Teh nič ki ured nik / Tech ni cal Edi torMilan Bog da no vić

Izvrš ni izda vač / Exe cu ti ve Publis herUdru že nje ane ste zi o lo ga i inten zi vi sta Srbi je

Dizajn korica / Cover Design Predrag Petković

Prelom i kompjuterska obradaStu dio znak, Ivan ko vač ka 10/2

Otvoreni pristup / Open Access

Adre sa ured niš tva / Edi to rial Offi ceČaso pis SJA IT

Kli ni ka za ane ste zi o lo gi ju i inten ziv nu tera pi juVoj no me di cin ska aka de mi ja, 11000 Beo grad, Crno trav ska 17,

E-mail: jour nal.sja it@yahoo.com

SER BIAN JOUR NAL OF ANEST HE SIA AND INTEN SI VE THE RAPYOffi cial Jour nal of Ser bian Asso ci a tion of Anest he si o lo gists and Inten si vists

Volu me 39; October – December 2017; Issue 7–8

SRP SKI ČASO PIS ANE STE ZI JA I INTEN ZIV NA TERA PI JAČaso pis Udru že nja ane ste zi o lo ga i inten zi vi sta Srbi je

Godiš te 39; Oktobar – Decembar 2017; Broj 7–8

Glav ni i odgo vor ni ured nikEdi tor in Chi ef

Neboj ša Lađe vić

Zame nik ured ni ka / Assi stant Chi ef Edi torDuši ca Sta men ko vić

Sekre tar / Sec re taryGoran Rondović

Ure đi vač ki odbor / Edi to rial Board

Nada Popo vić, SRBRad mi lo Jan ko vić, SRBVoji sla va Neš ko vić, SRBMiodrag Milenović, SRBIva na Budić, SRBMir ko Gra jić, SRBBilja na Sto šić, SRBSve tla na Apo sto lo vić, SRBNemanja Rančić, SRB

Lek tor za srp ski jezikSer bian lan gu a ge edi tor

Mari ja Bog da no vić

Zoka Milan, UKOli ve ra Pot pa rić, UKŽika Petro vić, UKNeboj ša Nick Kne že vić, USAKara ni ko las Mene la os, USAIvan Kan gr ga, USAAndre as Kopf, GER MANYCar sten Ban tel, GR MANYSanja Marić, BIH

Mihail Y. Kirov, RUS SIAXavi ar Gar cia Fer nan dez, SPAINZolt Mol nar, HUN GARYSte fan de Hert, BEL GI UMArash Asfa ri, DEN MARKSha ron Einav, ISRAELDani e la Fili pe scu, ROMA NIAMas si mi li a no Sor bel lo, ITALYDan Lan gri os, FRAN CE

Lek tor za engle ski jezikEnglish lan gu a ge edi tor

Milan Miljko vić

168 SJAIT 2017/7-8

Godište: 39 X-XII 2017 Broj: 7-8 Volume: 39 X-XII 2017 Issue: 7-8

SADR ŽAJ CONTENTS

Updates in the diagnostics and treatment of sepsis and septic shock (diagnostics and treatment of sepsis and septic shock)Vesna Bumbaširević, Jelena Veličković, Ivan Palibrk, Bojan Jovanović, Jovana Avramović 171

Implantation of vena cava filter for the treatment of inferior vena cava thrombosis in parturient during early postpartum periodDanijela Marelj, Goran Rondović, Mirjana Kendrišić 181

Quadratus lumborum block (QLB)Nada Pejčić, Radomir Mitić, Borislava Pujić, Marko Veličković, Ivan Veličković 187

Individually tailored pain management – one model doesn’t fit all. experiences and protocols of charité clinic: possibilities of usage in serbia. (individually tailored pain management)Ivana Marković 197

Anesthesia in non-obstetric operations during pregnacy Jelena Gunjić, Tatjana Ilić Mostić, Ivana Likić Lađević, Danka Mostić Stanišić, Dušan Milenković, Žana Ivanković 203

Benefits of use of zoledronic acid in carcinoma prostate bone metastases (zoledronic acid)Dejan Đorđević 211

Izveštaj sa WINFOCUS USLS BASIC KURSA održanog u Urgentnom centru Kliničkog centra Srbije, 02.12.2017. godine u Beogradu 219

Novine u dijagnostici i lečenju sepse i septičnog šoka (novine u lečenju sepse)Vesna Bumbaširević, Jelena Veličković, Ivan Palibrk, Bojan Jovanović, Jovana Avramović 171

Ugradnja kava filtera za lečenje tromboze donje šuplje vene kod porodilje u ranom puerperijumu Danijela Marelj, Goran Rondović, Mirjana Kendrišić 181

Quadratus lumborum blok (QLB)Nada Pejčić, Radomir Mitić, Borislava Pujić, Marko Veličković, Ivan Veličković 187

Individualno prilagođena terapija bola – jedan model ne pristaje svima. iskustva i protokoli klinike charité: mogućnosti primene u Srbiji (individualno prilagođena terapija bola)Ivana Marković 197

Anestezija za neakušerske operacije tokom trudnoće Jelena Gunjić, Tatjana Ilić Mostić, Ivana Likić Lađević, Danka Mostić Stanišić, Dušan Milenković, Žana Ivanković 203

Benefiti primene zoledronske kiseline kod koštanih metastaza karcinoma prostate (zoledronska kiselina)Dejan Đorđević 211

Izveštaj sa WINFOCUS USLS BASIC KURSA održanog u Urgentnom centru Kliničkog centra Srbije, 02.12.2017. godine u Beogradu 219

170 SJAIT 2017/7-8

Sažetak

Sepsa je stanje koje ugrožava život i nastaje zbog ne-odgovarajuće odbrane organizma od infekcije. Sepsa i sep-tični šok su veliki zdravstveni problemi, pogađaju milione ljudi širom sveta svake godine, a dovode do smrtnog ishoda kod svakog četvrtog obolelog (pa i češće). Uprkos razvoju moderne medicine, incidenca sepse je u velikom porastu, lečenje je skupo, a smrtnost velika. Rana indentifikacija i adekvatne terapijske mere u prvim satima od nastanka sepse su od vitalnog značaja za pacijenta. Zato je sepsa proglašena za hitno medicinsko stanje, 1. oktobra 2011, pored infarkta miokarda, moždanog udara i politraume. Uprkos velikom značaju u ranom prepoznavanju, sepsa često ostaje nedovoljno razumljiv i neprepoznat problem. Osim toga, osnovne manifestacije sepse dodatno otežava-ju postavljanje dijagnoze. Brojne kliničke studije, rađene poslednjih godina, omogućile su kreiranje najnovijih pre-poruka od strane radne grupe Surviving Sepsis Campa-ign 2016. godine, sa dopunama i izmenama u odnosu na prethodne iz 2012. Preporuke se odnose na lečenje sepse i septičnog šoka odraslih pacijenata u bolničkim uslovima. I pored toga, individualna procena kliničara u pojedinim situacijama ostaje primarna. Od izuzetne važnosti je pra-vovremeno sprovođenje niza postupaka u početnoj fazi ove vremenski zavisne bolesti.

