) .......................... 83

Tabla 39: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo de Desintegración (seg) en

capsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios farmacéuticos. .................... 84

Tabla 40: Análisis de Varianza (ANOVA) para Valoración de principio activo (% de

API) ................................................................................................................................ 85

Tabla 41: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo de Valoración de principio

activo (% de API) en capsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios

farmacéuticos. ................................................................................................................. 85

Tabla 42: Análisis de Varianza (ANOVA) para Tiempo de ruptura (min) .................... 86

Tabla 43: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo de Tiempo de ruptura (min)

en capsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios farmacéuticos. ............... 86

Tabla 44: Análisis de Varianza (ANOVA) para Disolución (% de principio activo) .... 87

Tabla 45: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo de Disolución (% de principio

activo) en capsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios farmacéuticos. ... 87

Tabla 46: Control de Calidad Buprex Flash 400 mg. ..................................................... 89

Tabla 47: Control de Calidad Femen Forte 400 mg. ...................................................... 90

Tabla 48: Control de Calidad Profinal Flash 400 mg. .................................................... 91

Tabla 49: Control de Calidad Multidol 400 mg. ............................................................ 92

Tabla 50: Control de Calidad Dolonet Forte 400 mg. .................................................... 93

Tabla 51: Control de Calidad Sindlor 400 mg. ............................................................... 94

Tabla 52: Reogramas de Esfuerzo de corte y Resistencia a la deformación. ............... 106

Tabla 53: Reogramas en la determinación de la viscosidad de la solución interna en

capsulas blandas de Ibuprofeno de 400 mg. ................................................................. 107

Tabla 54: Resultados de Viscosidad en función de la Tensión. ................................... 113

Tabla 55: Resultados de la Resistencia a la Deformación por Método de Frecuencia. 116

Tabla 56: Resultados de Esfuerzo cortante frente a Tasa de corte para caracterización de

fluidos, en cápsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios farmacéuticos. 119

Tabla 57: Resultados % Eficiencia Buprex Flash ........................................................ 122

Tabla 58: Resultados % Eficiencia Femen Forte ......................................................... 122

Tabla 59: Resultados % Eficiencia Dolonet Forte ....................................................... 122

Tabla 60: Resultados % Eficiencia Profinal Flash ....................................................... 123

Tabla 61: Resultados % Eficiencia Multidol ................................................................ 123

Tabla 62: Resultados % Eficiencia Sindlor .................................................................. 123

Tabla 63: Resultados Tiempo Medio de Disolución Buprex Flash .............................. 124

Tabla 64: Resultados Tiempo Medio de Disolución Femen Forte ............................... 124

Tabla 65: Resultados Tiempo Medio de Disolución Dolonet Forte ............................. 124

Tabla 66 : Resultados Tiempo Medio de Disolución Profinal Flash ............................ 125

Tabla 67: Resultados Tiempo Medio de Disolución Multidol ..................................... 125

Tabla 68: Resultados Tiempo Medio de Disolución Sindlor ....................................... 125

Tabla 69: Resultados, Perfil de Disolución Buprex Flash ............................................ 126

Tabla 70: Resultados, Perfil de Disolución Femen Forte ............................................. 126

Tabla 71: Resultados, Perfil de Disolución Dolonet Forte ........................................... 127

XV

Tabla 72: Resultados, Perfil de Disolución Profinal Flash ........................................... 127

Tabla 73: Resultados, Perfil de Disolución Multidol ................................................... 128

Tabla 74: Resultados, Perfil de Disolución Sindlor ..................................................... 128

INDICE DE GRAFICOS

Gráfico 1: Viscosímetro Capilar ..................................................................................... 18

Gráfico 2: Viscosímetro Rotativo ................................................................................... 18

Gráfico 3: Viscosímetro de Cilindro Coaxial ................................................................. 19

Gráfico 4: Viscosímetro de caída de esferas .................................................................. 19

Gráfico 5: Fluido Newtoniano ........................................................................................ 20

Gráfico 6: Comportamiento independiente del tiempo. ................................................. 21

Gráfico 7: Deformación oscilatoria y respuesta del esfuerzo. ........................................ 23

Gráfico 8: Módulo complejo de cizallamiento ............................................................... 23

Gráfico 9: Respuesta de un material ideal (Modelo de Maxwell) sometido a un ensayo

oscilatorio. ...................................................................................................................... 24

Gráfico 10: Respuesta de un material real sometido a un ensayo oscilatorio. ............... 25

Gráfico 11: Aparato 1, método de canastillas................................................................. 30

Gráfico 12: Aparato 2, Método de paleta. ...................................................................... 31

Gráfico 13: Estructura molecular del Ibuprofeno ........................................................... 37

Gráfico 14: Pesos promedio del contenido neto de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de


Gráfico 15 : Diámetro promedio de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes


Gráfico 16: Longitud promedio de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes

Laboratorios Farmacéuticos ........................................................................................... 61

Gráfico 17: Desintegración de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes


Gráfico 18: Valoración en % de principio activo en Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de


Gráfico 19: Tiempo de Ruptura (minutos) en Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de


Gráfico 20: Prueba de Disolución en % de principio activo en Cápsulas Blandas de

Ibuprofeno de diferentes laboratorios Farmacéuticos. ................................................... 68

Gráfico 21: % Eficiencia de Disolución, %EF ............................................................... 69

Gráfico 22: Tiempo Medio de Disolución, TMD ........................................................... 69

Gráfico 23: Resultados de los perfiles de Disolución..................................................... 73

Gráfico 24: Promedio de principio activo disuelto en función del Tiempo ................... 73

Gráfico 25: Viscosidad en función de la tensión, en capsulas blandas de Ibuprofeno de

diferentes laboratorios farmacéuticos. ............................................................................ 75

Gráfico 26: Resistencia a la Deformación por el Método Oscilante. ............................. 77

Gráfico 27: Resistencia a la Deformación por el Método de frecuencia. ....................... 77

Gráfico 28: Caracterización de fluidos en función del análisis de esfuerzo cortante y la

tasa de corte. ................................................................................................................... 79

XVI

“CARACTERIZACION Y ESTABLECIMIENTO DE BIOEQUIVALENCIA IN

VITRO EN CÁPSULAS BLANDAS DE IBUPROFENO DE DIFERENTES

LABORATORIOS FARMACÉUTICOS EN RELACION AL MEDICAMENTO

INNOVADOR BUPREX FLASH DE LABORATORIOS LIFE, EN BASE DEL

FACTOR f1 Y f2”

Autor: Jonathan Urresta

Tutora: Dra. Naranjo Liliana

Resumen

El ibuprofeno, es un derivado del ácido propiónico, se absorbe en el tubo digestivo y la

concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente a las 2 horas después de

su administración, generalmente se usa para el tratamiento de dolor leve a moderado. En

los últimos años el uso de ibuprofeno ha ido en aumento y por lo tanto su demanda es alta

en el mercado ecuatoriano, por lo tanto, el principal propósito de la presente investigación

fue determinar la intercambiabilidad in vitro y bioequivalencia farmacéutica entre

cápsulas blandas a base de Ibuprofeno tomando en cuenta el medicamento innovador

BUPREX FLASH de laboratorios LIFE y los productos genéricos distribuidos y

comercializados en el país. Para lo cual se realizó ensayos organolépticos, físicos,

químicos, microbiológicos y reológicos, mismos que permitieron caracterizar y obtener

información científica para establecer la eficacia de dichos productos, también se realizó

perfiles de disolución que permitieron comparar dichos medicamentos genéricos con el

innovador, después de obtenidos los resultados se determinó que Multidol y Dolonet

Forte no cumplen las especificaciones en el ensayo de ruptura y Dolonet Forte no cumple

con el ensayo de desintegración, mientras tanto los demás productos genéricos: Profinal

Flash, Femen Forte y Sindlor cumplen con todas las normas de calidad, Así también se

determinó que mediante el factor f1 y f2 únicamente el producto Profinal Flash es

intercambiable con el Innovador Buprex Flah, los demás productos analizados no son

intercambiables, pero cumplen con las normas de calidad establecidas en la USP 39.

Palabras clave: INTERCAMBIABILIDAD IN VITRO, IBUPROFENO, PERFIL DE

DISOLUCIÓN, BIOEQUIVALENTES FARMACÉUTICOS.

XVII

"CHARACTERIZATION AND ESTABLISHMENT OF IN VITRO

BIOEQUIVALENCE IN SOFT IBUPROPHENE CAPSULES OF DIFFERENT

PHARMACEUTICAL LABORATORIES IN RELATION TO THE BUPREX FLASH

INNOVATIVE MEDICINE OF LIFE LABORATORIES, BASED ON FACTOR f1

AND f2"

Autor: Jonathan Urresta

Tutora: Dra. Naranjo Liliana

Abstract

Ibuprofen, is a derivative of propionic acid, is absorbed in the digestive tract and the

maximum plasma concentration is reached approximately 2 hours after its administration,

it is generally used for the treatment of mild to moderate pain. In recent years the use of

ibuprofen has been increasing and therefore its demand is high in the Ecuadorian market,

therefore, the main purpose of the present investigation was to determine the in vitro

interchangeability and pharmaceutical bioequivalence between soft capsules based of

Ibuprofen taking into account the innovative medicine BUPREX FLASH of LIFE

laboratories and the generic products distributed and marketed in the country. For which

organoleptic, physical, chemical, microbiological and rheological tests were conducted,

which allowed to characterize and obtain scientific information to establish the efficacy

of these products, dissolution profiles were also made that allowed comparing said

generic medicines with the innovative one, after obtained the results it was determined

that Multidol and Dolonet Forte do not meet the specifications in the rupture test and

Dolonet Forte does not comply with the disintegration test, meanwhile the other generic

products: Profinal Flash, Femen Forte and Sindlor comply with all the standards of

quality, It was also determined that through the f1 and f2 factor only the Profinal Flash

product is interchangeable with the Buprex Flah Innovator, the other analyzed products

are not interchangeable, but they comply with the quality standards established in USP

39.

Key words: IN VITRO INTERCHANGEABILITY, IBUPROPHENE, DISSOLUTION

PROFILE, PHARMACEUTICAL BIOEQUIVALENTS.

1

Introducción

El incremento en el consumo de Ibuprofeno por parte de la población sudamericana,

según datos estadísticos tomados del boletín informático de salud en Argentina, muestra

que el ibuprofeno en los últimos años, ha ido incrementando significativamente sus cifras

de ventas, únicamente en medicamentos de marca o innovadores, y los medicamentos

genéricos o multifuentes no se venden o comercializan con la misma fuerza comercial que

los llamados de marca, al ser un medicamento de venta libre, la población consume este

medicamento en todas sus presentaciones y concentraciones disponibles. Siendo, una

fuente de incertidumbre, ¿qué medicamentos toman?, ¿en qué concentración?, ¿cuál es el

régimen de dosificación que utilizan? y ¿para qué patología específica lo utilizan?

Debido a que las Industrias Farmacéuticas han optado por desarrollar nuevas

tecnologías que brinden al paciente más comodidad y seguridad para el consumo de sus

productos, se visualiza en el mercado la forma farmacéutica de cápsulas blandas que cada

vez tiene mejor acogida por el público y que promete mejores resultados tanto en su

velocidad de acción, como en su respuesta terapéutica, pero la problemática se suscita en

que la mayoría de laboratorios farmacéuticos no realiza estudios de intercambiabilidad in

vitro o bioequivalencia para comprobar que sus productos son seguros y pueden ser

utilizados con tranquilidad supliendo al medicamento de marca.

El capítulo I, EL PROBLEMA contiene el planteamiento del problema que detalla

las causas y las consecuencias del mismo, la formulación del problema que busca dar una

respuesta a las preguntas directrices planteadas, los objetivos de la investigación con una

visión general y con especificidad, detalla las herramientas utilizadas en la investigación y

una justificación detallada del porque se realiza esta investigación tomando en cuenta las

limitaciones de la investigación, siendo estas el donde, cuando, en que tiempo se realizó

este proyecto investigativo.

El capítulo II, MARCO TEÓRICO contiene antecedentes de la problemática, en

este se detallan datos informativos de fuentes bibliográficas científicas que son seguras y

confiables que han sido recopiladas de publicaciones realizadas anteriormente, el marco

teórico, abarca los temas y subtemas con detalle de la investigación pertinente, el marco

conceptual, en este se detallan las variables caracterizadas que aparecen en la investigación

para lograr una mejor captación y comprensión de la misma, las hipótesis que plantean una

respuesta presuntiva que se basa en la formulación del problema, para esto se ha

identificado las variables del problema de investigación.

El capítulo III, MARCO METODOLÓGICO este capítulo abarca el diseño con que

se trabajó en la investigación, el tipo de investigación, los métodos, sustancias y materiales

empleados, la operacionalización de las variables; que no es otra cosa que la forma en que

se miden las variables utilizadas, la técnica e instrumentación de recolección de datos, las

técnicas de procedimiento empleadas y el análisis pertinente de los datos que tienen como

principal fin concebir un conocimiento claro y eficaz de la investigación.

2

El capítulo IV, ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE RESULTADOS, en el cual se

establecen tablas de datos con los resultados obtenidos, el tratamiento estadístico

correspondiente acompañado de gráficos para facilitar la comprensión de cada resultado

para mejorar así la interpretación de estos.

El capítulo V, CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES, contiene las

conclusiones parciales que hace referencia a las interpretaciones de los resultados de la

investigación, las conclusiones generales que están basadas en los objetivos logrados

durante el proyecto de investigación y las recomendaciones donde se manifiestan

posibilidades para manejar la problemática expuesta en el informe final de la investigación

y las mejoras para la problemática en futuras experimentaciones derivadas de este tema.

3

CAPÍTULO I

El problema

Planteamiento del problema

El presente trabajo investigativo pretende responder principalmente a la

interrogante ¿Las cápsulas blandas de Ibuprofeno comercializadas en Ecuador presentan

intercambiabilidad farmacéutica in vitro?, con el fin de aportar información científica a la

población que consume este medicamento, misma que permita determinar si los

medicamentos adquiridos en el país producen el mismo efecto farmacológico, ya sean de

marca (innovador) o genéricos, cumpliendo con los diferentes parámetros de calidad y

eficacia, los cuales se evaluaron en función del cumplimiento de los objetivos planteados

tras la aplicación del diseño descrito.

El Ibuprofeno es un derivado del ácido propiónico, siendo el primer miembro de la

familia de las drogas antiinflamatorias no esteroidales, generalmente el Ibuprofeno se

encuentra en comprimidos de 200 a 800 mg siendo la dosis usual contra el dolor leve o

moderado 200 mg, el de la dismenorrea primaria es de 400 mg cada 4 a 6h. Y ya que para

el tratamiento de afecciones más complejas como lo son la Artritis reumatoide y la

osteoartritis se llegan a utilizar dosis de hasta 800 mg cuatro veces al día, prescritas por u

profesional de la salud certificado. (Goodman & Gilman, 2007)

Hoy en día se han desarrollado nuevas formas farmacéuticas, que buscan mejorar

las características de sus predecesoras, tanto en el aspecto estético como en el funcional,

en dichas formas farmacéuticas se presume que aumentan la eficacia terapéutica, el tiempo

de acción y su efectividad, ya sea por la velocidad de acción o por su duración en el torrente

sanguíneo, es por estos motivos que la industria farmacéutica desarrolló las capsulas

blandas, que son formas farmacéuticas en las cuales el principio activo puede ser un líquido

o un semisólido en solución o suspensión, una alternativa para los comprimidos,

comprimidos recubiertos y tabletas, cuya finalidad es proteger al principio activo del pH

gástrico y que este se disuelva y libere en el intestino a un pH más alcalino donde tiene

mejor absorción.

Los parámetros de calidad de formas farmacéuticas no dependen únicamente del

contenido de principio activo que contenga dicha forma farmacéutica, sino más bien de que

este contenido alcance una concentración sistémica dentro de un tiempo adecuado y que

alcance un umbral terapéutico de forma exitosa. Se debe considerar que la cubierta de

gelatina debe disolverse y liberar el principio activo para que este se difunda a través del

organismo ya sea en cápsulas blandas o en cápsulas duras.

En el país se comercializan una serie de productos a base de Ibuprofeno, tanto en

comprimidos, comprimidos recubiertos y cápsulas blandas, dentro de los cuales se encontró

al producto innovador BUPREX FLASH de 400 mg de laboratorios LIFE y productos

4

considerados como equivalentes farmacéuticos de diferentes laboratorios que se

comercializan en el país. Cabe destacar que al ser medicamentos genéricos o multifuente

estos reducen el costo en relación con el medicamento innovador que en la mayoría de los

casos es mucho más costoso que el resto de sus competidores.

Ya que existen algunos laboratorios farmacéuticos que han desarrollado múltiples

tecnologías, y han creado sus productos como equivalentes farmacéuticos del fármaco

innovador, es decir, que contienen el mismo principio activo en la misma cantidad, en su

misma sal o éster y que son administrados por la misma vía de administración, son motivos

suficientes para que se evalué a cada uno de estos productos y determinar si la

intercambiabilidad entre estos es segura y que todos los medicamentos cumplan con las

normas de seguridad, calidad y eficacia que el producto innovador ha demostrado tener, ya

que si no cumplen con estas características estos productos podrían ser un riesgo potente

para la salud de los pacientes consumidores que dependen del correcto funcionamiento de

dichas formas farmacéuticas.

Al ser una forma farmacéutica novedosa la tecnología de cápsulas blandas, en

relación con los comprimidos recubiertos y comprimidos en general a base de Ibuprofeno,

es importante evaluar ciertos parámetros que aseguren la calidad del medicamento, el

parámetro a considerar con mayor importancia es la valoración de principio activo en la

cápsula blanda que es la forma farmacéutica más novedosa introducida en el mercado y

que ya se encuentra en comercialización.

Para realizar estudios de intercambiabilidad in vitro, entre medicamentos con la

misma forma farmacéutica, el estudio se realiza a través de perfiles de disolución, que son

herramientas adecuadas para determinar la intercambiabilidad farmacéutica de diferentes

medicamentos genéricos con respecto al innovador mediante el cálculo de f1 y f2, que son

el factor de diferencia y similitud respectivamente, los cuales nos permiten predecir el

comportamiento del fármaco en el organismo y el tiempo en el cual alcanzan sus

concentraciones máximas estableciendo si son o no intercambiables.

Una de las problemáticas más evidentes es la falta de control de calidad de los

medicamentos comercializados en nuestro país ya sean de producción nacional o

importados de otros países, ya que después de la pertinente investigación se ha demostrado

que los estudios de intercambiabilidad en el país son escasos o simplemente ninguna

empresa los ha realizado para su producto como tal, es por eso que “Los estudios de

bioequivalencia in-vitro a través de la comparación de los perfiles de disolución nos

permiten determinar la intercambiabilidad terapéutica de los equivalentes farmacéuticos

con respecto al medicamento innovador (marca) por medio del cálculo del factor de

similitud (f2) y diferencia (f1) y predecir el comportamiento del fármaco in-vivo”.

(Guerrero Segura , 2013)

De aquí la importancia de realizar dicho estudio puesto que, al ser nuevas formas

farmacéuticas, en la mayoría de los laboratorios farmacéuticos del país que elaboran o

distribuyen estos productos no se encuentran datos de análisis realizados con anterioridad.

Con la presente investigación se amplía las alternativas de los médicos al momento de

5

recetar dicho fármaco con una amplia gama de opciones seguras, eficaces y de calidad,

demostradas durante la experimentación, para que la población tenga a su disposición una

serie de medicamentos seguros y confiables al alcance de su economía, conociendo

previamente el tiempo de acción y la máxima concentración lograda por dichos productos.

El no tomar en cuenta este tipo de estudios genera en la población, incertidumbre en el

conocimiento sobre la variedad de opciones que existe a su alcance para tratar sus

patologías, lo que generaría a su vez en la sociedad una alta prevalencia de enfermedades

articulares, sobredosificación del producto en cuestión por no obtener los resultados

esperados, o abandono de tratamientos debido a la efectividad de los mismos o a los

costos.

Formulación del problema

¿Son equivalentes farmacéuticos las cápsulas blandas de Ibuprofeno de 400 mg

desarrolladas y comercializadas por distintos laboratorios farmacéuticos del país en

relación con el fármaco innovador BUPREX FLASH en base del factor f1 y f2?

Preguntas directrices

La problemática como tal generó una serie de interrogantes, las cuales se enlistan a

continuación:

¿Todas las cápsulas blandas a base de Ibuprofeno cumplen con los parámetros de

calidad para estas formas farmacéuticas establecidos en la USP 39?

¿El contenido de principio activo obtenido por valoración cumple con los valores

indicados para lograr una acción terapéutica eficaz?

¿Existen diferencias significativas entre las cápsulas blandas genéricas y de marca

comercializadas en Ecuador, en base a la determinación de la prueba de disolución

y a parámetros fisicoquímicos?

¿Son equivalentes farmacéuticos las diferentes cápsulas blandas a base de

Ibuprofeno de los diferentes laboratorios en relación con el producto innovador?

¿La fase liquida de las cápsulas blandas, presenta características fisicoquímicas que

alteren su acción en el organismo?

6

Objetivos de la investigación

Objetivo general

Establecer la bioequivalencia in vitro de cápsulas blandas a base de Ibuprofeno de

400 mg desarrolladas y comercializadas por diferentes laboratorios en el país en

relación con el medicamento innovador BUPREX FLASH, en base del factor F1 y

F2.

Objetivos específicos

Realizar los diferentes controles de calidad para capsulas blandas de ibuprofeno de

400 mg comercializadas en el país, entre las cuales están controles organolépticos,

fisicoquímicos y microbiológicos.

Determinar la intercambiabilidad in vitro y la equivalencia farmacéutica en

capsulas blandas de Ibuprofeno mediante el método de perfiles de disolución entre

los diferentes productos genéricos y el medicamento innovador.

Calcular los factores de similitud y diferencia y establecer si existen diferencias

significativas entre los fármacos estudiados como multifuentes en relación con el

fármaco innovador.

Caracterizar la fase liquida (principio activo) de las capsulas blandas de Ibuprofeno

mediante un análisis reológico completo.

Justificación

Esta investigación es sumamente importante, ya que aborda una temática que está

avanzando a una velocidad impresionante en el uso de este tipo de fármacos, en los que los

usuarios requieren un medicamento de acción inmediata que cumpla con su acción en un

intervalo de tiempo reducido y que a su vez sea seguro y eficaz, es decir, que este elaborado

con los más altos parámetros de calidad. Entonces, es necesario realizar un estudio de

intercambiabilidad para generar confianza entre los usuarios, de que todos los productos

que existen en el mercado, ya sean, innovadores o genéricos, son de la misma calidad y

cumplen con su efecto terapéutico de la misma o similar forma.

En vista que, el ibuprofeno es uno de los analgésicos más comercializados en

américa latina con un incremento anual en ventas de alrededor de un 15% desde el año

2013, en los últimos años las industrias farmacéuticas presentan nuevas y mejores técnicas

de elaboración con la tecnología de cápsulas blandas, mismos que deben garantizar que

han sido elaborados con BPM y por ende garantizar tanto su seguridad, calidad y eficacia

para los consumidores, por lo tanto, si alguno de estos parámetros es incumplido va a

generar una problemática en el paciente que puede repercutir en daños graves a la salud

7

por la falta de un efecto terapéutico del medicamento en cuestión o por su

sobredosificación. (OBSERVAMED, 2015)

Se debe generar confianza en los consumidores, ya que si cada medicamento

estudiado está elaborado con las mejores técnicas de diseño y manufactura los ensayos

organolépticos, físicos y químicos serán óptimos y se podrá dar la información al paciente

de que cada uno de los medicamentos estudiados es confiable al 100% y así la decisión de

compra del medicamento estará basada únicamente en las posibilidades económicas del

paciente.

Para garantizar la calidad del medicamento, se debe realizar las diferentes pruebas

de calidad como controles organolépticos y fisicoquímicos, dentro de los cuales el de vital

importancia, es la valoración de principio activo, considerando que no debe tener menos

del 90% y no más del 110% del porcentaje declarado. Para considerar al medicamento

como apto para el estudio de intercambiabilidad in vitro entre productos genéricos y el

innovador. (FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA, 2012)

Principalmente el método espectrofotométrico se seleccionó ya que permite la

obtención de datos altamente confiables y reproducibles, elegido principalmente porque

dicho método es más económico en relación a un método cromatográfico HPLC que es

más sensible y detallado, pero mucho más costoso, el método espectrofotométrico presenta

la ventaja, que se puede realizar sin la necesidad de columnas cromatográficas y grandes

cantidades de fases móviles y es una opción validada y recomendada por la USP.

Mediante los estudios in vitro de bioequivalencia se puede demostrar si un fármaco

multifuente a base del principio activo Ibuprofeno, se va a desempeñar de acuerdo con su

farmacocinética igual que un medicamento innovador o de marca del mismo principio

activo dentro del organismo, para de esta forma, considerar a los medicamentos genéricos

y al innovador intercambiables entre si garantizando su calidad, seguridad y eficacia

farmacológica como terapéutica y clínica.

La no realización de este tipo de investigaciones llevaría al médico o profesionales

relacionados directamente con el manejo de medicamentos a desconocer el resto de

alternativas y equivalentes farmacéuticos que existen en el mercado para tratar el dolor y

demás patologías a las que se dan tratamiento con Ibuprofeno, obstaculizando la

comercialización de mayor proporción de medicamentos genéricos que demuestren la

misma eficacia, y calidad de un medicamento innovador (marca), pero a menor costo,

además se dejaría a la población en el paradigma de que un solo medicamento (marca

especifica) es el único capaz de controlar su enfermedad.

8

Capítulo II

Marco Teórico

Antecedentes del problema

Realizando la pertinente revisión e investigación se ha obtenido diversas fuentes de

información que demuestran confiabilidad en sus resultados asociadas al tema en estudio,

se optó por la selección de las siguientes investigaciones que demuestran importante

significancia que se detallan a continuación.

La primera investigación analizada, cuyo título es: “ESTUDIO DE

BIOEQUIVALENCIA DEL IBUPROFENO GENÉRICO 400MG TABLETAS” realizada

en el laboratorio de Biodisponibilidad- Bioequivalencia, en el Centro Nacional de Control

de Calidad, del Instituto Nacional de Lima-Perú en el año 2007, esta investigación fue

realizada por: Ofelia Villalva Rojas, Miguel Grande Ortíz, Juan Ortiz, Jacqueline Isasi,

Dula Yantas y Víctor Fiestas, en la que los autores llegan a la siguiente conclusión: Los

valores encontrados de ibuprofeno están dentro de los requisitos de la OMS y la FDA, para

establecer bioequivalencia (0,80–1,25), demostrándose que el ibuprofeno genérico es

bioequivalente al de referencia en velocidad y cantidad de ibuprofeno absorbido en el

organismo. (Villalva Rojas, y otros, 2007)

La segunda investigación, es un estudio de liberación in vitro de Ibuprofeno, cuyo

título es: “ESTUDIO DE LIBERACION IN VITRO DE IBUPROFENO EN GRAGEAS:

INFLUENCIA DE LA DOSIS Y EL APARATO DE DISOLUCION”, cuyos autores son:

José Raúl Medina López, Carlos Abner García Lugo, Marcela Hurtado y de la Peña,

Adriana Miriam Domínguez Ramírez, esta investigación se realizó en el departamento de

sistemas biológicos de la Universidad Autónoma Metropolitana Xochimilco, en México.

En el año 2015. Los investigadores llegaron a la siguiente conclusión como la más

importante de su proyecto de investigación: Al evaluar la velocidad de liberación de

ibuprofeno a pH 6.8 y 7.2 se encontraron efectos significativos debido al equipo utilizado

y a la dosis del fármaco. A pH 7.2 el grado de liberación entre equipos mostró una notable

diferencia. A pH 6.8 y únicamente con la dosis de 400 mg en el Aparato 2 USP, se alcanzó

la especificación de 85 % disuelto en 30 min. Con este pH se encontraron diferencias

significativas en la eficiencia de disolución atribuibles a la dosis y al aparato de disolución

empleado. (Medina López,, García Lugo, Hurtado y de la Peña, & Domínguez Ramírez, 2,

abril-junio, 2015,)

Posteriormente se analizó un trabajo de investigación en el que se realizó:

“ESTUDIO DE LA BIODISPONIBILIDAD EN MAGNITUD Y EN VELOCIDAD DE

COMPRIMIDOS DE IBUPROFENO”. Los autores de este proyecto son: M. Farré, P.N.

Roset, J.A. Pascual, S. Abanades, E. Menoyo, Y. Álvarez y A. Baena. Investigación

realizada en la Unidad de Farmacología, en el Instituto Municipal de Investigacion Medica.

En Barcelona- España; en el año 2005. Al finalizar su investigación llegaron a la siguiente

9

conclusión: En todos los sujetos, Gelofeno® 600 mg comprimidos produjo

concentraciones plasmáticas de ibuprofeno por encima del límite de cuantificación entre

15 y 30 min tras su administración, y en 9 (50%) de ellos en 1 h ya se alcanzaron las

concentraciones máximas. La mediana del tiempo al que se alcanzó la concentración

máxima (tmáx) fue de 1,25 h y la concentración máxima promedio fue de 40,7mg/l.

Gelofeno® 600 mg comprimidos resultó bioequivalente, tanto en la magnitud como en la

velocidad de su biodisponibilidad comparado con el fármaco de referencia. El preparado

presentó una buena tolerabilidad y no se observaron acontecimientos adversos relacionados

con el fármaco administrado. (Farré, y otros, 2005)

Finalmente se analizó el resumen de investigación de KERN PHARMA cuyo tema

es: “IBUPROFENO KERN PHARMA comprimidos EFG, resumen del estudio de

Bioequivalencia”. Los autores de este proyecto son: Personal calificado del laboratorios

KERN PHARMA. Dicha investigación fue realizada en las instalaciones de laboratorios

KERN PHARMA. En Terrassa- Barcelona; en el año 2016. Al finalizar su investigación

llegaron a la siguiente conclusión: Ambos medicamentos son bioequivalentes en magnitud

y proporción de absorción para un intervalo de confianza del 90 % en función de los

parámetros AUC0-∞, AUC0-t y Cmax, ya que los valores están incluidos en los límites

teóricos aceptados de bioequivalencia, comparando su producto con el innovador. (KERN-

PHARMA, 2016)

Fundamento teórico

Formas Farmacéuticas Sólidas.

Son formas farmacéuticas que deben administrarse junto a un volumen mínimo de

agua estando el paciente en posición de pie o sentado. Entre sus ventajas se mencionan

mayor estabilidad, mayor facilidad de fabricación industrial y más posibilidades de ocultar

sabores u olores. Entre las formas farmacéuticas solidas orales más comunes están: los

comprimidos y las capsulas. (Farre Albaladejo & Baños Diez, 2002)

Cápsulas.

Al igual que los comprimidos son preparaciones sólidas elaboradas mecánicamente,

la diferencia es que estos poseen una cubierta que puede ser dura o blanda dentro de las

cuales se deposita el principio activo o una mezcla de uno o más principios activos.

Generalmente las cubiertas de las cápsulas están formados de gelatinas que son las

más usuales, el contenido de una cápsula depende mucho del tamaño y volumen de la

cápsula en sí, podemos encontrar dos tipos de cápsulas actualmente en el mercado, las

llamadas cápsulas duras y cápsulas blandas. (Remington: Farmacia, Volumen 1).

10

Cápsulas duras.

En términos generales se llama cápsula dura a aquella forma farmacéutica que

contiene un relleno sólido o semisólido y están formadas por dos valvas que encajan una

dentro de la otra, entre sus principales características están, que presentan una facilidad

considerable de acuerdo con su elaboración y presentan una buena biodisponibilidad y

estabilidad.

