Suplementos antioxidantes para la prevención de cánceres ... · El estrés oxidativo puede causar...

Suplementos antioxidantes para la prevención de cánceresgastrointestinales

Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2005, Número 2

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ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................4

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................6

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................8

RESULTADOS.............................................................................................................................................................8

DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................13

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................16

AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................16

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................17

NOTAS.......................................................................................................................................................................17

FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................17

SINOPSIS..................................................................................................................................................................17

REFERENCIAS.........................................................................................................................................................17

TABLAS......................................................................................................................................................................29

Characteristics of included studies.....................................................................................................................29

Characteristics of excluded studies....................................................................................................................42

Characteristics of ongoing studies......................................................................................................................45

Table 01 Table.....................................................................................................................................................48

Table 02 Table.....................................................................................................................................................49

Table 05 Table.....................................................................................................................................................51

CARÁTULA................................................................................................................................................................52

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................53

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................55

01 Antioxidantes versus placebo........................................................................................................................55

01 Incidencia de cáncer esofágico..............................................................................................................55

02 Incidencia de cáncer gástrico.................................................................................................................56

03 Incidencia de cáncer colorrectal.............................................................................................................57

04 Incidencia de cáncer pancreático...........................................................................................................58

05 Incidencia de carcinoma hepatocelular..................................................................................................58

06 Incidencia de diferentes cánceres gastrointestinales - todos los antioxidantes......................................59

07 Incidencia de todos los cánceres gastrointestinales - diferentes antioxidantes......................................60

08 Incidencia de todos los cánceres gastrointestinales - todos los antioxidantes.......................................61

09 Incidencia de cánceres gastrointestinales - generación de la secuencia de asignación........................61

10 Incidencia de cánceres gastrointestinales - ocultamiento de la asignación...........................................62

11 Incidencia de cánceres gastrointestinales - seguimiento.......................................................................62

Suplementos antioxidantes para la prevención de cánceres gastrointestinales i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

12 Incidencia de cánceres gastrointestinales - calidad metodológica.........................................................63

13 - Mortalidad - diferentes antioxidantes....................................................................................................64

14 Mortalidad - todos los antioxidantes.......................................................................................................65

15 Mortalidad - calidad metodológica..........................................................................................................65

16 Mortalidad en ensayos de alta calidad después de excluir el ensayo más pequeño que evaluaba el selenioNPCT 1996..................................................................................................................................................66

17 Efectos adversos - betacaroteno............................................................................................................66

18 Efectos adversos - selenio......................................................................................................................66

19 Efectos adversos - vitamina E................................................................................................................67

ÍNDICE DE MATERIAS

ii Suplementos antioxidantes para la prevención de cánceres gastrointestinales



Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C

Esta revisión debería citarse como:Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud C. Suplementos antioxidantes para la prevención de cánceres gastrointestinales(Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2005 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible a:http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2005 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 25 de agosto de 2004Fecha de la modificación significativa más reciente: 24 de agosto de 2004

RESUMEN

AntecedentesEl estrés oxidativo puede causar cánceres gastrointestinales. Las pruebas sobre si los suplementos antioxidantes son efectivospara la prevención de los cánceres gastrointestinales son contradictorias.

ObjetivosEvaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los suplementos antioxidantes en la prevención de los cánceres gastrointestinales.

Estrategia de búsquedaSe identificaron ensayos en los registros de ensayos de los cuatro Grupos de Revisión Cochrane (Cochrane Review Groups) sobreenfermedades gastrointestinales, Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados en The Cochrane Library (número 1, 2003),MEDLINE, EMBASE, LILACS, y SCI-EXPANDED desde principios de febrero de 2003, y The Chinese Biomedical Database(marzo de 2003). Se examinaron las listas de referencias y se estableció contacto con las compañías farmacéuticas.

Criterios de selecciónEnsayos aleatorios que comparan los suplementos antioxidantes y el placebo/ninguna intervención que analizan la incidencia decánceres gastrointestinales.

Recopilación y análisis de datosDos revisores seleccionaron de forma independiente los ensayos para la inclusión y extrajeron los datos. Las medidas de resultadofueron la incidencia de los cánceres gastrointestinales, la mortalidad global y los eventos adversos. Los resultados se informaroncomo riesgos relativos (RR) con intervalo de confianza (IC) del 95% basado en los metanálisis de efectos fijos y aleatorios.

Resultados principalesSe identificaron 14 ensayos aleatorios (170 525 participantes), que evaluaban el betacaroteno (nueve ensayos), la vitamina A(cuatro ensayos), la vitamina C (cuatro ensayos), la vitamina E (cinco ensayos) y el selenio (seis ensayos). La calidad de losensayos fue, por lo general, alta. La heterogeneidad fue de baja a moderada. Los metanálisis de efectos fijos (RR 0,96; IC del95%: 0,88 a 1,04) o efectos aleatorios (RR 0,90; IC del 95%: 0,77 a 1,05) no mostraron efectos significativos de la administraciónde suplementos antioxidantes sobre las incidencias de cánceres gastrointestinales. De los siete ensayos de alta calidad queinformaron acerca de la mortalidad (131 727 participantes), el metanálisis de efectos fijos (RR 1,06; IC del 95%: 1,02 a 1,10) adiferencia del metanálisis de efectos aleatorios (RR 1,06; IC del 95%: 0,98 a 1,15) demostró que los suplementos antioxidantesaumentaron significativamente la mortalidad. Dos ensayos de baja calidad (32 302 participantes) no presentaron efectossignificativos de la administración de suplementos antioxidantes sobre la mortalidad. La diferencia entre las estimaciones demortalidad en los ensayos de alta y de baja calidad fue significativa al probar la interacción (z = 2,10; valor de p = 0,04). Elbetacaroteno y la vitamina A (RR 1,29; IC del 95%: 1,14 a 1,45); y el betacaroteno y la vitamina E (RR 1,10; IC del 95%: 1,01a 1,20) aumentaron mortalidad de manera significativa, mientras que el betacaroteno solo lo hizo en menor medida (RR 1,05; ICdel 95%: 0,99 a 1,11). El aumento del color amarillento en la piel y de los eructos no fueron efectos adversos graves del betacaroteno.En cuatro ensayos (tres con una metodología poco clara/inadecuada), el selenio mostró un efecto beneficioso significativo sobrelas incidencias del cáncer gastrointestinal.

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Conclusiones de los autoresNo se pudieron encontrar pruebas de que los suplementos antioxidantes previenen los cánceres gastrointestinales. Por el contrario,parecen aumentar la mortalidad global. El efecto potencial preventivo del selenio sobre el cáncer debe estudiarse en ensayosaleatorios realizados correctamente.

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ANTECEDENTES

El estrés oxidativo puede causar cáncer (Seis 1985; Ames 1995) ya que afecta la apoptosis (muerte celular programada) (Pritchard1996; Salganik 2001; Chandra 2002; Curtin 2002). Además, el estrés oxidativo daña el ADN, las proteínas y membranas celulares(Kasai 1984; Nestmann 1996, Lee 1998; Wang 1998; Janne 2000; Sihvo 2002). Los antioxidantes son compuestos que puedenbrindar protección contra el estrés oxidativo y pueden inhibir la carcinogénesis (Diplock 1994; Poppel 1997; Papas 1999; Tamimi2002). La posibilidad que la ingesta de suplementos antioxidantes pueda brindar protección contra el cáncer ha atraído muchaatención en las últimas décadas. Los estudios de laboratorio y epidemiológicos sugieren un papel de los antioxidantes en laprevención del cáncer (Schrauzer 1977; Peto 1981).

Se desconoce el papel del estrés oxidativo en la etiología de dos tipos histológicos diferenciados de cáncer (carcinoma de célulasescamosas y adenocarcinoma) del esófago (Tzonou 1996; Terry 2000; Mayne 2001). Los antioxidantes surgieron como factoresprotectores en los estudios del carcinoma esofágico de células escamosas (Cheng 1996; Terry 2000). El estrés oxidativo desempeñaun papel en el desarrollo del cáncer de esófago mediante la transformación maligna del esófago de Barrett (Sihvo 2002). Existeuna asociación inversa entre el consumo de frutas y verduras y el riesgo de cáncer esofágico y gástrico (Block 1992; Steinmetz1996). Algunos componentes de las frutas y verduras como la vitamina C, la vitamina E, los carotenoides, la fibra dietética y losflavonoides pueden brindar este supuesto efecto protector. Entre los posibles mecanismos mediante los cuales estos componentespueden actuar se incluyen los efectos antioxidantes (vitamina C, vitamina E, carotenoides y flavonoides), la inhibición de laformación de nitrosamina (vitamina C, vitamina E) y la dilución y ligación de los carcinógenos (fibra) (Botterweck 1998;Botterweck 2000).

Los cánceres del intestino delgado son poco frecuentes, y hasta el momento la prevención con suplementos antioxidantes no hasido investigada.

La mayoría de los cánceres colorrectales surgen de los adenomas como resultado de una serie de cambios moleculares quetransforman las células epiteliales colónicas normales en cáncer colorrectal (Janne 2000; Lynch 2002). Los antioxidantes podríaninhibir el desarrollo de adenomas o la progresión del adenoma a cáncer colorrectal mediante la interferencia con estos fenómenosmoleculares (Janne 2000). Se ha postulado que las personas que realizan un régimen dietético con alto contenido de verduras yfrutas, es decir, rico en antioxidantes, corren un menor riesgo de cáncer colorrectal (Boyle 1985).

Los posibles factores etiológicos para el cáncer pancreático incluyen pancreatitis crónica, consumo de alcohol, tabaco, diabetesy otros trastornos médicos (Haddock 1990). La inflamación crónica, seguida por actividad fagocitaria crónica, una de las principalesfuentes endógenas de radicales libres, se asocia con el cáncer de varios órganos (Collins 1987; Shimoda 1994; Holzinger 1999).Los componentes dietéticos pueden ser protectores en casos de cáncer pancreático (Rautalahti 1999).

La incidencia del carcinoma hepatocelular aumentó durante las últimas décadas. (Akriviadis 1998). La cirrosis es el principalfactor de riesgo de carcinoma hepatocelular independientemente de la causa (abuso de alcohol, virus de la hepatitis B, virus dela hepatitis C) (Edmondson 1956; Johnson 1987; Kew 1997). Entre otros factores de riesgo se incluyen la edad avanzada (Yu1997) y las aflatoxinas (Yu 1997; Akriviadis 1998). Éstas últimas, en algunas áreas de Sudáfrica y África del este, se considerancomo responsables de hasta la mitad de casos de carcinoma hepatocelular (Anthony 2001). El estrés oxidativo se ha documentadoen pacientes con hepatitis, cirrosis y cáncer hepático (Shimoda 1994; Yamamoto 1998). El daño viral o químico al hígado provocadaño oxidativo, por lo que produce radicales libres que pueden actuar como promotores tumorales o inhibir la apoptosis, lo quegenera carcinoma hepatocelular (Patel 1998; Tabor 1999; MacDonald 2001). El hígado posee buenos mecanismos antioxidantespara combatir el estrés oxidativo, incluidos los micronutrientes, como la vitamina E y la vitamina C, y algunas enzimas quemetabolizan los metabolismos reactivos y las especies reactivas de oxígeno (Kaplowitz 2000).

El papel de los suplementos antioxidantes en la prevención de los cánceres de las vías biliares no se investigó lo suficiente. Existenpocos estudios experimentales que proporcionen información sobre esta pregunta (Takeda 2002).

Un régimen dietético saludable debe proporcionar suficientes antioxidantes como la vitamina A y los carotenoides, la vitaminaC, la vitamina E y el selenio, pero las condiciones inflamatorias, el alcohol y tabaco pueden generar un desequilibrio a favor del

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estrés oxidativo y del riesgo de la carcinogénesis (Sihvo 2002). La vitamina A es esencial para el crecimiento. Dado que el cáncerimplica alteraciones en el tejido normal del crecimiento y diferenciación, fue una de las primeras vitaminas que se evaluó enrelación con la carcinogénesis. Estudios posteriores indicaron que los efectos protectores sólo se observaron para la vitamina Adietética proveniente de fuentes vegetales (betacaroteno) (Peto 1981; Ziegler 1989). El betacaroteno pertenece a los carotenoides,compuestos clasificados como xantófilos, carotenos o licopenos (Boileau 1999). La vitamina C posee notorias propiedadesantioxidantes con un posible potencial preventivo de cáncer (Hanck 1988) que actúan como neutralizador de radicales libres yprevienen la formación de nitrosamina carcinogénica. Estos mecanismos pueden explicar la observación de que el consumo deverduras y frutas se asocia a un menor riesgo de cáncer. La vitamina E actúa como neutralizador de radicales libres para prevenirla peroxidación lipídica de los ácidos grasos poliinsaturados y bloquear la formación de nitrosamina (Oshima 1982; Poppel 1997).La administración de la vitamina E como suplementos puede aumentar la producción de anticuerpos humorales y puede generarcapacidades de proliferación antitumoral, posiblemente al modular la expresión de genes (Knekt 1994). El selenio, unmicroelemento, también es importante para las defensas antioxidantes del cuerpo como un componente integral de las enzimasmetaloproteicas. Es un componente de las selenoproteínas, las que poseen funciones enzimáticas importantes (Hughes 2000;Rayman 2000). La deficiencia de selenio está acompañada por la pérdida de la inmunocompetencia. Existe una relación inversaentre la ingesta de selenio y la mortalidad por cáncer (Schrauzer 1977). En EE.UU., las tasas de mortalidad por cáncer sonsignificativamente mayores en las regiones con bajo consumo de selenio (Clark 1991).

Las pruebas sobre si los suplementos antioxidantes son efectivos para la disminución de la incidencia de cánceres gastrointestinalesson contradictorias (Nomura 1987; Dawsey 1994; Yu 1997). Algunos ensayos, en los que el cáncer de pulmón fue el resultadoprincipal, aumentan la posibilidad de que estos suplementos puedan presentar efectos adversos y propiedades cocarcinogénicas.La administración de suplementos de betacaroteno se asoció a un mayor riesgo de cáncer de pulmón, enfermedades cardiovascularesy mortalidad total cuando se probó en relación con el placebo/ninguna intervención en los ensayos aleatorios (ATBC 1994;CARET 1996; Omenn 1996). No se ha podido identificar metanálisis o revisiones sistemáticas de ensayos aleatorios sobresuplementos antioxidantes para los cánceres gastrointestinales. En esta revisión, se consideró la quimioprevención con suplementosantioxidantes de cánceres esofágicos, gástricos, del intestino delgado, del intestino grueso (colorrectal), pancreáticos, hepáticos(carcinoma hepatocelular) y los cánceres de las vías biliares.

OBJETIVOS

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los suplementos antioxidantes en la prevención de cánceres gastrointestinales(cánceres del esófago, gástrico, del intestino delgado, colorrectal, pancreático, hepático y de las vías biliares).

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Se incluyeron ensayos aleatorios, independientemente del cegamiento, estado de publicación, año de publicación o idioma.

Tipos de participantes

Se incluyeron:

• los participantes de la población en general sin tener en cuenta la edad, el sexo u origen étnico;• los participantes en alto riesgo de desarrollar cánceres gastrointestinales (con condiciones precancerosas, o que vivan en

áreas con alta incidencia de cánceres gastrointestinales);• los participantes que provienen de otros grupos de pacientes, principalmente sin enfermedades gastrointestinales.

Tipos de intervención

Se consideraron para su inclusión todos los antioxidantes (ver estrategia de búsqueda) en cualquier dosis, duración y vía deadministración, administrados por separado o en combinación versus placebo o ninguna intervención. Los estudios que analizabanlos suplementos antioxidantes en la prevención de otra enfermedad del sistema de órganos (cardiovascular, respiratoria, víasurinarias, etc.) se incluyeron si se podían obtener los datos sobre la incidencia de los cánceres gastrointestinales durante el ensayo.

Tipos de medidas de resultado

Las medidas de resultado primarias fueron:(1) Número de pacientes que desarrollaron cánceres gastrointestinales.


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Se determinó si la administración de suplementos con antioxidantes, administrados por separado o en combinación, influyó enlas incidencias de cualquiera de los cánceres gastrointestinales (esofágico, gástrico, del intestino delgado, colorrectal, pancreático,hepático y de las vías biliares) y de todos los cánceres gastrointestinales combinados.(2) Mortalidad global.Se determinó si la administración de suplementos con antioxidantes influyó en la mortalidad.

Las medidas de resultado secundarias fueron:(3) Efectos adversos según se informó en los ensayos. La incidencia y los tipos de efectos adversos relacionados con la intervenciónactiva.(4) Medidas de la calidad de vida.(5) Economía sanitaria.