Ključne reči: sepsa; septični šok; hitno stanje; Survi-ving Sepsis Campaign; preporuke

Uvod

Najnovije preporuke Surviving Sepsis Campa-ign (SSC) iz 2016. su donele i nove definicije

sepse i septičnog šoka, u okviru revizije stare po-dele na sepsu, tešku sepsu i septični šok1. Termin

teška sepsa je izuzet iz nove verzije protokola SSC. Sepsa se definiše kao stanje koje ugrožava život i nastaje zbog neodgovarajuće odbrane organizma od infekcije. Septični šok je oblik sepse sa hemo-dinamskom, ćelijskom i metaboličkom disfunkci-jom, udruženom sa visokim rizikom od smrtnog

Revijalni članak Review article

NOVINE U DIJAGNOSTICI I LEČENJU SEPSE I SEPTIČNOG ŠOKA (Novine u lečenju sepse)

Vesna Bumbaširević1,2, Jelena Veličković1,2, Ivan Palibrk1,2, Bojan Jovanović1,2, Jovana Avramović2

1Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu 2Centar za anesteziologiju i reanimatologiju, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija

UPDATES IN THE DIAGNOSTICS AND TREATMENT OF SEPSIS AND SEPTIC SHOCK (Diagnostics and treatment of sepsis and septic shock)

Vesna Bumbaširević1,2, Jelena Veličković1,2, Ivan Palibrk1,2, Bojan Jovanović1,2, Jovana Avramović2

1 University of Belgrade, School of Medicine 2 Center for anaesthesiology and reanimatology, Clinical Center of Serbia

Autor za korespondenciju: Jelena Veličković, Matice srpske 36/22, Beograd, Telefon: +381668300931, E-mail: lelavelickovic@gmail.com

Corresponding author: Jelena Veličković, Matice srpske, 36/22 Beograd, lelavelickovic@gmail.com, +381668300931

Summary

Sepsis is a life-treathening organ dysfunction caused by an inadequate host response to infection. Sepsis and septic shock represent a major public health problem, af-fecting millions of people each year worldwide, leading to a lethal outcome in one out of four patients. Despite the advancements of modern medicine, the incidence of sepsis is increasing with costly treatment and a significant morta-lity. Early identification of patients and an adequate initial resuscitation are of vital importance. Accordingly, sepsis has been proclaimed a medical emergency on October 1st 2011, together with the myocardial infarction, stroke and polytrauma. Despite a tremendeous importance of early re-cognition, sepsis is still underdiagnosed and undertreated. Non-specific clinical presentation of sepsis represents an obstacle for a timely diagnosis. Surviving Sepsis Campaign released the new updated guidelines for diagnosis and tre-atment of sepsis and septic shock, based on a new eviden-ce from numerous clinical studies. The recommendations are related to treatment of adult hospitalized patients with sepsis. Regardless,an individual clinical assessment is still the cornerstone of treatment in many cases. It is extremely important to implement bundles of care during the initial phase of this time-dependent clinical syndrome.

Key words: critically ill; nutrition; immunomodulation; glutamine

doi:10.5937/sjait1708171BISSN 2466-488X (Online)

172 SJAIT 2017/7-8

ishoda. Svetski statistički podaci ukazuju da je in-cidenca sepse u velikom porastu1. Procenjuje se da je incidenca sepse u SAD oko 300/100000 stanov-nika i da se polovina slučajeva sepse javi van jedini-ca intenzivnog lečenja (JIL). Svaki četvrti pacijent sa sepsom umre u toku hospitalizacije, a u sluča-ju septičnog šoka, beleži se mortalitet i do 50%2,3. Sepsa je danas vodeći uzrok smrtnosti kod kritično obolelih u nekoronarnim jedinicama intenzivnog lečenja2. Nažalost, još uvek ne postoje ni približno precizni epidemiološki podaci o učestalosti sepse u našoj zemlji. Izrada nacionalnog vodiča za preven-ciju, dijagnostiku i lečenje sepse je jedan od bitnih koraka u programu borbe sa ovim sindromom4.

Definicija i dijagnostički kriterijumi Nepouzdani podaci u vezi sa epidemiologijom

sepse su, delimično, posledica različitih kriteriju-ma korišćenih za definisanje sepse. Sepsa je klinič-ki sindrom, a ne bolest, i kao takav je dogovorno definisan. Prve definicije sepse, teške sepse i sep-tičnog šoka su date 1992. godine5. Tada je sepsa definisana postojanjem sistemskog inflamator-nog odgovora (SIRS) izazvanog infekcijom. Sepsa komplikovana organskom disfunkcijom je defini-sana kao teška sepsa, dok je septični šok definisan postojanjem sepsom-indukovane hipotenzije, koja se održava uprkos adekvatnoj nadoknadi tečnosti. Ove definicije su ostale u upotrebi više od 20 go-dina, uprkos brojnim nedostacima. Međunarodna radna grupa je 2016. godine dala predlog nove de-finicije sepse (Sepsis-3), sa ciljem da se ranije defi-nicije pojasne, pojednostave i da se obezbedi bolja doslednost pri korišćenju šifara Međunarodne kla-sifikacije bolesti (ICD-10)1.

Prema novoj definiciji Sepsis-3, sepsa je defini-sana kao životno ugrožavajuća organska disfunk-cija izazvana poremećenim odgovorom domaćina na infekciju. Ovaj odgovor ne podrazumeva samo sistemsku inflamaciju već i disfunkciju u brojnim sistemima, kao što su hormonalni, metabolički, koagulacioni, mikro- i makro-vaskularni, anti--inflamatorni. Jedan od osnovnih razloga koji su iziskivali novu definiciju je činjenica da u situaciji u kojoj postoji infekcija, ili sumnja na nju, ranije korišćeni SIRS kriterijumi nisu uspevali da napra-ve razliku između nekomplikovane infekcije, koja možda i ne zahteva primenu antibiotika, i teške životno ugrožavajuće infekcije, koja dovodi do organske disfunkcije. (Tabela 1) Prema tome, ono

što je nekada definisano kao „teška sepsa”, prema novoj definiciji se definiše kao „sepsa”.

Tabela 1: SIRS kriterijumiDva ili više od:

• Temperatura > 38°C ili < 36°C

• Broj otkucaja srca > 90/min

• Broj respiracija > 20/min ili PaCO2 (PaCO2) < 32 mmHg (4,3 kPa)

• Broj leukocita > 12 000/mm3 ili < 4000/mm3 ili > 10% nezrelih formi

Originalne definicije iz 1992. godine nisu pre-cizno definisale ni organsku disfunkciju i septični šok, što je dovelo do različitih interpretacija i zna-čajnog variranja u učestalosti i mortalitetu. Prema novoj definiciji, organska disfunkcija se definiše kao akutna promena u ukupnom SOFA skoru za 2 i više poena, koja je uzrokovana infekcijom. Raču-na se da je početni SOFA skor 0, kod pacijenta bez prethodne organske disfunkcije. (Tabela 2)

Nova definicija septičnog šoka podrazumeva istovremeno postojanje hipotenzije, koja zahteva primenu vazopresora u cilju održanja srednjeg ar-terijskog pritiska (MAP) > 65 mmHg i održavanje serumskog laktata > 2 mmol/l, uprkos adekvatnoj nadoknadi volumena.

U cilju što ranije identifikacije bolesnika sa ri-zikom od infekcije sa potencijalno lošim ishodom, nova definicija predlaže qSOFA skor (quick SOFA), koji uključuje promenjen senzorijum, sistolni pri-tisak < 100 mmHg i disajnu frekvencu ≥ 22/min. Kako ne zahteva laboratorijska merenja niti zahte-van monitoring, qSOFA može da se koristi za brzi skrining na terenu, u urgentnim prijemnim ili bol-ničkim odeljenjima1. (Tabela 3) Potrebno je da se naglasi da prisustvo više od dva qSOFA parametra ne predstavlja dovoljan kriterijum za dijagnozu sep-se, koja se postavlja tek nakon proširenog skorova-nja SOFA skorom u jedinicama intenzivnog lečenja.