Las cápsulas de gelatina dura se componen de mezclas de gelatina “A” y “B” con

un máximo de 0.15 % de dióxido de azufre (para prevenir la descomposición de la gelatina),

agua purificada, colorantes aprobados por la FDA, y cuando se requieren cápsulas que

impidan el paso de la luz para proteger al fármaco, se adiciona dióxido de titanio como

agente opacificante.

Las cápsulas de gelatina dura contienen de un 12 a 16% de agua. Si la humedad es

inferior al 12%, las cápsulas se tornan quebradizas, y por el contrario cuando el porcentaje

de agua es superior al 16%, las capsulas se tornan flácidas y pierden su forma. (Hernandez,

2012)

Proceso de fabricación de capsulas de gelatina dura.

El proceso de manufactura de las capsulas de gelatina dura vacías comprende las

siguientes etapas:

a) Inicia con la fusión de la gelatina su posterior mezclado con agua purificada,

los colorantes y agentes opacificantes en su casa. A partir de esta etapa es

de primordial importancia el control de la temperatura y viscosidad de la

mezcla.

b) Posteriormente los tanques conteniendo la mezcla de gelatina son acoplados

a las líneas de fabricación de cápsulas, es importante indicar que en forma

simultánea son fabricados cabezas y cuerpos.

c) La mezcla de gelatina (a temperatura y viscosidad controlada) es alimentada

a los contenedores en los cuales una serie de pernos de acero inoxidable

montados en una placa de acero son sumergidos.

d) Posteriormente las placas son removidas de la mezcla de gelatina fundida

(solución) y transportadas por un túnel de secado.

e) Una vez concluido el ciclo de secado, cabezas y cuerpos son recortados a

unas longitudes previamente establecidas, desprendidas y unidas mediante

un proceso mecánico. (Hernandez, 2012)

Excipientes empleados en la fabricación de cápsulas de gelatina dura.

Los excipientes más empleados en la fabricación de capsulas son los diluyentes

(lactosa, manitol, carbonato de calcio y almidón de maíz) y los lubricantes (estearato de

magnesio y talco). (Hernandez, 2012)

11

Cápsulas Blandas

Son formas farmacéuticas solidas de dosificación única, versátiles ya que permiten

la administración de polvos, granulados, suspensiones, tabletas, pastas, micro esferas y

soluciones los cuales se encuentran contenidos en una cubierta de gelatina. Están

compuestas de un polímero elastomérico el cual va a servir para administrar líquidos

oleosos, soluciones estables y otros principios activos líquidos o que son estables en este

estado. Pueden ser de forma ovoide o redonda de una sola pieza y por lo general contienen

a los principios activos ya disueltos listos para difundirse en el organismo, los principios

activos más utilizados en este tipo de formas farmacéuticas son las vitaminas liposolubles.

En ocasiones a la capa de gelatina se adicionan conservadores, los de primera

elección son el propilparabeno, metilparabeno y ácido sórbico. La principal diferencia entre

las capsulas de gelatina dura y de gelatina blanda, es que la segundas presentan una costura

en el punto de cierre de las dos mitades y el contenido generalmente es un líquido.

(Hernandez, 2012)

Características de las capsulas blandas.

Estas formas farmacéuticas contienen los principios activos sin que se perciba su

olor y su sabor, oscilan entre 5 mm y 2.5 mm de tamaño, su principal uso es para la

dosificación de líquidos o pastas que no se disuelvan en las paredes de la capsula o también

sólidos, disueltos o dispersados en un excipiente adecuado dentro de la capsula blanda y

por último su vía de administración es por administración oral. (Calvo , Esquisabel ,

Hernández, & Igartua, 2015)

Componentes de las capsulas blandas.

Generalmente la masa gelatinosa está constituida por:

40% de gelatina

20-30 % de plastificantes como: Glicerina, Sorbitol, Propilenglicol y PEGs.

Agua en cantidad menor al 10%.

20% de otros componentes como: Opacificantes, Colorantes, Saborizantes y

Conservantes.

El material de relleno de capsulas blandas puede ser:

Líquidos lipófilos/aceites

Líquidos hidrófilos

Aceites auto emulsionables

Microemulsiones y Nanoemulsiones

Suspensiones

(Madrid Díaz, 2016)

12

Ventajas de las capsulas blandas.

Protegen fármacos inestables en medio ácido (eritromicina base, pancreatina,

tripsina, oxitocina,)

Evitan efecto emético de ciertos principios activos (sales de Hierro,

dietilestilbestrol, sulfato Cinc,) o efecto negativo sobre la acidez normal estomacal.

Evitan el efecto irritante gástrico.

Liberación de principio activo en el intestino delgado o colon (antisépticos

intestinales).

Son fáciles de deglutir ya que al entrar en contacto con la saliva se tornan

resbaladizas.

Son visualmente atractivas.

Fáciles de administrar y transportar.

Requieren de un número reducido de excipientes.

Enmascaran el mal sabor y olor de algunos principios activos.

Permiten la administración simultánea de fármacos incompatibles.

(Hernandez, 2012)

Desventajas de las capsulas blandas.

No pueden ser administradas en pacientes inconscientes, bebes o ancianos.

Aunque son rápidas, si se requiere un efecto terapéutico rápido no son la forma

farmacéutica de primera elección.

Se depende de proveedores únicos.

No pueden emplearse al dosificar fármacos delicuescentes.

(Hernandez, 2012)

Métodos de fabricación de capsulas blandas.

Proceso de la placa.- Es el método más antiguo, se emplean juegos de moldes. Se extiende

una lámina caliente de gelatina preparada sobre la placa inferior y se vierte el líquido sobre

ella. A continuación se aplica con precaución la segunda lámina de gelatina y encima se

coloca la placa superior del molde. El conjunto se coloca en una prensa y mediante presión

se forman las cápsulas.

Proceso de matrices rotativas.- Creada por Robert Scherer en 1933, una unidad integral

que en forma continua permite la fabricación de cápsulas de gelatina blanda. Mediante este

proceso es posible fabricar cápsulas de gelatina blanda en las que se dosifican líquidos,

semisólidos y pastas.

El proceso de manufactura consiste en la formación de dos láminas de gelatina, que

convergen entre un par de matrices giratorias y una cuña de inyección. Como operaciones

13

duales y coincidentes se produce el llenado exacto a presión y el cierre de la pared de la

cápsula, cada una de ellas sincronizada en forma precisa y exacta.

(Hernandez, 2012)

Control de calidad en capsulas blandas.

La bibliografía actual utilizada como referencia, la USP 39, no indica una diferencia

significativa entre los controles realizados a capsulas duras y los que se deben realizar a las

capsulas blandas indicando que el control de calidad se debe realizar desde la materia

prima, al fármaco en proceso de manufactura o semielaborado y al producto terminado.

Entre los parámetros a analizar se consideran a los controles organolépticos, es

decir, color, olor y sabor. Los controles geométricos que miden largo, diámetro y volumen.

Los parámetros posológicos en los cuales se evalúa la uniformidad de contenido y la

uniformidad de peso. Existen ensayos físicos en los que se realizan pruebas de

desintegración y viscosidad. Pruebas químicas en las que se realizan los análisis de

identificación, valoración, disolución y se añadirá un análisis de calorimetría diferencial de

barrido. (FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA, 2012)

Ensayos para el control de calidad de formas farmacéuticas sólidas

Ensayos organolépticos.

El tipo de ensayos organolépticos de una forma farmacéutica solida es aquel que

detecta anormalidades o no conformidades valiéndose de los sentidos tanto de la vista, el

olfato y en algunos casos el gusto.

Apariencia visual

Todos los comprimidos o solidos orales tienen en su especificación final de

producto terminado características físicas que le dan una apariencia visual única la que

depende mucho del diseño de su laboratorio fabricante en este tipo de ensayo se examina

principalmente que el sólido oral cumpla con las especificaciones impuestas por el

laboratorio fabricante evaluando si existe rupturas, textura en la superficie, decapamientos

entre otros. (ANMAT, 2013)

Color

En este parámetro principalmente se evalúa que el color este unifórmenle

distribuido en el total de la forma farmacéutica presentándose como un todo homogéneo

en el que no exista pigmentaciones o gotículas de diferentes colores dentro de la forma

farmacéutica lo que podría dar un indicio de alguna falla en el proceso de manufactura, el

deterioro de la forma farmacéutica entre otros. (ANMAT, 2013)

Olor

En este parámetro se analiza si la forma farmacéutica despide algún olor

característico ajeno al producto final como tal, el mal olor es un indicativo de una baja

estabilidad de la formulación o de que existe una alteración química en la forma química

como tal dentro de su formulación. (ANMAT, 2013)

14

Ensayos geométricos

En este tipo de ensayos las características a evaluar son: la forma del comprimido

si este es ovalado, eclíptico, redondo, alargado o de forma característica según el

laboratorio de fabricación, también se evalúa si es que posee alguna característica

identificadora como septos dosificadores o el logo de la empresa fabricante. Considerando

finalmente las dimensiones de largo ancho y diámetro de los comprimidos según las

especificaciones de producto terminado. (ANMAT, 2013)

Ensayos posológicos

Este tipo de ensayos se realizan en diversas formas farmacéuticas siendo una prueba

oficial cuyo fin es determinar la cantidad de principio activo que se encuentra dosificado

en la forma farmacéutica de forma individual y existen dos métodos principales para esta

determinación, por medio de la variación de peso o la uniformidad de contenido. (ANMAT,

2013)

Variación de peso

Se determina únicamente en formas farmacéuticas solidas en las que mediante la

variabilidad de masa ya sea de un comprimido o una capsula se determina una diferencia

significativa entre dos o más muestras de un mismo producto. Generalmente se aplica este

método cuando el principio activo se encuentra en relación mayor al 50 % del contenido

total del producto final, o a su vez cuando el producto final tiene una concentración muy

baja y la relación de principio activo-excipiente es 1-5. Los pesos de cada comprimido o

capsula son medidos en una balanza calibrada del tipo analítico en un número de muestra

= 20 unidades y cuyo límite de aceptación se detalla a continuación. (ANMAT, 2013)

Tabla 1: Limite de aceptación en la prueba de variación de peso para formas farmacéuticas

sólidas.

Forma farmacéutica Peso medio Límite de variación

Capsulas duras, capsulas

blandas y capsulas

vaginales.

Menos de 300 mg. ± 10 %

≥ 300 mg ± 15 %

(ANMAT, 2013)

Uniformidad de contenido.

Este ensayo determina si existe variabilidad en cuanto al principio activo que se

encuentra presente en la forma farmacéutica ya sea un comprimido o una capsula. Y se

basa principalmente en el ensayo individual del contenido de principio activo y determinar

si este se encuentra dentro del límite establecido con respecto al contenido promedio de la

muestra en análisis. (ANMAT, 2013)

15

Ensayos Fisicoquímicos.

Tabla 2: Ensayos Fisicoquímicos

Ensayo Fundamento Especificación

Desintegración

Determina el tiempo en que un comprimido o

cápsula se desintegra a condiciones de

temperatura corporal, es decir, 37 ºC, ya sea en

agua o en algún medio simulado.

≤ 30 min

Identificación

Se basa en reacciones coloreadas, reacciones de

solubilidad, identificaciones en espectros

infrarrojos y UV/VIS, picos de identificación en

cromatogramas entre otros.

Propias de la

especia a ser

analizada.

Valoración

Determina la concentración de principio activo

existente en una forma farmacéutica, la cual debe

ser no menor al 90% y no mayor al 100%.

No menor al

90% y no

mayor al

110%.

(Gennaro, 2003) (ANMAT, 2013)

Espectrofotometría UV-VIS

La espectrofotometría se viene utilizando para la cuantificación e identificación de

sustancias químicas que presenta coloración o que poseen la capacidad de absorber la luz

visible y las radiaciones ultravioletas. Es uno de los métodos de análisis más usados, y se

basa en la relación que existe entre la absorción de luz por parte de un compuesto y su

concentración. Cuando se hace incidir luz monocromática (de una sola longitud de onda)

sobre un medio homogéneo, una parte de la luz incidente es absorbida por el medio y otra

transmitida, como consecuencia de la intensidad del rayo de luz sea atenuada desde Po a

P, siendo Po la intensidad de la luz incidente y P la intensidad del rayo de luz transmitido

ecuación (1). Dependiendo del compuesto y el tipo de absorción a medir, la muestra puede

estar en fase líquida, sólida o gaseosa. En las regiones visibles y ultravioleta del espectro

electromagnético, la muestra es generalmente disuelta para formar una solución.

(Pérez, 2017)

Ley de Lambert:

Establece que, al hacer incidir luz monocromática o en otros términos de una sola

longitud de onda, sobre un medio homogéneo, se da una relación directamente proporcional

entre el espesor del medio y la intensidad del haz de luz incidente, lo que significa que, la

intensidad con que la luz es transmitida disminuye de manera exponencial a medida que

aumenta el espesor del medio absorbente.

(1)𝑃

𝑃0= 𝑒−𝑘𝑏

16

Donde:

Po: Intensidad de la luz incidente

P: Intensidad de la luz transmitida

b: Espesor del medio absorbente

k: Constante, cuyo valor depende de la naturaleza del soluto, de la longitud de onda

de la luz incidente, del espesor del medio absorbente y de la naturaleza del medio.

(Pérez, 2017)

Ley de Beer:

Esta ley expone que la intensidad de un haz de luz monocromática disminuye

exponencialmente al aumentar aritméticamente la concentración de la sustancia

absorbente, cuando dicho haz pasa a través de un medio homogéneo.

𝑃

𝑃0= 𝑒−𝑘´𝑐

Donde:

Po: Intensidad de la luz incidente

P: Intensidad de la luz transmitida

c: Concentración de la solución

k: Constante, cuyo valor depende de la naturaleza del soluto, de la longitud de onda

de la luz incidente, del espesor del medio absorbente y de la naturaleza del medio.

(Herrera, 2017)

Ley de Lambert-Beer

Combinación de las dos leyes anteriormente definidas.

𝐥𝐨𝐠𝑷𝟎𝑷

= 𝑎𝑏𝑐 ò 𝑨 = 𝑎𝑏𝑐

𝑨 =𝐥𝐨𝐠𝑷𝟎𝑷

= − 𝒍𝒐𝒈 𝑻

Donde:

a: Absortividad

b: longitud o espesor del medio

17

c: concentración de la solución.

P/P0=T; Transmitancia.

(Herrera, 2017)

Transmitancia (T):

Es la razón entre la luz monocromática transmitida (P) por una muestra y la energía

o luz incidente (P0) sobre ella, tanto la energía radiante incidente como la transmitida debe

medirse a la misma longitud de onda.

Es también considerada como la razón entre la luz transmitida por una muestra y la

luz transmitida por un estándar arbitrario, tomando en cuenta que el estándar puede ser el

solvente en el que esta disuelta la muestra, un blanco preparado con todos los componentes

de la solución a excepto de la muestra.

%𝑻 = 100 ∗𝑃

𝑃0

(Herrera, 2017)

Absorbancia (A):

Es la cantidad de energía radiante absorbida por una sustancia pura o en solución.

Matemáticamente corresponde al logaritmo negativo de la transmitancia, porcentaje de

transmitancia.

La absorbancia es una función lineal de la concentración, en donde existe una

constante de proporcionalidad conocida como absortividad, cuya magnitud va a depender

de las unidades tanto de b y c, por ejemplo, si la concentración esta expresada en moles por

litro y la longitud de la cubeta está en centímetros, esta constante recibe el nombre de

absortividad molar y se representa por la letra griega épsilon.

A = ξ b c

(Herrera, 2017)

Reología.

La Reología (del griego reos, fluir y logos, estudio) es la ciencia del flujo y la

deformación de la materia, describe la interrelación entre fuerzas, deformaciones y tiempo.

La Reología es aplicable a todos los materiales, desde los gases hasta los sólidos siendo la

rama de la física que estudia el comportamiento de los fluidos sometidos a diferentes tipos

de esfuerzos. El campo de la Reología se extiende desde la mecánica de los fluidos

Newtonianos por una parte, hasta la elasticidad de Hooke por otra. (ROJAS, BRICEÑO,

& AVENDAÑO, 2012)

18

Viscosidad

Se puede definir como una medida de la resistencia a la deformación del fluido, es

decir, es el rozamiento interno entre las capas de fluido. Por lo tanto, a causa de la

viscosidad, es necesario ejercer una fuerza para obligar a una capa de fluido a deslizarse

sobre otra.

(Ramirez Navas, 2006)

Técnicas para medir viscosidad

Viscosímetros

Los viscosímetros proporcionan información reológica requerida a lo largo de un

espectro deseado de deslizamiento, tiempo de deslizamiento y temperatura.

Viscosímetro Capilar

Los viscosímetros capilares de vidrio de Cannon-Fense, Ubbelohde y Ostwald son

los instrumentos más populares, cuyo fundamento es que el conducto es un capilar

cilíndrico y la fuerza que hace que el líquido fluya a través de él, es su peso.

Gráfico 1: Viscosímetro Capilar

Viscosímetro Rotativo

Estos instrumentos dependen del hecho de que un cuerpo solido rotatorio sumergido

en un líquido está sometido a una fuerza de retardo debida al arrastre viscoso, que es

proporcional a la viscosidad del líquido. La principal ventaja de estos equipos es que, la

velocidad de deslizamiento puede ser modificada a una amplia gama de valores y se pueden

efectuar mediciones continuas a velocidad y tensión dadas durante un periodo de tiempo

determinando así, la dependencia del deslizamiento respecto de la viscosidad.

Gráfico 2: Viscosímetro Rotativo

19

Viscosímetro de Cilindro Coaxial

En estos instrumentos el material este contenido en la cavidad anular que se forma

entre un balancín cilíndrico interno y un vaso cilíndrico concéntrico externo.

Gráfico 3: Viscosímetro de Cilindro Coaxial

Viscosímetro de caída de esferas

Con estos instrumentos la viscosidad es determinada midiendo la velocidad de una

bolilla que cae o se desliza, este método es óptimo para los líquidos newtonianos debido a

que mide las viscosidades a una sola velocidad de deslizamiento. Para los líquidos no

newtonianos se obtiene una viscosidad aparente que depende de esa velocidad de

deslizamiento.

Gráfico 4: Viscosímetro de caída de esferas

(Gennaro, 2003)

Esfuerzo de Corte

La fuerza F requerida para mover un plato superior sobre un fluido con tenido en

una superficie plana, se relaciona con el área en contacto con la sustancia y para llegar a

una medida específica es necesario dividir la fuerza total necesaria para el movimiento por

el área en contacto con la sustancia. A esta relación se le denomina Esfuerzo de Corte τ.

Las unidades usuales para la fuerza son la dina (1000 dinas equivalen al peso de 1 gramo

aproximadamente), y para el área, el cm2.

τ =𝐹(𝑑𝑖𝑛𝑎)

𝐴(𝑐𝑚2)

20

Cuyas unidades análogas en el sistema internacional serian:

τ =(𝑑𝑖𝑛𝑎)

(𝑐𝑚2)=(𝑁)

(𝑚2)= 𝑃𝑎

(ROJAS, BRICEÑO, & AVENDAÑO, 2012)

Tasa de deformación

El cizallamiento ejercido sobre el material es relacionado con la velocidad relativa

de movimiento y la distancia entre platos. A una velocidad, V, dada, mayor esfuerzo se

requiere en una unidad de material cuando los platos están más cercanos. La medida

específica de este trabajo por unidad de material es llamada velocidad o tasa de

deformación o corte, y es definida como la velocidad relativa dividida por la distancia entre

platos:

𝛾(𝑠−1) = 𝐷 =𝑉 (𝑐𝑚𝑠 )

ℎ(𝑐𝑚)


Flujo de Fluidos

Siguiendo la ley de viscosidad de Newton, si se representa gráficamente el tensor

de un esfuerzo cortante para un determinado fluido, se obtendrá una recta que pasa por el

origen de coordenadas, y cuya pendiente es la viscosidad del fluido a una cierta temperatura y

presión. Todo fluido que posea estas características sea liquido o gas se llamara fluido

Newtoniano, en caso contrario todos los fluidos que no posean este comportamiento se los

conoce como fluidos No-Newtonianos.

Fluidos Newtonianos

Recordemos que cuando la viscosidad es constante, para cualquier valor de τ, el

fluido recibe el nombre de Newtoniano (o fluido viscoso lineal). La representación gráfica

de τ vs γ de un fluido Newtoniano es una recta que pasa por el origen (Gráfico. 5). (ROJAS,

BRICEÑO, & AVENDAÑO, 2012)

Gráfico 5: Fluido Newtoniano


21

Fluidos No Newtonianos

Son los que no cumplen con la Ley de Newton. Pueden clasificarse en tres grandes

grupos o categorias:

Comportamiento independiente del tiempo.

Comportamiento dependiente del tiempo.

Viscoelásticos.

Comportamiento independiente del tiempo

En esta categoría se encuentran aquellos fluidos en los que, el esfuerzo de corte

depende únicamente de la velocidad de corte.

Gráfico 6: Comportamiento independiente del tiempo.

(Sánchez M., 2016)

Clasificación de fluidos cuyo comportamiento es independiente del tiempo.

Plástico ideal o de Bingham: Tipo de fluido que permanece rígido mientras

el esfuerzo cortante es menor de un determinado valor r0, por encima del

cual se comporta de forma semejante a un fluido newtoniano. Dentro de este

grupo se presentan a las emulsiones, pinturas, lodos de perforación y sólidos

en suspensión en líquidos o agua.

Fluidos Pseudoplasticos: La viscosidad de este tipo de fluidos es

inversamente proporcional al gradiente de velocidad; no poseen una tensión

de fluencia para que la deformación empiece. Dentro de este grupo se

presenta: Suspensiones acuosas de arcilla, Napalm en Keroseno, Mostaza y

Pasta de papel en agua.

Fluidos Dilatantes: Fluidos en los que la viscosidad es directamente

proporcional al gradiente de velocidad. Dentro de este grupo se presenta:

Harina de maíz mezclada en agua, Disoluciones de almidón concentradas y

el Dióxido de Titanio.

22

Comportamiento dependiente del tiempo

En esta categoría se encuentran aquellos fluidos que son más complejos que los

anteriores, en los cuales la viscosidad aparente depende de la velocidad de deformación y

del tiempo durante el que actúa la tensión tangencial.

Clasificación de fluidos cuyo comportamiento es dependiente del tiempo.

Fluidos Tixotrópicos: En este tipo de fluidos, si se somete un esfuerzo

cortante de forma repentina, presentan una disminución limitada de la

viscosidad en función del tiempo. Dentro de este grupo se presenta: Aceites

del petróleo, Yogurt, Nylon y Salsa de tomate.

Fluidos reopécticos: Aquellos fluidos que, a las mismas condiciones de los

anteriores, aumentan la viscosidad en función del tiempo. Dentro de este

grupo se presenta: algunas tintas para impresora, clara de huevo, la pasta de

yeso.

Fluidos Viscoelasticos

Los materiales viscoelásticos exhiben propiedades elásticas y viscosas, y el más

simple es aquel que desde el punto de vista de la viscosidad se comporta como newtoniano,

y en lo referente a su elasticidad sigue a la ley de Hooke.

Fluidos Viscoelasticos: Son aquellos fluidos que al ser sometidos a un

esfuerzo cortante experimentan deformación parcial, que al cesar dicho

esfuerzo recuperan su forma original. Dentro de este grupo se presenta:

Gelatina, Asfalto y Helado.

(Sánchez M., 2016)

Experimentos oscilatorios

Un experimento oscilatorio consiste en someter un fluido a un esfuerzo o

deformación sinusoidal. Una deformación sinusoidal puede expresarse en forma

matemática como:

𝜸 = 𝜸𝟎𝒔𝒊𝒏(𝝎𝒕)

Donde γo es la amplitud de la onda de deformación y ω es la frecuencia de

oscilación. El esfuerzo resultante a la deformación es:

𝝉 = 𝝉𝟎𝒔𝒊𝒏(𝝎𝒕 + 𝜹)

Donde δ es el ángulo de fase. Las ecuaciones para γ y τ, en estos casos, se han

representado en el gráfico 7. El ángulo de fase δ es cero para los sólidos elásticos y 90°

para los líquidos Newtonianos. Un fluido viscoelástico exhibe un ángulo de fase entre cero

y 90°

23

Gráfico 7: Deformación oscilatoria y respuesta del esfuerzo.


Este tipo de comportamiento puede ser descrito mediante números complejos; en

tal sentido, el esfuerzo puede descomponerse en dos componentes, un componente en fase

y un componente fuera de fase. Puede definirse entonces un módulo de elasticidad

complejo.

G* = G' + i G"

La señal en fase, G', se denomina el módulo de almacenamiento (elástico), o energía

almacenada por ciclo, y se calcula como:

𝐺´ =𝜏0�̇�0sin 𝛿

En el gráfico 8 se presenta un resumen del cálculo del módulo complejo de

cizallamiento.

Gráfico 8: Módulo complejo de cizallamiento


Puede también definirse una viscosidad aparente compleja η*, donde

𝜂∗ =𝐺´´

𝜔− 𝑖

𝐺´

𝜔= 𝜂´ − 𝑖𝜂´´

Siendo η' la viscosidad dinámica y η'' la componente elástica de η*.

24

Consideremos un material que es sometido a un ensayo oscilatorio el cual puede

representarse según el modelo de Maxwell. Bajo esta condición, τ0 = τ lo que permite

escribir el módulo de elasticidad complejo según cualquiera de las siguientes expresiones:

𝐺∗ =𝑖𝜔𝜂

(1 + 𝑖𝜔𝜏)=

𝑖𝜔𝜏𝐺

(1 + 𝑖𝜔𝜏)

Por lo tanto, G’ y G” pueden escribirse como:

𝐺´ =(𝜔𝜏)2

(1 + (𝜔𝜏)2)

𝐺´´ =𝜂𝜔

(1 + (𝜔𝜏)2)

Lo que nos permite representar la respuesta del material en el siguiente gráfico 9:

Gráfico 9: Respuesta de un material ideal (Modelo de Maxwell) sometido a un ensayo oscilatorio.


Como podemos observar en el gráfico 9, a bajas frecuencias G’’ es mayor que G’

lo que implica que el material se comporta como un líquido. Al aumentar la frecuencia esta

tendencia se invierte y cuando G’ es mayor que G’’ el material se comportara como un

sólido. La frecuencia en la cual G’ y G’’ se intersecan da lugar al tiempo característico o

tiempo de respuesta del material. Este comportamiento “ideal” puede observarse en

soluciones acuosas de surfactantes que forman micelas tipo esponja.

Denota de especial interés observar cual sería el comportamiento de un material real ante

el mismo ensayo oscilatorio, para esto, se visualiza el gráfico 10:

25

Gráfico 10: Respuesta de un material real sometido a un ensayo oscilatorio.


En este caso vemos que el material pasa por múltiples transiciones. Inicialmente

tenemos la zona I conocida como la zona de flujo o terminal donde G’’ predomina, y tal

como habíamos expresado anteriormente esto indica un comportamiento viscoso, es decir,

el material fluye. Todos los materiales, incluso los sólidos, exhiben esta zona pero en

algunos casos la frecuencia necesaria para ponerla de manifiesto es tan pequeña que la

mayoría de los instrumentos de medida no pueden determinarla. En esta zona G’’ aumenta

linealmente con la frecuencia mientras que G’ lo hace al cuadrado de la frecuencia.

La zona II, que es la zona de transición al flujo recibe este nombre porque si se

observa a partir de frecuencias elevadas, cuando aún G’ > G’’, encontraremos el punto de

intersección entre los módulos que marca el comienzo del comportamiento viscoso, el

inverso de esta frecuencia de corte corresponde al tiempo de respuesta del material (λ), tal

como el que se calcula por el modelo de Maxwell.

La zona III, o zona gomosa, indica la “meseta” exhibida por G’, que puede

considerarse esencialmente constante en ese rango de frecuencia. El comportamiento

elástico predomina y el material se comporta como un sólido. En algunos casos cuando la

pendiente según la cual disminuye G’’ es suficientemente pequeña, es posible considerar

que esta zona se aproxima a un comportamiento viscoleastico lineal.

La zona IV corresponde a la zona de transición vítrea, G’’ comienza a aumentar

rápidamente y se produce otro corte entre los módulos, lo cual representa un segundo

tiempo característico del material. Finalmente, la zona V corresponde a la región cristalina

donde G’’ predomina.

En una experiencia típica usualmente se pueden observar dos zonas de las

mencionas anteriormente, dependiendo del tiempo de respuesta del material. Sin embargo,

existen sistemas, como las soluciones de poliestireno de bajo peso molecular, donde todas

las zonas están bien definidas. Experimentalmente, una manera de visualizar todas las

zonas de comportamiento de un material complejo es aprovechando la dependencia de los

módulos G’ y G’’ con la temperatura, lo que se conoce como el principio de superposición

tiempo-temperatura. (ROJAS, BRICEÑO, & AVENDAÑO, 2012)

26

Cinética de disolución.

Disolución.

Es el proceso mediante el cual una sustancia solida al estar en contacto con una

sustancia que actúa como solvente se disgrega en partículas mas pequeñas hasta formar

una solución homogénea, esta es una de las pruebas químicas realizas IN VITRO que se

encarga de medir el desempeño del fármaco en estudio, este proceso puede influenciar

directamente tanto en la magnitud de absorción del fármaco como en la velocidad con que

se disuelve dicho fármaco, lo cual puede tener un efecto directo sobre la actividad

farmacológica.

Esto indica que a una velocidad lenta de disolución , el fármaco no puede alcanzar

su concentración mínima requerida para ejercer su efecto terapéutico en el tiempo estimado

o a su vez si el fármaco se disuelve a alta velocidad este puede llegar a concentraciones

tóxicas en un tiempo reducido, razón por la cual, es necesario que dicho fármaco sea

diseñado para que su disolución sea a una velocidad adecuada la cual debe alcanzar su

concentración eficaz dentro del tiempo requerido para ejercer el efecto terapéutico deseado.

Se considera que un fármaco es de liberación rápida cuando el 85% de la

concentración marcada del fármaco se ha disuelto en al menos 30 minutos, usando el

aparato I de la USP a 100 rpm, o el aparato II a 50 rpm, con un volumen de 900 ml o menos

según sea el caso, usando alguno de los siguientes medios:

a) HCl 0.1 N o Fluido Gástrico Simulado sin enzimas.

b) Tampón pH 4.5.

c) Tampón de pH 6.8 o fluido intestinal simulado sin enzimas.

(Fonseca González & Berrocal Barrantes, 2016)

Factores que influyen en el proceso de disolución de los fármacos.

La disolución de fármacos sólidos va a depender tanto de factores físicos y químicos

entre los más importantes tenemos:

a) Factores que dependen del medio de disolución.

b) Factores que dependen del solido a disolver.

c) Factores tecnológicos y de formulación de los preparados farmacéuticos.


Factores que dependen del medio de disolución.

Intensidad de la agitación

Se debe tomar en cuenta que todo fármaco sólido va a presentar una capa limite que

rodea sus partículas y ejerce una resistencia al proceso de disolución, esta capa también es

27

conocida como capa de Nerst, la difusión de las moléculas de sólido desde esta capa es

proporcional a la movilidad o difusión desde el interior de esta capa hacia el exterior y esta

relación es inversamente proporcional al espesor de dicha capa.


Temperatura.

La temperatura influye drásticamente sobre la solubilidad de un sólido en un

solvente liquido o gaseoso y por ende, va a influir aumentando la velocidad de disolución.

Le Chatellier indicaba que “todo proceso endotérmico (calor de disolución positivo) se ve

favorecido por el aumento de temperatura, y los procesos exotérmicos (calor de disolución

negativo) no se favorecen con el aumento de la temperatura. (Fonseca González & Berrocal

Barrantes, 2016)

Composición del medio.