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Los coordinadores de la búsqueda de ensayos del Grupo Cochrane de Cáncer Colorrectal (Cochrane Colorectal Cancer Group),el Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group), y del Grupo Cochrane de Enfermedades Esófago-gástricas,del Intestino Delgado y Pancreáticas (Cochrane Upper Gastrointestinal and Pancreatic Diseases Group) proporcionaron búsquedasde sus registros de ensayos respectivos sobre suplementos antioxidantes y la prevención de cánceres del esófago, gástrico, delintestino delgado, colorrectal, pancreático, hepático y de las vías biliares. Además, se realizaron búsquedas electrónicas en elRegistro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL) en La Cochrane Library (Número 1, 2003) mediante la utilizaciónde los términos ("digestive system neoplasms/explode all trees MeSH" y "antioxidant*/explode all trees") como también enMEDLINE (1966 a febrero de 2003), en EMBASE (Excerpta Medica Database) (1985 a febrero de 2003) con palabras clave("explode "Digestive-System-Neoplasms"/ all subheadings and (retinol or beta-carotene or carotenoids or ascorbic acid or alphatocopherol or selenium or vitamin* or antioxidant*") no (TG = "ANIMAL") and random*), y en LILACS (1982 a febrero de2003) con palabras clave ("antioxidant supplements" y "cancer"). También se realizaron búsquedas en el Science Citation IndexExpanded (SCI-EXPANDED) 1945 a febrero de 2003 en la ISI Web of Science en http://isi2.isiknowledge.com/portal.cgi/wosmediante la utilización de los términos (oesophageal cancer or gastric cancer or small intestin* cancer or colorectal cancer orpancreatic cancer or liver cancer or hepatocellular carcinoma or biliary tract cancer*) and (retinol or beta-carotene or carotenoid*or ascorbic acid or alpha tocopherol or selenium or vitamin* or antioxidant*) and random*. Todas las estrategias de búsqueda sepresentan en la Tabla 01. Además, se obtuvo un resultado de las búsquedas en The Chinese Biomedical Database (1978 a marzode 2003). Las palabras clave que se utilizaron fueron las mismas que para la búsqueda en SCI-EXPANDED. Se analizaron laslistas de referencias de los artículos de la revisión recuperados de las búsquedas anteriores para identificar ensayos adicionales.

Se estableció contacto con Roche, Bristol-Meyers Squibb, BASF AIS, y Lederle Laboratorios, fabricantes de suplementosantioxidantes, para solicitar ensayos aleatorios no publicados. De estos, Roche sugirió algunos ensayos publicados, que resultaronser conocidos. No se obtuvo más información. Se decidió escribir a estos fabricantes/proveedores ya que suministraron lossuplementos antioxidantes probados en los ensayos. Roche fue proveedor/patrocinador en 7/14 ensayos incluidos.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Aplicación de los criterios de inclusiónSe recuperó el material identificado para su evaluación. GB y DN aplicaron en forma independiente los criterios de inclusiónpara todos los estudios potenciales. Esta operación se realizó sin cegamiento. No hubo discrepancias en la selección de ensayos.

Extracción de los datosCaracterísticas, diagnósticos y tratamientos de los participantesSe registraron los siguientes datos de los ensayos aleatorios individuales: primer autor; el país de origen o la región del estudio;el número de participantes, las características de los participantes en el estudio: el rango de edad, promedio o mediana, proporciónde sexo, años de seguimiento; tasa de participación; tasa de abandonos; la incidencia de los cánceres gastrointestinales (delesófago, gástrico, del intestino delgado, colorrectal, pancreático, hepático y de las vías biliares); tipo y dosis de la intervenciónantioxidante (vía de administración, fórmula, frecuencia y duración de las dosis); tipo de intervención en el grupo de control asícomo las cointervenciones.

Características del ensayoSe registró la fecha, la ubicación, el patrocinador del ensayo (conocido o desconocido y tipo de patrocinador) así como el estadode publicación.


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Evaluación de la calidad metodológicaSe definió la calidad metodológica como la confianza de que el diseño y el informe restringen el sesgo en la comparación deintervenciones (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001). Debido al riesgo de la sobreestimación de los efectos de intervenciónen los ensayos aleatorios con una inadecuada calidad metodológica (Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001), se evaluó lainfluencia de la calidad metodológica.

Generación de la secuencia de la asignación

• Adecuada, si la secuencia de asignación se generó mediante una computadora o una tabla de números aleatorios. Echarlo ala suerte, lanzar una moneda, barajar las cartas o tirar los dados se consideró adecuado si la persona que realizaba elprocedimiento no estaba incluida en el reclutamiento de los participantes.

• Incierta, si el ensayo se describió como aleatorio, pero no se describió el método utilizado para la generación de la secuenciade asignación.

• Inadecuada, si se utilizaron fechas, nombres o números de ingreso del sistema para la asignación de pacientes. Estos estudiosse conocen como cuasialeatorios y no se incluyeron en la presente revisión.

Ocultamiento de la asignación

• Adecuado, si la asignación de pacientes incluyó una unidad central independiente, una computadora bloqueada en el sitio,botellas de fármacos numeradas en forma idéntica o contenedores preparados por un farmacéutico o investigador independiente,o sobres sellados.

• Incierto, si el ensayo se describió como aleatorio, pero el método utilizado para ocultar la asignación no se describió.• Inadecuado, si la secuencia de asignación fue conocida para los investigadores que asignaron a los participantes o si el

estudio fue cuasialeatorio.

Cegamiento (o enmascaramiento)

• Adecuado, si el ensayo se describió como doble ciego y el método de cegamiento incluyó placebo o fármacos activosidénticos.

• Incierto, si el ensayo se describió como doble ciego, pero no se describió el método de cegamiento.• No se realizó, si el ensayo no fue doble ciego.

Seguimiento

• Adecuado, si el número y las razones de los abandonos y retiros en todos los grupos de intervención se describieron o si seespecificó que no hubo abandonos ni retiros.

• Incierto, si el informe dio la impresión de que no hubo abandonos ni retiros, pero esto no se menciono específicamente.• Inadecuado, si el número o las razones de los abandonos y retiros no se describieron.

Se informó también sobre si los investigadores realizaron un cálculo del tamaño de la muestra y si se utilizó el análisis del tipointención de tratar (intention-to-treat) (Gluud 2001). Se intentó realizar un análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat),es decir, se realizó un análisis sobre la totalidad de los participantes asignados al azar, independientemente de cómo analizaronlos datos los autores originales de los ensayos.

Se utilizó la clasificación de la calidad para los análisis de sensibilidad y no como criterios de exclusión. Los desacuerdos seresolvieron mediante discusión.

Análisis y presentaciónSe realizaron metanálisis de acuerdo con las recomendaciones del Manual Cochrane del Revisor (Alderson 2004). Se enumeraronlos ensayos identificados y registraron su cumplimiento con los criterios de inclusión. Se enumeraron también los ensayos excluidoscon las razones de la exclusión.

Se utilizó el paquete de software (RevMan 4.2.7) proporcionado por la Colaboración Cochrane. Para las variables dicotómicas,se calculó el riesgo relativo (RR) con un intervalo de confianza (IC) del 95%. Se aplicaron metanálisis de modelos de efectosfijos (DeMets 1987) y modelos de efectos aleatorios (DerSimonian 1986) a los datos. En caso de que ambos establecieran lamisma conclusión, sólo se informaron los resultados del análisis de modelos de efectos fijos. Además, se compararon los efectosde tratamiento estimados de los ensayos con una generación de la secuencia de asignación, ocultamiento de la asignación,cegamiento y seguimiento adecuados con ensayos en los que estos componentes de la calidad metodológica fueron inadecuadoso poco claros al comprobar la interacción (Altman 2003). Se utilizó también la asimetría del gráfico en embudo para evaluar laexistencia de sesgo de publicación y otros sesgos (Egger 1997).

Cambios al protocolo


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Según la actualización más reciente de la sección estadística del Manual Cochrane del Revisor, se decidió aplicar metanálisis demodelos de efectos fijos y aleatorios a los datos. Además, se agregó el ítem "poco claro" a cada uno de los cuatro componentesde calidad para diferenciar entre información faltante e diseño del ensayo inadecuado.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

Resultados de la búsquedaSe identificaron 594 referencias a través de búsquedas electrónicas de los registros de los ensayos de los cuatro Grupos Cochranede Enfermedades Gastrointestinales (n = 87), el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados en The Cochrane Library(n = 66), en MEDLINE (n = 154), en EMBASE (n = 243), en LILACS (n = 44), en Science Citation Index (Web of Science) (n =62), y en la Chinese Biomedical Database (n = 25). Se excluyeron 281duplicados y 284 referencias claramente irrelevantesmediante la lectura de los resúmenes. En consecuencia, se recuperaron 116 referencias para una evaluación adicional. Además,se identificaron 81 referencias a través del análisis de las listas de referencias de los ensayos aleatorios identificados. Se recuperaron197 referencias (189 en inglés, una en francés, una en alemán, una en español y cinco en chino) para su evaluación adicional. Deéstas, se excluyeron 49 debido a que no eran ensayos aleatorios o por otros motivos enumerados en la tabla "Características delos estudios excluidos". En total, 148 referencias que describieron 20 ensayos aleatorios que cumplieron con los criterios deinclusión. Entre estas referencias, 11 describieron seis ensayos en curso. Estos ensayos se enumeran en "Características de losestudios en curso". Las 137 referencias restantes, que describen 14 ensayos, cumplieron con los criterios de inclusión y pudieronproporcionar datos para los análisis. Se muestran detalles en la tabla de "Características de los estudios incluidos".

Características del ensayoCatorce ensayos informaron la incidencia de cánceres gastrointestinales después de los suplementos antioxidantes (Table 04).Siete ensayos utilizaron diseños factoriales (un ensayo incluyó "mitad replicación de dos por dos por dos por dos", tres ensayos"dos por dos por dos", y tres ensayos "dos por dos") y siete ensayos utilizaron los diseños de ensayos de grupos paralelos de doso más brazos. Un ensayo factorial "dos por dos por dos" se realizó como un ensayo factorial "dos por dos". Dos de los ensayosfactoriales "dos por dos" se realizaron como ensayos con dos brazos (Pocock 1991) (Tabla 02).

Table 04

ParticipantesSe asignaron al azar a 170 525 participantes en 14 ensayos. El número de participantes en cada ensayo varió de 226 a 39 876.No se pudieron extraer datos relevantes sobre el sexo de los participantes de estos tres ensayos. El número de hombres en los


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ensayos que sí informaron dichos datos fue de 97 305 (58%) y el número de mujeres fue de 70 520 (42%). La edad varió de 15a 84 años y la edad promedio fue de 55 años.

Intervenciones experimentalesLa vía de administración del antioxidante fue oral para todos los ensayos. Los antioxidantes se administraron solos, o en combinacióncon otros antioxidantes, o con o sin otros minerales u otras intervenciones (Tabla 02). Los tipos, dosis, esquema de dosis y duraciónde los suplementos con antioxidantes fueron los siguientes: betacaroteno (15 mg a 50 mg), vitamina A (5000 UI a 50 000 UI),vitamina C (120 mg a 2000 mg), vitamina E (30 mg a 600 mg), diariamente o en días alternados durante 1,1 a 12 años; selenio(50 µg a 228 µg), diariamente durante dos a cuatro años (Table 04).

Se administró betacaroteno, vitamina A, o selenio como un suplemento antioxidante único en seis ensayos (Tabla 02 y Table 03).El betacaroteno, la vitamina A, la vitamina C, la vitamina E y el selenio formaron diferentes combinaciones de suplementosantioxidantes solamente o fueron una parte de diferentes suplementos no antioxidantes en otros ocho ensayos (y Tabla 02). Lascombinaciones de suplementos antioxidantes fueron: betacaroteno y vitamina A; betacaroteno y vitamina C; betacaroteno yvitamina E (utilizada en dos ensayos); betacaroteno, vitamina C y vitamina E (utilizadas en dos ensayos) (ver "Características delos estudios incluidos" y Tabla 02).

Table 03

Ración dietética recomendada, nivel de ingesta tolerable, dosis experimentales y régimen utilizado en suplementos antioxidantes

Cuatro ensayos agregaron vitaminas no antioxidantes como la vitamina B12 y el ácido fólico (Zhu 2002) o vitaminas y mineralesno antioxidantes (Munoz 1985; NIT1 1993; NIT2 1993) a los brazos experimentales (ver "Características de los estudios incluidos"y Tabla 02).

En resumen, nueve ensayos probaron el betacaroteno, cuatro ensayos la vitamina A, cuatro ensayos la vitamina C, cinco ensayosla vitamina E y seis ensayos el selenio.

Intervenciones controlTodos los ensayos utilizaron cápsulas de placebo o comprimidos como intervención control.

Intervenciones concomitantesDado los diseños factoriales, se pudieron administrar otras intervenciones a algunos participantes en los brazos experimentalesantioxidantes y en los brazos control. Tres ensayos principalmente relacionados con la incidencia de cánceres y enfermedadescardiovasculares probaron un tratamiento adicional con 100 mg a 325 mg de aspirina, diariamente o en días alternados (PHS


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1996; WHS 1999) o 40 mg de simvastatina (tratamiento de reducción del colesterol) (MRC/BHF HPS 2002). Un ensayo evaluólas intervenciones de anti-Helicobacter pylori (Correa 2000).

Medidas de resultadoLas medidas de resultado informadas por la mayoría de los ensayos fueron la incidencia de cánceres, la mortalidad global o laincidencia general de las enfermedades cardiovasculares. Las medidas de resultado primarias fueron la incidencia de cánceresgastrointestinales en ocho ensayos (Munoz 1985; Yu 1991; NIT1 1993; NIT2 1993; Yu 1997; Correa 2000; Li 2000; Zhu 2002),la incidencia de cáncer y enfermedades cardiovasculares en tres ensayos (PHS 1996; WHS 1999; MRC/BHF HPS 2002), laincidencia de cáncer de pulmón en dos ensayos (ATBC 1994; CARET 1996), la incidencia de cánceres de piel no melanoma enun ensayo (NPCT 1996) y la mortalidad global en tres ensayos (NIT1 1993; NIT2 1993; PHS 1996).

En relación con los cánceres gastrointestinales, los 14 ensayos informaron la incidencia de cáncer esofágico, gástrico, colorrectal,pancreático o hepático. Ningún ensayo informó la incidencia de cánceres del intestino delgado y de las vías biliares. De un ensayo(NIT1 1993) no se pudieron extraer datos relevantes sobre la incidencia de cánceres gastrointestinales para los metanálisis y losautores no respondieron a las solicitudes de información adicional. En consecuencia, este ensayo sólo pudo proporcionar datossobre la mortalidad global para los análisis.

En relación con la mortalidad, sólo nueve de los ensayos proporcionaron datos sobre la mortalidad.

CALIDAD METODOLÓGICA

Para un resumen de la calidad metodológica de los ensayos incluidos vea Table 04.

Incidencia de cánceres gastrointestinalesSiete ensayos de 13 (53,9%) que proporcionaron datos sobre las incidencia de cáncer incluían una generación adecuada de lasecuencia de asignación, ocho ensayos (61,5%) incluían un adecuado ocultamiento de la asignación, 13 ensayos (100%) incluíanal placebo y, por lo tanto, se supuso un cegamiento adecuado y 12 ensayos (92,4%) incluyeron un seguimiento adecuado. Ochoensayos (61,5%) informaron cálculos del tamaño de la muestra. Nueve ensayos (71,4%) basaron los análisis en el principio deltipo de intención de tratar (intention-to-treat).

Hubo siete ensayos (53,9%) de alta calidad metodológica con generación adecuada de la secuencia de asignación, ocultamientode la asignación, cegamiento y también un seguimiento adecuados; y todos fueron ensayos aleatorios basados en la población agran escala.

Mortalidad generalEntre los nueve ensayos que proporcionaron datos sobre la mortalidad, siete (77,7%) fueron de alta calidad metodológica congeneración de la secuencia de asignación, ocultamiento de la asignación, cegamiento y seguimiento adecuados. De los dos ensayosde baja calidad metodológica, uno incluyó dos de los cuatro componentes poco claros/inadecuados, es decir, generación de lasecuencia de asignación y seguimiento (NIT1 1993) y el otro careció de una descripción de la generación de la secuencia deasignación y ocultamiento de la asignación, por lo tanto, se calificó como "poco claro". (NIT2 1993).

RESULTADOS

Incidencia de cánceres gastrointestinalesPara un resumen del efecto de los diferentes suplementos antioxidantes sobre la incidencia de diferentes cánceres gastrointestinales,vea la Tabla 05.

Incidencia de cáncer esofágicoLos suplementos antioxidantes no influyeron significativamente en la incidencia de cáncer esofágico. Los antioxidantesadministrados por separado, como el betacaroteno (RR 0,15; IC del 95%: 0,01 a 3,72); o selenio (RR 0,40; IC del 95%: 0,08 a2,07), o en determinadas combinaciones como betacaroteno y vitamina A (RR 1,21; IC del 95%: 0,60 a 2,44); vitamina A,riboflavina y zinc (RR 1,33; IC del 95%: 0,30 a 5,91); betacaroteno, vitamina C y vitamina E (RR 1,19; IC del 95%: 0,71 a 2,01);o una combinación de 26 vitaminas/minerales (RR 0,96; IC del 95%: 0,76 a 1,22) versus placebo durante un período de 1,1 a 12años no influyeron significativamente sobre la incidencia de cáncer esofágico. No hubo cambio estadísticamente significativo enla incidencia de cáncer esofágico al compararse los antioxidantes independientemente del tipo con el placebo (RR 1,00; IC del95%: 0,82 a 1,22). No hubo una heterogeneidad significativa. Aproximadamente una proporción igual de participantes en el grupode antioxidantes y placebo (0,8% en cada uno) desarrolló cáncer esofágico al finalizar el seguimiento.