Osnovni principi u lečenju sepse i septičnog šokaSurviving Sepsis Campaign (SSC) je još 2002.

godine, kada je osnovana, predložila da su ele-menti dobre kliničke prakse u sepsi: rano prepo-znavanje, kontrola izvora infekcije, pravovremena primena odgovarajućeg antibiotika, reanimacija intravenskim tečnostima i primena vazoaktivnih lekova. Predlog mera za rano zbrinjavanje sepse je

173NOVINE U DIJAGNOSTICI I LEČENJU SEPSE I SEPTIČNOG ŠOKA

uglavnom bio baziran na protokolu i rezultatima Riversove studije, koja je svojim algoritmom po-kušala da optimizuje dopremu kiseonika tkivima praćenjem nekoliko parametara, poput central-nog venskog pritiska (CVP), srednjeg arterijskog

pritiska (MAP) i saturacije centralne venske krvi (ScvO2)

6. Vrednosti ovih parametara su bile osnov za donošenje odluke o primeni intravenskih teč-nosti, vazoaktivnih lekova i transfuzija eritrocita. Takav terapijski pristup, poznat kao rana ciljana terapija (Early Goal Directed Therapy – EGDT) u velikoj meri je promenio standarde lečenja sepse u svetu7. Gotovo 15 godina nakon publikovanja Ri-versove studije, „provera” njenog protokola je izvr-

šena istovremeno, u tri velike multicentrične ran-domizovane kliničke studije8,9,10. ProCESS, ARISE i ProMISe studije su imale za cilj da uporede is-hod lečenja sepse jasno definisanim protokolom (EGDT) u odnosu na standard lečenja8,9,10. Sve tri studije su pokazale odsustvo razlike u mortalitetu između EGDT i standardnog lečenja, ali su ukaza-le i na jednu interesantnu činjenicu. Analiza kon-trolnih grupa (standard lečenja) Riversove i ove tri studije je pokazala da je mortalitet u Riversovoj studiji bio 42%, dok se u ProCESS, ARISE i Pro-MISe studijama kretao između 10 i 20%. Ono što je zajedničko svim pacijentima u ovim studijama je rana primena antibiotika, tečnosti i vazopreso-ra u periodu pre randomizacije, pa se iz njih može izvesti zajednički zaključak da ukoliko se pacijenti sa sepsom rano identifikuju, rano se započne sa i.v. primenom tečnosti i rano se primeni odgovarajući antibiotik, tada mere primenjene kasnije (EGDT, „standardno lečenje” ili neki drugi protokol) imaju malo uticaja na konačni ishod.

U odgovoru na nove dokaze proistekle iz ove tri studije, Izvršni komitet SSC je revidirao smernice

Tabela 2: SOFA skor (Sequential Organ Failure Assessment Score)

SistemSkor

0 1 2 3 4

Respiratorni

PaO2 / FiO2, mmHg (kPa) ≥ 400 (53,3) < 400 (53,3) < 300 (40) < 200 (26,7) uz

respiratornu potporu< 100 (13,3) uz respiratornu potporu

Koagulacija

Trombociti, x103/μL ≥ 150 < 150 < 100 < 50 < 20

Jetra

Bilirubin, mg/dl (μmol/l) < 1,2 (20) 1,2–1,9

(20–32) 2,0–5,9 (33–101) 6,0–11,9 (102–204) > 12,0 (204)

Kardio vaskularni

MAP ≥ 70 mmHg

MAP < 70 mmHg

Dopamin < ili dobutamin (bilo koja doza)

Dopamin 5,1–15 ili epinefrin ≤ 0,1 ili norepinefrin≤ 0,1 (μg/kg/min)

Dopamin > 15 ili epinefrin > 0,1 ili norepinefrin > 0,1

CNS

Glasgow koma skor 15 13–14 10–12 6–9 < 6

Bubreg

Kreatinin, mg/dl (μmol/L) < 1,2 (110) 1,2–1,9

(110–170)2,0–3,4 (171–299) 3,5–4,9 (300–400) > 5,0 (440)

Tabela 3: qSOFA kriterijumi

Dva ili više od:• Broj respiracija ≥ 22/min • Izmenjen mentalni status• Sistolni pritisak ≤ 100 mmHg

174 SJAIT 2017/7-8

kada je u pitanju skup mera koje treba primeniti unutar 3 i unutar 6 sati od dijagnostikovanja sepse.

Unutar 3 sata od postavljene sumnje na sepsu treba da se:1. Izmeri nivo laktata2. Uzme hemokultura pre primene antibiotika3. Primeni antibiotika širokog spektra4. Primeni 30 ml/kg kristaloida, kada postoji hipo-

tenzija ili je laktat > 4 mmol/l.Unutar 6 sati od postavljene sumnje na sepsu

treba da se:1. Primeni vazopresor (za hipotenziju koja ne re-

aguje na inicijalnu nadoknadu tečnosti) u cilju održavanja MAP > 65 mmHg

2. Ponovo razmotri volumni status i tkivna perfu-zija i dokumentuje nalaz, u slučaju održavanja hipotenzije nakon početne nadoknade tečnosti (MAP < 65 i laktat > 4 mmol/l), tako što će se:a) ili ponoviti fokusiran pregled (nakon ini-

cijalne nadoknade tečnosti), koji podrazu-meva vitalne parameter, kardiopulmonalni status, kapilarno punjenje, puls i nalaz na koži

b) ili registrovati bar dve navedene stvari: CVP, ScvO2, kardiovaskularni ultrazvuk, dinamička responsivnost na volumen pu-tem testa pasivnog odizanja nogu ili intra-venski bolus tečnosti (fluid challenge)

3. Ponovo proveri vrednost laktata, ukoliko je ini-cijalno bio povišen.

U odnosu na prethodne smernice SSC, prome-ne su se odigrale samo u okviru mera koje treba da se dovrše unutar 6 sati.

Inicijalna reanimacija (terapija infuzionim rastvo-rima)

Tkivna hipoperfuzija indukovana sepsom se manifestuje kao akutna organska disfunkcija i/ili pad krvnog pritiska i povećanje serumskih lakta-ta. Ranije preporuke za inicijalnu reanimacionu terapiju tkivne hipoperfuzije indukovane sepsom su se zasnivale na Riversovom protokolu, odnosno ranoj ciljanoj terapiji (EGDT)5. Prema protokolu, tokom prvih 6 sati reanimacije ciljevi inicijalnog zbrinjavanja su bili sledeći:

• CVP 8–12 mmHg• MAP ≥ 65 mmHg • Diureza ≥ 0,5 ml/kg/h• ScvO2 ≥ 70% ili SvO2 ≥ 65%

Prema novim preporukama, inicijalna reanima-cija podrazumeva infuziju 30 ml/kg kristaloida i.v. u toku prva tri sata od prepoznavanja simptoma sepsom indukovane hipoprerfuzije11. Nakon pri-mene ovog početnog volumena, dalja nadoknada treba da bude rukovođena čestim praćenjem he-modinamskog statusa. Dinamičkom monitoringu (uključujući protok i volumetrijske indekse) daje se prednost u odnosu na statičke varijable11.

ProCESS i ARISE studije su podržale upotrebu ovog fiksno određenog volumena za ranu resusci-taciju, jer je 30 ml/kg bio prosečno korišćen volu-men u fazi pre randomizacije8,10. Prosečno prime-njena količina tečnosti data u toku inicijalne reani-macije u PROMISE studiji je iznosila 2 L9. Mnogim pacijentima će biti potrebna i značajno veća koli-čina tečnosti, a ona treba da bude data u skladu sa funkcionalnim hemodinamskim merenjima.

Primena vazopresora u terapiji septičnog šoka ima za cilj održavanje MAP > 65 mmHg. Pokazano je da se ispod ove vrednosti narušavaju autoregula-cioni mehanizmi i tkivna perfuzija postaje linear-no zavisna od vrednosti krvnog pritiska12,13.

U okviru inicijalne resuscitacije, predlaže se normalizacija vrednosti laktata kod pacijenata sa povišenim laktatima, kao markerom tkivne hipo-perfuzije11. Iako hiperlaktatemija u stanju sepse nije nužno pokazatelj tkivne hipoksije, već može biti posledica ubrzane glikolize usled adrenergičke stimulacije ili insuficijencije jetre, pokazano je da je ona prediktor lošeg ishoda14. Nekoliko rando-mizovanih studija je pokazalo značajno smanjenje mortaliteta kada je inicijalna nadoknada volume-na bila rukovođena vrednostima laktata15,16.

Nadoknada volumena se preporučuje sve dok hemodinamski parametri ukazuju na poboljšanje. Kristaloidni rastvori (balansirani kristaloidni ras-tvori ili slani rastvor) početni su izbor za inicijalnu reanimaciju i nadoknadu volumena kod pacijenata sa sepsom i septičnim šokom. Dodatak albumina kristaloidima se predlaže kod pacijenata koji za-htevaju upotrebu značajne količine kristaloida17.