El medio de disolución debe tener características óptimas y propias de este para

ejercer una completa disolución del solido en cuestión, entre las cuales las más importantes

son:

pH: La velocidad de disolución de un fármaco depende de su naturaleza química,

es decir, si este es un ácido débil tendrá una mejor disolución en un medio alcalino

es decir en un pH básico, por el contrario, si el fármaco es una base débil se

disolverá en un medio con un pH ácido.

Viscosidad: Se debe tomar en cuenta al coeficiente de difusión y a la movilidad

de las partículas, ya que tienen una relación inversamente proporcional, esto quiere

decir, que mientras más viscoso es un medio las partículas tienden a moverse

menos y por ende a disolverse más lentamente.

Presencia de adsorbentes: Un adsorbente es una sustancia que adhiere en su

superficie las partículas de solido disuelto, por ende, la presencia de agentes

adsorbentes en un medio de disolución va a producir que el fármaco disuelto se

vaya depositando sobre la superficie del adsorbente y de esta manera la

concentración del fármaco permanezca constante en el medio, de este modo tanto

la velocidad de disolución como el gradiente de concentración serán constantes

hasta que el adsorbente se sature de solido disuelto.

Tensión superficial: La tensión superficial es directamente proporcional a la

velocidad de disolución, a menor tensión superficial la velocidad de disolución

disminuye significativamente, es por esta razón que, los medicamentos que en su

formulación contienen algún tensoactivo se disuelven con mayor rapidez en un

medio determinado.. (Ferrandis, 2016)

28

Factores que dependen del solido a disolver.

El sólido a disolver juega un papel fundamental en el proceso de disolución, puesto

que si este sólido tiene alta solubilidad en un determinado medio la velocidad de disolución

será rápida y viceversa.

Solubilidad.

Es el factor más importante en la velocidad de disolución, el cual representa a la

concentración de fármaco en la solución en equilibrio con el soluto, siendo la velocidad de

disolución directamente proporcional a la solubilidad. Los factores más importantes que

afectan la solubilidad son los siguientes:

Naturaleza química del solido: si dicho solido presenta características

acidas o básicas, el fármaco se disolverá mejor en medios básicos o acidos

respectivamente, todo va a depender de su composición interna.

Polimorfismo: si un fármaco tiene la capacidad de pasar de un estado

cristalino A un estado cristalino B, se le llama polimorfismo y esta

característica es muy importante ya que la solubilidad depende mucho de la

estructura cristalina de un compuesto, muchas de las veces las

características polimórficas de muchos fármacos disminuyen

significativamente la velocidad de disolución, ya que dicho fármaco puede

pasar de una forma altamente soluble a una pobremente soluble.

Presencia de impurezas: si existe una contaminación química, o agentes

extraños a la formulación de un fármaco entonces la velocidad de

disolución se ve comprometida ya que, el fármaco disminuye

significativamente la velocidad de disolución con la presencia de agentes

extraños en el sólido a disolver.


Superficie libre

Tamaño de partícula: La velocidad de disolución es directamente

proporcional al área de superficie, es decir, si el tamaño particular es menor

existe un área mayor lo cual proporcionara una velocidad de disolución

mucho mayor, esto aumenta la superficie de contacto.

Porosidad: Si un sólido presenta una superficie porosa esto incrementa la

posibilidad que el medio de disolución penetre la estructura del sólido y por

ende aumente su posibilidad de contacto entre el sólido y el solvente lo que

aumenta la velocidad de disolución considerablemente.


29

Factores tecnológicos y de formulación.

Una formulación farmacéutica está compuesta por uno o más principios activos y

excipientes con características propias de cada componente, pasando por varios procesos

ya sea la granulación, secado, mezcla compresión entre otros, hasta obtener un producto

final de características estables. Cada uno de estos factores ejercen un efecto significativo

sobre la velocidad de disolución, entre los más importantes tenemos:

Excipientes: La mayoría de los coadyuvantes o excipientes que se encuentran en

las formulaciones, son componentes que mejoran las características de un fármaco

ya sea en su estructura, en sus características mecánicas o en sus características

morfológicas entre los cuales podemos observar: Desintegrantes, diluyentes y

tensoactivos que mejoran el proceso de disolución y también aglutinantes y

lubricantes que retrasan el proceso de disolución de dicho fármaco en un medio

especifico de disolución.


Prueba de disolución.

Se trata principalmente de una prueba de carácter fisicoquímico y farmacopéico, en

la que se determina la velocidad con que un fármaco se disuelve desde una forma

farmacéutica sólida. En dicho estudio se controla los parámetros de la experimentación

para simular las condiciones del organismo humano siendo así, se controla la temperatura,

la composición del medio y la agitación de este.


Métodos para la prueba de disolución.

Existen dos tipos de métodos: Oficiales y No oficiales, los métodos oficiales son

recomendados por la Farmacopea para realizar la prueba de disolución, entre los más

usados se encuentra método de canasta y método de paletas.

30

Aparatos de disolución

Aparato 1: Conocido como método de la canasta, contiene un vaso cilíndrico el

cual puede ser de plástico o de vidrio de fondo esférico, una canastilla cubico de

acero inoxidable, con estructura porosa en forma de malla, se une a un vástago de

acero inoxidable conectado a los motores de rotación que puede hacerlos girar a

100 r.p.m con una temperatura de 37o C utilizado principalmente para fármacos

como capsulas y con cobertura polimérica por su tendencia a flotar, ver gráfico 11.

(FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA, 2012)

Gráfico 11: Aparato 1, método de canastillas.


31

Aparato 2: También conocido como método de la paleta, es muy similar al descrito

anteriormente la diferencia es que en este se reemplaza la canasta por una paleta de

acero inoxidable, la especificación de este aparato es que la paleta se sumerja hasta

quedar hasta 2.5 cm del fondo del vaso, este aparato se usa principalmente para

comprimidos y tabletas.

Gráfico 12: Aparato 2, Método de paleta.


Interpretación de resultados.

La USP oficial indica que, para reportar el resultado obtenido de una prueba de

disolución, estos deben presentarse como porcentaje disuelto de la cantidad teórica

declarada en la forma farmacéutica, dentro del tiempo especificado en el método de

análisis. Siendo Q la cantidad de principio activo disuelto en forma de porcentaje.

32

Tabla 3: Criterios de aceptación en ensayo de disolución para comprimidos y capsulas.

Etapa Nº de unidades Criterio de aceptación

S1 6 Ninguna unidad inferior a Q +5%.

S2 6 El promedio de 12 unidades (S1 +S2) es igual o mayor que Q y

ninguna unidad es menor que Q-15%

S3 12

El promedio de 24 unidades (S1+ S2 + S3) es igual o mayor

que Q y no más de dos unidades son inferiores a Q-15% y

ninguna inferior a Q-25%.


Perfil de disolución:

Un perfil de disolución consiste en determinaciones continuas de la cantidad

disuelta de un fármaco a diferentes intervalos de tiempo en condiciones controladas de

temperatura y agitación. La representación de un perfil de disolución se realiza mediante

una curva del porcentaje disuelto en relación al tiempo empleado comparando un producto

de referencia o innovador con otro de prueba generalmente un genérico o multifuente. Un

perfil de disolución se caracteriza ya sea por modelos independientes o modelos

dependientes en los que se determina datos como:

Tabla 4: Parámetros de modelo dependiente e independiente

Modelo dependiente Modelo independiente

Orden cinético del proceso Tiempo de disolución: t90, t50, t10, etc.

Constante de disolución Eficacia de disolución EF

Tiempo medio de disolución TMD

Factor de diferencia f1

Factor de similitud f2


Parámetros de modelo dependiente:

Orden cinético del proceso

La cinética de disolución indica la rapidez con que dicho proceso transcurre, lo que

nos permite determinar la constante de velocidad kd.

Cinética de orden cero: Este se produce cuando la cantidad de soluto es

muy pequeña en relación con el volumen general y la concentración no

influye en la velocidad. En estos casos la velocidad de disolución es

independiente de la concentración del fármaco.

33

Cinética de primer orden: Los métodos no sink siguen la cinética de

orden uno, en donde, la velocidad de disolución depende directamente de la

concentración de fármaco disuelto. Es el tipo de cinética más común en la

mayoría de los fármacos.

Parámetros de modelo independiente:

Eficiencia de disolución (EF): Este parámetro se calcula a partir de las

curvas acumulativas del fármaco, siendo necesario que se haya disuelto por

lo menos el 90% de principio activo. Sirve principalmente para la

evaluación de la disolución in vitro.

El grado de absorción de un fármaco in vivo es proporcional a la

concentración del fármaco en la solución y al tiempo de contacto con la

región del tracto gastrointestinal donde se produce la absorción.


La eficacia de la disolución se expresa mediante la siguiente ecuación:

%𝑬𝑭 =𝑨𝑩𝑪𝟎

𝒕

𝑸𝟏𝟎𝟎 ∗ 𝑻∗ 𝟏𝟎𝟎

Donde:

𝑨𝑩𝑪𝟎𝒕 : Sumatoria del área de perfil de disolución

𝑸𝟏𝟎𝟎: Cantidad máxima disuelta

T: tiempo en que se disuelva la cantidad máxima.

Tiempo medio de disolución (TMD): Este parámetro se calcula a partir de las curvas

acumulativas del fármaco disuelto en función del tiempo. Se define como el tiempo

medio de permanencia del principio activo en estado sólido en el seno de una disolución.

Para su cálculo se aplica la siguiente formula:

𝑴𝑫𝑻 =∑[𝒕𝒊∆𝑸𝒊]

𝑸∞

Donde:

∑[𝒕𝒊∆𝑸𝒊]: Sumatoria de los tiempos intermedios a intervalos muestreados (ti)

multiplicados por el incremento de las cantidades de fármaco disuelto (∆𝑸𝒊)

𝑸∞: Cantidad máxima disuelta

34

Factor de diferencia (f1) y factor de similitud (f2).

Son conocidos como f1 y f2 y nos permiten comparar perfiles de disolución entre

un fármaco multifuente y un fármaco innovador y demostrar su equivalencia farmacéutica

in vitro. Los perfiles de disolución se pueden considerar similares en razón de la similitud

global de los perfiles y en la similitud en que existe en cada punto temporal de disolución

de la muestra.

Factor de diferencia(f1): Este factor calcula el porcentaje de diferencia existente

entre dos curvas de disolución de diferentes fármacos uno de referencia y uno de

prueba, es una medida del error relativo entre las dos curvas analizadas, se calcula

con la siguiente ecuación.

𝒇𝟏 =∑ [𝑹𝒕 − 𝑻𝟏]𝒏𝒕=𝟏

∑ 𝑹𝒕𝒏𝒕=𝟏

Donde:

Rt= Cantidad de fármaco de referencia disuelto.

Tt= Cantidad de fármaco de prueba disuelto.

Los valores del factor de diferencia se encuentran en un rango de 0-15 donde:

Si f1=0; los perfiles de referencia y de prueba son completamente idénticos.

Si f1 esta entre 0-15, los perfiles de ambos productos son similares siendo 0 la máxima

similitud y 15 una pobre similitud es considerado que todo valor dentro de este rango, los

fármacos son intercambiables.

Si f1 > 15, los perfiles son completamente diferentes y no pueden ser intercámbiales uno

con otro.


Factor de similitud (f2): Es una transformación logarítmica de la raíz cuadrada

reciproca de la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en el

porcentaje de disolución entre las curvas de porcentaje disuelto de dos fármacos

uno de referencia y otro de prueba, se calcula mediante la siguiente ecuación:

𝒇𝟐 = 𝟓𝟎 𝐥𝐨𝐠

{

𝟏

√𝟏 +∑ (𝑹 − 𝑻)𝟐𝒏𝒕=𝟏

𝒏

∗ 𝟏𝟎𝟎

}

Donde:

n= número de puntos en el tiempo, tomando en cuenta un punto más del 85% de porcentaje

disuelto.

R= % disuelto del fármaco de referencia.

35

T= % disuelto del fármaco de tratamiento.

Los valores del factor de similitud se encuentran en un rango de 50-100 donde:

Si f1=100; los perfiles de referencia y de prueba son completamente idénticos.

Si f1 está entre 50-100, los perfiles de ambos productos son similares siendo 100 la

máxima similitud y 50 una pobre similitud, es considerado que todo valor dentro de este

rango, los fármacos son intercambiables.

Si f1 < 50, los perfiles son completamente diferentes y no pueden ser intercámbiales uno

con otro.

Consideraciones para el cálculo de los factores f1 y f2.

Para el cálculo de f1 y f2 se debe tomar los datos en función del porcentaje disuelto

hasta un punto que supere al 85% o lo contenga.

La desviación estándar o el coeficiente de variación no debe ser mayor al 20%

dentro de los primeros 15 minutos y posteriormente no debe ser mayor al 10%

después de 20 minutos de experimentación.


Bioequivalencia.

Es la ausencia de una diferencia significativa entre velocidad y cantidad de fármaco

absorbido que llega al lugar de acción entre equivalentes farmacéuticos. Para determinar

esta equivalencia se basa en estudios in vivo de biodisponibilidad, actualmente se puede

determinar la bioequivalencia in vitro en base a la clasificación biofarmacéutica de

fármacos. (Willard, 1991)

Equivalentes farmacéuticos:

Son productos que contienen la misma cantidad de principio activo, en la misma

forma farmacéutica, misma vía de administración y cumplen con estándares de calidad,

pero no contienen necesariamente los mismo excipientes o coadyuvantes.


Los productos farmacéuticos son intercambiables cuando son equivalentes

terapéuticamente en relación con un producto de referencia o conocido también como

fármaco innovador, por esta razón, todo medicamento multifuente o genérico debe

demostrar su intercambiabilidad con el innovador mediante estudios de bioequivalencia.

Fármaco de referencia o innovador: Es aquel fármaco que presentó todos los

estudios pertinentes para comercializarse y por lo tanto posee una patente después

de estudios de desarrollo (síntesis de moléculas, estudios preclínicos y clínicos,

36

utilización clínica), acción terapéutica y farmacovigilancia. Generalmente

fabricado únicamente por el laboratorio farmacéutico que desarrollo dicha

molécula.

Fármaco multifuente o genérico: Son medicamentos creados en base al

medicamento innovador ya que contienen el mismo principio activo, la misma dosis

y la misma forma farmacéutica pero una diferente formulación en cuanto a

excipientes.


Sistema de Clasificación Biofarmacéutica:

Termino nuevo desde 1995, es un marco científico para clasificar a las sustancias

medicamentosas (principio activo) basándose en su solubilidad acuosa y su permeabilidad

intestinal y si se toma en cuenta a la disolución del fármaco la clasificación bioterapeutica

se consideran tres factores: Solubilidad, Permeabilidad intestinal y Disolución.

Tabla 5: Sistema de clasificación Biofarmacéutico.

Clase Solubilidad Permeabilidad

Clase I ALTA ALTA

Clase II BAJA ALTA

Clase III ALTA BAJA

Clase IV BAJA BAJA

(INVIMA, 2016)

Criterios del sistema de clasificación Biofarmacéutica.

Disolución rápida: Cuando el 85% o más de la cantidad de fármaco se

disuelve durante 30 minutos usando el aparato 1 USP a 100 rpm, lo que

asegura que este proceso in vivo no es la etapa determinante.

Solubilidad alta: Cuando la dosis más alta de fármaco es soluble en 250 ml

o menos de medio acuoso pH 1-7,5.

Permeabilidad alta: Cuando el grado de absorción del fármaco es mayor

del 90% de la dosis administrada.

(INVIMA, 2016)

Fármacos de clase I: Están exentos de realizar estudios de bioequivalencia en humanos a

estos se les acepta los estudios de comparación f1 yf2 en estudios in vitro.

Fármacos de clase II: Siempre y cuando el producto del fármaco no contenga agentes y /

o excipientes que pueden modificar la permeabilidad de la membrana intestinal, in vitro el

ensayo de disolución puede garantizar la bioequivalencia. Estos fármacos deben ser ácidos

débiles, que requieran 250 mL o menos para disolver la dosis a pH 6,8, el medicamento

37

debe ser de disolución rápida y los perfiles de disolución entre el fármaco de prueba y el

de referencia sean similares.

Fármacos de clase III: Siempre y cuando la velocidad de disolución del medicamento de

prueba y referencia sean muy rápidas y posean alta solubilidad, es decir, el 85% o mas se

disuelva en 15 minutos o menos a pH 1,2; 4,5 y 6,8.

Fármacos de clase IV: Deben realizar obligatoriamente sus estudios in vivo en pacientes

humanos ya que no tienen opción a la bioexención.

(INVIMA, 2016)

Fármacos Antiinflamatorios no esteroidales, AINES:

Son medicamentos que se utilizan para tratar tanto el dolor como la inflamación, si

se los usa en dosis completas de manera regular los AINEs ayudan a bloquear las acciones

de las sustancias químicas del cuerpo que se encargan de mediar la inflamación asociada a

muchas formas de artritis. (Arthritis, 2016)

IBUPROFENO:

El ibuprofeno, un derivado del ácido propiónico, es un AINE cuya actividad

antiinflamatoria puede ser más débil que la de otros. El ibuprofeno se absorbe en el tubo

digestivo y la concentración plasmática máxima se alcanza aproximadamente a las 1 -2 h.

También se absorbe por vía rectal. Existe cierta absorción a través de la piel tras la

aplicación tópica. Se une en un 90 – 99 % a proteínas plasmáticas y tiene una semivida de

unas 2 horas. Se excreta rápidamente por la orina, sobre todo en forma de metabolitos. La

distribución a la leche materna, si existe, aparece ser escasa.

Se utiliza en el tratamiento de la inflamación y del dolor de leve a moderado en

dismenorrea, cefalea (incluida la migraña), dolor postoperatorio, odontalgia, trastornos

reumáticos y articulares (como la espondilitis anquilosante, la osteoartritis y la artritis

reumatoide, incluida la artritis juvenil idiopática), trastornos periarticulares (como la

bursitis y la tenosinovitis) y trastornos de partes blandas (como distensiones y esguinces).

También se utiliza como antipirético. El ibuprofeno se ha utilizado asimismo como

alternativa a la indometacina en el tratamiento del conducto arterial persistente.

(Martindale, 2003)

Gráfico 13: Estructura molecular del Ibuprofeno

(Martindale, 2003)

38

Propiedades Fisicoquímicas:

El ibuprofeno es un polvo cristalino blanco o casi blanco, o cristales incoloros.

Prácticamente insoluble en agua, fácilmente soluble en acetona, en metanol, y en cloruro

de metileno. Se disuelve en disoluciones diluidas de hidróxidos y carbonatos alcalinos.

Punto de fusión: 75 – 77 ̊C. (Martindale, 2003)

Datos Farmacocinéticos:

Tabla 6: Datos Farmacocinéticos del Ibuprofeno

t máx. 1-2 horas

Vida media de eliminación 2 horas

Unión a proteínas plasmáticas 90-99 %

% Absorción gastrointestinal 80 %

Metabolismo hepático 50-60 %

Excreción urinaria (fármaco inalterado) Menor al 10 %

Volumen de distribución 0.1 a 0.2 L/Kg

(Laboratorios Asociados Nupel, 2008)

Mecanismo de Acción:

El Ibuprofeno como todos los antiinflamatorios no esteróidicos de la familia de los

ácidos aril-propiónicos, inhibe la acción de las enzimas COX-1 y COX-2. Los efectos

antiinflamatorios del ibuprofeno son el resultado de la inhibición periférica de la síntesis

de prostaglandinas subsiguiente a la inhibición de la ciclooxigenasa.

El ibuprofeno inhibe la migración leucocitaria a las áreas inflamadas, impidiendo

la liberación por los leucocitos de citoquinas y otras moléculas que actúan sobre los

nociceptores o receptores del dolor.

El ibuprofeno, como otros AINEs, no altera el umbral del dolor ni modifica los niveles de

prostaglandinas cerebrales, concluyéndose que sus efectos son periféricos. La antipiresis

es consecuencia de la vasodilatación periférica debido a una acción central sobre el centro

regulador de la temperatura del hipotálamo.

(ANMAT A. , 2012)

Efectos secundarios:

Las reacciones adversas que se observan con mayor frecuencia son de naturaleza

gastrointestinal. Pueden producirse úlceras pépticas, perforación o hemorragia

gastrointestinal, en algunos casos mortales, especialmente en los ancianos. También se han

notificado náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, constipación, dispepsia, dolor abdominal,

melena, hematemesis, estomatitis ulcerosa, exacerbación de colitis y enfermedad de Crohn.

Se ha observado menos frecuentemente la aparición de gastritis. Sobre el SNC puede

39

producir cefalea, vértigos, mareos, nerviosismo, acúfenos, depresión, somnolencia, e

insomnio. Los efectos adversos hematológicos constan de anemia, trombopenia,

neutropenia, eosinofilia, y agranulocitosis. Sobre el sistema renal puede producir

nefrotoxicidad, insuficiencia renal, hematúria, y retención hídrica.

(ANMAT A. , 2012) (Martindale, 2003)

Posología y forma de administración:

Se puede minimizar la aparición de reacciones adversas si se utilizan las menores

dosis eficaces durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas.

Tabla 7: Posología de Ibuprofeno

Identificación Dosificación

ADULTOS Y NIÑOS

MAYORES DE 12 AÑOS.

DOSIS INICIAL 300 mg - 400 mg / 3 - 4 veces al día si es

necesario se incrementa a un máximo de 2.4 g al día.

Niños de 1-3 meses 5 mg/kg 3-4 veces al día

Niños de 3-6 meses (peso

corporal mayor a 5kg)

50 mg 3 veces al día máximo 30 mg/kg día distribuidos en 3-

4 tomas

Niños de 6meses a 1 año 50mg 3 - 4 veces al día máximo 30 mg/kg día distribuidos en

3-4 tomas

Niños 1 - 4 años 100mg 3 veces al día (30 mg/kg distribuidos en 3-4 tomas)

Niños 4 - 7 años 150mg 3 veces al día (30 mg/kg distribuidos en 3-4 tomas)

Niños 7 - 10 años 200 mg 3 veces al día (hasta 30 mg / kg al día (máximo 2,4

g) en 3 - 4 administraciones)

Niños 10 a 12 años 300 mg 3 veces al día (hasta 30 mg / kg al día (máximo 2,4

g) en 3-4 dosis divididas)

Niños12 - 18 años

DOSIS INICIAL: 300 mg - 400 mg 3 - 4veces al día;

aumentar si es necesario hasta máximo 600mg / dividido en 4

tomas al día. DOSIS DE MANTENIMIENTO: 200 mg a

400mg /3 veces al día puede ser suficiente.

ENFERMEDAD

REUMÁTICA EN NIÑOS de

3 meses a 18 años

30 mg a 40 mg / kg (máximo 2,4 g) al día en 3-4 tomas

ARTRITIS IDIOPATICA

JUVENIL Hasta 60 mg / kg (máximo 2,4 g) al día dividida en 4-6 dosis.

Dismenorrea Adultos: Dosis usual: 400 mg VO cada 4-6 h. Dosis máxima: 2400

mg/día.

(Ministerio de Salud Pública, 2014)

40

Contraindicaciones:

Se puede minimizar la aparición de reacciones adversas si se utilizan las menores

dosis eficaces durante el menor tiempo posible para controlar los síntomas.

Hipersensibilidad conocida a ibuprofeno, a otros AINE o a cualquiera de los

excipientes de la formulación. Pacientes que hayan experimentado crisis de

asma, rinitis aguda, urticaria, edema angioneurótico u otras reacciones de

tipo alérgico tras haber utilizado sustancias de acción similar (p. ej. Ácido

acetilsalicílico u otros AINE).

Enfermedad inflamatoria intestinal activa, Disfunción renal grave.

Disfunción hepática grave.

Antecedentes de hemorragia gastrointestinal o perforación relacionados con

tratamientos anteriores con AINE.

Úlcera péptica/hemorragia gastrointestinal activa o recidivante (dos o más

episodios diferentes de ulceración o hemorragia comprobados).

Insuficiencia cardiaca grave.

Tercer trimestre de la gestación

(ANMAT A. , 2012)

Interacciones:

En general, los AINE deben emplearse con precaución cuando se utilizan con otros

fármacos que pueden aumentar el riesgo de ulceración gastrointestinal, hemorragia

gastrointestinal o disfunción renal.

Tabla 8: Interacciones

Disminución de la eficacia:

Antihipertensivos y

antagonistas adrenérgicos:

Reduce la respuesta hipotensora, por aumento en la

retención de sodio y agua.

Misoprostol:

Efecto antagónico de esta prostaglandina sintética,

disminuye efectos farmacológicos de Ibuprofeno, así

como sus efectos adversos especialmente

gastrointestinales.

Sucralfato, colestiramina,

colestipol:

Se reducen las concentraciones plasmáticas de

Ibuprofeno, por disminución de su absorción.

Aumento de los efectos adversos con el uso de:

Ácido acetil salicílico, otros

AINE (incluso selectivos COX

2):

Por efectos aditivos, mayor riesgo de efectos adversos

gastrointestinales, hepáticos, renales y

cardiovasculares.

(Ministerio de Salud Pública, 2014)

41

Sobredosificación:

La mayoría de los casos de sobredosis han sido asintomáticos. Existe un riesgo de

sintomatología con dosis mayores de 80-100 mg/kg de ibuprofeno. El tratamiento es

sintomático y no se dispone de antídoto específico. Para cantidades que no es probable que

produzcan síntomas (menos de 50 mg/kg de ibuprofeno) se puede administrar agua para

reducir al máximo las molestias gastrointestinales. En caso de ingestión de cantidades

importantes, deberá administrarse carbón activado. El vaciado del estómago mediante

emesis sólo deberá plantearse durante los 60 minutos siguientes a la ingestión. Así, no debe

plantearse el lavado gástrico, salvo que el paciente haya ingerido una cantidad de fármaco

que pueda poner en compromiso su vida y que no hayan transcurrido más de 60 minutos

tras la ingestión del medicamento. El beneficio de medidas como la diuresis forzada, la

hemodiálisis o la hemoperfusión resulta dudoso, ya que el ibuprofeno se une intensamente

a las proteínas plasmáticas. (ANMAT A. , 2012).

FUNDAMENTO LEGAL

La presente investigación se basa en los siguientes reglamentos:

La LEY ORGÁNICA DE LA SALUD, indica:

Capitulo II

ARTICULO 6, numeral 18: Es responsabilidad del Ministerio de Salud Pública del

Ecuador, regular y realizar el control sanitario de la producción de medicamentos y otros

productos para uso y consumo humano; asi como los sistemas y procedimientos que

garantices su inocuidad, seguridad y calidad.

ARTICULO 6, numeral 20: Se debe formular políticas y desarrollar estrategias y

programas para garantizar el acceso y la disponibilidad de medicamentos de calidad, al

menor costo para la población, con énfasis en programas de medicamentos genéricos.

(MINISTERIO DE SALUD PUBLICA, LEY ORGANICA DE SALUD, 2012)

Capitulo III (de los medicamentos)

ARTICULO 154: El estado garantizara el acceso y disponibilidad de medicamentos de

calidad y su uso racional, priorizando los intereses de la salud pública sobre los económicos

y comerciales.

ARTICULO 157: La autoridad sanitaria nacional garantizará la calidad de los

medicamentos en general y desarrollará programas de fármaco vigilancia y estudios de

utilización de medicamentos, entre otros, para precautelar la seguridad de su uso y

consumo.

Además, realizará periódicamente controles post registro y estudios de utilización de

medicamentos para evaluar y controlar los estándares de calidad, seguridad y eficacia y

sancionar a quienes comercialicen productos que no cumplan dichos estándares, falsifiquen

42

o adulteren los productos farmacéuticos. (MINISTERIO DE SALUD PUBLICA, LEY

ORGANICA DE SALUD, 2012)

LA CONSTITUCIÓN DE LA REPÚBLICA DEL ECUADOR, indica:

ARTICULO 363, numeral 7: Garantizar la disponibilidad y acceso a medicamentos de

calidad, seguros y eficaces, regular su comercialización y promover la producción nacional

y la utilización de medicamentos genéricos que respondan a las necesidades

epidemiológicas de la población. En el acceso a medicamentos, los intereses de la salud

pública prevalecerán sobre los económicos y comerciales.

(Constitucion de la Republica del Ecuador , 2008)

REGLAMENTO SUSTITUTIVO DE REGISTRO SANITARIO PARA

MEDICAMENTOS EN GENERAL, indica:

ARTICULO 6, numeral t: Para la obtención del Registro Sanitario de Medicamentos se

debe recurrir a procedimientos de análisis para la identificación, cuantificación y

evaluación de las características físicas, fisicoquímicas, microbiológicas, farmacológicas

de la forma farmacéutica como respaldo del producto terminado, que incluyan además lo

siguiente según el caso;

(MINISTERIO DE SALUD PUBLICA, 2013)

Estudios de equivalencia IN VITRO: ensayo de disolución.

Estudios de equivalencia IN VIVO solo exigibles a los productos que presentan

riesgo sanitario alto (de acuerdo con la Clasificación de la OMS), considerando las

bioexcenciones y el sistema de Clasificación Biofarmacéutica.

Bioequivalencia (estudios farmacocinéticos).

Estudios farmacodinámicos.

Ensayos clínicos comparativos.

Para lo cual se determinarán la lista de los principios activos contenidos en los productos

farmacéuticos a los cuales se solicitará estudios de bioequivalencia.

43

Hipótesis

H0. – Las cápsulas blandas a base de Ibuprofeno comercializadas y distribuidas en

el Ecuador son bioequivalentes farmacéuticos IN VITRO en base del factor f1 y f2, en

comparación con el fármaco innovador BUPREX FLASH de laboratorios LIFE.

Hi.- Las cápsulas blandas a base de Ibuprofeno comercializadas y distribuidas en el

Ecuador NO son bioequivalentes farmacéuticos IN VITRO en base del factor f1 y f2, en

comparación con el fármaco innovador BUPREX FLASH de laboratorios LIFE.

Identificación de variables

VDEPENDIENTE: Desintegración, Tiempo de Ruptura, Peso promedio, Viscosidad,

Contenido de principio activo, EF, TMD, factor de diferencia, factor de similitud.

VINDEPENDIENTE: Cápsulas blandas de ibuprofeno de 400 mg de concentración

comercializadas en él Ecuador.

44

Capítulo III

Marco metodológico

Diseño de Investigación

En el presente trabajo se realizó una investigación enfocada en el paradigma

cuantitativo experimental. La información fue recolectada a través de técnicas cuantitativas

como la guía de observación, en ensayos prueba error, dicha información es objetiva puesto

que se analizó los factores de diferencia f1 y similitud f2, la cuantificación de principio

activo y por ende las características fisicoquímicas, microbiológicas, organolépticas y

reológicas de las cápsulas blandas de 400 mg comercializadas y distribuidas en Ecuador,

con el fin de determinar la intercambiabilidad entre estos y la posterior comparación con

el medicamento innovador.

El nivel de la presente investigación corresponde al nivel exploratorio,

considerando que un estudio de intercambiabilidad en cápsulas blandas de ibuprofeno ha

sido poco abordado en la industria farmacéutica del Ecuador en los últimos años y es del

tipo descriptivo , ya que pretende determinar ciertas características de cada cápsula blanda

analizada de las diferentes casas comerciales, ya que con los resultados obtenidos se

procederá a realizar una análisis de nivel correlacional, para determinar las características

a estudiar y observar la relación existente entre cada una de estas.

En contexto, la presente investigación se apoyará en los siguientes niveles de

investigación; por planificación de mediciones basada en el tipo prospectivo, ya que la

recolección de datos será por parte únicamente del investigador, puesto que se realizó el

análisis de las capsulas blandas dentro de los laboratorios de Biofarmacia y

Farmacocinética, Tecnología farmacéutica, Microbiología y el laboratorio de

Nanotecnología del edificio de posgrado de la Facultad de Ciencias Químicas. Y según

la fuente de datos ya que se realizó un estudio documental, basado en bibliografía

existente para determinar cada uno de los parámetros analizados.