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Incidencia de cáncer gástricoLos suplementos antioxidantes no influyeron significativamente sobre la incidencia de cáncer gástrico. Los antioxidantesadministrados por separado, como el betacaroteno (RR 1,12; IC del 95%: 0,77 a 1,63); vitamina E (RR 1,33; IC del 95%: 0,79 a2,26); o en combinaciones como betacaroteno y vitamina A (RR 1,26; IC del 95%: 0,44 a 3,63); betacaroteno y vitamina C (RR2,90; IC del 95%: 0,12 a 70,52); betacaroteno y vitamina E (RR 1,54; IC del 95%: 0,92 a 2,58); betacaroteno, vitamina C yvitamina E (RR 1,20; IC del 95%: 0,74 a 1,95); o combinación de 26 vitaminas/minerales (RR 1,19; IC del 95%: 0,89 a 1,58)versus placebo durante un período de 2,1 a 12 años no cambiaron significativamente la incidencia de cáncer gástrico. No hubocambios estadísticamente significativos en la incidencia de cáncer gástrico al comparar antioxidantes independientemente deltipo con el placebo (RR 1,19; IC del 95%: 0,98 a 1,45). No hubo una heterogeneidad significativa. Aproximadamente el 0,4%de los participantes en el grupo de antioxidantes en comparación con el 0,3% en el grupo de placebo desarrolló cáncer gástricoal finalizar el seguimiento.

Incidencia de cáncer colorrectalLos suplementos antioxidantes no influyeron significativamente sobre la incidencia de cáncer colorrectal. Los antioxidantesadministrados por separado, como el betacaroteno (RR 0,98; IC del 95%: 0,82 a 1,16); vitamina E (RR 0,78; IC del 95%: 0,48 a1,27); selenio (RR 0,48; IC del 95%: 0,22 a 1,05); o en combinaciones como betacaroteno y vitamina A (RR 1,00; IC del 95%:0,69 a 1,44); betacaroteno y vitamina E (RR 0,81; IC del 95%: 0,50 a 1,31); betacaroteno, vitamina C y vitamina E (RR 0,84; ICdel 95%: 0,65 a 1,07) versus placebo durante un período de 2,1 a 12 años no cambió significativamente la incidencia de cáncercolorrectal. No hubo cambios estadísticamente significativos en la incidencia de cáncer colorrectal al comparar los antioxidantesindependientemente del tipo con el placebo (RR 0,91; IC del 95%: 0,80 a 1,03). No hubo una heterogeneidad significativa.Aproximadamente el 0,7% de los participantes en el grupo de antioxidantes en comparación con el 0,8% en el grupo de placebodesarrolló cáncer colorrectal al finalizar el seguimiento.

Incidencia de cáncer pancreáticoLos suplementos antioxidantes no influyeron significativamente sobre la incidencia de cáncer pancreático. Los antioxidantesadministrados por separado, como el betacaroteno (RR 0,94; IC del 95%: 0,63 a 1,40); vitamina E (RR 0,96; IC del 95%: 0,56 a1,66); o en combinaciones como betacaroteno y vitamina A (RR 1,38; IC del 95%: 0,68 a 2,79); betacaroteno y vitamina E (RR1,00; IC del 95%: 0,58 a 1,72); betacaroteno, vitamina C y vitamina E (RR 1,00; IC del 95%: 0,57 a 1,76) versus placebo duranteun período de 2,1 a 12 años no cambiaron significativamente la incidencia de cáncer pancreático. No hubo cambios estadísticamentesignificativos en la incidencia de cáncer pancreático al comparar los antioxidantes independientemente del tipo con el placebo(RR 1,09; IC del 95%: 0,83 a 1,42). No hubo una heterogeneidad significativa. Aproximadamente el 0,2% de los participantesen el grupo de antioxidantes en comparación con el 0,1% en el grupo de placebo desarrolló cáncer pancreático al finalizar elseguimiento.

Incidencia de carcinoma hepatocelularEl selenio disminuyó significativamente la incidencia de carcinoma hepatocelular en grupos de pacientes de alto riesgo (portadoresde HBsAg y miembros de familias con alta incidencia de cáncer de hígado). El selenio administrado por separado versus placebodurante dos a cuatro años redujo la incidencia de carcinoma hepatocelular (RR 0,50; IC del 95%: 0,35 a 0,71). El betacarotenoy la vitamina A (RR 0,76; IC del 95%: 0,20 a 2,81) o el betacaroteno, vitamina C y vitamina E (RR 1,40; IC del 95%: 0,44 a4,41) no cambiaron significativamente la incidencia de carcinoma hepatocelular. Además, hubo una incidencia significativamentemenor desde el punto de vista estadístico del cáncer hepático al comparar todos los antioxidantes con el placebo (RR 0,56; ICdel 95%: 0,40 a 0,77). No hubo una heterogeneidad significativa. Aproximadamente el 0,2% de los participantes en el grupo deantioxidantes en comparación con el 0,4% en el grupo de placebo desarrolló carcinoma hepatocelular al finalizar el seguimiento.

Incidencia de cánceres gastrointestinalesEl selenio disminuyó significativamente la incidencia de cánceres gastrointestinales (RR 0,49; IC del 95%: 0,36 a 0,67). No hubouna heterogeneidad significativa. El betacaroteno y la vitamina E administrados solamente no influyeron significativamente laincidencia de cánceres gastrointestinales (RR 0,99; IC del 95%: 0,85 a 1,15; RR 0,99; IC del 95%: 0,74 a 1,33). Diferentescombinaciones de antioxidantes, es decir, betacaroteno y vitamina A; betacaroteno y vitamina C; betacaroteno y vitamina E;vitamina A, riboflavina y zinc; betacaroteno, vitamina C y vitamina E; o combinaciones de 26 vitaminas/minerales no cambiaronsignificativamente la incidencia de cánceres gastrointestinales (RR 1,13; IC del 95%: 0,85 a 1,49; RR 2,90; IC del 95%: 0,12 a70,52; RR 1,07; IC del 95%: 0,80 a 1,43; RR 1,33; IC del 95%: 0,30 a 5,91; RR 0,96; IC del 95%: 0,79 a 1,15; RR 1,05; IC del95%: 0,88 a 1,25; respectivamente). No hubo cambios estadísticamente significativos en la incidencia de cánceres gastrointestinalesal comparar los antioxidantes independientemente del tipo con el placebo (RR 0,96; IC del 95%: 0,88 a 1,04). Un metanálisis deefectos aleatorios obtuvo un resultado comparable (RR 0.90; IC del 95%: 0.77 a 1.05). Aproximadamente el 1,4% de losparticipantes en el grupo de antioxidantes en comparación con el 1,6% en el grupo de placebo desarrolló cáncer gastrointestinalal finalizar el seguimiento.


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Calidad metodológica y efecto antioxidante sobre la incidencia de cáncer gastrointestinalGeneración de la secuencia de la asignaciónLuego del análisis mediante un modelo de efectos fijos, los ensayos con generación adecuada de la secuencia de asignación nomostraron un efecto significativo de los suplementos de antioxidantes sobre la incidencia de cánceres gastrointestinales (RR 0,99;IC del 95%: 0,90 a 1,10) y la heterogeneidad no fue significativa. En los ensayos con generación poco clara/inadecuada de lasecuencia de asignación, los suplementos antioxidantes tampoco mostraron efectos significativos (RR 0,88; IC del 95%: 0,75 a1,02), pero poseían una heterogeneidad significativa. La diferencia entre las dos estimaciones no fue estadísticamente significativaal probar la interacción (z = 1,26; valor de p = 0,21).

Luego del análisis mediante un modelo de efectos aleatorios, los ensayos con generación adecuada de la secuencia de asignaciónno mostraron un efecto significativo de los suplementos antioxidantes sobre la incidencia de cánceres gastrointestinales (RR 0,99;IC del 95%: 0,90 a 1,10). En los ensayos con generación poco clara/inadecuada de la secuencia de asignación, los suplementosantioxidantes tampoco demostraron un efecto significativo (RR 0,61; IC del 95%: 0,37 a 1,03).

Ocultamiento de la asignaciónLuego del análisis mediante un modelo de efectos fijos, los ensayos con un adecuado ocultamiento de la asignación no presentaronun efecto significativo de los suplementos antioxidantes sobre la incidencia de cánceres gastrointestinales (RR 0,99; IC del 95%:0,90 a 1,10) y la heterogeneidad no fue significativa. En los ensayos con ocultamiento de la asignación poco claro/inadecuado,los suplementos antioxidantes tampoco demostraron un efecto significativo (RR 0,87; IC del 95%: 0,75 a 1,02), pero laheterogeneidad fue significativa. La diferencia entre las dos estimaciones no fue estadísticamente significativa al probar lainteracción (z = 1,38; valor de p = 0,17).

Luego del análisis mediante un modelo de efectos aleatorios, los ensayos con adecuado ocultamiento de la asignación no mostraronun efecto significativo de los suplementos antioxidantes sobre la incidencia de cánceres gastrointestinales (RR 0,99; IC del 95%:0,90 a 1,10). En los ensayos con ocultamiento de la asignación poco claro/inadecuado, los suplementos antioxidantes disminuyeronsignificativamente la incidencia de cánceres gastrointestinales (RR 0,56; IC del 95%: 0,32 a 0,99).

CegamientoEl cegamiento se presupuso como adecuado en los 14 ensayos debido a la utilización del placebo.

SeguimientoLuego del análisis mediante un modelo de efectos fijos, los ensayos con un seguimiento adecuado no mostraron un efectosignificativo de los suplementos antioxidantes sobre la incidencia de cánceres gastrointestinales (RR 0,96; IC del 95%: 0,88 a1,05), sin heterogeneidad significativa. En el ensayo con seguimiento poco claro (Yu 1991), el RR fue 0,55 (IC del 95%: 0,24 a1,25). La diferencia entre las dos estimaciones no fue estadísticamente significativa al probar la interacción (z = 1,32; valor de p= 0,19).

Luego del análisis mediante un modelo de efectos aleatorios, los ensayos con seguimiento adecuado no mostraron efectossignificativos de los suplementos antioxidantes sobre la incidencia de cánceres gastrointestinales (RR 0,91; IC del 95%: 0,78 a1,06). En el ensayo con seguimiento inadecuado, los suplementos antioxidantes no disminuyeron significativamente la incidenciade cánceres gastrointestinales (RR 0,55; IC del 95%: 0,24 a 1,25) y sin heterogeneidad significativa.

Ensayos de calidad adecuada en comparación con ensayos de calidad poco clara/inadecuadaLuego del análisis mediante un modelo de efectos fijos, los ensayos con calidad metodológica adecuada (n = 7) no mostraron unefecto significativo de los suplementos antioxidantes sobre la incidencia de cánceres gastrointestinales (RR 0,99; IC del 95%:0,90 a 1,10) sin heterogeneidad significativa. En los ensayos con calidad metodológica poco clara/inadecuada (n = 6), lossuplementos antioxidantes tampoco mostraron efectos significativos (RR 0,88; IC del 95%: 0,75 a 1,02), aunque la heterogeneidadfue estadísticamente significativa. La diferencia entre las dos estimaciones no fue estadísticamente significativa al probar lainteracción (z = 1,26; valor de p = 0,21).

Luego del análisis mediante un modelo de efectos aleatorios, los ensayos con calidad metodológica adecuada no mostraron efectossignificativos de los suplementos antioxidantes sobre la incidencia de cánceres gastrointestinales (RR 0,99; IC del 95%: 0,90 a1,10). En los ensayos con metodología poco clara/inadecuada, los suplementos antioxidantes tampoco demostraron efectossignificativos (RR 0,61; IC del 95%: 0,37 a 1,03).

Asimetría del gráfico en embudoSe analizó el efecto antioxidante sobre los cánceres gastrointestinales en relación con la asimetría del gráfico en embudo (Figure01). A partir de la inspección de la cifra, se puede sospechar la presencia de sesgo ya que los ensayos más pequeños observaronmayores efectos de la intervención. Sin embargo, la asimetría no fue estadísticamente significativa (valor de p = 0,16).


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Figure 01

Gráfico en embudo - incidencia de todos los cánceres gastrointestinales

MortalidadLa mortalidad fue mayor significativamente en los participantes a los que se les administró suplementos antioxidantes encomparación con los participantes tratados con placebo mediante la utilización de un modelo de efectos fijos (RR 1,05; IC del

95%: 1,01 a 1,09), pero con heterogeneidad significativa (I2 = 59,6%). La diferencia no fue estadísticamente significativa mediantela utilización de un metanálisis de modelo de efectos aleatorios (RR 1,04; IC del 95%: 0,97 a 1,11).

Para analizar el motivo para la presencia de heterogeneidad, se excluyeron tres ensayos que administraban selenio únicamente oen combinación con otros antioxidantes. Ésta fue una decisión post-hoc debido al hallazgo de que el selenio tendía a disminuirla incidencia de cánceres gastrointestinales y la mortalidad. Después de la exclusión de los ensayos de selenio, la mortalidad fuesignificativamente mayor en el grupo de antioxidantes mediante la utilización del metanálisis con modelos de efectos fijos (RR1,07; IC del 95%: 1,03 a 1,11) y aleatorios (RR 1,08; IC del 95%: 1,01 a 1,17), pero aún así la heterogeneidad fue significativa

(I2 = 57,7%)

Los antioxidantes administrados por separado, es decir, el betacaroteno (RR 1,05; IC del 95%: 0,99 a 1,11); vitamina C (RR 1,22,IC del 95%: 0,33 a 4,51); vitamina E (RR 1,02, IC del 95%: 0,93 a 1,11); selenio (RR 0,84; IC del 95%: 0,67 a 1,07); o endeterminadas combinaciones, betacaroteno, vitamina C y vitamina E (RR 1,04; IC del 95%: 0,97 a 1,11); combinación de 26vitaminas/minerales (RR 0,94; IC del 95%: 0,85 a 1,05) versus placebo durante 2,1 a 12 años no influyeron significativamenteen la mortalidad.

La mortalidad en los participantes que tomaron suplementos con betacaroteno en combinación con vitamina A (RR 1,29; IC del95%: 1,14 a 1,45) o vitamina E (RR 1,10; IC del 95%: 1,01 a 1,20) fue mayor significativamente en el grupo del placebo.

Calidad metodológica y efecto antioxidante sobre la mortalidadLos ensayos con calidad metodológica adecuada en relación con los cuatro componentes demostraron mayor mortalidadsignificativamente en el grupo de antioxidantes (RR 1,06; IC del 95%: 1,02 a 1,10) mediante la utilización de un modelo deefectos fijos. Los ensayos con calidad metodológica adecuada en relación con los cuatro componentes no mostraron una mortalidadsignificativamente mayor en el grupo de antioxidantes mediante la utilización de un modelo de efectos aleatorios (RR 1,06; IC

del 95%: 0,98 a 1,15). No hubo heterogeneidad significativa presente (valor de p = 0,01) (I2 = 61,5%).

En los ensayos con uno o más componentes de calidad metodológica poco claros/inadecuados, los suplementos antioxidantes noinfluyeron significativamente en la mortalidad en comparación con la intervención control tanto en el análisis con modelo deefectos fijos como en el de efectos aleatorios (RR 0,94; IC del 95%: 0,85 a 1,05), sin heterogeneidad significativa.


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La diferencia entre la estimación del efecto antioxidante en los ensayos de alta calidad y baja calidad fue significativa al probarla interacción (z = 2,10; valor de p = 0,04).

En un conjunto heterogéneo de ensayos como estos ensayos de alta calidad, el análisis con el modelo de efectos aleatorios otorgauna ponderación relativamente mayor a los ensayos más pequeños que el que reciben mediante el metanálisis con el modelo deefectos fijos. Por lo tanto, se excluyó el ensayo más pequeño que evaluó el selenio versus placebo en 1312 participantes (NPCT1996). Los ensayos de alta calidad mostraron así un incremento significativo en la mortalidad en los participantes a los que seles administraron suplementos antioxidantes tanto en los metanálisis con modelo de efectos fijos (RR 1,07; IC del 95%: 1,03 a1,11) como los de efectos aleatorios (RR 1,08; IC del 95%: 1,01 a 1,17). La heterogeneidad siguió siendo significativa (valor de

p = 0,04; I2 = 57,7.) debido al ensayo de CARET 1996.

Asimetría del gráfico en embudoSe analizó el efecto antioxidantes sobre la mortalidad en relación con la asimetría del gráfico en embudo (Figure 02). A partir dela inspección de la cifra, se puede sospechar la presencia de sesgo ya que los ensayos más pequeños observaron mayores efectosde la intervención. Sin embargo, la asimetría no fue estadísticamente significativa (valor de p = 0,55).