Upotreba hidroksietil skroba (HES) ne prepo-ručuje se za nadoknadu intravaskularnog volume-na kod pacijenata sa sepsom i septičnim šokom18.

Antimikrobna terapija i kontrola izvoraBrojne studije su pokazale da je rano započi-

njanje antibiotske terapije od ključnog značaja za preživljavanje teške sepse, pa mnogi vodiči suge-

175

rišu primenu empirijske antibiotske terapije unu-tar 3 sata ili čak 1 sata od postavljanja sumnje na sepsu11. Iako je pitanje značaja vremenskog okvira za uključivanje antibiotske terapije kontroverzno, zbog retrospektivne prirode studija, koje onemo-gućavaju utvrđivanje kauzalnosti, nesumnjivo je da je odlaganje antibiotske terapije povezano sa većim mortalitetom. Čuvena studija Kumara i saradnika iz 2006. godine je pokazala veoma jaku korelaciju između zakasnele primene antibiotika i intraho-spitalnog mortaliteta, nakon razvoja perzistentne hipotenzije19. Osim toga, prikazano je smanjenje preživljavanja za 7,6%, sa svakim satom kašnjenja antibiotske terapije20. Novija retrospektivna anali-za 17.990 pacijenata sa teškom sepsom i septičnim šokom, iz multicentrične baze podataka Surviving Sepsis Campaign, pokazala je, takođe, povećanje mortaliteta sa svakim satom odlaganja antibiotske terapije nakon postavljene sumnje na sepsu, koje je bilo statistički značajno već nakon 2 sata21. Pro-spektivna opservaciona studija Garnacho-Montero i saradnika, koja je analizirala bolesnike primljene u JIL zbog teške sepse i septičnog šoka, pokazala je da je neadekvatna terapija pre prijema u JIL bila češća kod nozokomijalne sepse22. Iako su skoro svi bolesnici (98,3%) pre prijema u JIL primili najma-nje jednu dozu antibiotika, ispostavilo se da su oni bili adekvatni kod svega 31% pacijenata. Najvažniji zaključak ove studije je da je samo rana adekvatna antibiotska terapija udružena sa smanjenjem mor-taliteta.

U skladu sa tim, nove preporuke SSC sugerišu inicijalni odabir jednog ili više antibiotika, koji su dovoljno širokog spektra da pokriju sve verovatne patogene i koji postižu visoke koncentracije u tki-vima za koja se veruju da su žarišta sepse11. Izbor empirijske antimikrobne terapije zavisi od brojnih faktora koji se tiču kliničkog statusa pacijenta, ali i lokalnih/epidemioloških činilaca. Ključni faktori vezani za pacijenta se tiču mesta i prirode infekcije, udruženih oboljenja i terapije, hronične organske disfunkcije, stanja imunosupresije, prisustva ka-tetera in situ, ali i poznate kolonizacije nekim od patogena. Pored toga, važno je i mesto na kome se pacijent nalazio u vreme razvoja infekcije, jer vanbolnička i bolnička infekcija zahtevaju različi-ti pristup. Konačno, bitno je poznavanje i lokalne epidemiološke situacije, poput prevalencije odre-đenih patogena i obrazaca njihove rezistencije na antibiotike. Imajući u vidu sve navedene faktore,

teško je dati univerzalnu preporuku za empirijski antibiotski režim za sepsu i septični šok. Postoje mnogobrojni vodiči sa preporukama za lečenje specifičnih infekcija ili određenih kategorija bole-snika23,24,25. Uopštene preporuke za inicijalnu anti-biotsku terapiju najčešće podrazumevaju primenu karbapenema širokog spektra (meropenem, imipe-nem/cilastatin ili doripenem) ili penicilina širokog spektra sa inhibitorom beta laktamaze (piperaci-lin/tazobaktam ili tikarcilin/klavulanat). U sklopu kombinovane terapije, može biti primenjen i neki od cefalosporina treće ili četvrte generacije. Klini-čari danas moraju da razmišljaju i o verovatnoći za rezistenciju među gram-negativnim uzročnicima na beta laktame širokog spektra ili karbapeneme u vanbolničkoj, a posebno bolničkoj sredini. U takvim situacijama se preporučuje uključivanje dodatnog antibiotika efikasnog protiv gram-nega-tivnih klica, naročito kod kritično obolelih, kao i onda kada postoji visok rizik za infekciju izazvanu multirezistentnim patogenima (npr. Pseudomonas, Acinetobacter)25,26. Slično tome, kada postoji rizik za infekciju meticilin-rezistentnim stafilokokom, mogu da se primene vankomicin, teikoplanin ili neki drugi anti-MRSA antibiotik. Prisustvo faktora koji podstiču imunosupresiju, posebno u bolničkoj sredini, opravdava primenu antimikotika. Pacijen-ti sa sepsom obično imaju poremećenu funkciju je-tre i bubrega ili imaju veliki volumen distribucije, zbog ekscesivne nadoknade volumena, a zbog čega zahtevaju korekciju doze. Preporuke su da se tera-pija uvek započne sa punom, visokom početnom dozom za svaki lek.

Doziranje antibiotika treba da bude rukovođe-no farmakodinamičkim i farmakokinetičkim prin-cipima i specifičnim svojstvima leka kod bolesnika sa sepsom i septičnim šokom. Empirijska terapija se ne preporučuje rutinski za druge teške infekci-je, uključujući bakterijemiju i sepsu bez septičnog šoka.

Kada se identifikuje patogen i ustanovi njegova senzitivnost ili dođe do kliničkog poboljšanja, em-pirijska antimikrobna terapija treba da se suzi. Sva-kodnevna procena antimikrobnog režima, zbog moguće deeskalacije, značajna je u sprečavanju razvoja rezistencije, toksičnosti i troškova lečenja. Deeskalacija sa ukidanjem kombinovane terapi-je treba da se započne u prvim danima kliničkog poboljšanja. Ovo se odnosi kako na ciljanu tako i na empirijsku terapiju. Preporučuje se da terapija

NOVINE U DIJAGNOSTICI I LEČENJU SEPSE I SEPTIČNOG ŠOKA

176 SJAIT 2017/7-8

traje 7 do 10 dana, ako je klinički indikovana, ali i duže kod pacijenata koji imaju sporiji klinički od-govor, nedrenirane fokuse infekcije, bakterijemiju sa S. aureus, neke virusne ili gljivične infekcije ili imunodeficijenciju, uključujuči neutropeniju. Pa-cijenti sa neutropenijom obično zahtevaju terapiju tokom celog njenog trajanja11.

Merenje nivoa prokalcitonina pomaže pri do-nošenju odluke o skraćenju trajanja antimikrobne terapije27.

Sistemska antimikrobna profilaksa nije propo-ručena u teškim inflamatornim stanjima neinfici-ranih organa (npr. težak pankreatitis, opekotine)11.

Kontrola žarišta infekcijeNakon uspešne inicijalne reanimacije, treba

što pre da se otklone ili stave pod kontrolu žari-šta infekcije za koje se sumnja da uzrokuju septič-ni šok28. U većini slučajeva to je potrebno učiniti unutar 6 do 12 sati29. Kliničko iskustvo ukazuje da je bez adekvatne kontrole žarišta infekcije, uprkos brzoj inicijalnoj reanimaciji i primeni adekvatnih antibiotika, teško ozvodljivo stabilizovanje bole-snika sa teškim oblikom septičnog šoka29.

Smernice SSC savetuju neodložno uklanjanje svih vaskularnih kanila koje su mogući izvor in-fekcije, nakon što se obezbedi drugi venski put11.

Vazoaktivni lekoviNoradrenalin je i u najnovijim preporukama

SSC ostao vazopresor prve linije, čija primena, kao i primena svih drugih vazopresora, zahteva što ra-nije plasiranje arterijske linije, u cilju invazivnog merenja krvnog pritiska11. U slučaju tvrdokorne hipotenzije, a u cilju smanjenja doze norepinefri-na, kao vazopresori druge linije, mogu da se doda-ju vazopresin (do 0,03/min) ili adrenalin11. Dopa-min se preporučuje samo kod strogo selektovanih bolesnika sa niskim rizikom za pojavu aritmija, dok se male doze dopamina u cilju renalne pro-tekcije uopšte ne preporučuju30. Ukoliko postoji hipoperfuzija, uprkos adekvatnoj nadoknadi volu-mena i primeni vazopresora, savetuje se primena dobutamina11.