Finalmente también se tomó en cuenta el tipo de investigación por el número de

mediciones de variables por el tipo longitudinal debido a que se analizó más de dos

variables de estudio y posterior a su análisis se realizó comparaciones entre cada uno de

las muestras en relación a su medicamento innovador o de referencia para obtener los

resultados en cuanto a si existe o no diferencias significativas entre los medicamentos

analizados.

45

Población y Muestra.

La unidad de análisis fueron capsulas blandas a base de Ibuprofeno como único

principio activo presente en su formulación producidos o distribuidos por diferentes

laboratorios farmacéuticos y comercializados en el país, en los cuales se realizó diferentes

análisis para determinar si son intercambiables con relación al fármaco innovador.

Población.

Después de realizada una búsqueda en diferentes páginas de conocimiento público

en base a control de medicamentos tales como ARCSA, VADEMECUM DEL ECUADOR,

entre otros se encontraron un total de 14 productos que cumplen con las especificaciones

para la realización de la investigación que son comercializados en el país, dentro de los

cuales se encuentra el fármaco innovador BUPREX FLASH, y sus multifuentes que se

aprecian en la tabla 9:

Tabla 9: MEDICAMENTOS A BASE DE IBUPROFENO COMERCIALIZADOS EN EL PAIS

Nombre

comercial Presentación

Principio

activo Concentración Laboratorio

FARMACO INNOVADOR

BUPREX

FLASH Capsula blanda Ibuprofeno 400 mg LIFE

MEDICAMENTOS GENERICOS O MULTIFUENTES

FEMEN FORTE

Cápsula blanda Ibuprofeno 400 mg

GRUPO FARMA DEL ECUADOR

PROFINAL

FLASH JULPHARMA

IBUFLASH

FORTE TECNOQUIMICAS

DOLONET

FORTE GENETIA

SINDLOR JAMES BROWN

INFLAVIL JAMES BROWN PHARMA

DOLORGESIC JAMES BROWN PHARMA

DISFEBRAL

FAST FARBIOPHARMA

IBUGEN SOFTGEL HEALTHCARE PVT.

MULTIDOL LABORATORIOS CHALVER DE

COLOMBIA

IBUWIN CAPLIN POINT LABORATORIOS

LIMITED

TERMIN PROPHAR

GOFFEN 400 MEGA LIFESCIENCIES LTD.

IBUPAXX JARQUIFAR COMPAÑÍA

LIMITADA

(ARCSA, 2018) (EDIFARM, 2017)

46

Tipo de muestreo:

Se realizará un muestreo no probabilístico por conveniencia, ya que este permite

establecer los criterios de inclusión y de exclusión para seleccionar una muestra, así como

los que se plantearon y se exponen posteriormente en este proyecto de investigación.

Criterios de Inclusión:

Cápsulas blandas que contengan ibuprofeno como único principio activo en su

formulación.

Cápsulas blandas de 400 mg de concentración.

Criterios de exclusión

Formas farmacéuticas que sean de liberación prolongada.

Formas farmacéuticas que contengan cubierta pelicular o gastro resistente.

Cápsulas blandas de concentraciones diferentes a 400mg.

Cápsulas blandas que contengan ibuprofeno y otro principio activo en su

formulación.

Formas farmacéuticas, que contengan únicamente Ibuprofeno como principio

activo pero sean diferentes a las capsulas blandas (comprimidos, grageas, capsulas

duras y tabletas).

Muestra.

Se utilizará un muestreo simple mediante la tabla Military Estándar (MIL-STD-

105D) que para un nivel de inspección III normal el tamaño de la muestra es de cinco

unidades (Ver Anexo 1). En donde el nivel de inspección tomado fue III ya que el

Ibuprofeno al ser un fármaco de clase de II en una forma farmacéutica nueva requiere un

nivel de inspección alto, por lo tanto según la población descrita las muestras a tomar serán:

Tabla 10: Muestra de Medicamentos con forma farmacéutica; Capsula Blanda.

Nombre Laboratorio

MULTIDOL LABORATORIOS CHALVER DE

COLOMBIA

PROFINAL FLASH JULPHARMA

DOLONET FORTE GENETIA

FEMEN FORTE GRUPO FARMA DEL ECUADOR

SINDLOR JAMES BROWN

(ARCSA, 2018)

47

Métodos y Materiales.

Métodos.

Se realizaron las siguientes metodologías indicadas en la Farmacopea Oficial.

Análisis Organoléptico.

Análisis Fisicoquímico.

Análisis Microbiológico.

Perfiles de disolución.

Como también se realizó la caracterización reológica de la fase liquida de la

capsula blanda, mediante la determinación de viscosidad, esfuerzo de corte, resistencia a

la deformación entre otros.

Diseño Experimental.

Para la presente investigación se aplicó un diseño experimental completamente al

azar, el cual se procesó con un tratamiento de ANOVA, con un análisis de varianza y una

prueba de significancia de Tukey.

48

Matriz de Operacionalización de variables.

Tabla 11: Operacionalización de variables para Cápsulas Blandas

Procedimientos

Organolépticos:

Se evaluó por observación, la apariencia, brillantez, homogeneidad de la superficie.

Fisicoquímicos:

Desintegración: En el desintegrador colocar una cápsula en cada uno de los 6 tubos de la

canasta, agregar los discos de contrapeso y operar el aparato, el medio de inmersión es

agua, durante 30 min a 37 +/- 2° C. El ensayo concluye cuando no quedan residuos en las

mallas. Si una o más cápsulas no se desintegran completamente repetir el ensayo sobre 12

cápsulas adicionales: no menos de 16 del total de 18 cápsulas evaluadas deben

desintegrarse. Tiempo límite de desintegración no debe ser mayor de 30 minutos.

Uniformidad de peso: Pesar exactamente y en forma individual diez cápsulas

intactas para obtener el peso original de cada una, teniendo cuidado de conservar la

identidad de cada cápsula. Cortar las cápsulas y extraer el contenido mediante el

lavado con un solvente apropiado. Dejar que el solvente ocluido en las cápsulas se

evapore a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos; evitando

absorción o pérdida de humedad. Pesar exactamente y en forma individual las

cápsulas vacías. Calcular el contenido neto de cada cápsula, restando al peso

49

original el peso de cada unidad vacía. Calcular el contenido de principio activo en

cada una de las diez cápsulas, empleando el resultado de la Valoración obtenido

según se indica en la monografía correspondiente, asumiendo que dicho principio

activo está uniformemente distribuido. (ANMAT, 2013, pág. 740)

Análisis Geométrico: Tomar 10 ejemplares y proceder a medir su longitud con un

pie de rey o vernier, se coloca la capsula entre las caras de contacto y cerrar

cuidadosamente hasta que el ejemplar se mantenga en contacto entre las dos caras

del vernier, después de esto se toma la medida que arroja valores hasta con 1

decimal. Repetir el mismo proceso con cada ejemplar las veces que sean necesarias.

Método de valoración espectrofotométrico:

Preparación del estándar:

Pesar 25 mg de Ibuprofeno sustancia de referencia y transferir a un matraz

volumétrico de 25 mL, adicionar aproximadamente 15 mL de solución de

hidróxido de sodio 0.1 N, agitar en vortex hasta disolución y llevar a

volumen con solución de hidróxido de sodio 0.1 N, mezclar. Transferir una

alícuota de 10 mL a un matraz volumétrico de 50 ml y llevar a volumen con

solución de hidróxido de sodio 0.1 N, mezclar. La concentración final de

ibuprofeno es de 0.20 mg/mL.

Preparación de la muestra:

Pesar un equivalente a 50 mg de Ibuprofeno, adicionar aproximadamente 25

ml de solución de hidróxido de sodio 0.1 N y agitar con vortex hasta

disolución, llevar a volumen con solución de hidróxido de sodio 0.1N y

mezclar. Transferir una alícuota de 10 ml a un matraz volumétrico de 50 ml

y llevar a volumen con solución de hidróxido de sodio 0.1N, mezclar.

Procedimiento:

Leer la absorbancia de la solución de referencia y de la muestra a una longitud de

onda de 264 nm, utilizando la solución de hidróxido de sodio 0.1N como blanco de

ajuste y una celda de cuarzo de 1 cm.

Calcular la cantidad de Ibuprofeno con la siguiente formula:

𝐴𝑚

𝐴𝑠∗𝑃𝑠

𝑃𝑚∗250

125∗ 𝑃 ∗ 𝐶𝑚 = 𝑚𝑔 𝑑𝑒 𝐼𝑏𝑢𝑝𝑟𝑜𝑓𝑒𝑛𝑜/ 𝑚𝑔 𝑑𝑒 𝑚𝑒𝑧𝑐𝑙𝑎

𝑚𝑔 𝑑𝑒 𝐼𝑏𝑢𝑝𝑟𝑜𝑓𝑒𝑛𝑜/𝑚𝑔 𝑑𝑒 𝑚𝑒𝑧𝑐𝑙𝑎

𝐶𝑜𝑛𝑡𝑒𝑛𝑖𝑑𝑜 𝑡𝑒𝑜𝑟𝑖𝑐𝑜 𝑑𝑒 𝐼𝑏𝑢𝑝𝑟𝑜𝑓𝑒𝑛𝑜 𝑒𝑛 𝑙𝑎 𝑚𝑒𝑧𝑐𝑙𝑎∗ 100% = % 𝑑𝑒 𝐼𝑏𝑢𝑝𝑟𝑜𝑓𝑒𝑛𝑜

50

Donde:

Am: Absorbancia de la muestra.

As: Absorbancia del estándar.

Pm: Peso en mg de la muestra.

Ps: Peso en mg del estándar.

125: Factor de dilución del estándar.

250: Factor de dilución de la muestra.

P: Pureza, en fracción decimal del estándar.

Cm: Peso teórico en mg de la mezcla a la cual se hace referencia el contenido de

Ibuprofeno.

Disolución:

Preparación de Buffer Fosfatos pH 7,2:

Pesar 41.31 g de fosfato monobásico de potasio y 8.328 g de hidróxido de

sodio, disolver en 6 litros de agua purificada. Medir el pH y ajustar a 7,2 de

ser necesario, eliminar el oxígeno disuelto ultra sonando 20 minutos.

Preparación del estándar:

Pesar 22 mg de ibuprofeno sustancia de referencia y transferirlos a un

matraz volumétrico de 100 ml, disolver y llevar a volumen con buffer

fosfato pH 7,2 mezclar. la concentración final de ibuprofeno es de 0.22

mg/mL.

Preparación del blanco residual:

Solución aplicable solo en el caso de capsulas blandas, abrir una capsula y

retirar el contenido, lavar la corteza con metanol grado reactivo hasta

eliminar totalmente el producto y dejar que se evapore el metanol, adicionar

a la corteza en un vaso que contenga 900 ml de buffer fosfatos pH 7,2 y

agitar en agitador magnético hasta completa disolución.

Condiciones experimentales:

Medio de disolución: Buffer de fosfatos pH 7,2.

Temperatura de 37ºC.

Velocidad de agitación: 50 rpm.

Tiempo: 60 minutos.

Aparato: Nº 2 método de paletas.

51

Procedimiento de Disolución:

Transferir 900 ml de Buffer fosfatos de pH 7,2.

Programar en el equipo a la temperatura de disolución y esperar a que este alcance

la temperatura requerida.

Colocar una forma farmacéutica (comprimido, tableta, capsula blanda) en cada vaso

y dejar que transcurra la disolución con las condiciones indicada.

Transcurrido el tiempo de la disolución tomar cada vaso y leer directamente en el

espectrofotómetro UV-VIS.

Tomar aproximadamente 40 ml de cada uno de los vasos, posteriormente transferir

por separado una alícuota de 5 ml de cada muestra a matraces volumétricos de 10

ml y llevar a volumen con buffer de fosfatos pH 7,2 y mezclar

Leer la absorbancia de la solución de referencia, blanco residual y la muestra a una

longitud de onda de 264 nm, utilizando buffer de fosfatos pH 7,2 como blanco de

ajuste y una celda de cuarzo de 1 cm.

Determinar la cantidad disuelta de Ibuprofeno con la siguiente formula:

Para Capsulas blandas:

(𝑨𝒎 − 𝑨𝒃)

𝑨𝒔∗𝑷𝒔

𝑪𝒕∗𝑭𝑫

𝟏𝟎𝟎∗ % 𝑷 = % 𝑫𝒊𝒔𝒖𝒆𝒍𝒕𝒐 𝒅𝒆 𝒊𝒃𝒖𝒑𝒓𝒐𝒇𝒆𝒏𝒐

Donde:

Am: Absorbancia de la muestra.

As: Absorbancia del estándar.

Ab: absorbancia del blanco residual.

Ct: contenido teórico en mg de ibuprofeno por producto.

Ps: Peso en mg del estándar.

100: Factor de dilución del estándar.

% P: Pureza en por ciento de la sustancia de referencia.

FD: Factor de dilución de la muestra que tiene un valor de 1800.

Prueba de ruptura para cápsulas de gelatina blanda

Condiciones experimentales:

Medio de disolución: Buffer de fosfatos pH 7,2.

Temperatura de 37ºC.

Velocidad de agitación: 50 rpm.

Tiempo: 15 minutos.

Aparato: Nº 2 método de paletas.

52

Procedimiento

Colocar 1 cápsula en cada vaso y dejar que la cápsula se hunda hasta el fondo del vaso

antes de comenzar la rotación del aspa. Observar las cápsulas y registrar el tiempo de la

ruptura de la cubierta de cada una de las cápsulas.

Tolerancias

Cumplen con los requisitos si todas las cápsulas analizadas se rompen en no más de 15

minutos. Si 1 o 2 de las cápsulas se rompen en más de 15 minutos pero en no más de 30

minutos, repetir la prueba con 12 cápsulas adicionales: no más de 2 del total de 18 cápsulas

analizadas se rompen en más de 15 pero en no más de 30 minutos. (FARMACOPEA DE

LOS ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA, 2012)

Microbiológicos:

Se utilizará el método de recuento en placa por extensión y se procederá de la

siguiente manera: se disolverá 1 cápsula del producto a examinar en un tubo con 9 ml de

caldo TSB, Sembrar en dos cajas TSA (Aero filos totales) por extensión. Y para el recuento

de hongos, filamentos y levaduras se debe repetir el proceso y sembrar en SAB. Incubar a

37 ºC las cajas de TSA y a 23ºC las cajas de SAB, después de pasado el tiempo de

incubación verificar si hay crecimiento, si existe crecimiento realizar pruebas de

identificación del microorganismo en cuestión.

Identificación de Escherichia coli:

Pesar 1 cápsula de muestra y disolver en 90 ml de Caldo TSB, incubar

durante 1 hora a 35ºC, agitar y transferir 1 ml a 100 ml de caldo MacConkey

e incubar durante 48 horas, subcultivar en agar MacConkey e incubar a la

misma temperatura durante 48 a 72 horas, verificar si hay crecimiento si

existe crecimiento de colonias típicas esto indica la presencia del

microorganismo.

Reológicos:

La metodología utilizada es la recomendada por el fabricante y especificada en el manual

de uso del Reómetro Bolhing CVO, Morrison (2009) que establece:

Encender y acondicionar el equipo según lo especificado en el POE-Rh 001

(Anexo D).

Ajustar el GAP específico al tipo de fluido a estudiar:

Presione el botón GAP ubicado en el comando de control

Utilizar la flecha superior o inferior para seleccionar el GAP deseado.

Para setear el GAP aplastar el botón GAP ubicado en el comando de control

junto a la flecha superior.

Colocar una cantidad de muestra sobre la parte central del plato fijo (utilizar

material de vidrio o plástico para este paso, evitar cualquier rozadura con

los platos y la geometría).

53

En este análisis se requiere de una cápsula blanda, por análisis dentro de los

cuales se procede a perforar la gelatina de manera que la solución interna

salga al exterior, inmediatamente después colocar sobre el plato del

reómetro.

Bajar el plato superior presionando la flecha inferior del comando, el plato

descenderá hasta alcanzar el gap seteado.

Programar el ensayo eligiendo la opción oscilación o viscosidad según sea

el caso y establecer la temperatura a trabajar, caso contrario el equipo

trabajará con variación de temperatura.

Correr el ensayo dando click en el icono iniciar o start en la computadora

acoplada al equipo, recordar remover el seguro de la placa superior. El

avance de la prueba puede ser observada en la pantalla del ordenador y una

vez finalizado la gráfica correspondiente aparecerá.

Acondicionar y apagar el equipo siguiendo lo especificado en el POE-Rh

001 (Anexo D).

Materiales y equipo

En el desarrollo de la parte experimental se utilizó lo siguiente:

Equipos

Balanza analítica marca: Metter Toledo

Vortex

Desintegrador marca: Pharma Test PTZ S

Disolutor: Sotax AT7

Espectrofotómetro UV-Visible marca: HITACHI U-1900

Incubadora MLW –BSU 100

Ultrasonido marca: Fisher Scientific.

Reómetro BOLHIN® CVO

Potenciometro mettler Toledo SevenCompact S220

Autoclave

Materiales de laboratorio

Tubos de ensayo con tapa rosca (número necesario)

Pipeta graduada de 10 mL.

Pera de succión de tres vías.

Micropipetas de 1mL, 0.1mL y 0.01mL.

Puntas plásticas para micropipetas (número necesario)

Matraz Erlenmeyer de 1000 mL, 500 mL y 250 mL.

Probeta graduada de 1000 mL, 500 mL, 250 mL y de 100 mL.

Espátula de plástico o de metal.

Gradillas para tubos de ensayo.

59

Cocineta metálica.

Mechero.

Balones de aforo de 10, 100, 250, 500 y 1000 mL.

Material de laboratorio descartable:

Papel aluminio

Guantes de nitrilo

Mascarilla descartable

Cofia descartable

Toallas absorbentes

Papel empaque

Reactivos y sustancias:

Principio activo: Ibuprofeno sustancia de referencia.

Muestras de diferentes laboratorios de Ibuprofeno de 400 mg Comercializado en el

Ecuador.

Fosfato monobásico de Potasio

Hidróxido de sodio.

Agua purificada.

Metanol grado reactivo

Caldo Tripticasa Soya (TSB)

Sabouraud dextrosa Agar (DSA)

Tripticasa Soya Agar (TSA)

Caldo MacConkey (MC)

MacConkey Agar (MCA

54

Procesamiento de datos, análisis estadístico.

Técnicas e instrumentos de recolección de datos.

Se considerará las siguientes tablas para la recolección de datos experimentales:

Tabla 12: Denominación de variables y pruebas.

Elaborado por: Jonathan Urresta

Técnicas e instrumentos de recolección de datos.

Análisis estadístico

Se procedió mediante un análisis de ANOVA, puesto que es un análisis de varianza que

considera un factor y nos permite comparar dentro de varios grupos una variable cuantitativa,

Abreviatura Significado

I1 BUPREX FLASH Cápsula Blanda

M1 MULTIDOL Cápsula Blanda

M2 DOLONET FORTE Cápsula

Blanda

M3 FEMEN FORTE Cápsula Blanda

M4 PROFINALFLASH

Cápsula Blanda

M5 SINDLOR

Cápsula Blanda

R1 Primera repetición

R2 Segunda repetición

R3 Tercera repetición

Cn Concentración

Q Valoración del % de disolución

C Color

O Olor

A Aspecto

L Largo

d Diámetro

P Peso de contenido

D Desintegración

Vp Valoración de principio activo

ɳ Viscosidad

T Aerobios totales

H Hongos, filamentos y levaduras

Ec Escherichia coli

Abs Absorbancia

TM Medio tamponado

55

prueba estadística que es una generalidad del contraste del sistema de igualdad entre medias para

dos muestras independientes. Permitiendo determinar si existe o no una diferencia significativa

entre muestras.

Tabla 13: Variables estadísticas

Fuente de variación d.f. SS MS Fn

Factor A(entre

grupos) a-1 𝑆𝑆𝐴 =∑𝑛𝑖(�̅�𝑖 − �̅�)

2

𝑎

𝑖=1

𝑀𝑆𝐴 =𝑆𝑆𝐴

(𝑎 − 1)

𝑀𝑆𝐴

𝑀𝑆𝐸

Factor B (entre

grupos) b-1 𝑆𝑆𝐵 =∑𝑛𝑗(�̅�𝑗 − �̅�)

2𝑎

𝑗=1

𝑀𝑆𝐴 =𝑆𝑆𝐴

(𝑎 − 1)

𝑀𝑆𝐵

𝑀𝑆𝐸

Error (dentro de

grupos) (a-1)(b-1) 𝑆𝑆𝐸 = 𝑆𝑆𝑇 − 𝑆𝑆𝐴 − 𝑆𝑆𝐵

𝑀𝑆𝐸

=𝑆𝑆𝐸

(𝑎 − 1)(𝑏 − 1)

Total N-1 𝑆𝑆𝑇 =∑∑(�̅�𝑗 − �̅�)2

𝑛

𝑗=1

𝑎

𝑖=1

Elaborado por: (Bakieva., González Such, & Jornet, 2015)

Después de realizado la experimentación y procesamiento de datos se realizó una prueba de

Tukey, si existe una diferencia significativa entre las muestras en análisis, comparando

directamente los promedios o medias aritméticas de estas en forma múltiple. El valor de la prueba

de Tukey se calcula con la siguiente ecuación:

𝑤 = 𝑞 ∗ √𝐶𝑀𝐸

𝑟

Donde:

q: amplitud total estudentizada

CME: cuadrado medio del error experimental

r: Número de repeticiones de las medias de los tratamientos comparado

56

Capitulo IV

Análisis y discusión de resultados

En el presente capitulo se presentan los datos obtenidos en cada análisis realizado para cada cápsula blanda de ibuprofeno de 400 mg

estudiada de las diferentes casas comerciales.

Información e Identificación de los medicamentos de análisis

Tabla 14: Información de los medicamentos analizados.

Nombre

Comercial

Forma

Farmacéutica Presentación

Laboratorio

fabricante Lote

Fecha de

elaboración

Fecha de

caducidad

Tiempo

de vida

útil

Registro

sanitario CUM

Químico

Farmacéutico

responsable

Categoría

BUPREX

FLASH

Cápsula

Blanda

Caja x 10 Cápsulas

blandas LIFE 17E00156 2017-06 2019-04

24

meses 24.060-1-08-11 M01AE01CAP24701 - Innovador

FEMEN

FORTE

Cápsula

Blanda

Caja x 50 Cápsulas

blandas

GRUPO FARMA

DEL ECUADOR H1710012 2017-10 2020-10

36

meses 988-MEN-0317 -

Dra Silvia

Alvarado Genérico

PROFINAL

FLASH

Cápsula

Blanda

Caja x 20 Cápsulas

blandas

JAMES BROWN

para:

JULPHARMA

H170911 2017-09 2020-09 36

meses 644-MEN-0116 M01AE01CAP24701

Dr. Abel

Cantos. Marca ®

MULTIDOL Cápsula

Blanda

Caja x 4 Cápsulas

blandas

LABORATORIOS

CHALVER DE

COLOMBIA 0217 2017-02 2021-02

48

meses 5184-MAE-03-08 -

Q.F. Martha L.

Moreno M. Genérico

DOLONET

FORTE

Cápsula

Blanda

Caja x 30 Cápsulas

blandas GENETIA 1165975 2017-08 2020-08

36

meses

03898-MAE-

09-05 -

Dr. Alberto de

la Hoz D uran. Genérico

SINDLOR Cápsula

Blanda

Caja x 10 Cápsulas

blandas JAMES BROWN H1708006B 2017-08 2020-08

36

meses 368080913 M01AE01CAP24729

Dr. Abel

Cantos Genérico


57

CARACTERÍSTICAS ORGANOLÉPTICAS

Tabla 15: Características Organolépticas de Ibuprofeno 400 mg, Cápsulas Blandas.

Ensayo Color Apariencia

Contenido liquido

en interior Forma Resultado

Producto

BUPREX FLASH Rosado Brillante, Transparente Conforme Ovoide, Oblonga Cumple

FEMEN FORTE Rosa Claro Brillante, Transparente Conforme Ovoide, Oblonga Cumple

PROFINAL FLASH Rosa Claro Brillante, Transparente Conforme Ovoide, Oblonga Cumple

MULTIDOL Rojo Brillante, Transparente Conforme Ovoide, Oblonga Cumple

DOLONET FORTE Rojo Brillante, Transparente Conforme Ovoide, Compacto Cumple

SINDLOR Rosa Claro Brillante, Transparente Conforme Ovoide, Oblonga Cumple


Interpretación: Las características analizadas muestran que, en todos los productos los ensayos organolépticos cumplen con los requisitos

esperados según la monografía de referencia; que no indica parámetros específicos, sino más bien indica características de referencia que se

deben ensayar para verificar el cumplimiento o nó de estas. En cuanto a la coloración que presentan las capsulas blandas se evidencio que tanto

la cubierta de gelatina como el contenido presentan la misma coloración, por lo tanto, MULTIDOL y DOLONET FORTE difieren del color del

fármaco innovador y de los demás medicamentos genéricos, pero este es un factor que no es crítico ya que la coloración no influye

significativamente en la acción del principio activo en el organismo, siempre y cuando el colorante este avalado por la FDA. Así también se

pudo evidenciar que DOLONET FORTE, tiene una forma diferente de las demás muestras, lo que se puede deber a la maquinaria usada para la

producción mostrándose esta cápsula blanda ligeramente rígida y compacta a diferencia de las demás muestras y el fármaco innovador los

mismos que eran suaves, alargados y flexibles.

58

ENSAYOS FÍSICOS

Peso Promedio

Tabla 16: Pesos promedio del contenido neto de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes Laboratorios Farmacéuticos.

Peso Netos en (g), Ibuprofeno Cápsulas Blandas

BUPREX FLASH FEMEN FORTE PROFINAL

FLASH MULTIDOL

DOLONET

FORTE SINDLOR

1 0.9948 0.8940 0.9016 0.8894 0.9272 0.8834

2 0.9911 0.8943 0.9174 0.8934 0.8895 0.8746

3 0.9879 0.9005 0.9050 0.8866 0.9021 0.8812

4 0.9858 0.9053 0.9145 0.8932 0.9150 0.8829

5 0.9981 0.8855 0.9065 0.9089 0.9161 0.8780

6 0.9876 0.8924 0.9210 0.8775 0.8936 0.8860

7 0.9874 0.8815 0.9184 0.9033 0.9181 0.8814

8 0.9924 0.8956 0.9104 0.8923 0.8932 0.8849

9 0.9848 0.9080 0.9095 0.8888 0.8982 0.8824

10 0.9934 0.9035 0.9055 0.8912 0.9197 0.8854

Promedio 0.9903 0.8961 0.9109 0.8925 0.9073 0.8820

RSD 0.0043 0.0085 0.0065 0.0086 0.0134 0.0035

% Coeficiente de

Variación 0.4359 0.9465 0.7184 0.9680 1.4771 0.3976


59

Gráfico 14: Pesos promedio del contenido neto de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes Laboratorios Farmacéuticos.


Interpretación: Los datos analizados en la tabla 16, muestran que la desviación estándar de los productos ensayados no difiere en gran

magnitud entre el fármaco innovador y los genéricos, aunque DOLONET FORTE, refleja un valor mayor lo que indica que en este

producto existe mayor variabilidad en el llenado de las capsulas blandas. También se observa que el medicamento innovador presenta

una media superior en comparación con los medicamentos genéricos ya que este tiene un peso promedio de 0.9903 g, a diferencia de los

genéricos que oscilan en un promedio de 0.9000 g, lo que podría significar que el sistema de llenado de capsulas en más exacto en el

medicamento innovador a diferencia de los genéricos o a su vez, que la solución de principio activo es menos viscosa del medicamento

innovador en relación a los genéricos estudiados.

0.9903

0.8961

0.9109

0.8925

0.9073

0.882

0.82

0.84

0.86

0.88

0.9

0.92

0.94

0.96

0.98

1

Peso Promedio (g), Ibuprofeno Cápsulas Blandas

BUPREX FLASH FEMEN FORTE PROFINAL FLASH

MULTIDOL DOLONET FORTE SINDLOR

60

Mediciones Geométricas Tabla 17: Longitud y Diámetro de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes Laboratorios Farmacéuticos.

Longitud y Diámetro en (mm), Ibuprofeno Cápsulas Blandas


FLASH MULTIDOL DOLONET FORTE SINDLOR

Longitud Diámetro Longitud Diámetro Longitud Diámetro Longitud Diámetro Longitud Diámetro Longitud Diámetro

1 20 8 20 7 23 7 23 7 20 8 22 7

2 19 8 20 7 23 7 22 7 20 8 22 7

3 19 8 20 7 23 7 23 7 20 8 23 7

4 19 8 20 7 23 7 23 7 20 8 22 7

5 19 8 20 7 23.1 7 23 7 20 8 22 7

6 19 8 20 7 23 7 23 7 19 8 22 7

7 19 8 20 7 22.8 7 23 7 20 8 22 7

8 19 8 19 7 23 7 23 7 20 8 22 7

9 19 8 20 7 23 7 22 7 20 8 22 7

10 19 8 20 7 23 7 23 7 20 8 22 7

Promedio 19.1 8 19.9 7 23 7 22.8 7 19.9 8 22.1 7

RSD 0.316 0.000 0.316 0.000 0.074 0.000 0.422 0.000 0.316 0.000 0.316 0.000

%

Coeficiente

de

Variación

1.66 0.00 1.59 0.00 0.32 0.00 1.85 0.00 1.59 0.00 1.43 0.00


61



Interpretación: Los datos analizados en la tabla 17, muestran que la desviación estándar de los productos analizados en cuanto a la

longitud de las capsulas blandas presenta ligeras variaciones que son significantes al momento de calcular el coeficiente de variación de

las mismas, razón por la cual este valor es alto, aunque no fuera del límite de variación del 2% que especifica la bibliografía, en cuanto

al diámetro se observa que de laboratorio a laboratorio no existe mayor diferencia en este parámetro, ya que no existe un valor de

desviación estándar y coeficiente de variación porque las medidas entre muestras son iguales en cada laboratorio estudiado. Los datos

de medidas geométricas permiten caracterizar a las cápsulas blandas de ibuprofeno, determinando que su longitud no puede exceder los

25 mm y su diámetro no debería sobrepasar los 10 mm, en un contexto más literal permiten establecer las especificaciones internas de

un laboratorio farmacéutico para el control de calidad de estas.

8

7 7 7

8

7

6.4

6.6

6.8

7

7.2

7.4

7.6

7.8

8

8.2

Diámetro Promedio (mm), Ibuprofeno Cápsulas Blandas



Gráfico 15 : Diámetro promedio de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes Laboratorios

Farmacéuticos.

19.119.9

22.99 22.8

19.9

22.1

0

5

10

15

20

25

Longitud Promedio (mm), Ibuprofeno Cápsulas Blandas



Gráfico 16: Longitud promedio de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes Laboratorios

Farmacéuticos

62

Desintegración Tabla 18: Desintegración de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes Laboratorios Farmacéuticos.

Desintegración en (minutos), Ibuprofeno Cápsulas Blandas


FLASH MULTIDOL DOLONET FORTE SINDLOR

1 12.67 11.43 14.27 18.57 33.80 12.97

2 11.55 11.78 15.00 19.90 32.90 11.98

3 12.02 11.20 14.05 20.22 33.28 12.78

Promedio 12.10 11.50 14.40 19.60 33.30 12.60

RSD 0.56 0.29 0.50 0.88 0.45 0.52

%

Coeficiente

de Variación 4.64 2.56 3.45 4.48 1.36 4.16


12.1 11.514.4

19.6

33.3

12.6

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

30.0

35.0

Desintegración (seg), Ibuprofeno Cápsulas Blandas



Gráfico 17: Desintegración de Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes Laboratorios

Farmacéuticos.

