Tolerncia e autoimunidade

Tolerncia imunolgica Tolerncia um estado imunolgico caracterizado por

resposta efetora reduzida ou ausente, aps umcontato prvio com o antgeno.

AntgenoAntgeno

AntgenoAntgeno

Tolerncia imunolgica Imungeno: substncia que induz resposta imune

Tolergeno: substncia que induz tolerncia

Caractersticas gerais da tolerncia Processo ativo especfico induzido pelo Ag.

Envolvimento de clulas B, Th,Tc, TReg.

Tolerncia pode perdurar por longo perodo.

Caractersticas gerais da tolerncia

AUTOTOLERNCIA

Ausncia de resposta imune especfica contra auto-Ags;

Quebra deautotolerncia

Doenas autoimunes

Tolerncia Central e Perifrica

PROCESSO DESELEO NO TIMO

Cortical:seleo positiva

Sobrevivncia de clulascapazes de reconhecer MHC, as demais morrem

Medular:seleo negativa

MHC, as demais morrem

Morte das clulas cujos TCRs tm alta afinidade por MHC + eptopos prprios

TOLERNCIA CENTRAL:DELEO DE CLONES

AUTORREATIVOS

T imaturas que reconhecemauto-Ags (MHC ou

DELEO POR APOPTOSE

auto-Ags (MHC ou MHC+autoag)

com elevada avidezSeleo negativa

depende de:

1-conc de auto-Ag no timo2-afinidade dos TCRs

3-Expresso do gene AIRE) (Autoimune regulator-21q)

Tolerncia central (timo)

AUTOTOLERNCIA(linfcitos T)

Tolernciaperifrica(rgos linfidessecundrios)

1- Anergia clonal2-Deleo clonal 3-Atividade de Tregs

TOLERNCIA PERIFRICA: LINFCITOS T

1- Anergia clonal(inativao funcional semmorte celular)

MECANISMOS

morte celular)

2-Deleo clonal

3-Atividade de clulas reguladoras

TOLERNCIA POR ANERGIA CLONAL

TCD4+ que reconhece eptopo em APC deficiente demolculas co-estimuladoras se torna anrgica: incapaz

de responder ao antgeno.

-Ausncia ou baixa expresso de B7 nas APCs em repouso-Infeces e inflamao aumentam expresso de B7

TOLERNCIA POR ANERGIA CLONAL

Ativao

Ausncia de B7

Presena de CTLA-4

Anergia

CTLA-4: mediadora de sinal inibitrio

Funo:-controlar atividade de Th-Regular autotolerncia(Ac anti CTLA-4 causa autoimunidade)

-Mediadora de sinal inibitrio

-Mecanismo: ligaopreferencialde CTLA-4 com B7

TOLERNCIA PERIFRICA:LINFCITOS T

1- Anergia

MECANISMOS

1- Anergia

2-Deleo clonal por apoptose

3-Atividade de clulas reguladoras

-Estimulao repetida de T resultaem morte celular por apoptose

Morte celular induzida por ativao

Deficincias de Fas e FasL: doenas autoimunes em animais e humanos

TOLERNCIA PERIFRICA: LINFCITOS T

1- Anergia

MECANISMOS -Th2/Th1-Tregs (CD4+/CD25+/FoxP3+)

1- Anergia

2-Deleo clonal

3-Atividade supressora de clulas reguladoras

CLULAS Tregs

Tolerncia central na MO: reedio de receptores

RAGs: genes/enzimas catalizadoras de recombinao gentica(substituio de cadeia L)

TOLERNCIA PERIFRICA DE CLULAS B Anergia clonal

Falta de Th

-- Quebra dos mecanismosQuebra dos mecanismosde autotolerncia e de autotolerncia e

desenvolvimento de doena desenvolvimento de doena desenvolvimento de doena desenvolvimento de doena autoimuneautoimune

1. No deleo de clones 1. No deleo de clones autorreativosautorreativos no timono timo

- Gene AIRE (Autoimune regulator)- Fator de transcrio- Expresso ectpica de Autoags no timo