Postoje brojne kontroverze i nedostatak pro-spektivnih istraživanja koja se odnose na efekte vazopresorne i inotropne terapije na ishod kod bo-lesnika sa teškom sepsom. Savremena saznanja su objedinjena i na osnovu njih su sačinjene preporu-ke sadržane u međunarodnom i domaćem vodiču

za dijagnostiku, prevenciju i lečenje sepse i septič-nog šoka4,11.

Primena produkata krviTransfuzije eritrocita se koriste kod kritično

obolelih, sa ciljem povećanja kapaciteta krvi za transport kiseonika i izbegavanja ozbiljnih posle-dica kiseoničnog duga31,32,33. Pored toga, septični bolesnici su izloženi rizicima od imunosupresiv-nih mikrocirkulatornih efekata transfuzije34,35. Op-timalna koncentracija hemoglobina kod bolesnika sa teškom sepsom nije specifično istraživana, ali su rezultati velike randomizovane studije koja je poredila efekte liberalne i restriktivne strategije za transfuziju eritrocita pokazali da nivo hemoglobi-na od 70 do 90 g/l, u poređenju sa 100 do 120 g/l, nije udružen sa povećanjem mortaliteta niti kom-plikacija kod kritično obolelih i septičnih bolesni-ka36. I rezultati drugih studija govore u prilog re-striktivnoj transfuzionoj terapiji, uz ograde koje se odnose na bolesnike sa miokardnom ishemijom i infarktom miokarda37. Kod svih drugih bolesnika, nove smernice preporučuju primenu transfuzije eritrocita tek pri vrednostima hemoglobina ma-njim od 70 g/l11.

Velika prospektivna opservaciona multicentrič-na studija je pokazala da 12,4% kritično obolelih primi zamrznutu svežu plazmu (ZSP) tokom leče-nja, kao i da se 31% ZSP primeni kod bolesnika bez produženog INRa38. Isto tako, 41% bolesnika bez krvarenja i sa INRom ispod 2,5 primi ZSP u toku lečenja38. Osim toga, prikazano je i veliko varira-nje u doziranju ZSP38. Dokazano je da transfuzija ZSP kod bolesnika sa blagim koagulacionim pore-mećajem i bez aktivnog krvavljenja ne dovodi do korekcije protrombinskog vremena39. Nema doka-za ni da primena ZSP ima koristi u korekciji težih poremećaja koagulacije kod bolesnika koji nemaju aktivno krvavljenje39.

Septični bolesnici sa trombocitopenijom ima-ju povećan rizik od krvavljenja. Pored apsolutnog broja trombocita, na potrebu za transfuzijom utiču i funkcija trombocita, planiranje invazivne proce-dure, priroda i mesto krvavljenja i prateći koagu-lacioni poremećaji40,41. Savremeni vodiči preporu-čuju primenu trombocita u profilaktičke svrhe kod bolesnika sa teškom sepsom, kada je njihov broj manji od 10000/mm3, dok se veći broj trombocita (≥ 50000/mm3) savetuje kada postoji aktivno krva-vljenje ili se planira invazivna procedura41.

177

ImunoglobuliniPrimena imunoglobulina u lečenju sepse je go-

dinama otvoreno pitanje. Patofiziološko opravda-nje za dodavanje poliklonalnih imunoglobulina G (IvIg) odnosi se na neutralizaciju endotoksina, pojačanje fagocitoze i modifikaciju oslobađanja citokina iz stimulisanih mononuklearnih ćelija krvi42. Uprkos ranijim ohrabrujućim rezultatima, metaanaliza izrađena u okviru Cochraneove kola-boracije, koja je uključila i dve nove, velike rando-mizovane studije koje se odnose na primenu IvIg u terapiji adultne i neonatalne sepse, pokazala je da IvIg ne doprinose smanjenju mortaliteta od sepse kod odraslih i novorođenčadi43,44,45. Preparati imunoglobulina obogaćeni IgM mogli bi da imaju prednost nad poliklonalnim IvIg, te se ohrabruju istraživanja u tom smeru46.

Mehanička ventilacijaAkutni respiratorni distres sindrom (ARDS)

jedan je od najčešćih oblika organske disfunkcije u sepsi, a sprovođenje mehaničke ventilacije je od suštinskog značaja za preživljavanje septičnih bo-lesnika sa ARDS-om47,48. Neadekvatna mehanič-ka ventilacija može da izazove dodatno oštećenje pluća, putem prekomerne distenzije ventiliranih regiona pluća, posebno u toku ventilacije visokim disajnim volumenom49. Takođe, ponavljano otva-ranje i kolabiranje alveola, zbog neprilagođenih vrednosti end-ekspiratornog pritiska, podstiče in-flamaciju i oštećuje parenhim.

Iako postoje brojni ventilatorni i neventilatorni terapijski modaliteti za ARDS, jedina mera za koju je pokazano da smanjuje mortalitet je protektivna mehanička ventilacija50. Ona podrazumeva ventili-ranje pluća malim disajnim volumenom (do 6 ml/kg predviđene telesne mase), sa ciljem postizanja plato pritiska manjeg od 30 cmH2O

51,52. Kod veo-ma teških formi ARDS-a, može da se javi potre-ba za redukcijom disajnog volumena do 4 ml/kg, u cilju održavanja pomenutog plato pritiska. To je obično praćeno pojavom hiperkapnije, koja treba da se toleriše, ukoliko ne postoje kontraindikacije4.

Postojeća literatura nije pokazala prednost bilo kog režima ventilacije (volumenom ili pritiskom kontrolisana), ukoliko su na jednak način ispošto-vani principi protektivne ventilacije.

Primena PEEP-a, u cilju poboljšanja oksigena-cije i prevencije atelektotraume, imperativ je kod bolesnika sa ARDS-om42. Titrovanje PEEPa se vrši

ili sa ciljem postizanja najbolje komplijanse ili naj-bolje oksigenacije pri datom FiO2.

Pokazano je da konzervativna strategija u na-doknadi tečnosti u ARDS-u ima prednosti u od-nosu na liberalnu, jer iako ne utiče na 60-dnevni mortalitet, uzrokuje poboljšanje plućne funkcije, skraćuje trajanje mehaničke ventilacije i boravak u jedinici intenzivnog lečenja53. Najnovije smernice SSC se ne razlikuju značajno u pogledu preporuka za mehaničku ventilaciju u odnosu na prethodne.

Sedacija, analgezija i neuromišićna blokadaDugogodišnja je praksa da se kod bolesnika na

mehaničkoj ventilaciji koristi duboka sedacija. Me-đutim, pokazano je da ograničeno korišćenje seda-cije putem intermitentne primene, dnevnog prekida kontinuirane sedacije ili titrovanja do željenih efe-kata doprinosi kraćem trajanju mehaničke ventila-cije, bržem otpustu iz JIL i kraćoj hospitalizaciji54.

Rezultati ACURASYS studije ukazuju na korist od kratkotrajne miorelaksacije (do 48 h) u ranoj fazi teškog ARDS-a55. Uočeno poboljšanje preživljavanja i bolja gasna razmena mogu da se objasne manjom učestalošću VALI-ja, što u ovoj studiji potvrđuje manja učestalost barotraume i pneumotoraksa u cisatrakurijumskoj grupi. Takođe, relaksacija omo-gućava neometano izvođenje protektivne ventilacije pluća, koja putem manje biotraume rezultuje u ni-žoj koncentraciji proinflamatornih citokina56.

Kontrola glikemijePrethodnu deceniju obeležile su brojne studi-

je iz oblasti glikoregulacije kod kritično obolelih, kojima je nesumnjivo potvrđen štetan uticaj hi-perglikemije na ishod kod ovih bolesnika. Počet-no oduševljenje protokolima, sa ciljem održavanja glikemije u normalnom opsegu, zamenili su prag-matičniji algoritmi, sa ciljem održavanja glikemije ispod 10 mmol/l, uz obavezan intenzivan monito-ring šećera u krvi57,58.