Interpretación: Los datos analizados en cuanto al tiempo de

desintegración indican que 5 de los 6 laboratorios analizados

cumplen con el parámetro establecido por la farmacopea oficial que

indica: el tiempo de desintegración debe ser menor a 30 minutos,

siendo DOLONET FORTE el producto que no cumple con esta

especificación; ya que su desintegración promedio fue de 33.33 min,

lo que podría deberse a la composición de la gelatina que no permite

su rápida disolución y por ende la liberación del producto, así mismo

se evidencia que el menor tiempo de desintegración lo tiene FEMEN

FORTE con un tiempo de 11.47 min. Tanto DOLONET FORTE y

MULTIDOL poseen los mayores tiempos de desintegración, siendo

estos productos los que presentan mayor rigidez en su capa de

gelatina a diferencia del fármaco innovador y las demás muestras

genéricas. Elaborado por: Jonathan Urresta

63

ENSAYOS QUIMICOS

Valoración de principio activo. Tabla 19: Datos Estándar de Ibuprofeno 400 mg

Estándar Ibuprofeno

Procedencia Laboratorios LIFE

Pureza 99.73 %

Fecha de vencimiento 2019/05

N° de lote 170000708

Q.F. Responsable Q.F. Stalin Pozo

Concentración 0.2016 mg/ml

Absorbancia 0.363


Tabla 20: Valoración en % de principio activo en Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes Laboratorios Farmacéuticos.

BUPREX FLASH FEMEN FORTE PROFINAL FLASH MULTIDOL DOLONET FORTE SINDLOR

Peso (mg p.a)

Abs %

Principio

Activo

Peso (mg p.a)

Abs %

Principio

Activo

Peso (mg p.a)

Abs %

Principio

Activo

Peso (mg p.a)

Abs %

Principio

Activo

Peso (mg p.a)

Abs %

Principio

Activo

Peso (mg p.a)

Abs %

Principio

Activo

1 15.7 0.594 100.10 16.1 0.601 98.76 14.8 0.581 103.86 15.5 0.587 100.20 17.3 0.653 99.87 14.7 0.554 99.71

2 15.3 0.585 101.16 16.4 0.598 96.47 14.7 0.575 103.49 15.3 0.569 98.39 17.2 0.651 100.13 14.9 0.563 99.97

3 15.5 0.59 100.71 15.9 0.593 98.67 15 0.577 101.77 15.9 0.601 100.01 17.4 0.657 101.06 15.3 0.579 100.12

Promedio 100.66 97.97 103.04 99.53 100.35 99.93


% 𝑑𝑒 𝐼𝑏𝑢𝑝𝑟𝑜𝑓𝑒𝑛𝑜 =𝐴𝑏𝑠 𝑀

𝐴𝑏𝑠 𝑆𝑡∗𝑃 𝑆𝑡

𝑃 𝑀∗250

125∗ 𝑃 ∗

𝐶𝑆𝑡

𝐶𝑡∗ 100%

% 𝑑𝑒 𝐼𝑏𝑢𝑝𝑟𝑜𝑓𝑒𝑛𝑜 =0.594

0.383∗25.2 𝑚𝑔

15.7 𝑚𝑔∗250

125∗ 0.9973 ∗

0.2016 mg/ml

1mg/ml∗ 100%

% 𝑑𝑒 𝐼𝑏𝑢𝑝𝑟𝑜𝑓𝑒𝑛𝑜 = 100.10%

64

Gráfico 18: Valoración en % de principio activo en Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes Laboratorios Farmacéuticos.


Interpretación: Los datos analizados en la tabla 20, muestran que todas las casas farmacéuticas tanto del innovador como de los

genéricos cumplen con el porcentaje de principio activo establecido por la farmacopea, siendo FEMEN FORTE el producto que presenta

menor cantidad de principio activo inicial con un valor de 97.97%. El fármaco innovador cumple con la concentración ya que este

presenta un valor de 100.66 % y solamente PROFINAL FLASH supera este valor con un porcentaje de 103.04%. El parámetro de

valoración permite establecer el punto de partida con que un producto farmacéutico cuenta en cuanto a su concentración de principio

activo para los ensayos de disolución. Aunque todos los productos analizados cuentan con la fecha de elaboración próxima entre sí, se

observa que BUPREX FLASH presenta un menor tiempo de vida útil con un periodo de validez de 2 años a diferencia de FEMEN

FORTE, PROFINAL FLASH, DOLONET FORTE y SINDLOR que presenta un periodo de vida útil de 3 años y MULTIDOL que

presenta un periodo de vida útil de 4 años.

100.66

97.97

103.04

99.53

100.3599.93

95.00

96.00

97.00

98.00

99.00

100.00

101.00

102.00

103.00

104.00

Valoración de principio activo (%)



65

Prueba de Ruptura en cápsulas de gelatina blanda

Tabla 21: Prueba de ruptura en Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes Laboratorios Farmacéuticos.

Tiempo de Ruptura en (minutos), Ibuprofeno Cápsulas Blandas Etapa S2

VASO BUPREX

FLASH

FEMEN

FORTE

PROFINAL

FLASH MULTIDOL

DOLONET

FORTE SINDLOR DOLONET

FORTE MULTIDOL

1 5 12 8 33 30 13 1 31 25

2 7 11 8 35 31 15 2 25 23

3 5 13 7 36 32 11 3 30 28

4 6 11 7 39 36 11 4 33 24

5 8 11 8 30 39 16 5 35 20

6 7 13 8 33 38 13 6 28 30

Promedio 6 12 8 34 34 13 7 32 33

RSD 1.21 0.98 0.52 3.08 3.83 2.04 8 36 31

% Coeficiente

de Variación 19.12 8.31 6.74 8.96 11.15 15.50 9 31 39

10 25 31

11 25 25

12 38 23

Promedio 31 28

RSD 4.39 5.35

%

Coeficiente

de Variación

14.29 19.33


66

Gráfico 19: Tiempo de Ruptura (minutos) en Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes Laboratorios Farmacéuticos.


Interpretación: Los datos analizados en la tabla 21, muestran que dos de los productos analizados no cumplen con esta prueba tanto

DOLONET FORTE y MULTIDOL presentan tiempos de ruptura superiores a los 15 minutos, razón por la cual se realizó el análisis de

etapa S2 y se corroboró esta información obteniendo como resultado final que los dos productos no cumplen con este parámetro de

calidad. Tanto el fármaco innovador BUPREX FLASH, como los fármacos genéricos: FEMEN FORTE, PROFINAL FLASH y

SINDLOR, presenta valores inferiores a 15 minutos en el tiempo de ruptura con los siguientes valores promedio: 6.3, 11.8, 7.7 y 13.2

minutos respectivamente. El no cumplir la prueba de ruptura, desarrolla una problemática en cuanto a la acción del fármaco en el

organismo, siendo cápsulas blandas, estas aseguran que la acción terapéutica es rápida, ya que el fármaco al estar en solución solo

requiere que se disuelva su cubierta de gelatina y posteriormente su absorción en el organismo, este proceso debería durar 15 minutos a

menos para que sea efectivo y en los dos productos que no cumplen esta prueba no se cumple su acción rápida en el organismo.

6.3

11.8

7.7

34.3

27.7

34.3

30.8

13.2

0.0

5.0

10.0

15.0

20.0

25.0

30.0

35.0

40.0

Tiempo de Ruptura en (minutos)

BUPREX FLASH

FEMEN FORTE

PROFINAL FLASH

MULTIDOL

MULTIDOL S2

DOLONET FORTE

DOLONET FORTE S2

SINDLOR

67

Prueba de disolución

Tabla 22: Datos Estándar de Ibuprofeno 400 mg.



Pureza 99.73 %


N° de lote 170000708


Absorbancia 0.303


Tabla 23: Prueba de Disolución en % de principio activo en Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios Farmacéuticos.

Prueba de Disolución en % de Principio Activo de Ibuprofeno Cápsulas Blandas

BUPREX FLASH FEMEN FORTE PROFINAL FLASH MULTIDOL DOLONET FORTE SINDLOR

ABS

muestra % Disuelto ABS muestra % Disuelto ABS muestra % Disuelto ABS muestra % Disuelto ABS muestra % Disuelto ABS muestra % Disuelto

1 0.312 105.824 0.298 101.076 0.309 104.807 0.282 95.649 0.256 86.830 0.284 96.327

2 0.298 101.076 0.286 97.006 0.301 102.093 0.274 92.936 0.26 88.187 0.288 97.684

3 0.301 102.093 0.282 95.649 0.317 107.520 0.277 93.953 0.261 88.526 0.291 98.702

4 0.309 104.807 0.291 98.702 0.305 103.450 0.258 87.509 0.279 94.631 0.304 103.111

5 0.313 106.164 0.285 96.667 0.306 103.789 0.279 94.631 0.261 88.526 0.275 93.275

6 0.305 103.450 0.291 98.702 0.308 104.468 0.264 89.544 0.273 92.596 0.295 100.058

Promedio 103.902 97.967 104.355 92.370 89.883 98.193


% 𝑑𝑒 𝐼𝑏𝑢𝑝𝑟𝑜𝑓𝑒𝑛𝑜 =(𝐴𝑏𝑠 𝑀 − 𝐴𝑏𝑠 𝐵)


𝐶𝑡∗𝐹𝐷

100∗ %𝑃

% 𝑑𝑒 𝐼𝑏𝑢𝑝𝑟𝑜𝑓𝑒𝑛𝑜 =(0.395 − 0.083)

0.306∗22.7 𝑚𝑔

400 𝑚𝑔∗1800

100∗ 99.73


68

Gráfico 20: Prueba de Disolución en % de principio activo en Cápsulas Blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios Farmacéuticos.


Interpretación: Los datos analizados en la tabla 23, muestran que todas las casas farmacéuticas tanto del innovador como de los

genéricos cumplen con el porcentaje de principio activo disuelto establecido por la farmacopea, es decir en 60 minutos que dura la prueba

todos los productos se han disuelto en una concentración mayor al 85% de su concentración registrada, siendo DOLONET FORTE el

producto que presenta el menor valor de principio activo disuelto con un 89.19%, y PROFINAL FLASH el que presenta el mayor valor

de principio activo disuelto con un valor de 104.36%. Todos los medicamentos analizados cumplen con la etapa S1 de la prueba de

disolución, únicamente en los fármacos DOLONET FORTE y MULTIDOL se observa trazas de gelatina blanda y precipitado de

principio activo en el fondo de los vasos a diferencia del fármaco innovador BUPREX FLASH y los demás fármacos genéricos: FEMEN

FORTE, PROFINAL FLASH y SINDLOR, en los que al final de la prueba no se visualiza trazas de fármaco precipitado o restos de

gelatina blanda en el fondo del vaso.

103.902

97.967

104.355

92.370

89.883

98.193

80.000

85.000

90.000

95.000

100.000

105.000

110.000

% de Principio Activo disuelto



69

Perfiles de disolución Tabla 24: Datos Estándar de Ibuprofeno 400 mg.



Pureza 99.73 %


N° de lote 170000708


Absorbancia 0.306


Tabla 25: Parámetros de comparación en perfiles de Disolución, Ibuprofeno Cápsulas Blandas

Parámetros de comparación en perfiles de Disolución, Ibuprofeno Cápsulas Blandas

BUPREX FLASH FEMEN

FORTE

PROFINAL

FLASH MULTIDOL

DOLONET

FORTE SINDLOR

% EFICIENCIA DE DISOLUCION (%) 97.72 85.55 91.67 58.27 61.21 94.53

TIEMPO MEDIO DE DISOLUCION

(min) 21.97 28.03 24.40 38.34 36.96 23.09


% 𝑑𝑒 𝐼𝑏𝑢𝑝𝑟𝑜𝑓𝑒𝑛𝑜 =(𝐴𝑏𝑠 𝑀 − 𝐴𝑏𝑠 𝐵)


𝐶𝑡∗𝐹𝐷

100∗ %𝑃

% 𝑑𝑒 𝐼𝑏𝑢𝑝𝑟𝑜𝑓𝑒𝑛𝑜 =(0.3892 − 0.081)

0.306∗22.9 𝑚𝑔

400 𝑚𝑔∗1800

100∗ 99.73


97.7285.55

91.67

58.27 61.21

94.53

0

20

40

60

80

100

120

% EFICIENCIA DE DISOLUCION, %EF




21.97

28.0324.4

38.34 36.96

23.09

0

10

20

30

40

50

TIEMPO MEDIO DE DISOLUCION, TMD




Gráfico 21: % Eficiencia de Disolución, %EF Gráfico 22: Tiempo Medio de Disolución, TMD

70

Interpretación: Los datos analizados en la tabla 25, muestran que el fármaco innovador es el más eficiente en cuanto a su porcentaje de

disolución con un valor de 97.72% y es el más rápido en cuanto al tiempo de disolución medio con un valor de 21.97 minutos, siendo

SINDLOR, PROFINAL FLASH y FEMEN FORTE, los más cercanos a este con los siguientes valores 94.53%, 91.67% y 85.55% (%EF)

y 23.09 min, 24.4 min y 28.03 min (TMD), siendo únicamente DOLONET FORTE y MULTIDOL los fármacos que se diferencian

considerablemente del fármaco innovador con valores de 61.21% y 58.27% (%EF) y 36.96 min y 38.34 min, en % Eficiencia de

disolución y Tiempo medio de disolución, respectivamente, lo que indican estos resultados es que no todos los productos analizados se

disuelven rápidamente en el organismo y liberan el principio activo de forma eficaz como lo hace el fármaco innovador BUPREX

FLASH.

Nota: Las tablas con los valores cálculos en cuanto a los parámetros de % DE EFICIENCIA y TIEMPO MEDIO DE DISOLUCION, se encuentran

en el anexo J, desde la tabla N° 57 hasta la tabla N° 74.

Tabla 26: Resultados de los perfiles de disolución Buprex Flash vs Femen Forte.

BUPREX FLASH Vs FEMEN FORTE

Q (mg) % Disuelto

Tiempo (min) Innovador

(Rt) Genérico (Tt)

Innovador

(R) Genérico (T) Rt- Tt (mg) Rt-Tt(%) Rt-Tt(%)^2 f1 f2

5 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

31.862 28.778494

10 96.16 0.00 24.04 0.00 96.16 24.04 577.90

15 201.06 25.33 50.26 6.33 175.73 43.93 1930.07

20 253.28 46.62 63.32 11.66 206.66 51.67 2669.33

25 277.49 193.21 69.37 48.30 84.28 21.07 443.93

30 300.58 291.84 75.14 72.96 8.74 2.19 4.78

40 354.60 348.10 88.65 87.02 6.50 1.63 2.64

50 374.77 360.87 93.69 90.22 13.90 3.47 12.07

60 414.45 393.15 103.61 98.29 21.29 5.32 28.34

RESULTADO NO INTERCAMBIABLES


71

Tabla 27: Resultados de los perfiles de disolución Buprex Flash vs Dolonet Forte.

BUPREX FLASH Vs DOLONET FORTE

Q (mg) % Disuelto

Tiempo (min) Innovador (Rt) Genérico (Tt) Innovador (R) Genérico (T) Rt- Tt (mg) Rt-Tt(%) Rt-Tt(%)^2 F1 F2

5 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

61.515 18.178305

10 96.16 0.00 24.04 0.00 96.16 24.04 577.90

15 201.06 0.00 50.26 0.00 201.06 50.26 2526.54

20 253.28 0.00 63.32 0.00 253.28 63.32 4009.57

25 277.49 3.59 69.37 0.90 273.91 68.48 4689.03

30 300.58 103.11 75.14 25.78 197.47 49.37 2437.21

40 354.60 252.16 88.65 63.04 102.43 25.61 655.80

50 374.77 356.17 93.69 89.04 18.60 4.65 21.63

60 414.45 381.05 103.61 95.26 33.40 8.35 69.71



Tabla 28: Resultados de los perfiles de disolución Buprex Flash vs Profinal Flash.

BUPREX FLASH Vs PROFINAL FLASH

Q (mg) % Disuelto


(Rt) Genérico (Tt) Innovador (R) Genérico (T) Rt- Tt (mg) Rt-Tt(%) Rt-Tt(%)^2 F1 F2

5 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

6.418 63.8613156

10 96.16 55.19 24.04 13.84 40.97 10.20 104.01

15 201.06 180.01 50.26 45.00 21.05 5.27 27.75

20 253.28 255.33 63.32 64.27 2.05 0.95 0.91

25 277.49 279.45 69.37 69.54 1.96 0.17 0.03

30 300.58 301.66 75.14 75.65 1.08 0.50 0.25

40 354.60 325.12 88.65 81.48 29.48 7.17 51.45

50 374.77 352.11 93.69 88.15 22.66 5.55 30.78

60 414.45 418.40 103.61 105.46 3.95 1.85 3.42

RESULTADO INTERCAMBIABLES


72

Tabla 29: Resultados de los perfiles de disolución Buprex Flash vs Multidol.

BUPREX FLASH Vs MULTIDOL

Q (mg) % Disuelto



5 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

66.027 36.0504184

10 96.16 0.00 0.00 0.00 96.16 0.00 0.00

15 201.06 0.00 0.00 0.00 201.06 0.00 0.00

20 253.28 0.00 4.15 0.00 253.28 4.15 17.20

25 277.49 0.00 12.44 0.00 277.49 12.44 154.76

30 300.58 7.85 49.14 1.96 292.73 47.18 2226.20

40 354.60 298.79 87.30 74.70 55.81 12.61 158.97

50 374.77 324.56 95.43 81.14 50.21 14.29 204.18

60 414.45 377.69 105.46 94.42 36.76 11.04 121.86



Tabla 30: Resultados de los perfiles de disolución Buprex Flash vs Sindlor.

BUPREX FLASH Vs SINDLOR

Q (mg) % Disuelto



5 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

29.967 18.1747833

10 96.16 0.00 0.00 0.00 96.16 0.00 0.00

15 201.06 0.00 0.00 0.00 201.06 0.00 0.00

20 253.28 122.61 30.65 0.00 130.68 30.65 939.54

25 277.49 308.20 77.05 0.00 30.71 77.05 5936.71

30 300.58 359.31 89.83 1.96 58.73 87.87 7720.27

40 354.60 378.36 94.59 74.70 23.76 19.89 395.73

50 374.77 390.46 97.62 81.14 15.69 16.47 271.42

60 414.45 392.93 98.23 94.42 21.52 3.81 14.52



73

Gráfico 23: Resultados de los perfiles de Disolución.


Gráfico 24: Promedio de principio activo disuelto en función del Tiempo


31.862

61.515

6.418

66.027

29.96728.77818.178

63.861

36.05

18.175

0

20

40

60

80

BUPREX FLASH VS

FEMEN

BUPREX FLASH Vs

DOLONET FORTE

BUPREX FLASH Vs

PROFINAL FLASH

BUPREX FLASH Vs

MULTIDOL

BUPREX FLASH Vs

SINDLOR

PERFIL DE DISOLUCIÓN (Factor f1 y f2)

F1 F2

-100.00

0.00

100.00

200.00

300.00

400.00

500.00

0 10 20 30 40 50 60 70Can

tid

ad D

isuel

ta (

mg)

Tiempo (min)

% PROMEDIO DE P.A DISUELTO vs TIEMPO

BUPREX FEMEN DOLONET PROFINAL MULTIDOL SINDLOR

74

Interpretación: Los datos analizados en las tablas 26,27,28,29 y 30 sirven para contrastar los

resultados obtenidos en los perfiles de disolución de cada producto analizado y comparar estos

resultados con el fármaco innovador, obteniendo la siguiente información: únicamente el producto

PROFINAL FLASH es intercambiable con el producto innovador BUPREX FLASH puesto que

presenta un valor de f1= 6.41 y un valor de f2=63.86 cumpliendo con los parámetros establecidos

en este ensayo, basándonos en el gráfico 24 se puede visualizar que el comportamiento de

disolución es muy similar en función del tiempo entre los dos productos antes mencionados, en

cambio, SINDLOR Y FEMEN FORTE, presentan valores de f1=29.96 y f2=18.17; f1 =31.86 y

f2=28.77 respectivamente, por lo tanto, no son intercambiables con el innovador, pero poseen

comportamientos ligeramente similares a partir del minuto 30 en el cual la disolución de fármaco

se alinea con la tendencia del fármaco innovador, en el caso del MULTIDOL y DOLONET

FORTE, presentan valores de f1=66.02 y f2=36.05; f1 =61.51 y f2=18.17 respectivamente, por lo

tanto, estos productos al igual que los anteriores no son intercambiables con el fármaco innovador,

pero en este caso su alineación con la tendencia de disolución del innovador no se da hasta que

alcanza un tiempo de 40 minutos aproximadamente. Estos resultados indican que DOLONET Y

MULTIDOL no liberan el fármaco rápidamente y su acción no es inmediata, FEMEN FORTE Y

SINDLOR liberan el fármaco más rápidamente pero no actúan de forma inmediata, tan solo

PROFINAL FLASH y BUPREX FLASH, aseguran su liberación inmediata y su tiempo de acción

es eficaz para la acción terapéutica inmediata que se requiere. Cada fármaco analizado cumple

con la cantidad de principio activo establecido por la Farmacopea Oficial USP 39, lo que asegura

que son útiles para el tratamiento del dolor que es su principal patología, en lo que se diferencian

es en el tiempo de acción, ya que mientras más rápido es liberado el fármaco en el organismo, más

rápida es la acción terapéutica.

ENSAYOS REOLÓGICOS

Análisis de Viscosidad

Tabla 54: Resultados de Viscosidad en función de la Tensión.

Ver anexo G; Debido a que la tabla es muy extensa se trasladó su contenido a la sección Anexos y se

conservó únicamente el gráfico obtenido y su correspondiente interpretación.

75

Gráfico 25: Viscosidad en función de la tensión, en capsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios

farmacéuticos.


Interpretación: Los datos analizados en la tabla 54 (Anexo G), muestran como la solución que se halla

contenida dentro de las capsulas blandas de diferentes laboratorios farmacéuticos tiene una relación

inversamente proporcional entre la viscosidad y la tensión que soportan, a medida que aumenta la tensión a

que se somete dicha solución, la viscosidad disminuye proporcionalmente, mediante el análisis de estos

resultados se puede observar que BUPREX FLASH (innovador), MULTIDOL y PROFINAL FLASH

(genéricos) soportan menos tensión y reducen más rápidamente su viscosidad a diferencia de DOLONET

FORTE, FEMEN FORTE y SINDLOR (genéricos) que soportan mayor fuerza de tensión y por ende

disminuyen la viscosidad en mayor tiempo. Esta información es sumamente importante para las nuevas

tecnologías pues se sabe que a mayor viscosidad la absorción de un fármaco es menor, por lo tanto, si el

contenido de la capsula blanda es sometido a una tensión igual o superior a los valores determinados,

entonces la viscosidad de dichas soluciones bajara, por lo tanto, serán fácilmente absorbibles en el organismo

logrando un efecto terapéutico más rápido en el organismo.

El fármaco innovador BUPREX FLASH, no presenta diferencias significativas en el análisis de los

resultados observados, pues se observa un comportamiento similar entre todos los productos ensayados a las

mismas condiciones.

0

0.5

1

1.5

2

2.5

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Vis

cosi

dad

(C

p)

Tension (Pa)

Viscosidad Vs Tension

BUPREX FLASH FEMEN FORTE DOLONET FORTE

PROFINAL FLASH MULTIDOL SINDLOR

76

Resistencia a la Deformación

Método Oscilante.

Tabla 31: Resultados de la Resistencia a la Deformación por Método Oscilante.

BUPREX FLASH FEMEN FORTE DOLONET FORTE PROFINAL

FLASH MULTIDOL SINDLOR

Esfuerzo

Cortante Pa

Modulo

Complejo

Pa

Esfuerzo

Cortante Pa

Modulo

Complejo

Pa

Esfuerzo

Cortante Pa

Modulo

Complejo

Pa

Esfuerzo

Cortante Pa

Modulo

Complejo

Pa

Esfuerzo

Cortante Pa

Modulo

Complejo

Pa

Esfuerzo

Cortante Pa

Modulo

Complejo

Pa

0.5 0.4157 0.5 7.931 0.5 7.958 0.5 7.71 0.5 8.11E+00 0.5 7.859

2.053 0.4582 1 4.814 1 5.566 1 5.451 1 5.67E+00 1 4.725

3.605 0.4381 1.5 4.982 1.5 4.847 1.5 5.304 1.5 5.93E+00 1.5 4.82

5.158 0.4351 2 5.352 2 5.521 2 5.576 2 5.22E+00 2 5.203

6.711 0.4437 2.5 4.537 2.5 4.79 2.5 5.023 2.5 5.47E+00 2.5 4.057

8.263 0.4305 3 5.043 3 4.628 3 5.505 3 5.72E+00 3 4.881

9.816 0.443 3.5 4.655 3.5 4.986 3.5 4.944 3.5 5.184 3.5 4.478

11.37 0.687 4 4.652 4 4.696 4 5.232 4 5.494 4 4.427

12.92 0.6591 4.5 4.748 4.5 4.618 4.5 4.909 4.5 5.04 4.5 4.606

14.47 0.6657 5 4.542 5 4.866 5 5.1 5 5.472 5 4.275

16.03 0.6661 5.5 4.716 5.5 4.613 5.5 5.133 5.5 5.33 5.5 4.541

17.58 0.6605 6 4.406 6 4.669 6 4.955 6 5.298 6 4.277

19.13 0.6597 6.5 4.705 6.5 4.785 6.5 5.151 6.5 5.25E+00 6.5 4.406

20.68 0.6611 7 4.667 7 4.611 7 4.969 7 5.16E+00 7 4.374

22.24 0.664 7.5 4.456 7.5 4.629 7.5 4.977 7.5 5.35E+00 7.5 4.306

23.79 0.6652 8 4.671 8 4.714 8 5.016 8 5.17E+00 8 4.457

25.34 0.6656 8.5 4.574 8.5 4.591 8.5 4.923 8.5 5.28E+00 8.5 4.245

26.89 0.6671 9 4.539 9 4.509 9 5 9 5.255 9 4.333

28.45 0.6691 9.5 4.592 9.5 4.709 9.5 4.899 9.5 5.23E+00 9.5 4.428

30 0.6711 10 4.469 10 4.566 10 5.077 10 5.233 10 4.202


77

Gráfico 26: Resistencia a la Deformación por el Método Oscilante.


Resistencia a la Deformación

Método de Frecuencia.

Ver anexo H; Debido a que la tabla 55 es muy extensa se trasladó su contenido a la sección Anexos y se


Gráfico 27: Resistencia a la Deformación por el Método de frecuencia.


0

2

4

6

8

10

0 2 4 6 8 10 12

Esf

uer

zo c

ort

ante

(P

a)

Modulo Complejo (Pa)

Resistencia a la deformación (Oscilación)



0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

0 2 4 6 8 10 12

Esf

uer

zo C

ort

ante

(P

a)

Frecuencia (Hz)

RESISTENCIA A LA DEFORMACIÓN (Frecuencia)



78

Interpretación: Los datos analizados en las tablas 31 y 55 (Anexo H), y mostrados en forma más explícita

en los gráficos 16 y 17, muestran la resistencia a la deformación que muestran las soluciones de ibuprofeno

contenidas en los diferentes productos analizados por dos métodos el de Oscilación y el de frecuencia, en el

primero se somete a la muestra a una deformación con una frecuencia constante mientras se hace variar el

esfuerzo de corte. En este caso se puede observar que el fármaco innovador BUPREX FLASH es muy

resistente a la deformación, ya que se visualiza con una tendencia lineal, mientras que los fármacos genéricos

comparados con este experimentan una deformación no tan significativa al comienzo del experimento y

luego se linealizan de una forma normal. El movimiento peristáltico del estómago y el paso del contenido

estomacal hacia el yeyuno se presume es mediante un movimiento oscilante por lo tanto, si la solución de

fármaco se llega a deformar y cambiar su estructura podría impedir su absorción libremente en el organismo.

Todos los fármacos analizados muestran una tendencia lineal en el experimento, por lo que se puede

presumir que el fármaco no se deforma en el organismo durante el paso por el tracto gastrointestinal.

En el método de variación de frecuencia, se somete a la muestra a una deformación con un esfuerzo cortante

constante de 9 (Pa), haciendo pequeñas fluctuaciones en la medida de la frecuencia, se realiza este análisis

puesto que dentro del organismo existen pulsaciones, movimientos peristálticos y contracciones que pueden

aumentar o disminuir la frecuencia con que un movimiento sucede en el interior del organismo, según los

datos reflejados en el gráfico 27, se puede observar que el fármaco innovador BUPREX FLASH tiene un

comportamiento lineal y no sufre cambios significativos entre la deformación sufrida y el aumento de la

frecuencia, obteniéndose los mismos resultados en los fármacos genéricos a excepción de SINDLOR, el

mismo que presenta una fluctuación en su deformación, en el paso de 0 a 10 Hercios de frecuencia, este

fármaco sufre una deformación exponencial en el que a mayor esfuerzo cortante su deformación es mayor,

la deformación de una solución de fármaco, puede tener dos repercusiones en el organismo, una de las dos

es, que si la deformación sucede en una etapa temprana el fármaco puede inactivarse en el organismo y no

generar ninguna acción terapéutica. O de otra manera, el fármaco deformado puede generar metabolitos

activos que aumentan la acción del fármaco y podría generar sobre dosificación de este, por eso se

recomendaría la utilización de SINDLOR para el tratamiento del dolor en pacientes que no tengan trastornos

gastrointestinales o estén sometidos a esfuerzos físicos demandantes para asegurar la acción terapéutica. Los

demás productos analizados muestran una tasa de deformación leve, por lo tanto, se pueden utilizar en

pacientes con trastornos gastrointestinales o sometidos a esfuerzos físicos demandantes, asegurando su

acción terapéutica en el organismo.

79

Caracterización del fluido

Tabla 56: Resultados de Esfuerzo cortante frente a Tasa de corte para caracterización de fluidos, en cápsulas

blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios farmacéuticos.

Ver anexo I; Debido a que la tabla es muy extensa se trasladó su contenido a la sección Anexos y se


Gráfico 28: Caracterización de fluidos en función del análisis de esfuerzo cortante y la tasa de corte.


Interpretación: Los datos analizados en la tabla 56, muestran cómo se comporta un fluido a medida que se

exponen a un esfuerzo cortante en un periodo de tiempo determinado y si es posible que dicho fluido una

vez deformado pueda volver a su estado original en reposo. El comportamiento de los fluidos estudiados en

el grafico 28, muestran un comportamiento de fluido plástico que requiere de un mínimo esfuerzo de corte

para comenzar a fluir, la importancia de esto en el organismo es que, al liberarse dicho fluido no requiere

esfuerzos considerables para fluir a través del tracto gastrointestinal, lo que facilitara su absorción en el

organismo en función del tiempo de permanencia de la solución. Tanto el fármaco innovador como sus

genéricos muestran el mismo comportamiento con pequeñas diferencias en la magnitud de la tasa de corte

soportada, indicando que después de sufrir deformación y en un periodo de tiempo la solución de fármaco

volverá al equilibrio para fluir libremente por el organismo.

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Esf

uer

zo c

ort

ante

(P

a)

TASA DE CORTE (1/s)

TASA DE CORTE vs ESFUERZO CORTANTE



80

ANÁLISIS ESTADISTICO

Para el respectivo análisis estadístico se manejó un diseño completamente al azar o también

conocido como DCA, con un nivel de confianza del 95%, teniendo en cuenta que el ANOVA

utilizado es de un solo factor y se empleó la prueba de Tukey al 5%.