Figure 02

Gráfico en embudo - mortalidad

Efectos adversosSe registraron varios efectos adversos en el grupo antioxidante. El color amarillento temporal y persistente en la piel y los eructosaumentaron significativamente en los participantes a los que se les administraron suplementos con betacaroteno en comparacióncon los participantes que tomaron placebo (RR 1,96; IC del 95%: 1,90 a 2,03; RR 29,14; IC del 95%: 21,60 a 39,32; RR 2,22;IC del 95%: 1,80 a 2,74; respectivamente). La incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico no se vio influenciadasignificativamente por la vitamina E (RR 1,21; IC del 95%: 0,92 a 1,58). Las molestias gastrointestinales en participantes a losque se les administraron suplementos con selenio no fueron significativamente diferentes en comparación con el placebo (RR1,51; IC del 95%: 0,78 a 2,95). El color amarillento incrementado de la orina y la sensación de calor y sequedad en los participantesque toman una combinación de 14 vitaminas y 12 minerales tampoco varió significativamente entre el grupo de antioxidantes ydel placebo.

Calidad de vida y costo efectividadNo se encontraron datos sobre la calidad de vida en los ensayos aleatorios incluidos en esta revisión. Se encontraron análisis delcosto efectividad solamente en un ensayo (PHS 1996).


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DISCUSIÓN

La presente revisión sistemática incluye al menos cinco hallazgos importantes. En principio, el betacaroteno, la vitamina A, lavitamina C y la vitamina E administrada solamente o en combinaciones no parecen prevenir los cánceres gastrointestinales. Ensegundo lugar, estos antioxidantes pueden incrementar aún más la mortalidad global. En tercer lugar, el efecto preventivo de lossuplementos antioxidantes para los cánceres gastrointestinales se ha demostrado en ensayos clínicos. Más de 170 000 participantesfueron asignados al azar, se analizó un número de diferentes antioxidantes o combinaciones de estos y la calidad metodológicade los ensayos fue relativamente alta (Gluud 1998; Kjaergard 1999; Kjaergard 2002a; Kjaergard 2002b). En cuarto lugar, dadoque estos ensayos fueron de alta calidad, es más probable que estimen el "verdadero" efecto del tratamiento (Schulz 1995; Moher1998; Kjaergard 2001; Jüni 2001; Egger 2003; Als-Nielsen 2004a; Als-Nielsen 2004b). En quinto lugar, el selenio puede representaruna excepción entre los suplementos antioxidantes analizados, y puede ocasionar una reducción de los cánceres gastrointestinales,pero esta observación puede estar sesgada por la baja calidad de tres de cuatro de los ensayos.

A pesar de la gran inversión en los ensayos revisados, muchas preguntas aún no tienen respuesta. En algunas de las comparaciones,se observó heterogeneidad significativa. No obstante, en los análisis por subgrupos, se pudieron encontrar explicaciones posiblespara esta heterogeneidad. calidad metodológica o tipo de antioxidante analizado.

La calidad metodológica de los ensayos tuvo un impacto significativo sobre los resultados. Los ensayos que utilizaron métodosadecuados demostraron efectos perjudiciales significativos o no demostraron efectos significativos de suplementos antioxidantessobre las medidas de resultado. En cambio, los ensayos con información poco clara/inadecuada de uno o más componentes decalidad no encontraron efectos significativos o efectos beneficiosos significativos. Estas observaciones se corresponden con variosestudios que vinculan la calidad metodológica poco clara/inadecuada con la sobreestimación significativa de efectos beneficiosos(Schulz 1995; Moher 1998; Kjaergard 2001; Jüni 2001; Egger 2003; Als-Nielsen 2004a; Als-Nielsen 2004b) y subnotificaciónde eventos adversos (D'Amico 2003).

Se desconoce el riesgo de comparar los efectos de la intervención de antioxidantes de diferentes tipos y su influencia sobrediferentes cánceres gastrointestinales con diferente etiología, biología y epidemiología. Se desea hacer hincapié en el hecho deque no se encontró heterogeneidad significativa en los ensayos con metodología adecuada en relación con los efectos de un únicoantioxidante sobre la incidencia de todos los cánceres gastrointestinales, todos los antioxidantes sobre la incidencia de cánceresgastrointestinales individuales, o todos los antioxidantes sobre la incidencia de todos los cánceres gastrointestinales. No pareceposible que los antioxidantes analizados, posiblemente con la excepción del selenio, previenen los cánceres gastrointestinales.Sin embargo, evaluar los tipos de cáncer, los intervalos de confianza fueron amplios y pueden ser compatibles con efectosbeneficiosos y perjudiciales.

También se desea destacar el hecho de que entre muchos tipos diferentes de antioxidantes naturales y sintéticos, sólo unos pocoshan sido probados en relación con la prevención de cánceres gastrointestinales. La mayoría de los ensayos incluidos en estarevisión no tuvieron en cuenta las dosis diarias recomendadas de antioxidantes, vitaminas o las cantidades relativas recomendadasen caso de combinación de dos o más antioxidantes (Anónimo 2000a; Anónimo 2000b; Anónimo 2001). En realidad, la mayoríade los ensayos investigaron los efectos de las vitaminas antioxidantes administradas en dosis significativamente mayores queaquellas utilizadas con frecuencia en una dieta equilibrada y algunos de los ensayos utilizaron dosis por encima de los niveles deingesta tolerables recomendados (Anónimo 2000a; Anónimo 2000b; Anónimo 2001) (ver Ración dietética recomendada, nivelde ingesta tolerable, dosis experimentales y régimen utilizado en suplementos antioxidantes para un resumen de la ración dietéticarecomendada, nivel de ingesta tolerable y dosis experimentales y régimen utilizado). Quizás, ésta sea una causa para la falta deefectos protectores y para el incremento en la mortalidad de los suplementos antioxidantes.

El betacaroteno es quizás el antioxidante que se prueba con más frecuencia para la prevención del cáncer. Según los resultadosde la revisión, el betacaroteno no presenta propiedades anticarcinogénicas significativas en relación con los cánceresgastrointestinales y parece aumentar la mortalidad, especialmente en combinación con la vitamina A o la vitamina E. Un estudioreciente sugiere que el betacaroteno puede actuar como un cocarcinógeno. (Paolini 2003). Los resultados se extienden a aquellosinformados recientemente por Caraballoso y cols. y Vivekananthan y cols. (Caraballoso 2003; Vivekananthan 2003). Se incluyencasi 110 000 participantes de cuatro de los ensayos, también se incluyen en esta revisión (ATBC 1994; CARET 1996; PHS 1996;WHS 1999), Caraballoso y cols. (Caraballoso 2003) no informó efectos estadísticamente significativos de los suplementosantioxidantes sobre la incidencia de cáncer de pulmón y la mortalidad, mientas que Vivekananthan y cols. (Vivekananthan 2003)observó un incremento significativo en la mortalidad en 138 113 participantes a los que se les administró suplementos conbetacaroteno para la prevención de enfermedad cardiovascular.

No se pudieron identificar ensayos que evalúen la vitamina A solamente en la prevención de cánceres gastrointestinales. Lacombinación de betacaroteno y vitamina A se evaluó en un ensayo aleatorio de gran escala y alta calidad (CARET 1996). La


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incidencia del cáncer y la mortalidad global fueron significativamente mayores en el grupo de antioxidantes. Las revisionesCochrane sobre la vitamina A para mujeres embarazadas (van den Broek 2003) y para lactantes de muy bajo peso al nacer (Darlow2003) y un metanálisis sobre la vitamina A para niños infectados en países en vías de desarrollo (Glasziou 1993) sugieren efectosbeneficiosos de la vitamina A sobre la mortalidad. Por lo tanto, es posible que la vitamina A no presente una amenaza para lasupervivencia, pero se necesitan pruebas adicionales (van den Broek 2003; Darlow 2003; Vivekananthan 2003). Los efectos dela vitamina A pueden depender de factores como la edad, necesidades dietéticas, estrés oxidativo o suministro de otros antioxidantes.En este sentido, un ensayo reciente entre mujeres infectadas por VIH y embarazadas en Tanzania advirtió que la vitamina Aredujo el beneficio de un régimen multivitamínico (Fawzi 2004) y no parece haber indicaciones de que el suplemento de lavitamina A sea una intervención para la infección por VIH (Marston 2004). Los resultados extienden estas observaciones apersonas que no están infectados por VIH.

Los ensayos en los que se administró vitamina C solamente o en combinaciones diferentes con betacaroteno, vitamina A, vitaminaE y selenio no observaron efectos significativos sobre la incidencia de cánceres gastrointestinales o sobre la mortalidad global.Estudios recientes demostraron que la vitamina C puede actuar como un prooxidante y como un antioxidante in vivo (Podmore1998; Lee 2003). Por lo tanto, antes de considerar la utilización preventiva a largo plazo de vitamina C, se debe esperar losresultados de grandes ensayos clínicos aleatorios.

La vitamina E no influyó significativamente en la incidencia de cáncer gástrico, pancreático y colorrectal o en la mortalidadglobal. Antes de considerar la utilización de la vitamina E, se deben esperar los resultados de grandes ensayos clínicos aleatorios.(Vivekananthan 2003).

Según los resultados, el selenio es el único suplemento antioxidante probado que puede presentar efectos beneficiosos sobre laincidencia de carcinoma hepatocelular y otros cánceres gastrointestinales. Sólo uno de los ensayos que investiga el selenio es decalidad metodológica adecuada (NPCT 1996). El Nutrition Prevention of Cancer Trial de los Estados Unidos (NPCT 1996), elprimer ensayo aleatorio en una población occidental diseñado para probar la hipótesis de que el selenio puede reducir el riesgode cáncer, informó una disminución estadísticamente significativa de la incidencia total del cáncer y de la mortalidad total porcáncer. El resultado es similar a los resultados de los ensayos de China (Yu 1991; Yu 1997; Li 2000). Antes de que estasobservaciones lleven a consideraciones terapéuticas, se necesitan ensayos aleatorios de alta calidad con selenio para confirmaro refutar estos hallazgos (SUVIMAX 1999; SELECT 2003).

Las cifras de incidencia para los cánceres esofágicos (0,8% en los grupos de antioxidantes y placebo) fueron similares a aquellasen los grupos de cáncer colorrectal (0,7% en los antioxidantes versus 0,8% en el placebo). Las cifras de incidencia para el cáncergástrico fueron alrededor de la mitad de la dos anteriores (0,4% en los suplementos antioxidantes y 0,3% en el placebo). Estosnúmeros varían en relación con las cifras de incidencia para los países occidentales en donde la incidencia de cáncer colorrectales mucho mayor que la incidencia de cáncer esofágico o gástrico. Se supuso que esta discrepancia se presentó a causa de variacionesregionales. Gran parte de los datos se deriva de ensayos realizados en regiones con mayores tasas de cáncer esofágico y gástrico(Munoz 1985; NIT2 1993; Correa 2000; Zhu 2002).

Se identificaron siete ensayos clínicos aleatorios que evaluaban los suplementos antioxidantes en la prevención primaria osecundaria de los adenomas colorrectales (McKeown-Eyssen 1988; Roncucci 1993; ATBC 1994; Greenberg 1994; MacLennan1995; Ponz de Leon 1997; Hofstad 1998), que representan un paso intermedio en la carcinogénesis colorrectal (Ponz de Leon1997; Janne 2000). Estos ensayos evaluaron la vitamina C y la vitamina E (McKeown-Eyssen 1988), el betacaroteno y la vitaminaE (ATBC 1994), el betacaroteno, la vitamina C y la vitamina E (Greenberg 1994), la vitamina A, la vitamina C y la vitamina E(Roncucci 1993; Ponz de Leon 1997), el betacaroteno (MacLennan 1995), y el betacaroteno, la vitamina C, la vitamina E y elselenio (Hofstad 1998). El efecto global combinado de los suplementos antioxidantes en todos los ensayos no fue estadísticamentesignificativo (Bjelakovic 2003). Por lo tanto, actualmente no existen datos que apoyen la hipótesis de que los suplementosantioxidantes brinden protección contra el desarrollo de adenomas colorrectales o cáncer colorrectal.

Los resultados en relación con el efecto perjudicial de los suplementos antioxidantes sobre la mortalidad fueron sorprendentes.Entre los ensayos de alta calidad, se observó una mortalidad significativamente mayor en el grupo antioxidantes que en el grupode placebo mediante la utilización de metanálisis de efectos fijos, pero no con un metanálisis de efectos aleatorios. Esta diferenciadesapareció al excluir el ensayo más pequeño que evaluaba el selenio. Después de excluir este ensayo, los metanálisis de efectosfijos y aleatorios demostraron un incremento significativo en la mortalidad en el grupo que recibió suplementos antioxidantes.Dichos análisis pueden considerarse análisis post-hoc. Sin embargo, también se observó que la mortalidad fue significativamentemayor en el grupo de antioxidantes en ensayos de alta calidad en comparación con un efecto no significativo en ensayos de bajacalidad. Éste no fue un análisis post-hoc. Los resultados de dos ensayos doble ciegos aleatorios de gran escala que probaron elbetacaroteno y la vitamina A o el betacaroteno y la vitamina E fueron similares. La mortalidad fue significativamente mayor enlos grupos de antioxidantes. Un tercer ensayo aleatorio a gran escala no observó beneficios ni daños ocasionados por el betacaroteno.


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Una posible explicación puede ser que los participantes en los dos primeros ensayos corrieran un mayor riesgo de padecerenfermedad cardiovascular y cáncer de pulmón ya que eran fumadores o estaban expuestos al asbesto. En un tercer ensayo, losparticipantes fueron médicos con baja prevalencia de fumadores.

Sólo se puede especular la causa de la mortalidad significativamente mayor entre los participantes a los que se les administrósuplementos antioxidantes. Parece ser que no hubo efectos sobre la incidencia de cánceres gastrointestinales, por lo que el excesode muertes puede deberse a cánceres más agresivos u otras enfermedades. Los suplementos antioxidantes pueden resultar encáncer de pulmón más agresivo, al menos en fumadores. Vivekananthan y cols. (Vivekananthan 2003) analizó la influencia desuplementos antioxidantes (betacaroteno y vitamina E) sobre la enfermedad cardiovascular y la mortalidad por todas las causas.El betacaroteno llevó a un aumento significativo en la muerte cardiovascular y en la mortalidad global, mientras que la vitaminaE no tuvo efectos significativos. Se necesitan estudios adicionales para analizar y explicar estas observaciones.

Esta revisión presenta un cierto número de limitaciones. Se está trabajando con un grupo de ensayos que, por la naturaleza de sutema, es decir, los esfuerzos preventivos durante años, pueden presentar errores inherentes. Se encontraron un número deinconsistencias entre los diferentes informes de los ensayos individuales. Se trató en todos los casos de obtener clarificación delos autores. Sin embargo, esto no fue posible en todos los casos. Los criterios diagnósticos y el momento del cribaje (screening)difirieron entre los ensayos y no siempre estuvieron bien definidos. Además, las poblaciones analizadas variaron. En general, elriesgo de cáncer individual fue menor al 1%. Esto puede dificultar la detección de efectos - beneficiosos o perjudiciales. En nueveensayos, el efecto de los suplementos antioxidantes se analizó en los participantes con mayor riesgo de desarrollar cáncer.fumadores, participantes con displasia esofágica, antecedentes previos de cáncer de piel, portadores de HBsAg o parientes departicipantes con cáncer hepático. En tres ensayos, el efecto se evaluó en participantes sanos, y en un ensayo, la incidencia decáncer se evaluó como un resultado secundario en participantes con alto riesgo de enfermedad cardiovascular. El riesgo variablede desarrollar cáncer puede influenciar los resultados. De igual manera, el hecho de que la aparición de cánceres gastrointestinalesno fuera el objetivo primario de algunos ensayos puede haber afectado la tasa de detección, pero es probable que haya afectadoa ambos brazos de los ensayos en igual medida. Se evaluó la calidad metodológica de algunos de los ensayos que utilizaroninformes publicados, los que pueden no haber reflejado el diseño real de los ensayos. No todos los autores respondieron a lospedidos de información adicional. La asociación entre la calidad metodológica informada y la sobreestimación del efecto de laintervención es muy importante ya que los investigadores y los médicos generalmente dependen de los informes publicados(Kjaergard 2001; Als-Nielsen 2004a; Als-Nielsen 2004b). Aunque se identificó un gran número de ensayos con un gran númerode participantes y una calidad metodológica alta, no se pudo obviar las diferencias importantes en la incidencia de cánceresgastrointestinales. Siete de los ensayos eran ensayos factoriales, cuatro de ellos también evaluaron las intervenciones no antioxidantescomo la simvastatina, la aspirina y los antibióticos (PHS 1996; WHS 1999; Correa 2000; MRC/BHF HPS 2002). Cabe mencionarque estas intervenciones pueden haber afectado los resultados, pero ninguno de los cuatro ensayos informaron interaccionessignificativas (McAlister 2003). Aunque el ensayo NIT1 proporcionó datos sobre los cánceres gastrointestinales, no se pudoutilizar para los metanálisis sobre los cánceres gastrointestinales (NIT1 1993). Por lo tanto, se podría decir que este ensayo debeexcluirse. Esto habría llevado a una mortalidad aún mayor en el grupo de antioxidantes. Una gran cantidad de ensayos complementóel brazo experimental con vitaminas no antioxidantes y minerales (Tabla 02). No se pudieron identificar pruebas de que estasintervenciones aumentan la mortalidad. Por el contrario, todas parecen estar asociadas a los efectos beneficiosos. Sin embargo,no se pudo excluir una influencia posible - beneficiosa o perjudicial - sobre los resultados. Finalmente, la suplementación sóloduró de 1 a 12 años, lo que puede considerarse como una corta duración en comparación con la duración prolongada de lacarcinogénesis. En este sentido, es interesante que el selenio parezca ser efectivo sólo después de dos a cuatro años.