Nutricija i metabolička kontrolaIako postoje brojne smernice za parenteralnu i

enteralnu ishranu kod kritično obolelih, opserva-cione studije pokazuju da čak 40% kritično obo-lelih nema nikakvu nutritivnu potporu tokom bo-ravka u jedinicama intenzivnog lečenja, a da preko 60% obolelih uopšte ne dobije bilo kakvu ishranu tokom prvih 48 h59. Novi internacionalni i nacio-nalni vodič za lečenje sepse sugeriše ranu primenu

NOVINE U DIJAGNOSTICI I LEČENJU SEPSE I SEPTIČNOG ŠOKA

178 SJAIT 2017/7-8

oralne ili enteralne ishrane, u prvih 48 h od posta-vljanja dijagnoze teške sepse4,11. Iako nema mno-go studija koje ispituju uticaj ranog uvođenja en-teralne ishrane na mortalitet, dokazan je povoljan efekat na incidencu infekcije, dužinu mehaničke ventilacije, boravka u JIL i hospitalizacije60. Ipak, rano započinjanje ne znači i uvođenje punog ka-lorijskog unosa. Rezultati EDEN studije pokazuju da je pun kalorijski unos, rano u toku sepse, pove-zan sa češćom gastrointestinalnom intolerancijom i većim rizikom od infekcije61. Rezultati novijih istraživanja ne preporučuju primenu omega-3 ma-snih kiselina kod septičnih bolesnika na mehanič-koj ventilaciji, jer je pokazan nepovoljan uticaj na mortalitet, kao ni primenu imunonutricije62. Nove smernice SSC ne savetuju primenu parenteral-ne ishrane tokom prvih sedam dana kod kritično obolelih sa sepsom i septičnim šokom, kod kojih rana enteralna ishrana nije moguća11.

Ostali oblici potporne terapije Stavovi vezani za primenu nekih oblika potpor-

ne terapije u teškoj sepsi, poput potpore bubre-žnoj funkciji, profilaksi duboke venske tromboze i profilaksi stres ulkusa, nisu se značajnije menjali u godinama između dve revizije internacionalnog vodiča za lečenje sepse i septičnog šoka.

Kritično oboleli koji se leče od teške sepse u je-dinicama intenzivnog lečenja često, pored osnov-ne, dobijaju i veoma raznovrsne oblike potporne terapije. Nekada je to svrsishodno, a nekada, kao u stanju uznapredovaale multiorganske disfunkcije, ne doprinosi preživljavanju, a značajno narušava kvalitet života pacijenata i njihovih porodica, uz enormno povećanje troškova63.

Zato bi bilo poželjno da se rano u toku lečenja postave realni terapijski ciljevi u skladu sa progno-zom i eventualno sprovede palijativno lečenje.

Kako bi jasno mogao da se proceni zbirni efekat različitih oblika potporne terapije na ishod lečenja teške sepse, neophodna su dodatna istraživanja u okviru kojih bi se na dokazima zasnovani protoko-li testirali u kliničkoj praksi.

Zaključak

Sepsa je klinički sindrom odlikovan visokom incidencijom i još uvek neprihvatljivo velikim mortalitetom. Nova definicija sepse, Sepsis-3, ot-klanjajući nejasnoće iz prethodnih definicija, omo-

gućava da se bolesnici sa sepsom ili pod rizikom od sepse ranije identifikuju i da blagovremeno bude započeto adekvatno lečenje. Novi međuna-rodni vodiči sistematizuju terapijske modalitete za različite aspekte ovog kliničkog sindroma. Za kli-ničare je od prvorazrednog značaja rano postavlja-nje sumnje na sepsu i hitno sprovođenje predlože-nih mera u prvim satima nakon toga, jer se jedino na taj način može značajno da se poveća šansa za preživljavanje septičnih bolesnika i da se umanje troškova koji su povezani sa lečenjem sepse.

Literatura:

1. Singer M; Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3); JAMA. 2016; 315(8):801–810

2. Angus DC, Linde-Zwirble WT, Lidicker J, Clermont G, Carcillo J, Pinsky MR. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associ-ated costs of care. Crit Care Med 2001; 29:1303–10

3. Mayr FB, Yende S, Angus DC. Epidemiology of seve-re sepsis. Virulence 2014; 5(1):4–14

4. Nacionalni vodič dobre kliničke prakse. Sepsa, teška sepsa i septični šok. Available at: http://www.zdravlje.gov.rs/downloads/2013/Novembar/VodicZaPrevencijuDijagnosti-kuiLecenjeSepseTeskeSepseiSepticnogSoka.pdf. Last acces-sed September 25th 2017.

5. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Con-sensus Conference: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Crit Care Med 1992; 20(6):864–74

6. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early Goal-Di-rected Therapy Collaborative Group: Early goal-directed the-rapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001; 345:1368–1377

7. Rhodes A, Phillips G, Beale R, et al. The Surviving Campaign Care Bundle and outcome: results from the In-ternational Multicenter Prevalence Study on Sepsis (The IM-PRESS study). Intensive Care Med 2015; 41:1620–1628

8. The Process Investigators. A randomized trial of pro-tocol-based care for early septic shock. N Engl J Med 370; 1683–93

9. Mouncey PR, Osborn TM, Power SG, et al. Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med 2015; 372:1301–11

10. The ARISE investigators and the ANZICS Clinical Trials Group. Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med 2014; 371:1496–1506

11. Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for manage-ment of sepsis and septic shock: 2016. Crit Care Med 2017; 45(3):486–552

12. LeDoux D, Astiz ME, Carpati CM, et al. Effects of perfusion pressure on tissue perfusion in septic shock. Crit Care Med 2000; 28:2729–2732

17913. Thooft A, Favory R, Salgado DR, et al. Effects of

changes in arterial pressure on organ perfusion during septic shock. Crit Care 2011; 15:R222

14. Veličković J, Thiery G, Veličković D, et al. Serum lac-tate: role in the assessment of microhemodynamics in criti-cally ill. Acta Chir Iugoslav 2016; 63(2):41–47

15. Jansen TC, van Bommel J, Schoonderbeek FJ, et al. LACTATE study group: Early lactate-guided therapy in intensive care unit patients: a multicentre, open-label, randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 2010;182:752-761

16. Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, et al. Emergency medicine shock research network (EMShockNet) Investiga-tors: Lactate clearance vs central venous oxygen saturation as goals of early sepsis therapy: a randomized clinical trial. JAMA 2010;303:739-746

17. Finfer S, Bellomo R, Boyce N, et al; SAFE Study In-vestigators: A comparison of albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004; 350:2247–2256

18. Guidet B, Martinet O, Boulain T, et al: Assessment of hemodynamic efficacy and safety of 6% hydroxyethylstarch 130/0.4 vs. 0.9% NaCl fluid replacement in patients with se-vere sepsis: The CRYSTMAS study. Crit Care 2012; 16:R94

19. Kumar A, Roberts D, Wood KE, et al.: Duration of hypotension before initiation of effective antimicrobial the-rapy is the critical determinant of survival in human septic shock. Crit Care Med, 2006:34;1589-1596.

20. Kumar A, Safdar N, Kethireddy S, et al. A survival benefit of combination antibiotic therapy for serious infecti-ons associated with sepsis and septic shock is contingent only on the risk of death: A metaanalytic/meta-regression study. Crit Care Med 2010; 38:1651–1664.