Análisis estadístico: Peso promedio, Uniformidad de contenido.

Hipótesis

Ho: Buprex Flash = Femen Forte = Profinal Flash = Multidol = Dolonet Forte = Sindlor.

Hi: Buprex Flash ≠ Femen Forte ≠ Profinal Flash ≠ Multidol ≠ Dolonet Forte ≠ Sindlor.

Tabla 32: Análisis de Varianza (ANOVA) para Peso Promedio.

ANÁLISIS DE VARIANZA

Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados de

libertad

Promedio de los

cuadrados F Probabilidad

Valor crítico

para F

Entre grupos 0.07685249 5 0.0153705 230.602173 3.9134E-35 2.38606986

Dentro de los

grupos 0.0035993 54 6.6654E-05

Total 0.08045179 59


Interpretación: Los datos analizados en la tabla 32, muestran la existencia de diferencias estadísticamente

significativas entre el peso en mg de las diferentes capsulas blandas de Ibuprofeno analizadas, al ser F

calculada superior a F tabulada 230.60 : 2.3860 respectivamente. Lo que conlleva al rechazo de la hipótesis

nula Ho y a la aceptación de la hipótesis alterna Hi, con lo cual se procede a realizar la prueba de Tukey que

permite establecer cuál de las medias son iguales y si existe diferencia significativa comparando cada una

de estas entre cada producto analizado.

Tabla 33: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo de Peso promedio en capsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios

farmacéuticos.

Contraste Sig. Diferencia +/- Límites Resultado

BUPREX FLASH - DOLONET FORTE * 0.08306 0.0107874 Diferencia Significativa

BUPREX FLASH - FEMEN FORTE * 0.09427 0.0107874 Diferencia Significativa

BUPREX FLASH - MULTIDOL * 0.09787 0.0107874 Diferencia Significativa

BUPREX FLASH - PROFINAL FLASH * 0.07935 0.0107874 Diferencia Significativa

BUPREX FLASH - SINDLOR * 0.10831 0.0107874 Diferencia Significativa

DOLONET FORTE - FEMEN FORTE * 0.01121 0.0107874 Diferencia Significativa

DOLONET FORTE - MULTIDOL * 0.01481 0.0107874 Diferencia Significativa

DOLONET FORTE - PROFINAL FLASH -0.00371 0.0107874 No es significativamente diferente

DOLONET FORTE - SINDLOR * 0.02525 0.0107874 Diferencia Significativa

FEMEN FORTE - MULTIDOL 0.0036 0.0107874 No es significativamente diferente

FEMEN FORTE - PROFINAL FLASH * -0.01492 0.0107874 Diferencia Significativa

FEMEN FORTE - SINDLOR * 0.01404 0.0107874 Diferencia Significativa

81

MULTIDOL - PROFINAL FLASH * -0.01852 0.0107874 Diferencia Significativa

MULTIDOL - SINDLOR 0.01044 0.0107874 No es significativamente diferente

PROFINAL FLASH - SINDLOR * 0.02896 0.0107874 Diferencia Significativa

* indica una diferencia significativa. Elaborado por: Jonathan Urresta

Interpretación: Los datos analizados en la tabla 33, aplican un procedimiento de comparación múltiple para

determinar cuáles medias son significativamente diferentes de otras. El asterisco que se encuentra al lado

de los 12 pares de contrastes indica que estos pares muestran diferencias estadísticamente significativas con

un nivel del 95.0% de confianza. Y que únicamente tres de los contrastes no son significativamente

diferentes: (Dolonet Forte- Profinal Flash; Femen Forte- Multidol; Multidol- Sindlor).

Análisis estadístico: Prueba Geométrica, Longitud.

Hipótesis



Tabla 34: Análisis de Varianza (ANOVA) para Longitud (mm)


Origen de las variaciones Suma de cuadrados Grados de

libertad

Promedio de los

cuadrados F Probabilidad Valor crítico para F

Entre grupos 143.360833 5 28.67216667 294.969899 6.7152E-38 2.38606986

Dentro de los grupos 5.249 54 0.097203704

Total 148.609833 59



significativas entre la longitud medida en milímetros de las diferentes capsulas blandas de Ibuprofeno

analizadas, al ser F calculada superior a F tabulada 294.97: 2.3860 respectivamente. Lo que conlleva al

rechazo de la Hipótesis Nula Ho y a la aceptación de la hipótesis alterna Hi, con lo cual se procede a realizar

la prueba de Tukey que permite establecer cuál de las medias son iguales y si existe diferencia significativa

comparando cada una de estas entre cada producto analizado.

Tabla 35: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo geométrico de longitud (mm) en capsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes

laboratorios farmacéuticos.


BUPREX FLASH - DOLONET FORTE * -0.8 0.411953 Diferencia Significativa

BUPREX FLASH - FEMEN FORTE * -0.8 0.411953 Diferencia Significativa

BUPREX FLASH - MULTIDOL * -3.7 0.411953 Diferencia Significativa

BUPREX FLASH - PROFINAL FLASH * -3.89 0.411953 Diferencia Significativa

BUPREX FLASH - SINDLOR * -3.0 0.411953 Diferencia Significativa

DOLONET FORTE - FEMEN FORTE 0 0.411953 No es significativamente diferente

DOLONET FORTE - MULTIDOL * -2.9 0.411953 Diferencia Significativa

82

DOLONET FORTE - PROFINAL FLASH * -3.09 0.411953 Diferencia Significativa

DOLONET FORTE - SINDLOR * -2.2 0.411953 Diferencia Significativa

FEMEN FORTE - MULTIDOL * -2.9 0.411953 Diferencia Significativa


FEMEN FORTE - SINDLOR * -2.2 0.411953 Diferencia Significativa

MULTIDOL - PROFINAL FLASH -0.19 0.411953 No es significativamente diferente

MULTIDOL - SINDLOR * 0.7 0.411953 Diferencia Significativa






un nivel del 95.0% de confianza. Y que únicamente tres de los contrastes no son significativamente

diferentes: (Dolonet Forte-Femen Forte; Multidol- Profinal Flash).

Análisis estadístico: Prueba Geométrica, Diámetro.

Hipótesis



Tabla 36: Análisis de Varianza (ANOVA) para Diámetro (mm)


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados de

libertad

Promedio de los


Valor crítico

para F

Entre grupos 13.33333333 5 2.66666667 65535 - 2.38606986

Dentro de los grupos 0 54 0

Total 13.33333333 59



significativas entre el diámetro medido en milímetros de las diferentes capsulas blandas de Ibuprofeno

analizadas, al ser F calculada superior a F tabulada 2.667: 2.3860 respectivamente. Y se puede observar

también que los datos dentro de grupos son estadísticamente iguales y por lo tanto no existe diferencia

significativa ni varianza entre estos datos. Aunque la diferencia entre F calcula y F tabulada es mínima

conlleva al rechazo de la hipótesis nula Ho y a la aceptación de la hipótesis alterna Hi, con lo cual se procede

a realizar la prueba de Tukey que permite establecer cuál de las medias son iguales y si existe diferencia

significativa comparando cada una de estas entre cada producto analizado.

83

Tabla 37: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo geométrico de Diámetro (mm) en capsulas blandas de Ibuprofeno de

diferentes laboratorios farmacéuticos.


BUPREX FLASH - DOLONET FORTE

0 0 No es significativamente diferente

BUPREX FLASH - FEMEN FORTE * 1.0 0 Diferencia Significativa

BUPREX FLASH - MULTIDOL * 1.0 0 Diferencia Significativa

BUPREX FLASH - PROFINAL FLASH * 1.0 0 Diferencia Significativa

BUPREX FLASH - SINDLOR * 1.0 0 Diferencia Significativa

DOLONET FORTE - FEMEN FORTE * 1.0 0 Diferencia Significativa

DOLONET FORTE - MULTIDOL * 1.0 0 Diferencia Significativa

DOLONET FORTE - PROFINAL FLASH * 1.0 0 Diferencia Significativa

DOLONET FORTE - SINDLOR * 1.0 0 Diferencia Significativa

FEMEN FORTE - MULTIDOL


FEMEN FORTE - PROFINAL FLASH


FEMEN FORTE - SINDLOR


MULTIDOL - PROFINAL FLASH


MULTIDOL - SINDLOR


PROFINAL FLASH - SINDLOR






un nivel del 95.0% de confianza. Y que 7 de los contrastes no son significativamente diferentes: (Buprex Flash

- Dolonet Forte; Femen Forte – Multidol; Femen Forte - Profinal Flash; Femen Forte – Sindlor; Multidol - Profinal Flash; Multidol – Sindlor;

Profinal Flash - Sindlor).

Análisis estadístico: Desintegración, segundos.

Hipótesis



Tabla 38: Análisis de Varianza (ANOVA) para Desintegración (seg)


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados de

libertad

Promedio de los


Valor crítico

para F

Entre grupos 3819986.44 5 763997.289 672.730222 2.9456E-14 3.10587524

Dentro de los

grupos 13628 12 1135.66667

Total 3833614.44 17


84


significativas entre el tiempo de desintegración en segundos de las diferentes cápsulas blandas de Ibuprofeno

analizadas, al ser F calculada superior a F tabulada 672.73: 3.106 respectivamente. La diferencia entre F

calcula y F tabulada es muy amplia, mismo que conlleva al rechazo de la hipótesis nula Ho y a la aceptación

de la hipótesis alterna Hi, con lo cual se procede a realizar la prueba de Tukey que permite establecer cuáles

de las medias son iguales y si existe diferencia significativa comparando cada una de estas entre cada

producto analizado.

Tabla 39: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo de Desintegración (seg) en capsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes




BUPREX FLASH - FEMEN FORTE 36.3333 92.4354 No es significativamente diferente


BUPREX FLASH - PROFINAL FLASH * -141.667 92.4354 Diferencia Significativa

BUPREX FLASH - SINDLOR -30.0 92.4354 No es significativamente diferente


DOLONET FORTE - MULTIDOL * 826.0 92.4354 Diferencia Significativa

DOLONET FORTE - PROFINAL FLASH * 1133.33 92.4354 Diferencia Significativa




FEMEN FORTE - SINDLOR -66.3333 92.4354 No es significativamente diferente

MULTIDOL - PROFINAL FLASH * 307.333 92.4354 Diferencia Significativa







un nivel del 95.0% de confianza. Y que 3 de los contrastes no son significativamente diferentes: (Buprex Flash

- Femen Forte; Buprex Flash- Sindlor; Femen Forte- Sindlor).

Análisis estadístico: Valoracion de principio activo, % de principio activo.

Hipótesis



85

Tabla 40: Análisis de Varianza (ANOVA) para Valoración de principio activo (% de API)


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados de

libertad

Promedio de los


Valor crítico

para F

Entre grupos 41.3628278 5 8.27256556 10.7137539 0.00042667 3.10587524

Dentro de los

grupos 9.26573333 12 0.77214444

Total 50.6285611 17



significativas entre valoración de principio activo medida en % de principio activo de las diferentes cápsulas blandas

de Ibuprofeno analizadas, al ser F calculada superior a F tabulada 10.714: 3.106 respectivamente. La diferencia entre

F calculada y F tabulada conlleva al rechazo de la hipótesis nula Ho y a la aceptación de la hipótesis alterna Hi, con

lo cual se procede a realizar la prueba de Tukey que permite establecer cuáles de las medias son iguales y si existe

diferencia significativa comparando cada una de estas entre cada producto analizado.

Tabla 41: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo de Valoración de principio activo (% de API) en capsulas blandas de Ibuprofeno de



BUPREX FLASH - DOLONET FORTE 0.303333 2.41025 No es significativamente diferente


BUPREX FLASH - MULTIDOL 1.12333 2.41025 No es significativamente diferente

BUPREX FLASH - PROFINAL FLASH -2.38333 2.41025 No es significativamente diferente

BUPREX FLASH - SINDLOR 0.723333 2.41025 No es significativamente diferente

DOLONET FORTE - FEMEN FORTE 2.38667 2.41025 No es significativamente diferente

DOLONET FORTE - MULTIDOL 0.82 2.41025 No es significativamente diferente


DOLONET FORTE - SINDLOR 0.42 2.41025 No es significativamente diferente

FEMEN FORTE - MULTIDOL -1.56667 2.41025 No es significativamente diferente




MULTIDOL - SINDLOR -0.4 2.41025 No es significativamente diferente






un nivel del 95.0% de confianza. Y que 10 de los contrastes no son significativamente diferentes: (BUPREX

FLASH - DOLONET FORTE; BUPREX FLASH – MULTIDOL; BUPREX FLASH - PROFINAL FLASH; BUPREX FLASH – SINDLOR; DOLONET FORTE

- FEMEN FORTE; DOLONET FORTE – MULTIDOL; DOLONET FORTE – SINDLOR; FEMEN FORTE – MULTIDOL; FEMEN FORTE - SINDLOR;

MULTIDOL - SINDLOR).

86

Análisis estadístico: Ensayo de Tiempo de Ruptura, (min).

Hipótesis



Tabla 42: Análisis de Varianza (ANOVA) para Tiempo de ruptura (min)


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados de

libertad

Promedio de los


Valor crítico

para F

Entre grupos 5026.88889 5 1005.37778 194.589247 6.481E-22 2.53355455

Dentro de los

grupos 155 30 5.16666667

Total 5181.88889 35



significativas entre el tiempo de ruptura de la capsula de gelatina blanda de las diferentes cápsulas blandas de

Ibuprofeno analizadas, al ser F calculada superior a F tabulada 194.589: 2.533 respectivamente. La diferencia entre F

calculada y F tabulada es muy amplia, mismo que conlleva al rechazo de la hipótesis nula Ho y a la aceptación de la

hipótesis alterna Hi, con lo cual se procede a realizar la prueba de Tukey que permite establecer cuáles de las medias

son iguales y si existe diferencia significativa comparando cada una de estas entre cada producto analizado.

Tabla 43: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo de Tiempo de ruptura (min) en capsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes




BUPREX FLASH - FEMEN FORTE * -5.5 3.99218 Diferencia Significativa



BUPREX FLASH - SINDLOR * -6.83333 3.99218 Diferencia Significativa


DOLONET FORTE - MULTIDOL 0 3.99218 No es significativamente diferente

DOLONET FORTE - PROFINAL FLASH * 26.6667 3.99218 Diferencia Significativa



FEMEN FORTE - PROFINAL FLASH * 4.16667 3.99218 Diferencia Significativa


MULTIDOL - PROFINAL FLASH * 26.6667 3.99218 Diferencia Significativa


PROFINAL FLASH - SINDLOR * -5.5 3.99218 Diferencia Significativa


87





FLASH - PROFINAL FLASH; DOLONET FORTE – MULTIDOL; FEMEN FORTE - SINDLOR).

Análisis estadístico: Ensayo de Disolución, (% de principio activo).

Hipótesis



Tabla 44: Análisis de Varianza (ANOVA) para Disolución (% de principio activo)


Origen de las

variaciones

Suma de

cuadrados

Grados de

libertad

Promedio de los


Valor crítico

para F

Entre grupos 1035.26436 5 207.052872 29.8250783 8.7243E-11 2.53355455

Dentro de los

grupos 208.267221 30 6.94224069

Total 1243.53158 35



significativas entre el porcentaje disuelto de las diferentes cápsulas blandas de Ibuprofeno analizadas, al ser

F calculada superior a F tabulada 29.825: 2.533 respectivamente. La diferencia entre F calculada y F tabulada

es muy amplia, mismo que conlleva al rechazo de la hipótesis nula Ho y a la aceptación de la hipótesis

alterna Hi, con lo cual se procede a realizar la prueba de Tukey que permite establecer cuáles de las medias

son iguales y si existe diferencia significativa comparando cada una de estas entre cada producto analizado.

Tabla 45: Resultados de la prueba de Tukey, en el ensayo de Disolución (% de principio activo) en capsulas blandas de Ibuprofeno de



BUPREX FLASH - DOLONET FORTE * 14.0167 4.62752 Diferencia Significativa


BUPREX FLASH - MULTIDOL * 11.5317 4.62752 Diferencia Significativa


BUPREX FLASH - SINDLOR * 5.71 4.62752 Diferencia Significativa

DOLONET FORTE - FEMEN FORTE * -8.08333 4.62752 Diferencia Significativa

DOLONET FORTE - MULTIDOL -2.485 4.62752 No es significativamente diferente


DOLONET FORTE - SINDLOR * -8.30667 4.62752 Diferencia Significativa

FEMEN FORTE - MULTIDOL * 5.59833 4.62752 Diferencia Significativa

88




MULTIDOL - SINDLOR * -5.82167 4.62752 Diferencia Significativa







FLASH - PROFINAL FLASH; DOLONET FORTE - MULTIDOL; FEMEN FORTE - SINDLOR).

89

REPORTE DE CONTROL DE CALIDAD

Tabla 46: Control de Calidad Buprex Flash 400 mg.

BUPREX FLASH

Laboratorio: Laboratorios LIFE

Forma Farmacéutica: Cápsula Blanda

Lote: 17E00156

Fecha de elaboración: 2017-06

Fecha de expiración: 2019-04

Registro Sanitario: 24.060-1-08-11

Q.F. responsable: -

CONTROL ORGANOLEPTICO

Parámetro Especificación Resultado Cumplimiento

Color Rosado Rosado CUMPLE

Apariencia Brillante, Transparente Brillante, Transparente CUMPLE

Contenido Solución liquida Solución liquida CUMPLE

Forma Oblonga Oblonga CUMPLE

CONTROL FISICO


Peso 85% - 115% 99.03 % CUMPLE

Longitud No mayor a 25 mm 19.1 mm CUMPLE

Diámetro No mayor a 8.5 mm 8 mm CUMPLE

Desintegración No mayor a 30 min 12.08 min CUMPLE

CONTROL QUÍMICO


% Principio activo 90% - 110% 100.66 % CUMPLE

Tiempo de ruptura No mayor a 15 min 6.3 min CUMPLE

Prueba de Disolución No menos del 85% se

disuelve en 60

minutos

103.9 % CUMPLE

CONTROL MICROBIOLOGICO


Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100

ufc/ml

Ausencia CUMPLE

Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10

ufc/ml

Ausencia CUMPLE

Escherichia coli Ausencia Ausencia CUMPLE

CONTROL REOLOGICO


Viscosidad No presenta especificación 1.499 Pa*s CUMPLE

Deformación Oscilante No presenta especificación 0.687 Pa CUMPLE

Deformación, Frecuencia No presenta especificación 151.3 Pa CUMPLE

Tipo de fluido No presenta especificación Fluido Plastico CUMPLE

RESULTADO APROBADO Fecha: 15/08/2018


90

Tabla 47: Control de Calidad Femen Forte 400 mg.

FEMEN FORTE

Laboratorio: GRUPO FARMA DEL

ECUADOR


Lote: H1710012



Registro Sanitario: 988-MEN-0317

Q.F. responsable: Dra Silvia Alvarado



Color Rosado Rosado Pálido CUMPLE




CONTROL FISICO


Peso 85% - 115% 89.61 % CUMPLE




CONTROL QUÍMICO





disuelve en 60

minutos

97.96 % CUMPLE



Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100

ufc/ml

Ausencia CUMPLE

Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10

ufc/ml

Ausencia CUMPLE


CONTROL REOLOGICO






RESULTADO Fecha: 15/08/2018


91

Tabla 48: Control de Calidad Profinal Flash 400 mg.

PROFINAL FLASH

Laboratorio: JULPHARMA


Lote: H170911



Registro Sanitario: 644-MEN-0116

Q.F. responsable: Dr. Abel Cantos.



Color Rosado Rosado Pálido CUMPLE




CONTROL FISICO


Peso 85% - 115% 91.09 % CUMPLE




CONTROL QUÍMICO





disuelve en 60

minutos

104.36 % CUMPLE



Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100

ufc/ml

Ausencia CUMPLE

Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10

ufc/ml

Ausencia CUMPLE


CONTROL REOLOGICO






RESULTADO Fecha: 15/08/2018


92

Tabla 49: Control de Calidad Multidol 400 mg.

MULTIDOL

Laboratorio: LABORATORIOS CHALVER DE

COLOMBIA


Lote: 0217



Registro Sanitario: 5184-MAE-03-08

Q.F. responsable: Q.F. Martha L. Moreno M.



Color Rojo Rojo CUMPLE




CONTROL FISICO


Peso 85% - 115% 89.25 % CUMPLE




CONTROL QUÍMICO



Tiempo de ruptura No mayor a 15 min 27.7 min NO CUMPLE


disuelve en 60

minutos

92.37 % CUMPLE



Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100

ufc/ml

Ausencia CUMPLE

Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10

ufc/ml

Ausencia CUMPLE


CONTROL REOLOGICO






RESULTADO NO APROBADO Fecha: 15/08/2018


93

Tabla 50: Control de Calidad Dolonet Forte 400 mg.

DOLONET FORTE

Laboratorio: GENETIA


Lote: 1165975



Registro Sanitario: 03898-MAE-09-05

Q.F. responsable: Dr. Alberto de la Hoz Duran.



Color Rojo Rojo CUMPLE



Forma Compacto Compacto CUMPLE

CONTROL FISICO


Peso 85% - 115% 90.73 % CUMPLE



Desintegración No mayor a 30 min 33.33 min NO CUMPLE

CONTROL QUÍMICO


% Principio activo 90% - 110% 100.35% CUMPLE

Tiempo de ruptura No mayor a 15 min 30.8 min NO CUMPLE


disuelve en 60

minutos

89.88 % CUMPLE



Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100

ufc/ml

Ausencia CUMPLE

Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10

ufc/ml

Ausencia CUMPLE


CONTROL REOLOGICO




Deformación, Frecuencia No presenta especificación 6360 Pa CUMPLE


RESULTADO NO APROBADO Fecha: 15/08/2018


94

Tabla 51: Control de Calidad Sindlor 400 mg.

SINDLOR

Laboratorio: JAMES BROWN


Lote: H1708006B



Registro Sanitario: 368080913

Q.F. responsable: Dr. Abel Cantos



Color Rosado Rosado CUMPLE




CONTROL FISICO


Peso 85% - 115% 88.20 % CUMPLE




CONTROL QUÍMICO





disuelve en 60

minutos

98.19 % CUMPLE



Bacterias aerobias

totales

Menor o igual a 100

ufc/ml

Ausencia CUMPLE

Hongos, mohos y

levaduras

Menor o igual a 10

ufc/ml

Ausencia CUMPLE


CONTROL REOLOGICO




Deformación, Frecuencia No presenta especificación 6360 Pa CUMPLE


RESULTADO APROBADO Fecha: 15/08/2018


95

CAPITULO V

Conclusiones y Recomendaciones

Conclusiones

Se realizaron perfiles de disolución mediante el método espectrofotométrico, en donde se

determinó que para el fármaco utilizado como referencia BUPREX FLASH ® de laboratorios LIFE, el

único producto intercambiable es el PROFINAL FLASH ® de laboratorios JULPHARMA ya que

presentan perfiles de disolución similares según el facto f1 y f2 con valores de: 6.418 y 63.861

respectivamente; mientras tanto los productos FEMEN FORTE, MULTIDOL, DOLONET FORTE y

SINDLOR de laboratorios GRUPO FARMA DEL ECUADOR, LABORATORIOS CHALVER DE

COLOMBIA, GENETIA y JAMES BROWN, respectivamente no son intercambiables con el fármaco

innovador ya que presentan valores fuera de especificación para el factor de diferencia y de similitud.

Se realizó los diferentes controles de calidad establecidos en la Farmacopea Americana oficial

USP 39, dentro de los cuales estuvieron análisis fisicoquímicos y microbiológicos en los cuales

DOLONET FORTE no cumplió las especificaciones de la prueba de desintegración y del ensayo de

ruptura ya que se obtuvo valores superiores a los 30 minutos y MULTIDOL del ensayo de ruptura

obteniendo valores superiores a los 15 minutos, los demás productos cumplieron con todas las

especificaciones de dichas pruebas, así también se realizó el control organoléptico el mismo que todos

los productos cumplieron con las especificaciones del proveedor.

En el análisis microbiológico de capsulas blandas de Ibuprofeno 400 mg, de diferentes

laboratorios farmacéuticos, todos los productos ensayados, fármaco innovador y genéricos cumplieron

con las especificaciones de la USP 39 para productos no acuosos de uso oral , ya que en todos los casos

no hubo presencia de crecimiento bacteriano, crecimiento de mohos, hongos y levaduras, ni tampoco

crecimiento de Escherichia coli, bacteria objetable en estas formas farmacéuticas, demostrado así que

todos los productos son manufacturados con normas de buenas prácticas de fabricación e higiene

haciéndolos aptos para el consumo humano generando seguridad a los pacientes.

Estadísticamente se realizó la comparación del fármaco innovador tanto en los resultados

arrojados por los perfiles de disolución como en las demás pruebas fisicoquímicas y se determinó que

en efecto existen diferencias significativas entre los fármacos multifuente y el innovador a diferencia

del Profinal Flash que es el único fármaco intercambiable con Buprex Flash lo que demuestra que dichos

fármacos pueden intercambiarse y obtenerse resultados similares en la acción terapéutica, la acción

farmacológica y el tiempo de acción.

Se caracterizó la fase liquida de las capsulas blandas de ibuprofeno de 400 mg, mediante un

análisis reológico en que se determinó su viscosidad inmediata, su resistencia a la deformación y el tipo

de fluido contenido dentro de las capsulas de gelatina blanda, concluyendo que todos los productos se

comportan como un fluido plástico, tienen una viscosidad inmediata que permite su fácil absorción en

el tracto gastrointestinal y de acuerdo a sus resultados de resistencia a la deformación no sufren cambios

drásticos en sus moléculas ni en su configuración espacial y por lo tanto no alteran su función

farmacológica en el organismo.

96

Recomendaciones

Para realizar un estudio de intercambiabilidad in vitro, se debería contar con muestras

que tengan una fecha próxima de fabricación entre sí, lo que asegura que el factor degradación

química no genera ninguna interacción con los resultados obtenidos durante la experimentación

y desarrollo de los controles de calidad farmacéuticos.

Al ser una forma farmacéutica novedosa, el análisis microbiológico como tal no se

encuentra especificado, razón por la cual no se pesó 1 gramo de muestra como dice el

procedimiento general y se utilizó una capsula completa lo que asegura que la esterilidad del

contenido se mantiene hasta el momento de análisis. Es recomendable desarrollar una técnica

de análisis y validarla para futuras investigaciones con productos similares.

Las determinaciones reológicas generan mucha información que requiere de más

estudios para determinar como el organismo actúa frente a un medicamento, cual es la fuerza

de deglución, de los movimientos peristálticos, la velocidad de vaciado gástrico, la capacidad

absortiva entre otros. Lo que permitirá tener conclusiones más efectivas con este tipo de

estudios y por lo tanto conocer como una forma farmacéutica determinada se comporta en el

diferente camino que atraviesa desde su administración hasta su excreción.

97

Referencias Bibliográficas

(2008). En M. N., Farmacología Médica (págs. 20-21). México: Panamericana.

Amancha Vaca, V. F. (enero de 2016). Estudio Comparativo de Toxicidad y Estabilidad de dos

Nano-emulsiones de Ibuprofeno con Respecto al Fármaco de Referencia. Obtenido de

http://www.dspace.uce.edu.ec/bitstream/25000/9982/1/T-UCE-0008-QF001-2016.pdf

ANMAT. (2013). FARMACOPEA ARGENTINA. Obtenido de Séptima edición:

http://www.anmat.gov.ar/webanmat/fna/flip_pages/Farmacopea_Vol_I/files/assets/basic

-html/page1.html

ANMAT, A. (04 de 03 de 2012). Centro colaborador de La Administración Nacional de

Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica. Obtenido de Vademecum:

http://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/i002.htm

ARCSA. (07 de 02 de 2018). AGENCIA NACIONAL DE REGULACION, CONTROL Y

VIGILANCIA SANITARIA. Obtenido de SISTEMA INFORMATICO:

http://permisosfuncionamiento.controlsanitario.gob.ec/consulta/index.php#

Arthritis, F. (2016). Antiinflamatorios no esteroides, AINE. Obtenido de

http://espanol.arthritis.org/espanol/tratamientos/medicamentos/medicamentos-por-

enfermedad/medicamentos-aine/

Calvo , B., Esquisabel , A., Hernández, R., & Igartua, M. (2015). Tecnología Farmacéutica:

Formas Farmacéuticas. OCW‐2015. Obtenido de

https://ocw.ehu.eus/pluginfile.php/10112/mod_resource/content/1/10122015_materiales

_de_estudio/Tema_3.-_Capsulas_blandas_corregido.pdf

Constitucion de la Republica del Ecuador . (2008). CONSTITUCIÓN DEL ECUADOR .

Obtenido de ASAMBLEA CONSTITUYENTE 2008:

http://www.wipo.int/edocs/lexdocs/laws/es/ec/ec030es.pdf

EDIFARM. (DICIEMBRE de 2017). GUIA FARMACEUTICA 2018. QUITO: EDIFARM.

Farmacopea de los Estados Unidos de América. (2012). Ampicilina. En F. d. América, USP

35/NF 30 (págs. R-484). Baltimore: United Book Press, Inc.

FARMACOPEA DE LOS ESTADOS UNIDOS DE AMÉRICA. (2012). USP 35 NF 30.

United Book Press, lnc.,: Baltimore.

Farre Albaladejo, M., & Baños Diez, J. (2002). Principios de Farmacologia Clinica . Obtenido

de Bases cientificas de la utilizacion de medicamentos :

https://books.google.com.ec/books?id=AfgSb8rPQ7QC&pg=PA26&dq=definicion+de

+formas+farmaceuticas+solidas&hl=es&sa=X&ved=0ahUKEwjHgvPgtabZAhXLrVkK

HaqjCiIQ6AEILjAC#v=onepage&q=definicion%20de%20formas%20farmaceuticas%2

0solidas&f=false

98

Farré, M., Roset, P., Pascual, J. A., Abanades, S., Menoyo, E., Alvarez, Y., & Baena, A.

(2005). Estudio de la biodisponibilidad en magnitud y en velocidad de comprimidos de

ibuprofeno. REUMATOLOGIA CLINICA, 155-160.

Ferrandis, V. (18 de Mayo de 2016). FORMAS FARMACEUTICAS Y VIAS DE

ADMINISTRACION. Obtenido de

http://cofsegovia.portalfarma.com/Documentos/Curso%20Fisioterap%C3%A9utas/3.-

%20FORMAS%20FARMAC%C3%89UTICAS%20Y%20V%C3%8DAS%20DE%20

ADMINISTRACI%C3%93N.pdf

Fonseca González, L., & Berrocal Barrantes, L. (30 de 04 de 2016). CInética Química Aplicada

a los procesos de descomposición de los fármacos. Obtenido de

https://books.google.com.ec/books?id=-

0cEJMm9g2cC&pg=PA13&lpg=PA13&dq=ampicilina+solubilidad&source=bl&ots=l

mZbVLTMwW&sig=6GV22--Y9-

Z01nbyKu_YoLRqnVE&hl=es&sa=X&sqi=2&ved=0ahUKEwjs35mWy7LMAhWK1

CYKHfCZDk8Q6AEIJjAC#v=onepage&q=ampicilina%20solubilidad&f=fal

Gennaro, A. (2003). Remington FARMACIA. Obtenido de

https://books.google.com.ec/books?id=Av4IIsyH-

qcC&printsec=frontcover&dq=definicion+de+formas+farmaceuticas+solidas&hl=es&s

a=X&ved=0ahUKEwjHgvPgtabZAhXLrVkKHaqjCiIQ6AEINDAD#v=onepage&q=de

finicion%20de%20formas%20farmaceuticas%20solidas&f=false

Gilman, G. (s.f.). Las bases farmacológicas de la Terapeutica. Obtenido de Goodman y

Gilman: http://es.slideshare.net/PonxoBest/goodman-14933226

GOODMAN, & GILMAN. (2007). Datos Farmacocinéticos. En GOODMAN, & GILMAN,

Las bases farmacológicas de la Terapéutica (11 ed., pág. 1806). México, D. F.:

McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A.