Mutaes no AIRE (homem e camundongos)

Sndrome Poliendcrina Autoimune(candidiase mucocutnea,

hipoparatireoidismo e doena de Addison

adrenal)

Liberao de clulas T autorreativas para a periferia

Falha na seleo negativa do timo

AutoimunidadeAutoimunidade

Autoags no timo

2. Liberao de Antgenos 2. Liberao de Antgenos sequestradossequestrados

-Ex de ags sequestrados: Protena bsica da mielina (MBP), esperma, cristalino

-- Liberao de antgeno: Liberao de antgeno: -- Liberao de antgeno: Liberao de antgeno: Trauma ou infeco Trauma ou infeco (bacteriana ou viral)(bacteriana ou viral)

AutoimunidadeAutoimunidade

Oftalmia Simptica

2. Liberao de Antgenos sequestrados

3. Mimetismo antignico ou molecular3. Mimetismo antignico ou molecular

Sequncias proteicas similares em patgenos

(vrus e bactrias)

Reatividade Reatividade cruzadacruzada

(vrus e bactrias)e vertebrados

Esclerose Mltipla:Esclerose Mltipla:-- Homologia entre mielina e peptdeos virais.Homologia entre mielina e peptdeos virais.-- Influenza, Influenza, adenovrusadenovrus, poliomielite, , poliomielite, EpsteinEpstein--BarrBarr e e

vrus da hepatite B. vrus da hepatite B.

3. Mimetismo antignico ou molecular3. Mimetismo antignico ou molecular

4. Expresso inapropriada de MHC4. Expresso inapropriada de MHC

Expresso de MHC classe II restrita a Expresso de MHC classe II restrita a APC.APC.

Expresso inapropriada de MHC classe II e Expresso inapropriada de MHC classe II e aumento de classe I em clulas no APC.aumento de classe I em clulas no APC.

B7

Diabetes Mellitos Tipo 1

- Clulas do pncreas aumento de MHC classe I e presena de classe II.

Possvel mecanismo:Possvel mecanismo:

Expresso inapropriada de MHCExpresso inapropriada de MHC

Trauma ou infeco viral

resposta inflamatria localizada

produo de IFN-

expresso de MHC II em clulas no APC

ativao de clulas Th auto-reativas

AutoimunidadeAutoimunidade

SUSCETIBILIDADE RELACIONADA AOGENE CTLA-4

KO para CTLA-4autoimunidade fatal

SUSCETIBILIDADE GENTICARELACIONADA AO MHC (HLA)

Miastenia gravis DR3 2,5Esclerose mltipla DR2 4,8LES DR3 5,8Diabetes tipo I DR3/DR4 25,0Espondilite anquilosante HLA-B27 87,4

Doena Aleleo HLA Risco Relativo

Espondilite anquilosantedoena inflamatria nas articulaes vertebrais

HLA B27

RISCO RELATIVORISCO RELATIVO

Probabilidade que um indivduo que expressa determinada molcula MHC tem de desenvolver uma

doena autoimune, em comparao com indivduos que no expressam

esta molcula.

DoenasDoenas autoauto--imunesimunesMaior incidncia

nas mulheres

ClassificaoClassificao::

1)1) SistmicasSistmicas1)1) SistmicasSistmicas

2)2) rgorgo --especficasespecficas

Mecanismos de leso tecidual Tipo II Citotxicas

Anemia hemoltica auto-imunesTireoidite de Hashimoto

Tipo III ImunocomplexosArtrite reumatideArtrite reumatideLES

Tipo IV Mediada por clulasDiabetes mellitusArtrite reumatide

- Autoacs e cls.T p/ags da tireide

-Acs anti-tireoglobulina e peroxidase tireoidiana

(captao de iodo)

- Processo inflamatrio intenso na

Hipers. II: Tireoidite de Hashimoto

- Processo inflamatrio intenso na tireide (linfcitos, plasmcitos e

macrfagos)

-Aumento do volume glandular (papo)

- Produo dos hormnios da tireide (hipotiroidismo)