21. Ferrer R, Martin-Loeches I, Philips G, et al. Empiric antibiotic treatment reduces mortality in severe sepsis and septic shock from the first hour: results from a guideline--based performance improvement program. Crit Care Med 2014; 42:1749-1755

22. Garnacho-Montero J, Gutierrez-Pizarraya A, Escore-sca-Ortega A, et al. Adequate antibiotic therapy prior to ICU admission in patients with severe sepsis and septic shock re-duces hospital mortality. Crit Care 2015; 19:302

23. Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Disease Society of America. Clin Infect Dis 2016;62:e1-50

24. Penack O, Becker C, Buchheidt D, et al. Management of sepsis in neutropenic patients: 2014 updated guidelines from the Infectious Diseases Working Party of the German Society of Hematology and Medical Oncology (AGIHO). Ann Hematol 2014;93:1083-1095

25. Stevens DL, Bisno AL, Chambers HF, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft tissue infections:2014 update by the infectious diseases soci-ety of America. Clin Infect Dis 2014;59:147-159

26. Micek ST, Welch EC, Khan J, et al. Empiric com-bination antibiotic therapy is associated with improved outcome against sepsis due to Gram-negative bacteria: a retrospective analysis. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:1742-1748

27. Bouadma L, Luyt C-E, Tubach E, et al. Use of prokal-citonin to reduce patients’ exposure to antibiotics in inten-sive care units (PRORATA trial): a multicentre randomised controlled trial. The Lancet 2010;375(9713):463-474

28. Azuhata T, Kinoshita K, Kawano D, et al. Time from admission to initiation of surgery for source control is a critical determinant of survival in patients with gastroin-testinal perforation with associated septic shock. Crit Care 2014;18:R42

29. Wong CH, Chang HC, Pasupathy S, et al. Necrotizing fasciitis: clinical presentation, microbiology, and determinants of mortality. J Bone Joint Surg Am 2003;85-A:1454-1460

30. Bellomo R, Chapman M,Finfer S, Hickling K, Myburgh J. Low-dose dopamine in patients with early renal dysfunction: a placebo-controlled randomised trial. Austra-lian and New Zealand Intensive Care Society (ANZICS) Cli-nical Trials Group. Lancet 2000; 356(9248):2139-2143

31. Russell JA, Phang PT. The oxygen delivery/consump-tion controversy: an approach to management of the critical-ly ill. Am J Respir Crit Care Med 1994;149:533-7.

32. Lorente JA, Landin L, De Pablo R, et al. Effects of blo-od transfusion on oxygen transport variables in severe sepsis. Crit Care Med 1993;21:1312-1318

33. Fernandes CJ Jr, Akamine N, De Marco FV, et al. Red blood cell transfusion does not increase oxygen consumpti-on in critically ill septic patients. Crit Care 2001;5:362-7

34. Bordin JO, Heddle NM, Blajchman MA. Biologic ef-fects of leukocytes present in transfused cellular blood pro-ducts. Blood 1994;84:1703-21

35. Langenfeld JE, Livingston DH, Machiedo GW. Red cell deformability is an early indicator of infection. Surgery 1991;110:398-404

36. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, et al. A mul-ticenter, randomized, controlled clinical trial of transfusion requirements in critical care. Transfusion Requirements in Critical Care Investigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med 1999;340:409-17

37. Hajjar LA, Vincent JL, Galas FR, et al. Transfusion requirements after cardiac surgery: The TRACS randomized controlled trial. JAMA 2010;304:1559-67

38. Stanworth JS, Walsh TS, Prescott RJ et al. A national study of plasma use in critical care: clinical indications, dose and effect on prothrombin time. Critical Care 2011; 15:R108

39. Abdel-Wahab OI, Healy B, Dzik WH: Effect of fresh--frozen plasma transfusion on prothrombin time and blee-ding in patients with mild coagulation abnormalities. Trans-fusion 2006;46:1279-85

40. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL, et al. Ameri-can Society of Clinical Oncology: Platelet transfusion in pati-ents with cancer: Clinical practice guidelines of the american society of clinical oncology. J Clin Oncol 2001; 19:1519-38

41. Liumbruno G, Bennardello F, Lattanzio A, et al; Italian Society of Transfusion Medicine and Immunohae-matology (SIMTI) Work Group: Recommendations for the transfusion of plasma and platelets.Blood Transfus 2009; 7:132–15

42. Andersson J, Skansen-Saphir U, Sparrelid E, et al. In-travenous immune globulin affects cytokine production in T lymphocytes and monocytes/macrophages. Clin Exp Immu-nol 1996;104(Suppl):1:10-20

NOVINE U DIJAGNOSTICI I LEČENJU SEPSE I SEPTIČNOG ŠOKA

180 SJAIT 2017/7-8

43. Alejandria MM, Lansang MAD, Dans LF, Mantaring III JB. Intravenous immunoglobulin for treating sepsis, seve-re sepsis and septic shock. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013; 9:CD001090

44. Werdan K, Pilz G, Bujdoso O, et al; Score-Based Im-munoglobulin Therapy of Sepsis (SBITS) Study Group: Sco-re-based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS study. Crit Care Med 2007; 35:2693–2701

45. Brocklehurst P, Farrell B, King A, et al; INIS Collabo-rative Group:Treatment of neonatal sepsis with intravenous immune globulin. N Engl J Med 2011; 365:1201–1211

46. Molnar Z, Nierhaus A, Esen F. Immunoglobulins in Sepsis: Which patients will benefiit the most? Annual Update in intensive Care and emergency Medicine. Edited by J.-L.Vincent,Springer 2013; 145–152

47. Sakr Y, Lobo S, Moreno R, et al. Patterns and early evolution of organ failure

48. in the intensive care unit and their relation to outco-me. Crit Care 2012; 16:R222

49. Girard T, Bernard G. Mechanical ventilation in ARDS. State-of-art. Chest 2007; 131:921–929

50. Tsuno K, Miura K, Takeya M, Kolobow T, Morioka T. Histopathologic pulmonary changes from mechanical ven-tilation at high peak airway pressures. Am Rev Respir Dis 1991; 143:1115–20

51. Acute Respiratory Distress Syndrome Network: Ven-tilation with lower tidal volumes as compared with traditio-nal tidal volumes for acute lung injury and the acute respira-tory distress syndrome. N Engl J Med 2000; 342:1301–1308

52. Amato MB, Barbas CS, Medeiros DM, et al: Effect of a protective-ventilation strategy on mortality in the acute re-spiratory distress syndrome. N Engl J Med 1998; 338:347–354

53. Meade MO, Cook DJ, Guyatt GH, et al; Lung Open Ventilation Study Investigators: Ventilation strategy using low tidal volumes, recruitment maneuvers, and high positive end-expiratory pressure for acute lung injury and acute re-spiratory distress syndrome: A randomized controlled trial. JAMA 2008; 299:637–645

54. National Heart, Lung, and Blood Institute Acute Re-spiratory Distress Syndrome (ARDSARDS) Clinical Trials Network; Wiedemann HP, Wheeler AP, Bernard GR, et al:

Comparison of two fluid-management strategies in acute lung injury. N Engl J Med 2006; 354:2564–2575

55. Girard TD, Kress JP, Fuchs BD, et al: Efficacy and safety of a paired sedation and ventilator weaning protocol for mechanically ventilated patients in intensive care (Awa-kening and Breathing Controlled trial): A randomised con-trolled trial. Lancet 2008; 371:126–134

56. Papazian L, Forel JM, Gacouin A, et al; ACURA-SYS Study Investigators: Neuromuscular blockers in early acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med 2010; 363:1107–1116

57. Forrel JM, Roch A, Marin V, et al. Neuromuscular blocking agents decrease inflammatory response in patients presenting with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2006; 34(11):2749–2757

58. Van den Berghe G, Wouters P, Weekers F, et al. In-tensive insulin therapy in critically ill patients. N Engl J Med 2001; 345:1359–1367

59. The NICE-SUGAR Study Investigators. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Engl J Med 2009; 360:1283–1297

60. Heyland DK, Schroter-Noppe D, Drover JW, et al. Nutrition support in the critical care setting: current practice in Canadian ICUs-opportunities for improvement? J Paren-ter Enteral Nutr 2003; 27:74–83

61. Doig GS, Heighes PT, Simpson F, et al: Early enteral nutrition, provided within 24 h of injury or intensive care unit admission, significantly reduces mortality in critically ill patients: A meta-analysis of randomised controlled trials. Intensive Care Med 2009; 35:2018–2027