Debe hacerse hincapié en que sólo se analizaron determinados suplementos antioxidantes que habían sido probados en ensayosaleatorios. El papel de otros antioxidantes, p.ej., flavonoides, coenzima Q10 (ubiquinona) y glutatina para la prevención decánceres gastrointestinales aún no se analizó en ensayos aleatorios. Además, los resultados no deben traducirse en los efectospotenciales de las verduras y las frutas, con alto contenido de antioxidantes,las cuales también incluyen un alto contenido de otrassustancias. Se ha señalado que numerosas sustancias en las frutas y en las verduras poseen propiedades anticarcinogénicas. Losconstituyentes de las frutas y las verduras investigados con más frecuencia que actúan como antioxidantes, son los micronutrientes,la fibra dietaria y varios fitoquímicos (Steinmetz 1996; Karakaya 1999; Greenwald 2001; Kaur 2001). La acción de algunos deestos, solos o en combinación, puede ejercer efectos protectores. Las frutas y las verduras suelen poseer niveles inocuos devitaminas, mientras que los suplementos con grandes cantidades de antioxidantes pueden resultar nocivos (Camire 1999). Lascantidades de antioxidantes que brindan protección se desconocen y quizás, difiera entre los individuos. Es probable que laspersonas expuestas a un mayor estrés oxidativo presenten una mayor demanda de antioxidantes (Halliwell 1997; Camire 1999).El ritmo de vida de las personas que consumen grandes cantidades de verduras y frutas puede diferir de aquellas que consumenmenos. Aunque la mayoría de los estudios observacionales descubrieron que el consumo adecuado de frutas y verduras estáasociado a una menor incidencia de cáncer, algunos no observaron efectos significativos (Botterweck 1998; Michels 2000). Losestudios de intervención a corto plazo no pudieron demostrar asociaciones convincentes entre los suplementos antioxidantes o


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alimentos naturales y el daño oxidativo al ADN (Møller 2002). Aún más, recientes ensayos clínicos no observaron una relaciónsignificativa entre el consumo de frutas y verduras y el cáncer en varios sitios (Omenn 1998; Schatzkin 2000). Salganik (Salganik2001) brindó una explicación interesante sobre los efectos perjudiciales de los antioxidantes en función de la heterogeneidad dela población humana en relación con los niveles iniciales de especies reactivas de oxígeno. Los suplementos antioxidantes podríanser beneficiosos para las personas que en forma innata o adquirida posean elevados niveles del valor inicial de las especies deoxígeno reactivo, aunque también podría resultar nocivo para las personas con bajos niveles innatos, mediante la inhibición dela apoptosis y la promoción de la carcinogénesis. Según estos resultados, la aplicación controlada deficiente de suplementosantioxidantes puede ocasionar consecuencias no deseadas para la salud.

Los resultados están de acuerdo con los resultados de otros metanálisis publicados recientemente y revisiones sistemáticas queevalúan el papel de suplementos antioxidantes para la prevención del cáncer de pulmón (Caraballoso 2003) y enfermedadescardiovasculares (Vivekananthan 2003), como también recomendaciones de United States Preventive Services Task Force parala utilización de suplementos de vitaminas para la prevención del cáncer (Ritenbaugh 1999; Atkins 2002).

Según los datos de mujeres menopáusicas que ingresan al estudio Women's Health Initiative de los Estados Unidos, el uso desuplementos antioxidantes aumentó enormemente. Con más frecuencia que un segundo, una mujer toma suplementos antioxidantesen alguna forma (Shikany 2003). Un 30% tomó vitamina E, el 26% tomó vitamina C y el 4,4% tomó betacaroteno como únicosuplemento, con dosis más grandes durante un período considerable (Shikany 2003). Si los hallazgos en relación con la mortalidadson correctos, es posible expresarlos como números necesarios a tratar para dañar a un paciente de alrededor de 112 en funciónde un riesgo de mortalidad de 6,7% en el grupo control y un riesgo relativo de mortalidad de 1,06. Por millón de personas expuestasa combinaciones/niveles tóxicos de suplementos antioxidantes, es posible que ocurran alrededor de 9000 muertes prematuras.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

No existen pruebas convincentes de que los suplementos antioxidantes posean un efecto beneficioso sobre la incidencia de cánceresgastrointestinales o sobre la mortalidad global, con la posible excepción del selenio. Los antioxidantes (betacaroteno, vitaminaA, vitamina C, o vitamina E) pueden incrementar la mortalidad global. Por lo tanto, no se pueden recomendar la utilización desuplementos antioxidantes como una medida preventiva.

Implicaciones para la investigación

El selenio puede presentar efectos beneficiosos sobre la incidencia de cánceres gastrointestinales. Los posibles efectos carcinogénicosdel selenio deben dilucidarse. Se necesitan ensayos clínicos aleatorios adicionales para confirmar o refutar su potencial para laprevención del cáncer.

La influencia de los suplementos antioxidantes sobre la mortalidad debe analizarse en forma extensiva en todos los ensayosaleatorios que incluyen participantes saludables potenciales y grupos de pacientes. Se invita a otros Grupos de Revisión Cochrane(Collaborative Cochrane Review Groups) a que colaboren para resolver esta cuestión. Hasta la realización de dicha revisiónsistemática, los investigadores deben supervisar con precaución el progreso de ensayos sobre el betacaroteno, la vitamina A, lavitamina C o la vitamina E.

La relación significativa entre la calidad metodológica poco clara/inadecuada y la sobreestimación de los efectos de la intervenciónse centra nuevamente sobre la necesidad de una evaluación objetiva adicional de las intervenciones preventivas y terapéuticas.

Los investigadores que deseen analizar la influencia de los suplementos antioxidantes sobre los cánceres gastrointestinales u otrasenfermedades deben adoptar la declaración de CONSORT al realizar y brindar información de ensayos clínicos aleatorios(CONSORT - Consolidated Standards of Reporting Trials: www.consort-statement.org).

AGRADECIMIENTOS

También se desea agradecer a todos los participantes en los ensayos clínicos aleatorios. Se agradece a Ronald L. Koretz, editorde contacto del CHBG por sus valiosos comentarios sobre la revisión. Se agradece a Mike Clarke, el director del Centro Cochranedel Reino Unido (UK Cochrane Centre); David Forman, el editor coordinador del Grupo Cochrane de EnfermedadesEsófago-gástricas, del Intestino Delgado y Pancreáticas (Cochrane Upper Gastrointestinal and Pancreatic Diseases Group); JohnMcDonald, el editor coordinador del Grupo Cochrane de Enfermedad Inflamatoria Intestinal (Cochrane Inflammatory BowelDisease Group) y a Peer Wille-Jørgensen, el editor coordinador del Grupo Cochrane de Cáncer Colorrectal (Cochrane ColorectalCancer Group) por sus comentarios expertos durante la preparación del protocolo. Se agradece a Yan Gong y Bodil Als-Nielsen


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por sus útiles consejos y comentarios, a Yan Gong y Wendong Chen por la traducción de los artículos en chino y a maoling Wei,el Centro Cochrane Chino (Chinese Cochrane Centre), por realizar búsqueda en la base de datos china y proporcionar algunosartículos. Se desea agradecer a Mark Thornquist, Jarmo Virtamo, Nea Malila, Julie Buring, Nancy Cook, Pelayo Correa, SalimYusuf, John Baron y Howard Sesso por la información sobre los ensayos en los que participaron.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.

NOTAS

Se publicó el protocolo para esta revisión con el título "Antioxidantes para la prevención del cáncer gastrointestinal".

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• Knowledge and Research Centre for Alternative Medicine (ViFAB) DENMARK

Recursos internos

• The Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, H:S Rigshospitalet DENMARK

SINOPSIS

No se pueden recomendar suplementos antioxidantes para la prevención de cáncer gastrointestinal

En función de ensayos clínicos aleatorios realizados y diseñados correctamente, no se observaron pruebas convincentes de queel betacaroteno, la vitamina A, la vitamina C y la vitamina E o sus combinaciones puedan prevenir cánceres gastrointestinales.Estos suplementos antioxidantes pueden incrementar aún más la mortalidad. El selenio solamente puede presentar efectospreventivos sobre el cáncer. Sin embargo, este hallazgo se basa en ensayos con defectos en su diseño o que necesita confirmaciónen ensayos clínicos aleatorios realizados correctamente.

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REFERENCIAS

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Referencias de otras versiones de esta revisión

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* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


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TABLAS

Characteristics of included studies

ATBC 1994Study

Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention Study (ATBC).Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design.Generation of the allocation sequence: adequate, centrally by computer. Randomisationperformed in blocks of eight within each of study areas.Allocation concealment: adequate, coded capsule packs maintained centrally.Blinding: adequate, identical placebo capsules.Follow-up: adequate; losses to follow-up 31%, (n = 3570) and similar in the interventiongroups.Intention-to-treat analysis: yes.Sample size calculations: yes.

Methods

Country: Finland.Number of participants randomised:29,133 males.Inclusion criteria: male smokers (five or more cigarettes daily), aged 50 to 69 years,averaged 57.2 years of age at study entry, who lived in southwestern Finland.Exclusion criteria:men with a prior cancer or with other serious illness, or who used vitamin E, vitamin A,or beta-carotene supplements in excess of predefined doses (> 20 mg, > 20000 IU, or> 6 mg, respectively), or anticoagulants.

Participants

Participants were randomly assigned in four groups to receive:group 1: alpha-tocopherol 50 mg (n = 7286);group 2: beta-carotene 20 mg (n = 7282);group 3: alpha-tocopherol and beta-carotene, (n = 7278);group 4: placebo (n = 7287); daily for five to eight years (median 6.1 years).All participants took a single capsule daily. The four trial intervention groups were wellbalanced for all baseline characteristics evaluated. The two-by-two factorial designallowed assessment of the two intervention agents independently, with one-half ofparticipants receiving alpha-tocopherol (n = 14,564) and the other half not (n = 14,569);similarly, half of the participants received beta-carotene (n = 14,560) and half did not(n = 14,573).The study was conducted between 1985 and 1993.The active interventioncontinued through April 30, 1993 and resulted in total of 169,751 cumulativeperson-years of observation.

Interventions

The primary outcome measure was the incidence of lung cancer.Secondary outcome measures were incidence of other major cancers, overall andcause specific mortality and incidence of other diseases.

Outcomes

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Compliance with treatment was assessed by counts of the remaining capsules at eachvisit, by measurement of serum alpha-tocopherol and beta-carotene levels after threeyears of supplementation, and by measurements in random serum samples throughoutthe study.Compliance with treatment was excellent with four out of five active participants takingmore than 95% of the scheduled capsules. Drop-out rate and compliance were similarbetween all four groups.All capsules were supplied by Hoffmann-La Roche, Basel, Switzerland.Additional information received through personal communication with the authors.Data about the incidence of gastric cancer were extracted from the article: Malila N, etal. Effects of alpha-tocopherol and beta-carotene supplementation on gastric cancerincidence in male smokers (ATBC Study, Finland). Cancer Causes and Control 2002;13: 617-23.Data about the incidence of colorectal cancer were extracted from the article: AlbanesD, et al. Effects of supplemental alpha-tocopherol and beta-carotene on colorectalcancer: results from a controlled trial (Finland). Cancer Causes and Control 2000; 11:197-205. Data about the incidence of pancreatic cancer were extracted from the article:Rautalahti MT, et al. The effects of supplementation with alpha-tocopherol andbeta-carotene on the incidence and mortality of carcinoma of the pancreas in arandomised, controlled trial. Cancer 1999; 86: 37-42. Data about the incidence ofcolorectal adenomas were extracted from the article: Malila N, et al. The effect ofalpha-tocopherol and beta-carotene supplementation on colorectal adenomas inmiddle-aged male smokers. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 1999;8: 489-93.

Notes

AAllocation concealment

CARET 1996Study

The Beta-Carotene and Retinol Efficacy Trial (CARET).Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design ina pilot phase and then one-by-one.Generation of the allocation sequence: adequate, permuted block design with randomblock size chosen uniformly among 8, 10, 12, 14, and 16.Allocation concealment:adequate, locked central database with the link between study identifier and interventionassignment; all data analyses were performed centrally; the analyses that involvedintervention assignment were performed only by the Co-ordinating Center's statisticiansusing coded intervention assignment unknown to the statisticians; analyses involvingthe coded intervention assignments were seen only by CARET's Data and SafetyMonitoring Board, Co-ordinating Center statisticians, and a single CARET investigatorwho saw no participants.Blinding: adequate, identical placebo capsules provided by a sponsor.Follow-up: adequate, losses to follow-up less than 2% at the end of treatment.Intention-to-treat analysis: yes.Sample size calculations: yes.

Methods

Country: United States of America.Number of participants randomised:18,314; 12,042 males and 6272 females.Inclusion criteria:smokers, former smokers, and workers exposed to asbestos at high risk of developinglung cancer. A total of 4060 male workers, mean age 57 years, exposed to asbestosand 14,254 heavy smokers (44% of whom were women), mean age 58 years, wererandomised. The participants agreed to limit their supplemental intake of vitamin A toless than 5500 IU per day and to take no supplemental beta-carotene.

Participants

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Participants were randomly assigned to receive:group 1: combination of 30 mg beta-carotene and 25,000 IU vitamin A (n = 9420);group 2: placebo, (n = 8894).Both formulations were given as capsules. Beta-carotene beadlets were combined withretinyl palmitate in a single capsule and dispensed in bottles, which were weighed andtheir content checked.The design projected active intervention until late 1997.The CARET active intervention was stopped 21 months earlier because of clearevidence of no benefit and substantial evidence of possible harm.Follow-up for all CARET participants after randomisation was a mean of 4.0 years.

Interventions

The primary outcome measure was the incidence of lung cancer.Other outcomes reported are mortality rates, and incidence of other cancers.

Outcomes

Compliance was assessed by weighing the returned bottles to estimate the number ofcapsules remaining (in 85% of the assessments), or by relying on the participants ownestimates (15%).Compliance with treatment, excellent. Among the active participants, the mean rate ofcapsule consumption was 93% through five years of follow-up, with no significantdifferences between the treatment groups. Participants who stopped receiving studyvitamins for any reason other than death were defined as inactive participants and werestill followed for end points and counted in the analysis. As of December 15, 1995ascertainment of vital status for more than 98% was complete.Active agents and placebos were purchased from Hoffmann-La Roche and formulatedby Tischon Corporation.Data were extracted from the primary publication, but additional information was receivedthrough personal communication with the authors.

Notes


Correa 2000Study

Randomised, controlled, partially double-blind, chemoprevention trial withtwo-by-two-by-two factorial design.Generation of the allocation sequence: adequate, computer-generated lists.Allocation concealment: adequate, participants were randomly assigned in a singlestep, using a permuted block design, to one of eight different treatment regimens.Blinding: adequate, using identical placebo capsules.Follow-up: adequate, the average rate of loss was 4.3% per year over the six-year trial.Two hundred twenty-one participants withdrew from the study before their 72-monthevaluation: 102 quitted treatment, 59 were lost to follow-up, 34 dropped out of the studybecause of pregnancy and othermedical conditions, 18 died of causes unrelated to gastric cancer, and eight developedcancer other than gastric cancer. In one participant, the 72-month biopsy specimenwas inadequate for histologic evaluation and determination of outcome. A total of 684participants came to the 36-month biopsy; of those, 92% (631) came for the 72-monthbiopsy, a dropout rate of 2.6% per year for the last three years of the trial.Intention-to-treat analysis: no.Sample size calculations: no.

Methods

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Country: Colombia.Number of participants randomised:852; 46.1% males, aged 29 to 69 years, mean age 51.1 years.Inclusion criteria:preliminary histologic diagnosis of multifocal atrophic gastritiswith or without intestinal metaplasia and dysplasia, good health.Exclusion criteria:normal histology, non-atrophic gastritis, gastric cancer.Before randomisation, subjects were classified into one of three strata: atrophy (withoutmetaplasia), intestinal metaplasia, or dysplasia, according to baseline histologicdiagnosis.