Tireoidite de Hashimoto

Tireide de indivduonormal

(Glndula tireide normal mostrando um folculo com clulas epiteliais foliculares

cubides)

Tireide de paciente com tireoidite de Hashimoto

(glndula com intensa infiltrao e ausncia da estrutura glandular normal)

Doenas de Graves

- Mulheres: 30-40 anos

- Auto-anticorpo para o receptor de para o receptor de

TSH- Hipertiroidismo

Doena de Graves

Doena de Graves

Alteraes fetais

Miastenia grave

-Ac anti-receptor para acetilcolina

-Fraqueza muscular-Destruio do receptor

Espondilite anquilosante

Ausncia de fator reumatide comprometimento das articulaes sacroilaca e

perifrica Associao com HLA B27 (90 % dos pacientes) Homens com menos de 40 anos (mais suscetveis que as Homens com menos de 40 anos (mais suscetveis que as

mulheres) Leso sacroilaca inicial com infiltrado inflamatrio

mononuclear Reao contra peptdeo prprio associado ao B27 pode

estar associado a infeces Chlamydia, Shigella, Salmonella, Yersinia e

Campylobacter

Doenas mediadas por reao de hipersensibilidade do

tipo III

Lupus eritematoso sistemico (LES)DNA, ribossomo, histona, etc.DNA, ribossomo, histona, etc.

Artrite reumatide Deposio de imunocomplexos circulantes

Lpus Eritematoso Sistmico (LES)

- Artrites, glomerulonefrite, erupo cutnea, vasculite e

disfuno renal

Autoanticorpos1- Anti-hemcias, anti-linfcitos

e plaquetas2- Anti-neuronais

3- Anti-cardiolipina 4- Antinucleares:

DNAhistonas

RNAProtenas nucleares

Doena multissistmica com exacerbaes e remisses espontneas

Autoanticorpos variados Anticorpos antinucleares importantes para

diagnstico laboratorial

Lpus eritematoso sistmico (LES)

diagnstico laboratorial Mulheres mais suscetveis que homens (9:1) Associao HLA

DR3 caucasianos DR2 orientais

Doenas mediadas por reao de hipersensibilidade tipo IV

Diabete mellitus clulas beta pncreas

Artrite reumatide antgeno sinovial

desconhecido

Esclerose mltipla protena bsica da

mielina, glicoprotenas, proteolpides

DIABETES MELLITUS TIPO I

Ilhotas de Langerhans - Clulas beta produtoras de insulina

Diabetes:Diabetes: Destruio autoimune das clulas produtoras de insulina

- Deficincia na produo de insulina

- Leses vasculares aterosclerticas

insuficincia renal e cegueira

Diabete mellitus (tipo I)

Ilhota de Langerhans depncreas normal.

Ilhota de Langerhans deindivduo com diabetesmellitus insulino-dependente.Notar a intensa infiltraode linfcitos na ilhota(insulite).

Artrite Reumatide (AR)

-Inflamao crnica das articulaes

-RI: humoral e celular Th (CD4+), Macrfagos, B, plasmcitos, FR

IL-1, IL-6, IL-8, TNF, IFN

Sinvia inflamada

IL-1, IL-6, IL-8, TNF, IFN

Artrite reumatide

Distribuio mundial prevalncia de 1%

Mulheres mais suscetveis (3:1) 35-50 anos

Afeta articulaes perifricas bilateralmente Afeta articulaes perifricas bilateralmente

Destruio da cartilagem, eroses sseas e

deformidades articulares

Manifestaes extra-articulares vasculite e

ndulos subcutneos

Artrite reumatide Hiperplasia e hipertrofia do revestimento sinovial

com leso microvascular

Vasos sanguneos circundados por linfcitos T,

macrfagos e B

Prevalncia de CD4+ sobre CD8+

Presena de grande quantidade de T

Exsudato da cavidade articular = polimorfonucleares

Produo e secreo de TNF-alfa e IL-1

Presena de fator reumatide

Movimento involuntrio

dos olhos,

descoordenao

Perda de sensibilidade

Formigamento, picada