Guarnizo & Martínez. (2009). Experimentos de Química Orgánica, Con enfoque en ciencias de

la vida. Colombia: ELIZCOM S.A.S.

Gutierrez, M. (11 de 06 de 2016). Guía de observación. Obtenido de

https://prezi.com/hq3iiodmmiur/guia-de-observacion/

Hernandez, A. (02 de 2012). FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS. Obtenido de

https://www.uv.mx/personal/izcamacho/files/2012/02/CAPSULAS.pdf

Herrera, J. (marzo de 2017). Diseño y construccion de un equipo de medicion para el estudio

de la Transmitancia y el Esparcimineto de luz (EMETEL) en una suspensión. .

Obtenido de

https://tesis.ipn.mx/bitstream/handle/123456789/22424/tesis%20final%20supension%2

0negro%20corregido.pdf?sequence=1&isAllowed=y

INVIMA, I. N. (2016). Sistema de clasificación biofarmacéutica para los principios activos

que deben presentar estudios de bioequivalencia de acuerdo con el anexo técnico 2 de

la resolución 1124 de 2016. Obtenido de

https://www.invima.gov.co/images/bioequivalencia/Sistema-de-clasificacion-

99

biofarmaceutica-para-los-principios-activos-que-deben-presentar-estudios-de-

bioequivalencia-de-acuerdo-con-el-anexo-tecnico-2-de-la-resolucion-1124-de-2016.pdf

KERN-PHARMA, L. (marzo de 2016). IBUPROFENO KERN PHARMA comprimidos EFG.

Obtenido de RESUMEN DEL ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA:

http://www.kernpharma.com/documents/10184/55540/Resumen+bioequivalencia+IBU

PROFENO+comprimidos+recubiertos.pdf/7f92d667-2527-4c61-876d-36c71232b07a

Laboratorios Asociados Nupel, S. (Febrero de 2008). FICHA TÉCNICA. Obtenido de

https://www.aemps.gob.es/cima/pdfs/es/ft/66375/P_66375.pdf

Lic. Farm. Ruiz María Esperanza, D. V. (2011). La intercambiabilidad de medicamentos,

Consideraciones biofarmaceuticas y terapeuticas. Obtenido de SEDICI, UNPL:

http://sedici.unlp.edu.ar/handle/10915/2715

M., Silva & M., García. (2006). Fundamentos y aplicación de las técnicas cromatográficas. En

Técnico especialista en laboratorio de atención primaria del Instituto Catalán de la

Salud (pág. 319). España: MAD, S.L.

Mader, S. (05 de 01 de 2014). Manual de microorganismos. Obtenido de In food Quality:

http://www.epralima.com/infoodquality/materiais_espanhol/Manuais/3.Microorganismo

s_y_alimentos.pdf

Madrid Díaz, O. (2016). Efecto de diferentes humedades relativas y tipos de plastificantes en el

proceso de secado de cápsulas blandas de gelatina. Obtenido de Universidad Nacional

de Colombia: http://bdigital.unal.edu.co/56565/7/OlgaL.MadridD%C3%ADaz.2016.pdf

MARTÍN, Á., & MOLINA, E. (Septiembre de 2006). Polimorfismo Farmacéutico. Recuperado

el 14 de Noviemre de 2015, de dfarmacia.com:

http://apps.elsevier.es/watermark/ctl_servlet?_f=10&pident_articulo=13094132&pident

_usuario=0&pident_revista=4&fichero=4v25n08a13094132pdf001.pdf&ty=149&accio

n=L&origen=dfarmacia&web=www.dfarmacia.com&lan=es

Martindale. (2003). Guia completa de consulta farmacoterapeutica. Obtenido de Acofarma,

FICHAS DE INFORMACIÓN TÉCNICA:

http://www.acofarma.com/admin/uploads/descarga/6902-

7db5a1dc059bf494d38e38ecb6705ea218c06698/main/files/Ibuprofeno.pdf

Medina López,, J. R., García Lugo, C. A., Hurtado y de la Peña, M., & Domínguez Ramírez, A.

M. (2, abril-junio, 2015,). Estudio de liberación in vitro de ibuprofeno en

grageas:influencia de la dosis y el aparato de disolución. Revista Mexicana de Ciencias

Farmacéuticas, 24-32.

MINISTERIO DE SALUD PUBLICA. (24 de 01 de 2012). LEY ORGANICA DE SALUD.

Obtenido de http://www.todaunavida.gob.ec/wp-

content/uploads/downloads/2015/04/SALUD-LEY_ORGANICA_DE_SALUD.pdf

MINISTERIO DE SALUD PUBLICA. (2013). Obtenido de REGLAMENTO SUSTITUTIVO

DE REGISTRO SANITARIO PARA MEDICAMENTOS EN GENERAL:

http://www.controlsanitario.gob.ec/wp-content/uploads/downloads/2014/08/A-0586-

Reglamento-sustitutivo-de-registro-sanitario-para-medicamentos-en-general.pdf

100

Ministerio de Salud Pública. (2014). CUADRO NACIONAL DE MEDICAMENTOS BÁSICOS.

Obtenido de Registro Terapéutico Nacional:

http://www.conasa.gob.ec/phocadownload/cnmb9na/Cuadro_Nacional_de_Medicament

os_Basicos_9na_Revision.pdf

Muilema , F. (Diciembre de 2015). Estudio de la influencia del tiempo de secado del granulado

en los parámetros, físicos, químicos y estabilidad de comprimidos de Ibuprofeno

elaborados por granulación húmeda”. Obtenido de

http://www.dspace.uce.edu.ec/handle/25000/6327

OBSERVAMED. (17 de mayo de 2015). Med-informatica.net. Obtenido de Boletín BisBcm

Boletín Informática y Salud: http://www.med-

informatica.net/BIS/BisBcm20de2015_11a17may15.htm

PEDRAZA, P., & CASTELLANOS, J. (26 de Junio de 2009). Microbiologìa General y

Bacteriológica. Recuperado el 01 de Noviembre de 2015, de javeriana.edu.co:

http://www.javeriana.edu.co/biblos/tesis/ciencias/tesis326.pdf

Pérez, G. (01 de 01 de 2017). ESPECTROMETRIA .COM. Obtenido de

https://www.espectrometria.com/espectrometra_de_absorcin

Quelal Vásconez, D. M. (2015). Estudio comparativo in vivo de la efectividad del paracetamol

vs el ibuprofeno en el control del dolor postquirúrgico, en alargamientos de corona, en

pacientes que acuden al servicio de periodoncia en la Facultad de Odontología de la

Universidad Central . Obtenido de del Ecuador del período académico 2013-2014:

http://www.dspace.uce.edu.ec/handle/25000/4820

Ramirez Navas, J. S. (2006). INTRODUCCION A LA REOLOGIA DE LOS ALIMENTOS.

Obtenido de UNIVERSIDAD DEL VALLE, CALI, COLOMBIA:

https://books.google.com.ec/books?id=IVCAQal_ePkC&pg=PA21&dq=viscosidad&hl

=es&sa=X&ved=0ahUKEwjuh6f3pt_ZAhVStlMKHWwJAbEQ6AEILzAC#v=onepage

&q=viscosidad&f=false

ROJAS, O., BRICEÑO, M., & AVENDAÑO, J. (2012). FUNDAMENTOS DE REOLOGIA.

Obtenido de FIRP, UNIVERSIDAD DE LOS ANDES.:

http://www.firp.ula.ve/archivos/cuadernos/S521C.pdf

S.S.A. (03 de 08 de 2007). Catálogo de Medicamentos Genéricos Intercambiables para

farmacias y público en general. Obtenido de

http://www.facmed.unam.mx/bmnd/gi_2k8/prods/PRODS/Difenhidramina.htm

Sánchez M., L. Á. (08 de 02 de 2016). CLASIFICACIÓN DE LOS FLUIDOS NO-

NEWTONIANOS. Obtenido de

https://www.academia.edu/26644920/CLASIFICACI%C3%93N_DE_LOS_FLUIDOS_

NO-NEWTONIANOS

SURIÑACH, M., BORDAS, S., & CLAVAGUERA , N. (1992). La calorimetría diferencial de

barrido y su aplicación a la Ciencia de Materiales. Obtenido de SOCIEDAD

ESPAÑOLA DE CERÁMICA Y VIDRIO:

http://boletines.secv.es/upload/199231011.pdf

101

Unizar. (05 de 09 de 2011). Tecnicas Basicas de laboratorio . Recuperado el 24 de 01 de 2017,

de http://ocw.unizar.es/ocw/ciencias-experimentales/tecnicas-basicas-de-laboratorio-

quimico/teoria/Destilacion_teoria.pdf

Verges., E. (2016). FORMAS FARMACEUTICAS. Obtenido de

https://med.unne.edu.ar/sitio/multimedia/imagenes/ckfinder/files/files/17_forfar.pdf

Villalva Rojas, O., Grande Ortíz, M., Ortiz, J., Isasi, J., Yantas, D., & Fiestas, V. (2007).

ESTUDIO DE BIOEQUIVALENCIA DEL Ibuprofeno 400 mg TABLETAS. Revista

Peruana de Medicina y Experimentacion,, 356-362.

VillalvaRojas, O., Grande Ortíz, M., Ortiz, J., Isasi, J., Yantas, D., & Fiestas, V. (2007).

Estudio de bioequivalencia del ibuprofeno genérico 400mg tabletas. Revista Peruana de

Medicina Experimental y Salud Publica, 356-362.

Willard, H. M. (1991). METODOS INSTRUMENTALES DE ANALISIS. Iberoamericana.

Willis Hurtz, J. (1998). Medicina para la práctica clínica. Obtenido de

http://www.salud180.com/staphylococcus-aureus-0

102

Anexos:

Anexo A: Árbol de problemas

103

Anexo B: Tabla Military Standard

CODIGO BASADO EN CARACTERES Y NIVELES DE INSPECCION.

PLAN DE MUESTREO UNITARIO PARA INSPECCION NORMAL

104

Anexo C: Certificado de Análisis de sal de fosfato monobásico de potasio utilizada para

preparar buffer de pH 7.2.

105

Anexo D: POE sobre uso de Reómetro BOHLIN CVO.

106

Anexo E: Reogramas.

Tabla 52: Reogramas de Esfuerzo de corte y Resistencia a la deformación.

BUPREX FLASH FEMEN FORTE

DOLONET FORTE PROFINAL FLASH

MULTIDOL SINDLOR


107

Tabla 53: Reogramas en la determinación de la viscosidad de la solución interna en capsulas

blandas de Ibuprofeno de 400 mg.

BUPREX FLASH FEMEN FORTE

DOLONET FORTE PROFINAL FLASH

MULTIDOL SINDLOR


108

Anexo F: Evidencias Fotográficas

MUESTRAS

Capsulas Blandas de diferentes laboratorios farmacéuticos distribuidos y comercializados en

el país.


EQUIPOS

PIE DE REY Balanza mettler Toledo A±0,1 mg

109

Disolutor sotax AT 7smartTv Estufa Binder

Desintegrador Pharma Test PTZ-S Reómetro BOHLIN CVO.

Potenciometro mettler Toledo SevenCompact S220 COMPRESOR POWERMAX

110

PROCEDIMIENTOS REALIZADOS

Estandar Ibuprofeno Laboratorios LIFE Preparación de solución de Estándar.

Precipitación de la solución contenida dentro de las

capsulas blandas durante el proceso de disolución. Determinación de propiedades reológicas

.

Preparación de Buffer de Fosfatos y medición de pH 7.2. Ensayo de Desintegración de cápsulas blandas.

111

Determinación de Peso Bruto en cápsulas blandas Determinación de peso neto en cápsulas blandas

Preparación de medios de cultivo. Proceso de esterilización en Autoclave.

ENSAYOS MICROBIOLOGICOS

Disolución de Capsulas Blandas en Buffer pH 7.2 estéril. Revitalización de cápsulas blandas disueltas

112

Siembra e incubación, para determinación de

bacterias y Escherichiaa coli

Siembra e incubación para determinación de

hongos, mohos y levaduras.

Resultados negativos para crecimiento de

bacterias y Escherichiaa coli

Resultados negativos para crecimiento de hongos,

mohos y levaduras.


113

Anexo G: Resultados de Viscosidad en función de la Tensión

Tabla 54: Resultados de Viscosidad en función de la Tensión.

BUPREX

FLASH FEMEN FORTE DOLONET FORTE PROFINAL FLASH MULTIDOL SINDLOR

ɳ (Cp) Tensió

n ɳ (Cp) Tensión ɳ (Cp) Tensión ɳ (Cp) Tensión ɳ (Cp) Tensión ɳ (Cp) Tensión

1.036 0.06313 0.9367 0.07215 0.9893 0.06816 1.246 0.05418 1.946 0.03478 0.6665 0.1022

1.138 0.1506 1.055 0.172 1.125 0.1621 1.373 0.1313 1.996 0.08838 0.8141 0.2369

1.338 0.2513 1.263 0.2867 1.367 0.2703 1.525 0.2262 2.072 0.1582 0.9985 0.386

1.465 0.3675 1.416 0.4167 1.464 0.3957 1.607 0.3406 2.026 0.2481 1.156 0.5477

1.499 0.5041 1.467 0.5683 1.512 0.5429 1.63 0.4772 1.917 0.363 1.235 0.7295

1.487 0.6654 1.467 0.7466 1.496 0.7167 1.579 0.6428 1.81 0.5064 1.276 0.9342

1.453 0.8718 1.438 0.9747 1.469 0.9401 1.521 0.8585 1.676 0.6998 1.282 1.189

1.39 1.096 1.382 1.222 1.399 1.184 1.445 1.094 1.583 0.9156 1.262 1.484

1.333 1.355 1.327 1.509 1.344 1.467 1.387 1.368 1.487 1.171 1.233 1.768

1.279 1.653 1.274 1.838 1.289 1.792 1.328 1.684 1.41 1.467 1.198 2.118

1.232 1.991 1.221 2.213 1.238 2.161 1.273 2.042 1.343 1.807 1.165 2.511

1.185 2.372 1.175 2.635 1.19 2.578 1.229 2.444 1.288 2.192 1.128 2.952

1.142 2.797 1.133 3.107 1.148 3.045 1.191 2.894 1.239 2.625 1.091 3.443

1.105 3.267 1.094 3.632 1.109 3.562 1.154 3.392 1.194 3.105 1.059 3.985

1.072 3.785 1.06 4.211 1.075 4.182 1.122 3.939 1.16E+00 3.635 1.029 4.581

1.042 4.351 1.028 4.843 1.043 4.756 1.093 4.534 1.12E+00 4.216 1.001 5.231

1.015 4.966 1.001 5.534 1.016 5.435 1.068 5.181 1.09E+00 4.847 0.9759 6.001

0.9923 5.631 0.974 6.282 0.99 6.236 1.045 5.88 1.07E+00 5.53 0.9518 6.705

0.9707 6.347 0.9518 7.09 0.9685 6.966 1.024 6.63 1.04E+00 6.268 0.9303 7.532

0.9519 7.113 0.9305 7.957 0.9471 7.818 1.005 7.433 1.022 7.057 0.9105 8.419

0.936 7.93 0.9115 8.886 0.9289 8.806 0.9878 8.29 1.00E+00 7.901 0.8914 9.368

0.9201 8.799 0.8942 9.875 0.9128 9.698 0.9723 9.2 9.85E-01 8.8 0.8756 10.38

0.9064 9.72 0.8795 10.93 0.8973 10.73 0.9582 10.17 9.69E-01 9.754 0.8592 11.45

0.8944 10.69 0.8658 12.04 0.8848 11.91 0.9447 11.18 9.56E-01 10.76 0.8451 12.59

0.8825 11.72 0.8536 13.21 0.8727 12.96 0.9317 12.26 9.43E-01 11.82 0.8324 13.8

0.8717 12.79 0.8431 14.45 0.8619 14.28 0.9201 13.39 9.32E-01 12.94 0.8215 15.28

0.8613 14.02 0.8329 15.85 0.8496 15.66 0.9091 14.68 9.21E-01 14.21 0.8096 16.51

0.8515 15.21 0.8239 17.22 0.842 16.88 0.8991 15.93 9.14E-01 15.44 0.8001 17.91

0.8425 16.45 0.8153 18.64 0.8328 18.28 0.8902 17.23 9.04E-01 16.72 0.7917 19.5

0.8332 17.75 0.8057 20.13 0.8228 19.86 0.8827 18.59 8.97E-01 18.06 0.7834 20.9

0.8248 19.11 0.8001 21.68 0.8139 21.26 0.8756 20.01 8.89E-01 19.45 0.7757 22.5

0.8166 20.52 0.7914 23.29 0.807 22.84 0.8684 21.48 8.82E-01 20.9 0.7682 24.16

0.809 21.99 0.786 24.97 0.7986 24.63 0.8619 23.01 8.76E-01 22.4 0.7607 25.89

0.803 23.51 0.7793 26.71 0.7923 26.2 0.8565 24.59 8.69E-01 23.96 0.754 27.69

0.7971 25.09 0.7734 28.51 0.7859 27.97 0.8501 26.24 8.62E-01 25.58 0.7473 29.71

0.7919 26.72 0.7682 30.38 0.78 29.81 0.8442 27.94 8.58E-01 27.25 0.742 31.48

0.787 28.4 0.7634 32.31 0.7758 31.71 0.838 29.69 8.52E-01 28.98 0.7372 33.48

114

0.7826 30.14 0.7587 34.3 0.771 33.67 0.8315 31.51 8.48E-01 30.76 0.7324 35.54

0.7783 31.94 0.754 36.36 0.7661 35.86 0.827 33.38 8.43E-01 32.6 0.7276 37.67

0.774 33.79 0.7485 38.48 0.7626 37.77 0.8227 35.32 8.39E-01 34.49 0.7233 39.86

0.7703 35.69 0.7447 40.66 0.7578 39.92 0.8186 37.31 8.36E-01 36.43 0.719 42.13

0.7662 37.65 0.7395 42.92 0.7539 42.32 0.8142 39.35 8.32E-01 38.44 0.7148 44.46

0.7615 39.67 0.736 45.23 0.7508 44.4 0.8115 41.45 8.28E-01 40.5 0.7108 46.85

0.7587 41.74 0.7329 47.61 0.7476 46.74 0.8072 43.61 8.24E-01 42.61 0.7073 49.53

0.756 44.04 0.7293 50.06 0.7442 49.54 0.8045 46.02 8.21E-01 44.79 0.7043 52.06

0.7524 46.22 0.7263 52.78 0.7408 51.8 0.8007 48.3 8.18E-01 47.2 0.7011 54.67

0.7493 48.46 0.7233 55.36 0.7375 54.32 0.7977 50.64 8.15E-01 49.49 0.6981 57.34

0.7462 50.76 0.7205 58 0.7344 56.91 0.7952 53.03 8.13E-01 51.83 0.6948 60.08

0.7431 53.11 0.7178 60.7 0.7314 59.57 0.7926 55.48 8.10E-01 54.23 0.6918 62.88

0.7405 55.52 0.7155 63.47 0.729 62.29 0.7902 57.98 8.07E-01 56.68 0.6891 65.76

0.7201 58.19 0.6961 66.54 0.7092 65.3 0.7684 60.77 7.83E-01 59.41 0.6687 69.19

0.6941 60.7 0.6703 69.43 0.6831 68.13 0.7401 63.38 7.55E-01 61.97 0.6439 72.2

0.6717 63.24 0.6481 72.36 0.6611 71 0.7163 66.03 7.32E-01 64.55 0.6223 75.25

0.653 65.81 0.6289 75.31 0.6422 73.9 0.6966 68.7 7.12E-01 67.16 0.6039 78.07

0.6364 68.38 0.6128 78.29 0.6261 76.81 0.6799 71.38 6.96E-01 69.78 0.5881 81.42

0.6222 70.96 0.5987 81.26 0.6122 79.72 0.6656 74.06 6.81E-01 72.39 0.5745 84.52

0.6099 73.54 0.5865 84.24 0.6 82.63 0.653 76.73 6.69E-01 75 0.5622 87.62

0.5993 76.1 0.5757 87.2 0.5888 85.52 0.6421 79.39 6.58E-01 77.59 0.5512 90.71

0.5897 78.65 0.5659 90.15 0.5789 88.4 0.6324 82.02 6.49E-01 80.17 0.5413 93.79

0.5811 81.17 0.5573 93.07 0.5701 91.26 0.6239 84.63 6.40E-01 82.71 0.5324 96.85

0.5728 83.67 0.5496 95.96 0.5621 94.09 0.6165 87.21 6.33E-01 85.22 0.5245 99.88

0.5654 86.14 0.5425 98.82 0.555 96.88 0.6094 89.76 6.26E-01 87.7 0.5172 102.9

0.5587 88.58 0.5356 101.6 0.5486 99.64 0.6028 92.27 6.19E-01 90.15 0.5104 105.8

0.5517 91.18 0.5282 104.7 0.5423 102.6 0.5954 94.94 6.13E-01 92.75 0.5039 109

0.5461 93.54 0.5221 107.4 0.5355 105.3 0.5894 97.37 6.08E-01 95.11 0.4979 111.9

0.541 95.86 0.5168 110.1 0.5303 107.9 0.5851 99.75 6.03E-01 97.42 0.4923 114.7

0.5359 98.13 0.5124 112.7 0.5261 110.5 0.5794 102.1 5.98E-01 99.69 0.487 117.5

0.5306 100.4 0.5066 115.3 0.5205 113 0.5746 104.4 5.93E-01 101.9 0.4818 120.2

0.5259 102.6 0.5018 117.9 0.5156 115.5 0.5701 106.6 5.88E-01 104.1 0.4766 122.9

0.5213 104.7 0.4968 120.4 0.5106 117.9 0.5654 108.8 5.83E-01 106.2 0.4716 125.5

0.5169 106.8 0.4921 122.8 0.5054 120.2 0.5607 110.9 5.79E-01 108.3 0.4668 128.1

0.5125 108.8 0.4876 125.2 0.5007 122.6 0.5563 113 5.75E-01 110.3 0.4621 130.6

0.5078 110.8 0.4831 127.5 0.496 124.8 0.5516 115.1 5.70E-01 112.4 0.4573 133.1

0.5026 112.8 0.4792 129.8 0.4917 127 0.5472 117 5.66E-01 114.2 0.4525 135.4

0.4976 114.6 0.4733 132 0.4871 129.2 0.5433 119 5.61E-01 116.1 0.4475 137.8

0.492 116.5 0.468 134.1 0.4822 131.2 0.5375 120.8 5.56E-01 117.9 0.4423 140

0.4868 118.3 0.4627 136.2 0.4771 133.3 0.5322 122.6 5.50E-01 119.6 0.4372 142.3

0.4814 120 0.4581 138.2 0.4719 135.2 0.5261 124.4 5.45E-01 121.3 0.4317 144.4

0.4762 121.7 0.4513 140.2 0.4663 137.1 0.52 126.1 5.39E-01 123 0.4267 146.5

115

0.4705 123.3 0.4467 142.1 0.4607 139 0.5138 127.7 5.33E-01 124.7 0.4208 148.5

0.4646 124.9 0.4396 143.9 0.4547 140.8 0.5071 129.3 5.27E-01 126.1 0.4148 150.5

0.4581 126.4 0.4333 145.7 0.4484 142.5 0.5005 130.9 5.21E-01 127.6 0.4083 152.3

0.4513 128 0.4264 147.6 0.4415 144.3 0.4935 132.5 5.12E-01 129.2 0.4001 154.3

0.4438 129.4 0.4189 149.2 0.4343 145.8 0.4859 133.9 5.04E-01 130.6 0.3929 156.1

0.4356 130.8 0.411 150.8 0.4259 147.4 0.4779 135.3 4.96E-01 131.8 0.3851 157.8

0.4266 132.1 0.4026 152.3 0.417 148.8 0.4691 136.6 4.87E-01 133.2 0.3768 159.4

0.4174 133.3 0.3932 153.8 0.4074 150.3 0.4593 137.8 4.76E-01 134.3 0.3682 160.9

0.4073 134.5 0.3834 155.2 0.397 151.6 0.4485 139 4.65E-01 135.5 0.3586 162.4

0.3966 135.6 0.3729 156.5 0.3854 152.9 0.4366 140.1 0.4527 136.6 0.3481 163.8

0.3846 136.7 0.3612 157.8 0.3734 154.1 0.4234 141.2 4.39E-01 137.6 0.3364 165.2

0.3713 137.7 0.3482 159 0.36 155.3 0.4088 142.2 4.25E-01 138.6 0.3233 166.5

0.3566 138.7 0.3335 160.1 0.3452 156.4 0.393 143.2 4.08E-01 139.5 0.3089 167.7

0.34 139.6 0.3172 161.2 0.3288 157.4 0.3746 144.1 3.90E-01 140.4 0.293 168.9

0.321 140.5 0.2981 162.2 0.31 158.4 0.3546 145 0.3691 141.2 0.2751 170

0.2994 141.3 0.277 163.1 0.2886 159.3 0.3311 145.8 3.45E-01 142 0.2549 171

0.2745 142 0.2524 164 0.264 160.1 0.3042 146.5 0.3173 142.7 0.2323 171.9

0.2453 142.7 0.2241 164.8 0.2352 160.9 0.2727 147.2 0.2843 143.3 0.2061 172.8

0.2113 143.3 0.1911 165.6 0.2014 161.6 0.2349 147.8 0.2449 143.9 0.1757 173.6

0.1709 143.9 0.1522 166.3 0.1612 162.3 0.1892 148.3 0.1969 144.4 0.1397 174.4

0.1221 144.5 0.1055 166.9 0.1122 162.9 0.1329 148.8 0.1375 144.9 0.09642 175.1


116

Anexo H: Resultados de la Resistencia a la deformación por método de Frecuencia.

Tabla 55: Resultados de la Resistencia a la Deformación por Método de Frecuencia.