Participants

Participants were assigned to a dietary supplement of beta-carotene (30 mg once perday) and/or ascorbic acid (1 g twice a day) or their corresponding placebos, for a

Interventions

six-year period.The prevalence of Helicobacter pylori infection among all gastric biopsyspecimens was 97%. Anti-Helicobacter pylori treatment consisting of amoxicillin (500mg three times per day), metronidazole (375 mg three times per day), and bismuthsubsalicylate (262 mg three times per day) was given for 14 days to half of the studysubjects assigned randomly. This treatment was not blinded or placebo controlledbecause an appropriate placebo was not available for bismuth subsalicylate.Participants were divided in eight treatment groups to receive:group 1: placebo (n = 117);group 2: anti-Helicobacter pylori treatment, which consisted of amoxicillin, metronidazole,and bismuth subsalicylate (n = 120);group 3: beta-carotene (n = 117);group 4: ascorbic acid (n = 130);group 5: Helicobacter pylori treatment, which consisted of amoxicillin, metronidazole,and bismuth subsalicylate, and additionally beta-carotene (n = 126);group 6: Helicobacter pylori treatment, which consisted of amoxicillin, metronidazole,and bismuth subsalicylate, and additionally ascorbic acid (n = 111);group 7: beta-carotene and ascorbic acid (n = 121);group 8: Helicobacter pylori treatment, which consisted of amoxicillin, metronidazole,and bismuth subsalicylate, and additionally beta-carotene and ascorbic acid (n = 134).Gastric biopsy specimens taken at baseline were compared with those taken at 72months.

The primary outcome measures were progression, no change or regression of gastricprecancerous lesions (preliminary histologic diagnosis of multifocal atrophic gastritiswith or without intestinal metaplasia and dysplasia). For our purposes we extracteddata about the incidence of gastric cancer.We have also extracted data on overall mortality for all antioxidants as well as forbeta-carotene and vitamin C.

Outcomes

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Compliance with treatment was constantly encouraged and monitored by a socialworker who interviewed the participants and recorded pill counts every three months.In addition, blood levels of beta-carotene and ascorbic acid were measured every threemonths in a 20% random sample of the participants.Compliance with treatment among participants who completed the study was high forall intervention modalities (mean compliance for ascorbic acid, 91.8%; for beta-carotene,92.3%; and foranti-Helicobacter pylori treatment, 99.1%).Active medication and placebos were provided like identical coded tablets byHoffmann-La Roche Inc. (Nutley, NJ).Additional information received through personal communication with the authors.Data were extracted from the article: Correa, et al. Re: Chemoprevention of gastricdysplasia: Randomized trial of antioxidant supplements and anti-Helicobacter pyloritherapy. Journal of the National Cancer Institute 2001; 93: 559.

Notes


Li 2000Study

Randomised, placebo-controlled trial.Generation of the allocation sequence: unclear, not described.Allocation concealment: unclear, not described.Blinding: adequate, matching placebo.Follow-up: adequate, no losses to follow-up.Intention-to-treat analysis: yes.Sample size calculations: no.

Methods

Country: China.Number of participants randomised:2065 males, aged 20 to 65 years.Inclusion criteria:males living in Qidong, Jiangsu province (a high risk area for liver cancer), HBsAgpositive, AFP negative with normal liver function.Exclusion criteria:none stated.

Participants

Participants were randomly assigned to receive:group 1: sodium selenite 0.5 mg (228 µg of selenium) (n = 1112);group 2: placebo (n = 953); per day for three years.

Interventions

The primary outcome measure was the incidence of liver cancer.Outcomes

Compliance with treatment: good, between 81.5% in the first year and 79.8% in thethird year.Data were extracted from the primary publication.

Notes

BAllocation concealment

MRC/BHF HPS 2002Study

MRC/BHF Heart Protection Study.Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design.Generation of the allocation sequence: adequate, computer generated random numbers.Allocation concealment: adequate, central telephone randomisation system.Blinding: adequate, identical placebo capsules.Follow-up: adequate, 99.7% of the participants with complete follow-up for average offive years in vitamins allocated group, and 99.6% in placebo group.Intention-to-treat analysis: yes.Sample size calculations: yes.

Methods

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Country: United Kingdom.Number of participants randomised:20,536; 15,454 males and 5082 females, aged 40 to 80 years.Inclusion criteria:adults with coronary disease, other occlusive arterial disease, or diabetes, andnon-fasting blood total cholesterol concentrations of at least 3.5 mmol/L.Exclusion criteria:other life-threatening conditions, such as chronic liver disease, severe renal disease,severe heart failure, severe chronic airways disease, or diagnosed cancer (other thannon-melanoma skin cancer). In addition, anyone already taking high-dose vitamin Esupplements, or in whom such supplementswere considered indicated, was not to be randomised.

Participants

Participants were randomly assigned to receive 600 mg vitamin E, 250 mg vitamin C,and 20 mg beta-carotene daily (n = 10,269), or matching placebo capsules (n = 10,267),daily during the scheduled 5-year treatment period.

Interventions

Primary outcome measures were major coronary events (for overall analyses) and fatalor non-fatal vascular events (for subcategory analyses), with subsidiary assessmentsof cancer and of other major morbidity.

Outcomes

Compliance with treatment was assessed at each follow-up by reviewing the calendarpacked tablets remaining and, for those who had stopped, the reasons for doing sowere sought. An average of 83% of participants in each treatment group remainedcompliant during the scheduled five-year treatment period.To assess the effects of the treatment allocation on blood concentrations of the vitaminsbeing studied, assays were performed in non-fasting samples collected from about 5%of participants at the initial screening visit and at an average of about three years offollow-up (the approximate mid-point of the study).Vitamins were provided by Roche.Data were extracted from the primary publication, but additional information was receivedthrough personal communication with the authors.

Notes


Munoz 1985Study

Randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Generation of the allocation sequence: unclear, not described.Allocation concealment: adequate. The capsules were packed individually on two andthree blister charts, respectively. On the reverse side of the blisters was self-adhesivelabel with the individual's study number. The participants, barefoot doctors, and fieldsupervisors were unaware of the treatment assignment. The code for the treatmentassignment was not opened until the histological evaluation was completed.Blinding: adequate, identical-looking gelatin capsules.Follow-up: adequate, 567 persons (93%) attended the final endoscopic examination.Intention-to-treat analysis: no.Sample size calculations: no.

Methods

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Country: China, Huixian, Henan Province.Number of participants randomised:610, 50% males, aged 35 to 64 years.Inclusion criteria:inhabitants of Huixian, Henan province of China with high risk of oesophageal cancer.Exclusion criteria:none stated.In September, 1983 a random population sample was drawn from two productionbrigades (Meng Zhuang and Dong Xia Feng) in Huixian, Henan province.

Participants

Participants were randomly assigned to receive:group 1: 15 mg (50,000 IU) retinol, 200 mg riboflavine, and 50 mg zinc, (as zincgluconate), (n = 305);group 2: matching placebo (n = 305).The final examination was in October/November 1984, 13.5 months after the beginningof the study, and included endoscopy. Two biopsy specimens were taken at randomfrom the middle and lower third of the oesophagus, and additional ones from anymacroscopic lesion. Of 567 persons (93%) attended the final endoscopic examinationhistological slides were evaluated from 552 persons (90.5%). In the other 15 the materialavailable was inadequate.

Interventions

The primary outcome measures were the prevalence of precancerous lesions of theoesophagus, as well as incidence of oesophageal cancer.

Outcomes

In the early stages of the trial compliance was assessed by vitamin measurements inblood two months after the start of the trial from a sample of 100 participants stratifiedby age, sex, production brigade, and treatment. Follow-up forms and remaining capsuleswere inspected every two months by fields supervisors. Compliance was excellent.The final examination, on 567 (93%) participants, included oesophagoscopy and atleast two biopsies.All vitamin and placebo preparations provided by Hoffmann-La Roche, Basel,Switzerland.Data were extracted from the primary publication.

Notes


NIT1 1993Study

The General Population Trial, in Linxian, China.Randomised, placebo-controlled trial with one-half replicate of atwo-by-two-by-two-by-two factorial design.Generation of the allocation sequence: unclear, not described.Allocation concealment: adequate, sequentially numbered coded bottles.Blinding: adequate, identical placebo tablets.Follow-up: inadequate, losses to follow-up not reported.Intention-to-treat analysis: yes.Sample size calculations: yes.

Methods

Country: China, Henan Province of north-central China, Linxian County.Number of participants randomised:29,584; 45% males, aged 40 to 69 years.Inclusion criteria:residents willing to take part in a multi-year, daily pill-taking regimen.Exclusion criteria:debilitating disease or prior oesophageal or stomach cancer.

Participants

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The participants were randomly assigned to receive one of eight vitamin/mineralsupplement combinations in the form of individual oral tablets. The eight interventiongroups (each with 3677 to 3709 participants) were derived from a one-half replicate ofa two-by-two-by-two-by-two factorial design which allowed to asses four factors (i.e.,nutrient combinations) in a single experiment.The four factors designated by the lettersA, B, C, D were:A - retinol (as palmitate) 5000 IU, zinc (as zinc oxide) 22.5 mg;B - riboflavin 3.2 mg and niacin 40 mg;C - ascorbic acid 120 mg and molybdenum (as molybdenum yeast complex) 30 µg;D - beta carotene 15 mg, selenium (as selenium yeast) 50 µg, and alpha-tocopherol30 mg.Doses of each nutrient varied from one to two times US Recommended Daily Allowances(RDAs).The eight intervention groups were defined by the following combinations ofsupplements; AB, AC, AD, BC, BD, CD, ABCD, or placebo and packed in coded bottlescontaining a one-month supply. Bottles were distributed monthly beginning in March1986 and continuing through May 1991, average 5.25 years.

Interventions

The primary outcome measures were cancer incidence, cancer mortality, and overallmortality.

Outcomes

Compliance with study treatment was assessed by monthly pill counts and biochemicalmeasures.Compliance was excellent throughout the study. The overall pill disappearance ratewas 93% for all participants, with no difference by treatment group (range 92% to 93%)and little change during the trial.All vitamin/mineral supplements and placebos were provided by Hoffmann-La Roche,Basel, Switzerland and Lederle Laboratories, Inc..Data were extracted from the primary publication.

Notes


NIT2 1993Study

The Dysplasia Trial.Randomised, placebo-controlled trial with two-arm design.Generation of the allocation sequence: unclear, not described.Allocation concealment: unclear, not described.Blinding: adequate, identical placebo tablets and capsules.Follow-up: adequate, the morbidity and mortality follow-up rates were 99%.Intention-to-treat analysis: yes.Sample size calculations: yes.

Methods

Country: China, Henan Province of north-central China, Linxian County.Number of participants randomised:3318; 1461 males and 1857 females, aged 40 to 69 years, mean age 54 years.Inclusion criteria:place of living in one of the three northern Linxian communes (Yaocun, Rencun, orDonggang), provided consent, diagnosis of oesophageal dysplasia on a balloon cytologyexamination.Exclusion criteria:taking vitamins of any type regularly, or antitumour B, (a traditional Chinese drugconsisting of a mixture of six medical herbs), history of malignancy or other debilitatingdisease.Baseline screening was performed from August to October 1984. Randomisationoccurred in November 1984, and pill delivery commenced at the beginning of May 1985and continued through the end of April 1991, a total of 72 months.

Participants

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Participants were randomly assigned to receive:group 1: 14 vitamins and 12 minerals (vitamin A, E, C, B1, B2, B6, B12, D,beta-carotene, folic acid, niacinamide, biotin, pantothenic acid, calcium, phosphorus,iodine, iron, magnesium, copper, manganese, potassium, chloride, chromium,molybdenum, selenium, and zinc (n = 1657);group 2: placebo (n = 1661).The doses were typically two to three times the US Recommended Daily Allowances(RDAs), but ranged from 0.26 to seven times the RDA depending on the vitamin,mineral. Each participant was given three pills daily, including one capsule beta-caroteneor placebos and two tablets of vitamin/mineral supplement, or placebos.

Interventions

The primary outcome measures were cancer incidence, cancer mortality, and overallmortality.

Outcomes

Compliance with treatment was assessed by counting unused pills for all trial participantsand by assessing nutrient levels in blood collected from samples of individuals randomlyselected without replacement every three months throughout the trial.Compliance with treatment was excellent.The overall pill disappearance rate was 94%in both groups with slight decline (from 96% in year 1 to 92% in year 6 in both groups)over the duration of the trial.Data were extracted from the primary publication.Active medications and placebos were provided: beta-carotene as Solatane by(Hoffmann-La Roche, Inc., Nutley, N.Y.), and vitamin/mineral supplement as Centrum(Lederle Laboratories, Inc., Pearl River, N.Y.).

Notes


NPCT 1996Study

Nutritional Prevention of Cancer Trial (NPCT).Randomised, double-blind, placebo-controlled trial.Generation of the allocation sequence: adequate, computer generated random numbers.Allocation concealment: adequate, treatment group assignment was made centrally.The coordinating center held all treatment information in blinded form. Medicationsdistributed used sealed pill bottles.Blinding: adequate, identical placebo tablets.Follow-up: adequate; at the end of the blinded period of treatment no participants werelost to vital follow-up, and only seven participants (three in the selenium group and fourin the placebo group), declined to provide additional illness information.Intention-to-treat analysis: no.Sample size calculations: yes.

Methods

Country: United States of America.Number of participants randomised:1312; 75% males, aged 18 to 80 years, mean age 63 years.Inclusion criteria:history of two or more basal cell skin cancers (BCC) or one squamous cell skin cancer(SCC), with one of this occurring within the year prior the randomisation, life expectancyof at least five years and no internal malignancies treated within the previous five years.Exclusion criteria:history of significant liver or kidney disorders.Recruitment began on September 15, 1983 and continued each year through 1991.

Participants

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Patients were randomly assigned to receive:group 1: 200 µg of selenium supplied in a 0.5 g high-selenium bakers yeast tablet (n= 653);group 2: placebo (n = 659).The end of a blinded period of treatment was on February 1, 1996. Mean length oftreatment was 4.5 years and follow-up 7.4 years.

Interventions

The primary outcome measures were incidences of basal cell and squamous cellcarcinoma of the skin.In 1990 secondary outcome measures were identified, which included total mortalityand cancer mortality, as well as the incidence of the lung, colorectal, and prostatecancers.

Outcomes

Compliance with treatment: excellent, 79.3% of the participants (80.3% in the placebogroup and 78.4% in the selenium group) missed taking a pill less than twice a month.Study medications were provided by Nutrition 21 (La Jolla, CA), through 1995 and byCypress Systems (Fresno, CA) thereafter.Data were extracted from the article: Duffield-Lillico et al. Baseline characteristics andthe effect of selenium supplementation on cancer incidence in a randomized clinicaltrial: a summary report of the Nutritional Prevention of Cancer Trial. 2002; 11: 630-9,with extended follow-up of 7.4 years.

Notes


PHS 1996Study

Physicians Health Study (PHS).Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design.Generation of the allocation sequence: adequate, centrally by computer in batches ofseveral blocks.Allocation concealment: adequate, the randomisation allocation is coded.The shippingdepartment sent out calendar packs (which were identical whether active or placebo)to individual participants depending on this code. All of the calendar packs were incoded boxes, supplied by the drug manufacturer, so that the shippers did not knowwhich drug they were shipping.Blinding: adequate, identical placebo capsules.Follow-up: adequate; by December 31, 1995, the scheduled end of the study, fewerthan 1% were lost to follow up.Intention-to-treat analysis: yes.Sample size calculations: yes.

Methods

Country: United States of America.Number of participants randomised:22,071 US male physicians, aged 40 to 84 years, mean age 53 years.Inclusion criteria:US male physicians willing to take part in this trial.Exclusion criteria:chronic liver disease or evidence of abnormal liver function, severe renal disease orevidence of impaired renal function, inflammatory muscle disease or evidence of muscleproblems (creatine kinase > 750 IU/L); concurrent treatment with cyclosporin, fibrates,or high-dose niacin; child-bearing potential; severe heart failure; some life-threateningcondition other than vascular disease or diabetes (e.g., severe chronic airways diseaseor any cancer other than non-melanoma skin cancer); or conditions that might limitlong-term compliance (e.g., severely disabling stroke, dementia, or psychiatric disorder).

Participants

Página 38




Physicians were assigned to one of the four groups including active aspirin 325 mg onalternate days plus beta-carotene placebo, active beta-carotene 50 mg on alternatedays, plus aspirin placebo, both active agents, or both placebos.The randomised aspirin component of the study was terminated early, on 25 January1988. The beta- carotene component continued uninterrupted until its scheduled endin December 1995.A total of 11,036 physicians were assigned at random to receive beta-carotene and11,035 to receive beta-carotene placebo.Time from randomisation to the end of study averaged 12.9 years.

Interventions

The primary outcome measures were the overall and within subgroups, incidence ofmalignant neoplasms (except non melanoma skin cancer), incidence of cardiovasculardisease, and overall mortality.

Outcomes

Compliance with treatment was checked by random serum assessments obtained atunannounced visits to study participants.Compliance with treatment excellent, the average per cent of pills taken was 97% inboth the active and placebo groups. There was 85% compliance with beta-carotenetreatment after five years and 78% after 12 years. The use of vitamin A supplementswas reported by only 6% of the placebo group even by the end of trial.Active study packs and matching placebos were provided by: aspirin (Bufferin) byBristol Meyers; beta-carotene (Lurotin), BASF corporation.Additional information received through personal communication with the authors.Data were extracted from the article: Cook et al. Effects of beta-carotenesupplementation on cancer incidence by baseline characteristics in the Physicians'Health Study (United States). Cancer Causes and Control 2000; 11: 617-26, withextended follow-up of 12.9 years.