BUPREX

FLASH FEMEN FORTE

DOLONET

FORTE

PROFINAL


Frequencia

Hz

Módulo

complej

o Pa

Frequencia

Hz

Módulo

complej

o Pa

Frequencia

Hz

Módulo

complejo

Pa

Frequencia

Hz

Módulo

complejo

Pa

Frequencia

Hz

Módulo

complej

o Pa

Frequencia

Hz

Módulo

complej

o Pa

0.1 0.47 0.1 0.531

4 0.1

0.409

9 0.1 0.4507 0.1 0.636 0.1 0.636

0.2 0.846

7 0.2

0.950

9 0.2

0.753

6 0.2 0.8481 0.2 2.544 0.2 2.544

0.3 1.341 0.3 1.535 0.3 1.307 0.3 1.415 0.3 5.724 0.3 5.724

0.4 1.905 0.4 2.157 0.4 1.885 0.4 2.019 0.4 10.18 0.4 10.18

0.5 2.231 0.5 2.44 0.5 2.065 0.5 2.31 0.5 15.9 0.5 15.9

0.6 2.605 0.6 3.073 0.6 2.777 0.6 3.013 0.6 22.9 0.6 22.9

0.7 3.136 0.7 3.908 0.7 3.409 0.7 3.673 0.7 31.16 0.7 31.16

0.8 3.62 0.8 4.499 0.8 3.985 0.8 4.249 0.8 40.7 0.8 40.7

0.9 4.08 0.9 4.773 0.9 4.304 0.9 4.617 0.9 51.51 0.9 51.51

1 3.834 1 4.909 1 4.852 1 5.356 1 63.6 1 63.6

1.1 4.951 1.1 6.165 1.1 5.778 1.1 6.22 1.1 76.95 1.1 76.95

1.2 5.667 1.2 6.538 1.2 6.596 1.2 6.728 1.2 91.58 1.2 91.58

1.3 6.072 1.3 6.767 1.3 7.704 1.3 7.79 1.3 107.5 1.3 107.5

1.4 6.148 1.4 7.422 1.4 8.87 1.4 8.665 1.4 124.7 1.4 124.7

1.5 7.162 1.5 7.469 1.5 9.281 1.5 9.088 1.5 143.1 1.5 143.1

1.6 7.34 1.6 8.521 1.6 9.999 1.6 10.58 1.6 162.8 1.6 162.8

1.7 8.311 1.7 9.929 1.7 11.63 1.7 11.52 1.7 183.8 1.7 183.8

1.8 8.813 1.8 10.19 1.8 13.19 1.8 12.48 1.8 206.1 1.8 206.1

1.9 9.966 1.9 10.1 1.9 14.72 1.9 13.94 1.9 229.6 1.9 229.6

2 9.836 2 10.32 2 13.64 2 13.54 2 254.4 2 254.4

2.1 10.32 2.1 11.85 2.1 14.13 2.1 14.15 2.1 280.5 2.1 280.5

2.2 11.14 2.2 12.51 2.2 15.55 2.2 16.16 2.2 307.8 2.2 307.8

2.3 12.16 2.3 14.03 2.3 18.09 2.3 18.85 2.3 336.4 2.3 336.4

2.4 11.56 2.4 16.51 2.4 15.97 2.4 20.24 2.4 366.3 2.4 366.3

2.5 12.88 2.5 14.83 2.5 16.75 2.5 19.44 2.5 397.5 2.5 397.5

2.6 13.28 2.6 14.86 2.6 17.71 2.6 21.75 2.6 429.9 2.6 429.9

2.7 15.55 2.7 15.67 2.7 19.99 2.7 22.32 2.7 463.6 2.7 463.6

2.8 14.83 2.8 15.64 2.8 19.62 2.8 25.39 2.8 498.6 2.8 498.6

2.9 16.33 2.9 18.72 2.9 21 2.9 24.17 2.9 534.9 2.9 534.9

3 15.83 3 17.65 3 20.03 3 29.26 3 572.4 3 572.4

3.1 16.44 3.1 18.24 3.1 19.36 3.1 29.57 3.1 611.2 3.1 611.2

3.2 18.42 3.2 20.48 3.2 20.11 3.2 30.33 3.2 651.2 3.2 651.2

3.3 20.12 3.3 20.73 3.3 23.69 3.3 33.34 3.3 692.6 3.3 692.6

3.4 18.52 3.4 24.57 3.4 23.34 3.4 37.1 3.4 735.2 3.4 735.2

3.5 18.91 3.5 21.02 3.5 22.1 3.5 34.95 3.5 779.1 3.5 779.1

117

3.6 18.86 3.6 24.15 3.6 27.47 3.6 38.41 3.6 824.2 3.6 824.2

3.7 21.5 3.7 24.24 3.7 31.79 3.7 34.08 3.7 870.7 3.7 870.7

3.8 21.66 3.8 28.54 3.8 38.77 3.8 46.46 3.8 918.4 3.8 918.4

3.9 21.23 3.9 22.51 3.9 39.05 3.9 54.46 3.9 967.3 3.9 967.3

4 27.85 4 25.19 4 51.29 4 53.41 4 1018 4 1018

4.1 24.5 4.1 22.48 4.1 50.66 4.1 52.59 4.1 1069 4.1 1069

4.2 22.96 4.2 30.93 4.2 58.16 4.2 52.23 4.2 1122 4.2 1122

4.3 28.74 4.3 33.22 4.3 57.69 4.3 55.13 4.3 1176 4.3 1176

4.4 26.88 4.4 27.11 4.4 60.32 4.4 58.49 4.4 1231 4.4 1231

4.5 27.64 4.5 36.64 4.5 60.21 4.5 52.29 4.5 1288 4.5 1288

4.6 28.19 4.6 32.8 4.6 76.37 4.6 40.89 4.6 1346 4.6 1346

4.7 24.74 4.7 34.93 4.7 72.17 4.7 58.65 4.7 1405 4.7 1405

4.8 36.65 4.8 36.67 4.8 76.75 4.8 50.25 4.8 1465 4.8 1465

4.9 22.61 4.9 33.33 4.9 95.11 4.9 64.87 4.9 1527 4.9 1527

5 31.72 5 43.51 5 70.82 5 63.37 5 1590 5 1590

5.1 39.12 5.1 38.82 5.1 84.11 5.1 67.1 5.1 1654 5.1 1654

5.2 39.4 5.2 36.57 5.2 78.23 5.2 68.33 5.2 1720 5.2 1720

5.3 32.81 5.3 50.98 5.3 95.06 5.3 74.66 5.3 1786 5.3 1786

5.4 32.63 5.4 41.2 5.4 88.34 5.4 78.8 5.4 1855 5.4 1855

5.5 30.48 5.5 35.01 5.5 94.83 5.5 90.42 5.5 1924 5.5 1924

5.6 44.52 5.6 38.02 5.6 108.5 5.6 92.44 5.6 1994 5.6 1994

5.7 41.06 5.7 37.12 5.7 109.4 5.7 107.1 5.7 2066 5.7 2066

5.8 41.61 5.8 50.02 5.8 103.5 5.8 83.55 5.8 2139 5.8 2139

5.9 51.65 5.9 44.02 5.9 122.9 5.9 108.5 5.9 2214 5.9 2214

6 52.71 6 53.82 6 119.4 6 98.61 6 2290 6 2290

6.1 39.49 6.1 43.31 6.1 120.8 6.1 112.5 6.1 2366 6.1 2366

6.2 45.61 6.2 59.82 6.2 136.7 6.2 119.1 6.2 2445 6.2 2445

6.3 52.48 6.3 54.27 6.3 148 6.3 144.7 6.3 2524 6.3 2524

6.4 59.22 6.4 59.28 6.4 142.6 6.4 113.7 6.4 2605 6.4 2605

6.5 48.59 6.5 63.7 6.5 156.9 6.5 109.2 6.5 2687 6.5 2687

6.6 57.09 6.6 53.58 6.6 137.6 6.6 101.6 6.6 2770 6.6 2770

6.7 67.51 6.7 67.2 6.7 152 6.7 128.1 6.7 2855 6.7 2855

6.8 61.92 6.8 58.96 6.8 158.8 6.8 149 6.8 2941 6.8 2941

6.9 48.92 6.9 53.82 6.9 166.8 6.9 149.2 6.9 3028 6.9 3028

7 60.63 7 53.69 7 171.3 7 175.7 7 3116 7 3116

7.1 69.35 7.1 84.77 7.1 148.5 7.1 143.3 7.1 3206 7.1 3206

7.2 64.43 7.2 95.95 7.2 190.1 7.2 126.2 7.2 3297 7.2 3297

7.3 64.36 7.3 72.03 7.3 200.3 7.3 151.2 7.3 3389 7.3 3389

7.4 62.48 7.4 55.4 7.4 175.3 7.4 118 7.4 3483 7.4 3483

7.5 67.68 7.5 65.89 7.5 196.8 7.5 140.4 7.5 3577 7.5 3577

7.6 63.75 7.6 45.06 7.6 202.1 7.6 151.7 7.6 3673 7.6 3673

7.7 78.71 7.7 74.43 7.7 188.9 7.7 173.3 7.7 3771 7.7 3771

118

7.8 65.31 7.8 69.64 7.8 203.6 7.8 161.5 7.8 3869 7.8 3869

7.9 71.4 7.9 88.49 7.9 213.5 7.9 140.1 7.9 3969 7.9 3969

8 64.86 8 94.43 8 184.2 8 138.1 8 4070 8 4070

8.1 63.28 8.1 73.26 8.1 247.8 8.1 153.2 8.1 4173 8.1 4173

8.2 54.89 8.2 95.14 8.2 253 8.2 130.5 8.2 4276 8.2 4276

8.3 89.2 8.3 69.59 8.3 294.9 8.3 192.9 8.3 4381 8.3 4381

8.4 80.34 8.4 117.7 8.4 216.2 8.4 190.1 8.4 4488 8.4 4488

8.5 107.1 8.5 117.2 8.5 277.5 8.5 211.3 8.5 4595 8.5 4595

8.6 111.2 8.6 109.2 8.6 264.3 8.6 235.4 8.6 4704 8.6 4704

8.7 86.88 8.7 90.08 8.7 302.8 8.7 253.3 8.7 4814 8.7 4814

8.8 66.97 8.8 143 8.8 393.1 8.8 233.1 8.8 4925 8.8 4925

8.9 106.2 8.9 65.36 8.9 266.3 8.9 317.2 8.9 5038 8.9 5038

9 58.98 9 87.63 9 257.6 9 230.3 9 5151 9 5151

9.1 61.82 9.1 97.24 9.1 282.6 9.1 351 9.1 5267 9.1 5267

9.2 111 9.2 125.8 9.2 270.2 9.2 272.9 9.2 5383 9.2 5383

9.3 96.78 9.3 98.94 9.3 350.6 9.3 214.9 9.3 5501 9.3 5501

9.4 100.7 9.4 124.5 9.4 295 9.4 207.6 9.4 5620 9.4 5620

9.5 92 9.5 139.5 9.5 308.7 9.5 219.6 9.5 5740 9.5 5740

9.6 121.1 9.6 138.3 9.6 357 9.6 293.4 9.6 5861 9.6 5861

9.7 84.48 9.7 151.5 9.7 334.2 9.7 135 9.7 5984 9.7 5984

9.8 90.79 9.8 128.6 9.8 369.5 9.8 334.7 9.8 6108 9.8 6108

9.9 143.6 9.9 185.4 9.9 326.2 9.9 259.5 9.9 6233 9.9 6233

10 151.3 10 130.9 10 298.2 10 374.9 10 6360 10 6360


119

Anexo I: Resultados de Esfuerzo cortante frente a Tasa de corte para caracterización de

fluidos, en cápsulas blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios farmacéuticos

Tabla 56: Resultados de Esfuerzo cortante frente a Tasa de corte para caracterización de fluidos, en cápsulas

blandas de Ibuprofeno de diferentes laboratorios farmacéuticos.

BUPREX FLASH FEMEN FORTE DOLONET

FORTE

PROFINAL


Tasa

de

corte

1/s

Esfuerzo

cortante

Pa

Tasa

de

corte

1/s

Esfuerzo

cortante

Pa

Tasa

de

corte

1/s

Esfuerzo

cortante

Pa

Tasa

de

corte

1/s

Esfuerzo

cortante

Pa

Tasa

de

corte

1/s

Esfuerzo

cortante

Pa

Tasa

de

corte

1/s

Esfuerzo

cortante

Pa

0.3134 0.3248 0.3572 0.3346 0.3382 0.3346 0.2686 0.3346 0.1719 0.3346 0.5506 0.367

0.4387 0.4992 0.5014 0.5289 0.4701 0.5289 0.3853 0.5289 0.2812 0.5613 0.6895 0.5613

0.5035 0.6736 0.5728 0.7233 0.5527 0.7557 0.4742 0.7233 0.349 0.7233 0.7568 0.7557

0.5791 0.8481 0.6481 0.9176 0.6269 0.9176 0.5709 0.9176 0.469 0.95 0.8215 0.95

0.6823 1.023 0.7582 1.112 0.7356 1.112 0.6822 1.112 0.5971 1.144 0.9265 1.144

0.8051 1.197 0.8905 1.306 0.8951 1.339 0.8275 1.306 0.7395 1.339 1.049 1.339

0.9439 1.371 1.044 1.501 1.021 1.501 0.9868 1.501 0.9146 1.533 1.196 1.533

1.133 1.575 1.25 1.727 1.235 1.727 1.196 1.727 1.091 1.727 1.369 1.727

1.312 1.749 1.448 1.922 1.43 1.922 1.385 1.922 1.293 1.922 1.559 1.922

1.504 1.924 1.661 2.116 1.641 2.116 1.593 2.116 1.501 2.116 1.766 2.116

1.703 2.098 1.892 2.31 1.867 2.31 1.815 2.31 1.721 2.31 1.984 2.31

1.917 2.273 2.132 2.505 2.105 2.505 2.038 2.505 1.945 2.505 2.222 2.505

2.143 2.447 2.382 2.699 2.35 2.699 2.267 2.699 2.179 2.699 2.473 2.699

2.372 2.622 2.645 2.894 2.609 2.894 2.508 2.894 2.423 2.894 2.732 2.894

2.607 2.796 2.914 3.088 2.872 3.088 2.752 3.088 2.67 3.088 3.001 3.088

2.852 2.97 3.193 3.282 3.146 3.282 3.004 3.282 2.921 3.282 3.278 3.282

3.097 3.145 3.473 3.477 3.422 3.477 3.255 3.477 3.18E+0

0 3.477 3.562 3.477

3.345 3.319 3.769 3.671 3.708 3.671 3.512 3.671 3.439 3.671 3.857 3.671

3.599 3.494 4.061 3.865 3.991 3.865 3.775 3.865 3.704 3.865 4.155 3.865

3.853 3.668 4.363 4.06 4.286 4.06 4.038 4.06 3.973 4.06 4.458 4.06

4.105 3.843 4.667 4.254 4.58 4.254 4.307 4.254 4.244 4.254 4.772 4.254

4.366 4.017 4.974 4.448 4.874 4.448 4.575 4.448 4.52E+0

0 4.448 5.08 4.448

4.624 4.192 5.279 4.643 5.174 4.643 4.845 4.643 4.791 4.643 5.404 4.643

4.882 4.366 5.587 4.837 5.467 4.837 5.12 4.837 5.06E+0

0 4.837 5.724 4.837

5.145 4.54 5.894 5.031 5.765 5.031 5.4 5.031 5.33E+0

0 5.031 6.044 5.031

5.409 4.715 6.198 5.226 6.063 5.226 5.68 5.226 5.607 5.226 6.361 5.226

5.677 4.889 6.508 5.42 6.418 5.452 5.962 5.42 5.92 5.452 6.734 5.452

5.947 5.064 6.814 5.614 6.668 5.614 6.244 5.614 6.145 5.614 7.058 5.647

6.217 5.238 7.125 5.809 6.975 5.809 6.525 5.809 6.459 5.841 7.378 5.841

6.496 5.413 7.491 6.036 7.336 6.036 6.801 6.003 6.732 6.036 7.704 6.036

6.774 5.587 7.745 6.197 7.654 6.23 7.078 6.198 7.01 6.23 8.032 6.23

120

7.055 5.761 8.117 6.424 7.92 6.392 7.361 6.392 7.28E+0

0 6.424 8.363 6.424

7.338 5.936 8.379 6.586 8.288 6.619 7.641 6.586 7.559 6.619 8.701 6.619

7.609 6.11 8.7 6.781 8.558 6.781 7.917 6.781 7.84E+0

0 6.813 9.036 6.813

7.885 6.285 9.018 6.975 8.875 6.975 8.205 6.975 8.13E+0

0 7.007 9.377 7.007

8.157 6.459 9.332 7.169 9.233 7.202 8.493 7.169 8.36E+0

0 7.169 9.706 7.202

8.429 6.634 9.645 7.364 9.491 7.364 8.787 7.364 8.683 7.396 10.03 7.396

8.7 6.808 9.962 7.558 9.803 7.558 9.129 7.59 8.955 7.59 10.36 7.59

8.972 6.983 10.28 7.752 10.16 7.785 9.375 7.752 9.23E+0

0 7.785 10.7 7.785

9.246 7.157 10.66 7.979 10.42 7.947 9.659 7.947 9.51E+0

0 7.979 11.03 7.979

9.518 7.331 10.93 8.141 10.79 8.173 9.945 8.141 9.78E+0

0 8.173 11.37 8.173

9.796 7.506 11.32 8.368 11.1 8.368 10.28 8.368 1.01E+0

1 8.368 11.71 8.368

10.12 7.709 11.59 8.53 11.36 8.53 10.51 8.53 10.35 8.562 12.05 8.562

10.35 7.855 11.9 8.724 11.67 8.724 10.85 8.756 1.06E+0

1 8.756 12.38 8.756

10.62 8.029 12.27 8.951 12.03 8.951 11.09 8.918 1.09E+0

1 8.951 12.71 8.951

10.94 8.233 12.59 9.145 12.34 9.145 11.42 9.145 11.18 9.145 13.04 9.145

11.22 8.407 12.91 9.339 12.66 9.34 11.71 9.34 11.46 9.339 13.38 9.339

11.5 8.582 13.23 9.534 12.98 9.534 11.99 9.534 1.17E+0

1 9.534 13.72 9.534

11.78 8.756 13.55 9.728 13.3 9.728 12.27 9.728 1.20E+0

1 9.728 14.06 9.728

12.06 8.93 13.87 9.923 13.61 9.923 12.56 9.923 12.3 9.923 14.4 9.923

12.36 8.898 14.2 9.886 13.94 9.886 12.86 9.885 1.26E+0

1 9.879 14.78 9.881

12.57 8.723 14.46 9.691 14.19 9.692 13.09 9.691 12.82 9.684 15.04 9.687

12.73 8.549 14.65 9.497 14.37 9.497 13.26 9.497 1.30E+0

1 9.49 15.25 9.493

12.83 8.374 14.79 9.303 14.49 9.303 13.35 9.302 1.31E+0

1 9.296 15.4 9.298

12.88 8.2 14.86 9.108 14.55 9.108 13.4 9.108 1.31E+0

1 9.101 15.48 9.104

12.9 8.025 14.89 8.914 14.56 8.914 13.39 8.914 13.07 8.907 15.51 8.91

12.87 7.851 14.87 8.72 14.53 8.72 13.35 8.719 13.03 8.713 15.5 8.715

12.81 7.676 14.81 8.525 14.48 8.525 13.28 8.525 1.30E+0

1 8.518 15.46 8.521

12.72 7.502 14.72 8.331 14.39 8.331 13.17 8.331 1.28E+0

1 8.324 15.38 8.326

12.61 7.327 14.6 8.137 14.27 8.137 13.04 8.136 12.7 8.13 15.27 8.132

12.49 7.153 14.45 7.942 14.13 7.942 12.88 7.942 12.54 7.935 15.13 7.938

12.34 6.979 14.28 7.748 13.96 7.748 12.71 7.748 12.37 7.741 14.97 7.743

12.18 6.804 14.1 7.553 13.77 7.554 12.53 7.553 12.19 7.546 14.79 7.549

11.96 6.601 13.87 7.327 13.57 7.359 12.31 7.327 1.20E+0

1 7.352 14.6 7.355

11.77 6.426 13.66 7.132 13.32 7.133 12.1 7.132 1.18E+0

1 7.158 14.38 7.16

121

11.56 6.252 13.43 6.938 13.08 6.938 11.91 6.97 11.55 6.964 14.15 6.966

11.34 6.077 13.22 6.776 12.88 6.776 11.64 6.743 11.32 6.769 13.9 6.772

11.12 5.903 12.93 6.549 12.58 6.55 11.4 6.549 11.09 6.575 13.65 6.577

10.89 5.729 12.66 6.355 12.33 6.355 11.15 6.355 1.09E+0

1 6.381 13.39 6.383

10.65 5.554 12.4 6.161 12.06 6.161 10.9 6.16 10.61 6.186 13.12 6.189

10.41 5.38 12.13 5.966 11.8 5.966 10.64 5.966 10.35 5.992 12.84 5.994

10.16 5.205 11.84 5.772 11.53 5.772 10.38 5.772 10.09 5.797 12.55 5.8

9.907 5.031 11.54 5.578 11.24 5.578 10.11 5.577 9.83E+0

0 5.603 12.26 5.606

9.662 4.856 11.3 5.416 10.95 5.383 9.837 5.383 9.56E+0

0 5.409 11.96 5.411

9.409 4.682 10.96 5.189 10.65 5.189 9.61 5.221 9.294 5.214 11.66 5.217

9.161 4.507 10.67 4.995 10.36 4.995 9.291 4.994 9.03E+0

0 5.02 11.36 5.023

8.901 4.333 10.38 4.8 10.06 4.8 9.02 4.8 8.77E+0

0 4.826 11.04 4.828

8.639 4.159 10.12 4.638 9.761 4.606 8.755 4.606 8.501 4.631 10.73 4.634

8.367 3.984 9.775 4.411 9.461 4.412 8.483 4.411 8.23E+0

0 4.437 10.4 4.439

8.098 3.81 9.514 4.25 9.154 4.217 8.208 4.217 7.959 4.243 10.09 4.245

7.824 3.635 9.151 4.023 8.847 4.023 7.932 4.023 7.68E+0

0 4.048 9.766 4.051

7.555 3.461 8.836 3.828 8.538 3.829 7.649 3.828 7.40E+0

0 3.854 9.446 3.856

7.281 3.286 8.523 3.634 8.232 3.634 7.363 3.634 7.08E+0

0 3.627 9.072 3.63

7.012 3.112 8.211 3.44 7.921 3.44 7.078 3.44 6.805 3.433 8.745 3.435

6.744 2.938 7.896 3.245 7.621 3.246 6.791 3.245 6.53 3.239 8.416 3.241

6.476 2.763 7.579 3.051 7.318 3.051 6.504 3.051 6.253 3.044 8.084 3.047

6.202 2.589 7.266 2.857 7.013 2.857 6.22 2.856 5.98E+0

0 2.85 7.747 2.852

5.927 2.414 6.944 2.662 6.707 2.662 5.935 2.662 5.711 2.655 7.411 2.658

5.647 2.24 6.619 2.468 6.403 2.468 5.653 2.468 5.437 2.461 7.077 2.464

5.371 2.065 6.294 2.274 6.089 2.274 5.37 2.273 5.161 2.267 6.745 2.269

5.093 1.891 5.972 2.079 5.776 2.079 5.085 2.079 4.88E+0

0 2.072 6.417 2.075

4.813 1.716 5.652 1.885 5.461 1.885 4.796 1.885 4.60E+0

0 1.878 6.087 1.88

4.536 1.542 5.329 1.691 5.143 1.691 4.512 1.69 4.314 1.684 5.755 1.686

4.261 1.368 5.02 1.496 4.826 1.496 4.219 1.496 4.035 1.489 5.423 1.492

3.985 1.193 4.7 1.302 4.512 1.302 3.932 1.302 3.75E+0

0 1.295 5.09 1.297

3.711 1.019 4.388 1.108 4.195 1.108 3.64 1.107 3.469 1.101 4.749 1.103

3.442 0.8442 4.075 0.9132 3.883 0.9133 3.348 0.9129 3.187 0.9063 4.41 0.9088

3.17 0.6698 3.762 0.7188 3.57 0.719 3.059 0.7186 2.907 0.7119 4.066 0.7144

2.899 0.4954 3.447 0.5245 3.255 0.5246 2.771 0.5243 2.628 0.5176 3.722 0.5201

2.628 0.3209 3.13 0.3301 2.944 0.3303 2.482 0.3299 2.35 0.3232 3.378 0.3257


122

Anexo J: Tablas de datos para cálculos de %EF, TMF y Perfiles de Disolución.

Tabla 57: Resultados % Eficiencia Buprex Flash

EFICIENCIA BUPREX

TIEMPO Q (mg) AREA AUC T-O QT*100 EF(%)

5 0.00 0

24300.7499 24866.7177 97.723995

10 96.16 480.792405

15 201.06 1245.68941

20 253.28 1769.06949

25 277.49 2020.67298

30 300.58 2196.62731

40 354.60 5048.88062

50 374.77 5520.7072

60 414.45 6018.31053


Tabla 58: Resultados % Eficiencia Femen Forte

EFICIENCIA FEMEN FORTE


5 0.00 0

19473.2131 23589.0875 82.5517864

10 0.00 0

15 25.33 126.642289

20 46.62 296.432614

25 193.21 1082.62346

30 291.84 1942.222

40 348.10 4940.16998

50 360.87 5349.23578

60 393.15 5735.88702


Tabla 59: Resultados % Eficiencia Dolonet Forte

EFICIENCIA DOLONET FORTE


5 0.00 0

13993.4125

22862.8556

61.2058824

10 0.00 0

15 0.00 0

20 0.00 0

25 3.59 17.9316515

30 103.11 524.500806

40 252.16 3037.17347

50 356.17 4822.49352

60 381.05 5591.31308


123

Tabla 60: Resultados % Eficiencia Profinal Flash

EFICIENCIA PROFINAL FLASH


5 0.00 0

23201.3156 25310.5261 91.6666667

10 55.36 276.81987

15 179.99 1038.35469

20 257.10 1735.44765

25 278.16 2033.56135

30 302.60 2208.39495

40 325.91 4772.06075

50 352.58 5155.3498

60 421.84 5981.3265


Tabla 61: Resultados % Eficiencia Multidol

EFICIENCIA MULTIDOL


5 0.00 0

13205.5406 22661.1246 58.2739862

10 0.00 0

15 0.00 0

20 0.00 0

25 0.00 0

30 7.85 39.2254876

40 298.79 3027.08692

50 324.56 4739.55963

60 377.69 5399.66855


Tabla 62: Resultados % Eficiencia Sindlor

EFICIENCIA SINDLOR


5 0.00 0

22285.6806 23575.6388 94.5284275

10 0.00 0

15 0.00 0

20 122.61 613.038335

25 308.20 1847.52047

30 359.31 2567.02798

40 378.36 5580.1058

50 390.46 5796.40634

60 392.93 5881.58169


124

Tabla 63: Resultados Tiempo Medio de Disolución Buprex Flash

TIEMPO MEDIO DE DISOLUCION BUPREX FLASH

TIEMPO Q (mg) Ti AQ Ti*AQ SUMATORIA Ti*AQ TMD

5 0.00 2.5 0.00 0.00

9106.48 21.9726879

10 96.16 7.5 96.16 721.19

15 201.06 12.5 104.90 1311.25

20 253.28 17.5 52.23 913.95

25 277.49 22.5 24.21 544.67

30 300.58 27.5 23.09 634.89

40 354.60 35 54.02 1890.67

50 374.77 45 20.17 907.79

60 414.45 55 39.67 2182.06


Tabla 64: Resultados Tiempo Medio de Disolución Femen Forte

TIEMPO MEDIO DE DISOLUCION FEMEN FORTE


5 0.00 2.5 0.00 0.00

11019.00 28.027366

10 0.00 7.5 0.00 0.00

15 25.33 12.5 25.33 316.61

20 46.62 17.5 21.29 372.64

25 193.21 22.5 146.59 3298.30

30 291.84 27.5 98.62 2712.16

40 348.10 35 56.26 1969.12

50 360.87 45 12.78 574.93

60 393.15 55 32.28 1775.23


Tabla 65: Resultados Tiempo Medio de Disolución Dolonet Forte

TIEMPO MEDIO DE DISOLUCION DOLONET FORTE


5 0.00 2.5 0.00 0.00

14083.07 36.9588235

10 0.00 7.5 0.00 0.00

15 0.00 12.5 0.00 0.00

20 0.00 17.5 0.00 0.00

25 3.59 22.5 3.59 80.69

30 103.11 27.5 99.52 2736.82

40 252.16 35 149.06 5216.99

50 356.17 45 104.00 4680.16

60 381.05 55 24.88 1368.41


125

Tabla 66 : Resultados Tiempo Medio de Disolución Profinal Flash

TIEMPO MEDIO DE DISOLUCION PROFINAL


5 0.00 2.5 0.00 0.00

10293.89 24.4022317

10 55.36 7.5 55.36 415.23

15 179.99 12.5 124.62 1557.81

20 257.10 17.5 77.11 1349.36

25 278.16 22.5 21.07 474.07

30 302.60 27.5 24.43 671.88

40 325.91 35 23.31 815.89

50 352.58 45 26.67 1200.30

60 421.84 55 69.26 3809.36


Tabla 67: Resultados Tiempo Medio de Disolución Multidol

TIEMPO MEDIO DE DISOLUCION MULTIDOL


5 0.00 2.5 0.00 0.00

14480.37 38.3397626

10 0.00 7.5 0.00 0.00

15 0.00 12.5 0.00 0.00

20 0.00 17.5 0.00 0.00

25 0.00 22.5 0.00 0.00

30 7.85 27.5 7.85 215.74

40 298.79 35 290.94 10182.94

50 324.56 45 25.78 1159.95

60 377.69 55 53.12 2921.74


Tabla 68: Resultados Tiempo Medio de Disolución Sindlor

TIEMPO MEDIO DE DISOLUCION SINDLOR


5 0.00 2.5 0.00 0.00

9073.98 23.0932687

10 0.00 7.5 0.00 0.00

15 0.00 12.5 0.00 0.00

20 122.61 17.5 122.61 2145.63

25 308.20 22.5 185.59 4175.83

30 359.31 27.5 51.11 1405.39

40 378.36 35 19.05 666.83

50 390.46 45 12.10 544.67

60 392.93 55 2.47 135.61


126

Tabla 69: Resultados, Perfil de Disolución Buprex Flash

BUPREX FLASH

TIEMPO VASO1 VASO2 VASO3 VASO4 VASO5 VASO6 Promedio Resta de blanco % principio activo mg de principio activo

5´ 0.036 0.083 0.021 0.041 0.054 0.017 0.0420 0.0000 0.00 0.00

10´ 0.152 0.179 0.122 0.168 0.137 0.157 0.1525 0.0715 24.04 96.16

15´ 0.254 0.232 0.235 0.248 0.211 0.203 0.2305 0.1495 50.26 201.06

20´ 0.259 0.266 0.249 0.275 0.289 0.278 0.2693 0.1883 63.32 253.28

25´ 0.289 0.272 0.299 0.292 0.287 0.285 0.2873 0.2063 69.37 277.49

30´ 0.306 0.305 0.307 0.304 0.301 0.304 0.3045 0.2235 75.14 300.58

40´ 0.343 0.348 0.344 0.345 0.341 0.347 0.3447 0.2637 88.65 354.60

50´ 0.337 0.361 0.368 0.36 0.365 0.367 0.3597 0.2787 93.69 374.77

60´ 0.394 0.377 0.387 0.399 0.381 0.397 0.3892 0.3082 103.61 414.45

Blanco residual 0.081


Tabla 70: Resultados, Perfil de Disolución Femen Forte

FEMEN FORTE


5´ 0.031 0.028 0.058 0.023 0.038 0.045 0.0372 0.0000 0.00 0.00

10´ 0.078 0.057 0.08 0.033 0.057 0.065 0.0617 0.0000 0.00 0.00

15´ 0.099 0.078 0.097 0.084 0.068 0.089 0.0858 0.0188 6.33 25.33

20´ 0.137 0.09 0.108 0.093 0.083 0.099 0.1017 0.0347 11.66 46.62

25´ 0.246 0.293 0.24 0.145 0.15 0.19 0.2107 0.1437 48.30 193.21

30´ 0.288 0.284 0.285 0.283 0.286 0.278 0.2840 0.2170 72.96 291.84

40´ 0.326 0.327 0.323 0.327 0.324 0.328 0.3258 0.2588 87.02 348.10

50´ 0.332 0.339 0.337 0.336 0.335 0.333 0.3353 0.2683 90.22 360.87

60´ 0.357 0.369 0.365 0.351 0.359 0.355 0.3593 0.2923 98.29 393.15



127

Tabla 71: Resultados, Perfil de Disolución Dolonet Forte

DOLONET FORTE


5´ 0.016 0.011 0.014 0.017 0.006 0.008 0.0120 0.0000 0.00 0.00

10´ 0.017 0.015 0.016 0.018 0.012 0.013 0.0152 0.0000 0.00 0.00

15´ 0.019 0.017 0.018 0.019 0.015 0.017 0.0175 0.0000 0.00 0.00

20´ 0.021 0.019 0.02 0.021 0.019 0.021 0.0202 0.0000 0.00 0.00

25´ 0.022 0.023 0.025 0.029 0.022 0.027 0.0247 0.0027 0.90 3.59

30´ 0.097 0.093 0.099 0.099 0.101 0.103 0.0987 0.0767 25.78 103.11

40´ 0.204 0.213 0.208 0.209 0.214 0.209 0.2095 0.1875 63.04 252.16

50´ 0.286 0.288 0.287 0.281 0.282 0.297 0.2868 0.2648 89.04 356.17

60´ 0.309 0.302 0.307 0.307 0.301 0.306 0.3053 0.2833 95.26 381.05



Tabla 72: Resultados, Perfil de Disolución Profinal Flash

PROFINAL FLASH


5´ 0.038 0.028 0.024 0.025 0.02 0.021 0.0260 0.0000 0.00 0.00

10´ 0.117 0.118 0.107 0.116 0.101 0.108 0.1112 0.0412 13.84 55.36

15´ 0.204 0.203 0.202 0.207 0.198 0.209 0.2038 0.1338 45.00 179.99

20´ 0.264 0.266 0.259 0.257 0.262 0.259 0.2612 0.1912 64.27 257.10

25´ 0.279 0.272 0.284 0.282 0.271 0.273 0.2768 0.2068 69.54 278.16

30´ 0.289 0.294 0.305 0.287 0.311 0.284 0.2950 0.2250 75.65 302.60

40´ 0.305 0.313 0.332 0.301 0.321 0.302 0.3123 0.2423 81.48 325.91

50´ 0.321 0.325 0.341 0.333 0.334 0.339 0.3322 0.2622 88.15 352.58

60´ 0.387 0.381 0.383 0.382 0.387 0.382 0.3837 0.3137 105.46 421.84



128

Tabla 73: Resultados, Perfil de Disolución Multidol

MULTIDOL


5´ 0.02 0.018 0.061 0.018 0.016 0.018 0.0252 0.0000 0.00 0.00

10´ 0.022 0.021 0.018 0.019 0.019 0.021 0.0200 0.0000 0.00 0.00

15´ 0.027 0.026 0.023 0.025 0.027 0.03 0.0263 0.0000 0.00 0.00

20´ 0.031 0.031 0.029 0.032 0.031 0.033 0.0312 0.0000 0.00 0.00

25´ 0.047 0.048 0.045 0.049 0.049 0.047 0.0475 0.0000 0.00 0.00

30´ 0.093 0.064 0.091 0.094 0.095 0.096 0.0888 0.0058 1.96 7.85

40´ 0.303 0.302 0.307 0.302 0.309 0.308 0.3052 0.2222 74.70 298.79

50´ 0.324 0.321 0.328 0.322 0.326 0.325 0.3243 0.2413 81.14 324.56

60´ 0.363 0.372 0.365 0.369 0.361 0.353 0.3638 0.2808 94.42 377.69



Tabla 74: Resultados, Perfil de Disolución Sindlor

SINDLOR


5´ 0.008 0.007 0.006 0.002 0.022 0.004 0.0082 0.0000 0.00 0.00

10´ 0.031 0.029 0.038 0.035 0.026 0.027 0.0310 0.0000 0.00 0.00

15´ 0.041 0.042 0.043 0.042 0.043 0.042 0.0422 0.0000 0.00 0.00

20´ 0.086 0.124 0.141 0.196 0.167 0.097 0.1352 0.0912 30.65 122.61

25´ 0.307 0.262 0.302 0.301 0.304 0.163 0.2732 0.2292 77.05 308.20

30´ 0.317 0.313 0.312 0.316 0.305 0.304 0.3112 0.2672 89.83 359.31

40´ 0.324 0.329 0.326 0.323 0.329 0.321 0.3253 0.2813 94.59 378.36

50´ 0.329 0.331 0.338 0.337 0.334 0.337 0.3343 0.2903 97.62 390.46

60´ 0.331 0.336 0.34 0.339 0.336 0.335 0.3362 0.2922 98.23 392.93



UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS ... · Stalin P, David E y Estalin C; Gracias...

Documents

Transcript of UNIVERSIDAD CENTRAL DEL ECUADOR FACULTAD DE CIENCIAS ... · Stalin P, David E y Estalin C; Gracias...