Notes


WHS 1999Study

Women's Health Study (WHS).Randomised, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two-by-two factorialdesign.Generation of the allocation sequence: adequate, centrally by computer in batches ofblocks of size 16.Allocation concealment: adequate, the randomisation allocation is coded. Shippingdepartment sends out calendar packs (which are identical whether active or placebo)to individual participants depending on this code. All of the calendar packs are in codedboxes, supplied by the drug manufacturer, so that the shippers do not know which drugthey are shipping.Blinding: adequate, identical placebo capsules.Follow-up: adequate, losses to follow-up, 0.01% in beta-carotene group and 0.005%in placebo group.Intention-to-treat analysis: yes.Sample size calculations: yes.

Methods

Country: United States of America.Number of participants randomised:39,876 females aged 45 years or older.Inclusion criteria:female health professionals willing to take part in this trial.Exclusion criteria:history of cancer (except non-melanoma skin cancer), coronary heart disease, orcerebrovascular disease.

Participants

Página 39




Participants were randomly assigned to one of the eight treatment groups. The activeagents were 100 mg of aspirin, given on alternate days; 600 IU of vitamin E, given onalternate days; and 50 mg of beta-carotene, given on alternate days.A total of 19,939 women were assigned at random to receive beta-carotene and 19,937to receive placebo, beginning in April 1993.Beta-carotene component of the trial was terminated early on January 18, 1996. Theaspirin and vitamin E components of the trial continue uninterrupted. Time fromrandomisation to the end of beta-carotene component of the study averaged 2.1 years.This study includes available data as of February 6, 1998, after a median total follow-upof 4.1 years (2.1 years treatment plus 2.0 years follow-up).

Interventions

The primary outcome measures were: incidence of invasive cancer (exceptnon-melanoma skin cancer), myocardial infarction, and stroke.The secondary outcome measures were: non-fatal myocardial infarction, non-fatalstroke, deaths from cardiovascular causes, death from any cause.

Outcomes

Compliance with treatment was checked by random serum assessments.Compliance with treatment was excellent. At the time of termination of the beta-carotenecomponent 87% of the active group reported taking at least two thirds of the studycapsules, while 9.9% of the women in the placebo group reported taking beta-caroteneor vitamin A supplements outside the trial.The active agents were provided by: aspirin (Bayer AG, Leverkusen, Germany); vitaminE (Natural Source Vitamin E Association, Washington DC); beta-carotene (Lurotin,BASF Corporation, Wiandotte, MI).Data were extracted from the primary publication, but additional information was receivedthrough personal communication with the authors.

Notes


Yu 1991Study

Randomised clinical placebo-controlled trial.Generation of the allocation sequence: unclear, not described.Allocation concealment: unclear, not described.Blinding: adequate, identical placebo tablets.Follow-up: unclear, not described.Intention-to-treat analysis: no.Sample size calculations: no.

Methods

Country: China.Number of participants randomised:2474, aged 15 to 75 years.Inclusion criteria:members of families with high incidences of liver cancer.Exclusion criteria:none stated.

Participants

Participants were randomly assigned to receive:group 1: 200 µg of selenium in the form of selenized yeast tablet (n = 1444);group 2: identical placebo of yeast tablet (n = 1030); daily for two years.

Interventions


Compliance with treatment is not reported.Data were extracted from the primary publication.

Notes


Página 40




Yu 1997Study

Randomised clinical placebo-controlled trial.Generation of the allocation sequence: unclear, not described.Allocation concealment: unclear, not described.Blinding: adequate, identical placebo tablets.Follow-up: adequate, no losses to follow-up.Intention-to-treat analysis: yes.Sample size calculations: no.

Methods

Country: China.Number of participants randomised:226, aged 21 to 63 years.Inclusion criteria:HBsAg carriers with normal liver function.Exclusion criteria:none stated.

Participants

Participants were randomly assigned to receive:group 1: 200 µg of selenium in the form of selenized yeast tablet (n = 113);group 2: identical placebo of yeast tablet (n = 113); daily for four years. Patients werefollowed-up eight years from 1987 to 1994.

Interventions



Notes


Zhu 2002Study

Randomised double-blind, placebo-controlled trial.Generation of the allocation sequence: unclear, not described.Allocation concealment: unclear, not described.Blinding: adequate. The trial allocates patients to four arms (see Interventions). Thethree arms (group 2 - 4), used in this Review, seem to have been adequately placebocontrolled.Follow-up: adequate, 3.7 % of patients lost to follow up, and similar between thetreatment groups.Intention-to-treat analysis: yes.Sample size calculations: no.

Methods

Country: China.Number of participants randomised:216; 137 males, 79 females, aged 28 to 77 years, mean age 55.6 years.Inclusion criteria: patients with atrophic gastritis.Exclusion criteria:history of malignant tumour, gastrointestinal operation, chronic heart, lung, liver, andrenal disease.

Participants

Página 41




Patients were assigned to four treatment groups to receive:group 1: folate 20 mg per day plus vitamin B12, 1 mg intramuscularly, per month forone year, then folate 20 mg twice a week plus vitamin B12 1 mg per three months forthe next year (n = 44);group 2: natural beta- carotene, 30 mg per day in the first year, then 30 mg twice aweek for the next year, (n = 61);group 3: synthetic beta carotene administrated as natural beta-carotene, (n = 57);group 4: placebo, (n = 54).All patients were followed-up from 1994 to 2001, in total seven years.

Interventions

The primary outcome measure was the incidence of gastrointestinal cancers.Outcomes


Notes


Notas:ATBC: Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Prevention StudyBHF: British Heart FoundationMRC: Medical Research CouncilCARET: The Beta-Carotene and Retinol Efficacy TrialPHS: Physicians Health StudyWHS: Women's Health StudyNPCT: Nutritional Prevention of Cancer TrialBCC: basal cell skin cancersSCC: squamous cell skin cancerRDA: recommended daily allowanceHBsAg: hepatitis B surface antigenAFP: alpha fetoproteinUS: United States

Characteristics of excluded studies

Reason for exclusionStudy

A prospective cohort study.Bostick 1993

Randomised, placebo-controlled clinical trial which studied the effects of beta-carotene,vitamin E, and pharmaceutical complex of natural antioxidants on abnormally high ornithinedecarboxylase activity in antral gastric mucosa of patients with atrophic gastritis accompaniedby intestinal metaplasia.

Bukin 1996

We have been unable to obtain data on gastrointestinal cancers from this trial.Bussey 1982

A case-control study in Uruguay with patients already afflicted with cancer of the oral cavity,pharynx, larynx, and oesophagus. Patients were interviewed about their dietary habits andbased on food frequency questionnaire intake of certain nutrients was calculated.

De Stefani 1999

A case-control study in Uruguay with patients already afflicted with cancer of the oral cavity,pharynx, larynx, and oesophagus. Patients were interviewed about their dietary habits andbased on food frequency questionnaire intake of certain food groups was calculated.

De Stefani 1999a

A case-control study in Uruguay. Intake of antioxidants and other dietary habits were obtainedindirectly by face-to-face interviews with patients already having oesophageal cancer andcontrol group of patients by the food frequency questionnaire.

De Stefani 2000

We have been unable to obtain data on gastrointestinal cancers from this trial.DeCosse 1989

We have been unable to obtain data on gastrointestinal cancers from this trial.ECP-IM 1994

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Randomised trial in patients with head and neck cancer or with lung cancer, most of whomhad a history of smoking. Patients were supplemented with vitamin A and N-acetylcysteine.

EUROSCAN 2000

An observational study of the demographic and psychosocial characteristics as well as thehealth behaviours, health status, and counselling practices of women physicians.

Frank 1995

Randomised trial of beta-carotene in prevention of basal-cell and squamous-cell cancers ofthe skin. The trial did not provide data about the incidence of gastrointestinal cancers insupplemented and placebo group.

Greenberg 1990

This 2 x 2 factorial designed randomised trial on vitamin E (400 IU daily) or ramipril versusplacebos for diabetics has not reported on gastrointestinal cancers yet. Vitamin E had nosignificant effect on mortality (RR 0.93, 95% CI 0.77 to 1.12) or on the primary outcome ofmyocardial infarction, stroke, or cardiovascular mortality (RR 1.03, 95% CI 0.88 to 1.21).

HOPE 2000

Randomised trial for prevention of colorectal cancer where patients with multiple colorectaltumours were enrolled in two regimens. One was dietary guidance alone, and the other wasdietary guidance plus eating wheat bran biscuits.

Ishikawa 1995

A large prospective cohort study that examined the association between colorectal cancermortality and use of individual vitamin C and E supplements in the American's Cancer Society'sCancer Prevention Study II cohort. Intake of vitamin C and vitamin E was calculated basedon self-administrated questionnaire.

Jacobs 2001

Ecological analysis of data from The Seven Countries Study to investigate whether intakeof fiber and plant foods contributes to cross cultural diferences in 25-year colorectal-cancermortality in man.

Jansen 1999

A population-based case control study which examined the effects of diet on pancreaticcancer among the residents of Shanghai, newly diagnosed with this type of cancer. Informationof usual adult dietary intake was obtained by interviewers, using a food frequencyquestionnaire. Intake of certain group foods was compared with incidence of pancreaticcancer.

Ji 1995

A case-control study. Serum selenium levels were measured in patients with oral oroesophageal cancer and compared with matched controls.

Krishnaswamy 1993

A case-control study in Italy concerning intake of lycopene in patients with histologicallyconfirmed cancer of several organs (between them oesophageal and colorectal). Intake ofantioxidants was calculated retrospectively based on the interview with patients using a foodfrequency questionnaire.

La Vecchia 2002

An observational study conducted to determine whether it is possible to increase plasmalevels of retinol in cancer patients. Plasma levels of retinol were measured in 46 patientstreated with chemotherapy for various malignancies and in 43 control individuals, before andafter supplementation.

Lacroix 1987

An article describing the rationale, design, recruitment, and baseline participant characteristicsof the Polyp Prevention Trial (Schatzkin 1996), a multicenter randomised controlled trialexamining the effect of a low-fat, high-fiber, high-vegetable and -fruit dietary pattern on therecurrence of colorectal adenomatous polyps.

Lanza 1996

A multicenter randomised clinical trial, as a part of Polyp Prevention Trial (Schatzkin 1996),which examined results of dietary changes (implementation of four year high-fiber, high-fruitand -vegetable, low-fat dietary intervention) on the recurrence of adenomatous polyps inlarge the bowel.

Lanza 2001

Página 43




The association between dietary intake of various micronutrients and colorectal cancer riskwas analysed using data from a case-control study conducted between 1992 and 1997 inthe Swiss Canton of Vaud. Dietary habits were investigated using a validated food frequencyquestionnaire.

Levi 2000

A review, discussing the results of several randomised, controlled trials concerning the wheatbran fiber and development of adenomatous polyps.

Macrae 1999

A case-control study which examined nutrient intake as a risk factor for oesophageal andgastric cancers.

Mayne 2001

A review concerning current perspectives in prevention of liver cancer.Moriwaki 2002

We have been unable to identify outcomes of this trial.Munoz 1996

Randomised trial in which 89 patients were studied after surgical resection of primaryhepatoma or the percutaneous injection of ethanol.They were randomly assigned to receiveeither polyprenoic acid (600 mg daily) or placebo for 12 months. The primary outcomemeasure of the study was appearance of a histologically confirmed recurrence or newhepatoma. The reason for excluding this trial was existence of liver cancer at the time ofrandomisation.

Muto 1996

An observational study investigated serum retinol levels in patients with liver disease andhepatocellular carcinoma, assessing its importance as a risk factor for the development ofhepatocellular carcinoma.

Newsome 2000

A case-control study comparing plasma selenium levels and risk of cancer by specific sites.Nomura 1987a

A case-control study carried out on patients with newly diagnosed hepatocellular carcinomaand controls without hepatocellular carcinoma. Plasma levels of vitamin A, vitamin E, orbeta-carotene were compared among the two groups as well as education level, consumptionof alcohol, and smoking status.

Pan 1993

Study involving healthy volunteers whose diets were supplemented with 500 milligrams perday of vitamin C for six weeks.The levels of oxidative damage to peripheral blood lymphocytesin terms of modified DNA bases were assessed. It is not a randomised trial.

Podmore 1998a

An observational study, which compared plasma liposoluble vitamins with tocopherol contentin healthy and neoplastic liver tissue in humans.

Rocchi 1997

A cross-sectional observational study among patients with colorectal adenomas, comparingthe incidence of adenomas with plasma selenium levels.

Russo 1997

A study describing the dietary intervention programme and participant baseline dietarycharacteristics of the Polyp Prevention Trial (PPT), a multicenter randomised trial examiningthe effect of a low-fat, high-fiber high-vegetable and -fruit dietary pattern on the recurrenceof colorectal adenomatous polyps, precursors of most colorectal malignancies.

Schatzkin 1996

An observational study with aim to determine whether short-term supplementation ofbeta-carotene or vitamin E would result in their respective accumulation in normal colonicmucosa and in adenomatous polyps and to determine whether the intake of beta-carotenewould interfere with the concentration of vitamin E in these target tissues.

Simone 2002

A nation-wide, population-based, case-control study in Sweden. Intake of antioxidants innewly diagnosed patients with oesophageal cancer was calculated indirectly by interviewswith patients about their dietary habits, by food frequency questionnaires, during the 20 yearsperiod prior to interview.

Terry 2000

A review of the causes of the main human cancers, analysing the mechanisms of the protectiveeffects of fruits and vegetables.

Weisburger 1991

Página 44




A review discussing the problem of vitamin nutrition and gastroesophageal cancer.Yang 2000

An observational cohort study of 8436 men in Taiwan recruited between 1984 and 1986.Serum retinol levels were compared between patients with hepatocellular carcinoma andmatched controls.

Yu 1995

An observational study, which examined the association between plasma selenium levelsand risk of hepatocellular carcinoma among chronic carriers of hepatitis B and/or C virus ina cohort of 7342 men in Taiwan.

Yu 1999

An observational prospective cohort study evaluating the association of retinol and antioxidantvitamins intake and the risk of cancers of upper digestive tract in Iowa Women's Health Study.

Zheng 1995

Notas:PPT: Polyp Prevention Trial

Characteristics of ongoing studies

Lian 1998Study

Randomised multi-intervention, double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorialdesign.

Trial name or title

Country: China.Number of participants to be randomised: not reported.

Participants

Group A: amoxicillin and omeprazole.Group B: combination of vitamin E, vitamin C, and selenium.Group C: garlic extracts. Group C will serve as placebo group.

Interventions

The primary outcome measure will be the rate of helicobacter pylori.Outcomes

End of 1995Starting date

Contact information

Notes

PHS II 2000Study

Physicians' Health Study II (PHS II).Randomised double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two-by-two-by-two factorialdesign.

Trial name or title

Country: United States of America.Number of participants randomised:15,000 US male physicians, aged 55 years and older.Inclusion criteria: willing and eligible physicians to take part in this trial, including all willingand eligible participants from Physician Health Study I.

Participants

Physicians' Health Study II utilized a two-by-two-by-two-by-two factorial design to test alternateday beta-carotene, alternate day vitamin E, daily vitamin C, and a daily multivitamin. Duringthe first half of 2003 the beta-carotene component of the ongoing Physicians' Healthy StudyII has been terminated. It continues to examine a multivitamin, vitamin C, and vitamin E.

Interventions

The primary outcome measures are the incidence of total and prostate cancer, cardiovascularand eye disease.

Outcomes

1999Starting date

Página 45




Charles H. Hennekens MD1415 W. Camino Real, Boca Raton, FL 33486, United States of America

Contact information

Notes

SELECT 2003Study

The selenium and vitamin E cancer prevention trial, SELECT).Randomised double-blind, placebo-controlled trial with two-by-two factorial design.

Trial name or title

Country: United States of America.Number of participants randomised:32,400 males, aged 50 years or older.Inclusion criteria: age > 55 years for Caucasians and > 50 years for African-Americans, digitalrectal examination not suspicious for prostate cancer, total serum prostate specific antigen< 4.0 ng/ml, no prior history of prostate cancer or high-grade prostatic intraepithelial neoplasia,no anticoagulation therapy, except low-dose aspirin, normal blood pressure (systolic bloodpressure < 150 mm Hg and diastolic blood pressure < 90 mm Hg), willing to restrictsupplementation of selenium and vitamin E duringparticipation.

Participants

Participants were randomly assigned to receive either 200 µg of 1-selenomethionine, 400mg of racaemic alpha-tocopherol, and an optional multivitamin containing no selenium orvitamin E. The racaemic mix of alpha-tocopherol will include both the d- and l-isomers.Participants will be divided in four group according to two-by-two factorial design:group 1: placebo (n = 8100);group 2: vitamin E (n = 8100);group 3: selenium (n = 8100);group 4: vitamin E and selenium (n = 8100).

Interventions

The primary outcome measure is the clinical incidence of prostate cancer as determined bya clinical diagnostic work-up, including yearly digital rectal examinationand serum prostate specific antigen level.Secondary outcome measures will include prostate cancer-freesurvival, all cause mortality, and the incidence and mortalityof other cancers and diseases potentially impacted by thechronic use of selenium and vitamin E. Other trial objectives will include periodic quality oflife assessments,assessment of serum micronutrient levels and prostate cancerrisk, and studies of the evaluation of biological andgenetic markers with the risk of prostate cancer.

Outcomes

2001Starting date

Eric A. Klein, Section of Urologic Oncology, Department of Urology, Cleveland ClinicFoundation, Cleveland, OH, USA Tel.: +1-216-444-5591; Fax: +1-216-445-3532, e-mail address: [email protected].

Contact information

Notes

SUVIMAX 1999Study

The Supplementation en Vitamines et Mineraux Antioxydants (SU.VI.MAX) Study: a primaryprevention trial using nutritional doses of antioxidant vitamins and minerals in cardiovasculardiseases and cancer.The study is a randomised double-blind, placebo-controlled and started in 1994 in France.

Trial name or title

Página 46




Country: France.Number of participants randomised:12,735; 7679 women aged 35 to 60, mean age 46.4 years and 5056 men aged 45 to 60,mean age 51.1 years).Participants undergo a yearly visit consisting, every other year, of either biological samplingor clinical examination. They also regularly provide information on health events and dietaryintake by filling out computerized questionnaires using the Minitel Telematic Network. Dataon baseline characteristics of the participants suggest that the sample is close to the nationalpopulation in terms of geographic density, socioeconomic status, and the distribution ofvarious major risk factors for the disease under study. The choice of the study populationshould allow the results of this trial to apply to adult population of both sexes in France andother industrialized countries.

Participants

Participants were randomly assigned to receive either multivitamin and mineral supplementcontaining: beta-carotene, 6000 µg, which is equivalent to 1000 retinol equivalents; vitaminC, 120 mg; vitamin E, 30 mg; selenium, 100 µg (as selenium enriched yeast); and zinc 20mg (as gluconate), or placebo during eight years. The study is designed to test the efficacyof the antioxidant vitamins and minerals (one to three times the French recommended dietaryallowances) in reducing several major health problems in industrialized countries, especiallythe main causes of premature death, cancers and cardiovascular diseases. Enrolledparticipants were randomly assigned to receive either multivitamin and mineral supplementor a placebo for the next eight years. The study agents were provided in oval soft-gelatincapsules (RP Scherer). Randomisation was stratified by sex, age group, smoking habits,and residence area.

Interventions

The primary outcome measures are the incidence of cancer and cardiovascular disease.Outcomes

1994Starting date

Serge Hercberg, MD, PhD,Institut Scientifique et Technique de la Nutrition et de l'Alimentation/CNAM, 2 rue Conte,F-75003, Paris, France

Contact information

Notes

Tsubono 1997Study

Randomised double-blind, placebo-controlled trial.Trial name or title

Country: Japan.Number of participants randomised:439; 169 males and 279 females aged 40 to 69 years.Inclusion criteria: inhabitants of four municipalities (three towns and one village) of YokotePublic Health Center District in Akita prefecture, (regions with the highest mortality fromgastric cancer in Japan), diagnosed with atrophic gastritis.

Participants

Participants were randomised into four treatment groups using two-by-two factorial design,whereby 0 to 15 mg/day beta-carotene and 50 to 500 mg/day vitamin C were supplementedfor five years in a double-blind manner.

Interventions

The primary outcome measure is the 10-year cumulative incidence rate of gastric cancer.The secondary end point is the 5-year change in serum pepsinogen levels as a measure ofprogression of atrophic gastritis.

Outcomes

1995Starting date

Shoichiro Tsugane Epidemiology and Biostatics Division, National Cancer Centre ResearchInstitute, East 6-5-1 Kashiwanoha, Kashiwa 277, Japan

Contact information

Notes

Página 47




WACS 1995Study

The Women's Antioxidant and Cardiovascular Study (WACS).Randomised double-blind, placebo-controlled secondary prevention trial.

Trial name or title

Country: United States of AmericaNumber of participants randomised:8000 females, aged 40 years and older.Inclusion criteria: preexisting cardiovascular disease.

Participants

The Women's Antioxidant and Cardiovascular Study utilized two-by-two-by-two factorialdesign. Participants were randomly assigned to receive: beta-carotene, 50 mg, (Lurotin,supplied by BASF) or placebo on alternate days; and/or natural vitamin E, 600 IU(alpha-tocopherol, supplied by Henkel Corporation), or placebo on alternate days; and/orvitamin C 500 mg, (supplied by BASF) or placebo daily.

Interventions

The composite primary outcome measure is nonfatal myocardial infarction, nonfatal stroke,coronary revascularization procedures defined as coronary artery bypass or angioplasty,and cardiovascular disease mortality.

Outcomes

1995Starting date

JoAnn Manson, MD, DrPH, 900 Commonwealth Avenue East, Boston, MA 02215-1204,United States of America

Contact information

Notes

Notas:WACS: The Women's Antioxidant and Cardiovascular StudyPHS II: Physicians' Health Study IISELECT: The selenium and vitamin E cancer prevention trial

TABLAS ADICIONALES

Table 01 Table

Search strategySearch performedDatabase

Digestive system neoplasms / explode all trees (MeSH),antioxidants / explode all trees (MeSH), (#1 and #2).

February 2003The Cochrane CentralRegister of ControlledTrials on the CochraneLibrary

'hepatocellular carcinoma' or 'liver cancer' or 'biliary tract cancer'AND 'antioxidant*' or 'vitamin*'.

February 2003The Controlled TrialsRegisters of the fourCochrane gastrointestinalgroups

#1 explode "Digestive-System-Neoplasms"/ all subheadings#2 retinol or beta carotene or ascorbic acid or alpha tocopherol orselenium or vitamin* or antioxidant*#3 TG = ANIMAL#4 random*#5 ((#1 and #2) not #3) and random*

February 2003MEDLINE

#1 explode "digestive-system-tumor"/ all subheadings#2 retinol or beta carotene or ascorbic acid or alpha tocopherol orselenium or vitamin* or antioxidant*#3 random*#4 #1 and #2 and #3

February 2003EMBASE

Página 48



Table 01 Table

#1 antioxidantes and cancerFebruary 2003LILACS

#1 - > [TS=(retinol or beta-carotene or ascorbic acid or alphatocopherol or selenium or vitamin* or antioxidant*)DocType=All document types; Language=All languages;Database(s)=SCI-EXPANDED, SSCI, A&HCI;Timespan=1945-2003] #2 - ((o)esophageal or gastric or smallintestin* or colorectal or pancreatic or liver or biliary tract) andcancer*#3 - > TS=(random*) DocType=All document types; Language=Alllanguages; Database(s)=SCI-EXPANDED;Timespan = 1945-2003#4 - 62 #1 and #2 and #3

Accessed 20February 2003

The Web of Science

(retinol or beta-carotene or ascorbic acid or alpha tocopherol orselenium or vitamin* or antioxidant*) and#1 ((o)esophageal or gastric or small intestin* or colorectal orpancreatic or liver or biliary tract) and cancer*

February 2003The Chinese BiomedicalDatabase

Table 02 Table

Analysisreported

Control groupAntioxidant vitamin supplements plus anyadditional non-antioxidant interventionsin the experimental arm/arms

Number ofarms

Design of theparallel grouptrials

Trial

Four-way.Placebo.A) Vitamin A plus zinc, vitamin B2, andvitamin B3.B) Vitamin A and vitamin C plus zinc andmolybdenum.C) Beta-carotene, vitamin A, vitamin E,and selenium plus zinc.D) Vitamin C plus vitamin B2, vitamin B3,and molybdenum.E) Beta-carotene, vitamin E, andselenium plus vitamin B2, and vitaminB3.F) Beta-carotene, vitamin C, vitamin E,and selenium plus molybdenum.G) Beta-carotene, vitamin A, vitamin C,vitamin E, and selenium plus zinc,vitamin B2, vitamin B3, molybdenum.

8Half replicateof a 2x2x2x2factorial trial.

NIT1 1993

Página 49



Table 02 Table

Eight-way.A random half ofthe patients weretreated withanti-Helicobacterpylori treatment.Placebo.

A random half of the patients weretreated with anti-Helicobacter pyloritreatment medication (which consistedof amoxicillin, metronidazole, andbismuth subsalicylate) before the start ofthe 2x2 factorial design of beta-caroteneand/or vitamin C versus placebo.A) Beta-carotene.B) Vitamin C.C) Beta-carotene plus anti-Helicobacterpylori treatment.D) Vitamin C plus anti-Helicobacter pyloritreatment.E) Beta-carotene and vitamin C.F) Beta-carotene and vitamin C plusanti-Helicobacter pylori treatment.

82x2x2 factorialtrial.

Correa2000

Four-way.Half of theparticipants wererandomised tosimvastatin andhalf to placebo.Placebo.

Half of the participants were randomisedto simvastatin and half to placebo.A) Beta-carotene, vitamin E, vitamin C.


MRC/BHFHPS 2002

Two-way.A random half ofthe patients weretreated withaspirin or placebo.Placebo.

A random half of the patients weretreated with aspirin or placebo. A)Beta-carotene (abandoned after 22.8months). B) Vitamin E.

Initially 8,changed into4.


WHS 1999

Two-way;four-way.

Placebo.A) Vitamin E.B) Beta-carotene.C) Beta-carotene and vitamin E.

42x2 factorialtrial.

ATBC1994

Placebo.A) Beta-carotene and vitamin A.Initially 4,then changedinto 2.

2x2 factorialtrial changedinto two-armedtrial.

CARET1996

Two-way.A random half ofthe patients wereintially treated withaspirin or placebo.Placebo.

A random half of the patients wereinitially treated with aspirin or placebo.Beta-carotene.

Initially 4,then changedinto 2.

2x2 factorialtrial changedinto two-armedtrial.

PHS 1996

Placebo.A) Beta-carotene (natural); B)Beta-carotene (synthetic).

3 (A fourthgroupassessingfolate andvitamin B12wasdisregarded.)

Parallel.Zhu 2002

Placebo.Vitamin A plus vitamin B2 and zinc.2Parallel.Munoz1985

Página 50



Table 02 Table

Placebo.14 vitamins (beta-carotene, vitamin A,vitamin E, vitamin C, and selenium plusvitamin B1, vitamin B2, vitamin B6,vitamin B12, vitamin D, folic acid,niacinamide, biotin, pantothenic acid)plus and 12 minerals (calcium,phosphorus, iodine, iron, magnesium,copper, manganese, potassium, chloride,chromium, molybdenum, and zinc).

2Parallel.NIT2 1993

Placebo.Selenium.2Parallel.Yu 1991

Placebo.Selenium.2Parallel.NPCT1996

Placebo.Selenium.2Parallel.Yu 1997

Placebo.Selenium.2Parallel.Li 2000

Table 05 Table

Hepatocellularcarcinoma

Pancreaticcancer

Colorectalcancer

Gastric cancerOesophagealcancers

Experimental antioxidantsupplements

ND0.94, 0.63 to1.40

0.98, 0.82 to1.16

1.12, 0.77 to1.63

0.15, 0.01 to3.72

Beta-carotene (ATBC 1994; PHS1996; WHS 1999; Correa 2000;Zhu 2002)

ND0.96, 0.56 to1.66

0.78, 0.48 to1.27

1.33, 0.79 to2.26

NDVitamin E (ATBC 1994)

0.50, 0.35 to0.71

ND0.48, 0.22 to1.05

ND0.40, 0.08 to2.07

Selenium (Yu 1991; NPCT 1996;Yu 1997; LI 2000)

NDNDNDND1.33, 0.30 to5.91

Vitamin A, vitamin B2, and zinc(Munoz 1985)

0.76, 0.20 to2.81

1.38, 0.68 to2.79

1.00, 0.69 to1.44

1.26, 0.44 to3.63

1.21, 0.60 to2.44

Beta-carotene and vitamin A(CARET 1996)

NDNDND2.90, 0.12 to70.52

NDBeta-carotene and vitamin C(Correa 2000)

ND1.00, 0.58 to1.72

0.81, 0.50 to1.31

1.54, 0.92 to2.58

NDBeta-carotene and vitamin E(ATBC 1994)

1.40, 0.44 to4.41

1.00, 0.57 to1.76

0.84, 0.65 to1.07

1.20, 0.74 to1.95

1.19, 0.71 to2.01

Beta-carotene, vitamin C, andvitamin E (MRC/BHF HPS 2002)

NDNDND1.19, 0.89 to1.58

0.96, 0.76 to1.22

26 vitamins/minerals (NIT2 1993)

GI = gastrointestinal; ND = Nodata

Relative risk, 95% confidenceinterval (fixed).

Página 51



CARÁTULA


Titulo

Bjelakovic G, Nikolova D, Simonetti RG, Gluud CAutor(es)

Goran Bjelakovic concibió la idea y redactó los borradores del protocolo y dela revisión. Dimitrinka Nikolova desarrolló la estrategia de búsqueda y revisó el

Contribución de los autores

protocolo y la revisión. Rosa Simonetti revisó el protocolo y la revisión. CristianGluud realizó aportes durante la etapa del protocolo como editor de contacto yse integró al equipo de revisores durante la preparación de la revisión yproporcionó una estrategia para el análisis e interpretación de los datos y paralas revisiones de la revisión.Todos los correvisores contribuyeron a la extraccióny verificación de los datos.

2003/2Número de protocolo publicadoinicialmente

2004/4Número de revisión publicadainicialmente

25 agosto 2004Fecha de la modificación másreciente"

24 agosto 2004"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

20 febrero 2003Fecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

14 abril 2003Fecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

15 mayo 2003Fecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Página 52



A/Prof Goran Bjelakovic M.D.The Cochrane Hepato-Biliary GroupCopenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research,Dept. 7102, H:S Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital,Blegdamsvej 9,DK 2100 CopenhagenDENMARKTélefono: +45 35457169E-mail: [email protected]; [email protected];[email protected]: +45 35457101

Dirección de contacto

CD004183-ESNúmero de la Cochrane Library

Cochrane Hepato-Biliary GroupGrupo editorial

HM-LIVERCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 Antioxidantes versus placebo

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

Subtotalesúnicamente

Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%

01 Incidencia de cáncer esofágico



02 Incidencia de cáncer gástrico



03 Incidencia de cáncercolorrectal



04 Incidencia de cáncerpancreático



05 Incidencia de carcinomahepatocelular



06 Incidencia de diferentescánceres gastrointestinales -todos los antioxidantes



07 Incidencia de todos loscánceres gastrointestinales -diferentes antioxidantes

0.96 [0.88, 1.04]Riesgo Relativo (efectosfijos) IC del 95%

1405921308 Incidencia de todos loscánceres gastrointestinales -todos los antioxidantes



09 Incidencia de cánceresgastrointestinales - generación dela secuencia de asignación

Página 53



01 Antioxidantes versus placebo



10 Incidencia de cánceresgastrointestinales - ocultamientode la asignación



11 Incidencia de cánceresgastrointestinales - seguimiento



12 Incidencia de cánceresgastrointestinales - calidadmetodológica



13 - Mortalidad - diferentesantioxidantes


164629914 Mortalidad - todos losantioxidantes



15 Mortalidad - calidadmetodológica


130415616 Mortalidad en ensayos de altacalidad después de excluir elensayo más pequeño queevaluaba el selenio NPCT 1996



17 Efectos adversos -betacaroteno



18 Efectos adversos - selenio



19 Efectos adversos - vitamina E

Página 54



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 Antioxidantes versus placebo

01.01 Incidencia de cáncer esofágico

Página 55



01.02 Incidencia de cáncer gástrico

Página 56



01.03 Incidencia de cáncer colorrectal

Página 57



01.04 Incidencia de cáncer pancreático

01.05 Incidencia de carcinoma hepatocelular

Página 58



01.06 Incidencia de diferentes cánceres gastrointestinales - todos los antioxidantes

Página 59



01.07 Incidencia de todos los cánceres gastrointestinales - diferentes antioxidantes

Página 60



01.08 Incidencia de todos los cánceres gastrointestinales - todos los antioxidantes

01.09 Incidencia de cánceres gastrointestinales - generación de la secuencia de asignación

Página 61



01.10 Incidencia de cánceres gastrointestinales - ocultamiento de la asignación

01.11 Incidencia de cánceres gastrointestinales - seguimiento

Página 62



01.12 Incidencia de cánceres gastrointestinales - calidad metodológica

Página 63



01.13 - Mortalidad - diferentes antioxidantes

Página 64



01.14 Mortalidad - todos los antioxidantes

01.15 Mortalidad - calidad metodológica

Página 65



01.16 Mortalidad en ensayos de alta calidad después de excluir el ensayo más pequeño que evaluaba el selenio NPCT 1996

01.17 Efectos adversos - betacaroteno

01.18 Efectos adversos - selenio

Página 66



01.19 Efectos adversos - vitamina E

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Suplementos antioxidantes para la prevención de cánceres ... · El estrés oxidativo puede causar...

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