62. The National Heart, Lung and Blood Institute ARDS Clinical Trial Network. Initial trophic vs full enteral feeding in patients with acute lung injury. The EDEN randomized trial. JAMA 2012; 307(8):795–803

63. Heyland D, Muscedere J, Wichmeyer P, et al. A ran-domised trial of glutamine and antioxidants in critically ill patients. N Engl J Med 2013; 368:1489–1497

64. Kon AA, Shepard EK, Sederstrom NO et al.Defining futile and potentially inappropriate interventions: a policy statement from the Society of Critical Care Medicine Ethics Committee. Crit Care Med 2016; 44(9):1769–1774

doi:10.5937/sjait1708181MISSN 2466-488X (Online)

Sažetak

Uvod: Najteže komplikacije koje prate trudnoću i puer-perijum su duboka venska tromboza i plućna embolija. One su udružene sa visokim rizikom od smrtnog isho-da, a terapijske mere i dalje su predmet diskusije. Prikaz slučaja: Prikazan je slučaj višerotkinje stare 30 godina, sa dubokom venskom trombozom, od nivoa prednje i zadnje tibijalne vene levo, preko poplitealne, femoralne i spoljašnje ilijačne vene, do vene kave inferior, koja je nastala neposredno nakon prirodnog porođaja. CT an-giografskim pregledom je primećena plućna embolizacija bez hemodinamskog značaja. Inicijalna terapijska mera je bila primena nefrakcioniranog heparina u kontinuira-noj infuziji. Nakon potvrde plućne embolije, pacijentki-nji je implantiran vena kava filter. Pacijentkinja je pre-vedena na oralnu antikoagulantnu terapiju varfarinom. Tokom šestomesečnog praćenja, pacijentkinja je imala hemoragijsku komplikaciju – metroragiju, nakon pet ne-delja, i rekurentnu trombozu vene kave i leve unutrašnje i zajedničke ilijačne vene, nakon četiri meseca. Zaklju-čak: Pored toga što postoji rizik od komplikacija, uvo-đenje vena kava filtera je najefikasnija metoda za tret-man tromboembolijskih komplikacija tokom trudnoće i puerperijuma. Rana dijagnostika i tretman duboke ven-ske tromboze mogu uspešno da spreče nastanak životno ugrožavajuće komplikacije – plućne embolije. U poređe-nju sa tradicionalnim metodama lečenja duboke venske tromboze, vena kava filter značajno popravlja kvalitet života u puerperijumu, jer porodilja može da se brine o novorođenčetu neposredno nakon postavljanja filtera.

Key words: thromboembolic complications; pregnancy; cava filter

Abstract

Introduction: Thromboembolic events are most feared and most common complications during pregnancy and postpartum. These events have been associated with a high mortality rate and therapeutic approach still remains controversial. Case report: The authors presents 30-year old multiparous woman with deep vein thrombosis from left posterior tibial vein, via popliteal, internal iliac vein, common iliac and vena cava immediately postpartum. Furthermore, silent pulmonary embolisation was found at CT angiography imaging. After confirmation of diag-nosis, continuous infusion of non-fractionated heparin was initiated. Following confirmation of pulmonary em-bolisation, cava filter was inserted in inferior vena cava. Anticoagulant therapy was switched to warfarin. During six months follow-up, parturient was diagnosed with hemorrhagic complication - metrorrhagia (five weeks later) and recurrent thrombosis of vena cava (after four months). Conclusion: Despite the risk of complications, vena cava filters are promising treatment of thrombo-embolic events during pregnancy and postpartum. Ear-ly diagnosis and treatment of deep vein thrombosis can successfully prevent life threatening complication - pul-monary embolism. Furthermore, in comparison to tradi-tional methods of treatment of deep venous thrombosis, the vena cava filter significantly improves the quality of life in the puerperium, since parturient can take care of the newborn immediately after setting the filter.

Ključne reči: tromboembolijske komplikacije; trudnoća; kava filter

Autor za korespondenciju: Mirjana Kendrišić, Maksima Gorkog 38, Sremska Mitrovica, Telefon: +381 63 7155340, E-mail: mkendrisic@yahoo.co.uk

Corresponding author: Mirjana Kendrišić, Maksima Gorkog 38, Sremska Mitrovica, +381 63 7155340 E-mail: mkendrisic@yahoo.co.uk

Prikaz slučaja Case report

UGRADNJA KAVA FILTERA ZA LEČENJE TROMBOZE DONJE ŠUPLJE VENE KOD PORODILJE U RANOM PUERPERIJUMU (Ugradnja kava filtera kod porodilje u puerperijumu)

Danijela Marelj1, Goran Rondović2, Mirjana Kendrišić1

1Opšta bolnica Sremska Mitrovica, Sremska Mitrovica 2Vojnomedicinska akademija, Beograd

IMPLANTATION OF VENA CAVA FILTER FOR THE TREATMENT OF INFERIOR VENA CAVA THROMBOSIS IN PARTURIENT DURING EARLY POSTPARTUM PERIOD (Implantation of vena cava filter in parturient)

Danijela Marelj1, Goran Rondović2, Mirjana Kendrišić1

1General Hospital Sremska Mitrovica, Sremska Mitrovica 2Military Medical Academy, Belgrade

182 SJAIT 2017/7-8

Uvod

Trudnoća predstavlja hiperkoagulabilno stanje zbog brojnih promena u sistemu hemostaze

koje mogu dovesti do tromboze1. Ova komplikaci-ja se najčešće događa kod pacijentkinja koje imaju urođenu trombofiliju, ali to nije uvek pravilo, jer može da nastane i kod zdravih trudnica1.

Fiziološke promene koje prate svaku trudnoću su hiperkoagulabilnost i venska staza. Nivo fak-tora koagulacije i fibrina je povećan, a fibrinoliza je usporena. Protok krvi u donjim ekstremitetima je usporen za 50%2. Jedan ili više uzroka mogu da izazovu duboku vensku trombozu. Tromboza može da dovede do manjih ili većih embolijskih komplikacija, što predstavlja vodeći uzrok smrti kod ovih pacijentkinja1. Procenjuje se da je učesta-lost tromboembolizma 1 na 2.500 trudnoća3. Ne-posredno po postavljanju dijagnoze duboke ven-ske tromboze (DVT), neophodno je da se započne sa terapijskom primenom niskomolekularnog ili nefrakcionisanog heparina4. U novije vreme, tera-pijska mera koja može da se primeni i u

trudnoći je postavljanje vena kava filtera. Cilj ovog rada je da ukaže na efikasnost lečenja vena kava filterom u puerperijumu, kod pacijentkinja sa visokim rizikom od fatalne komplikacije –masivne plućne embolije5.

Prikaz slučaja

Trudnica (G5), trećerotka (P3) u 35. nedelji ge-stacije (GW 35), gojazna (Body Mass Index 31 kg/m2), 30 godina starosti, primljena je na akušersko odeljenje zbog spontanog završavanja pretermin-skog porođaja vaginalnim putem. Porođaj je zapo-čeo prevremenim prskanjem plodovih ovojaka u 35. nedelji trudnoće. Prve dve trudnoće su se zavr-šile pobačajima u ranoj trudnoći, ali bez naknad-nih ispitivanja rizika za trombofiliju. Prethodne dve trudnoće i porođaji su protekli uredno. U toku treće trudnoće je imala intoleranciju na glukozu, koja je lečena higijensko-dijetetskim merama.

Nakon porođaja, pacijentkinja je produženo hospitalizovana (deset dana), zbog nezrelosti no-vorođenčeta. Devetog postporođajnog dana je do-šlo do prvih tegoba u vidu bola, otoka u predelu unutrašnje strane leve noge. Na kolor dopler ul-trazvučnom pregledu krvnih sudova donjih ek-

stremiteta je opisana duboka venska tromboza, od nivoa prednje i zadnje tibijalne vene levo, preko poplitealne, femoralne i spoljašnje ilijačne vene, koja se propagira u safeno-femoralno ušće i deo venae saphenae magnae (VSM). Nakon sprovede-ne kontrastne kompjuterizovane tomografije (CT) abdomena i male karlice, potvrđeno je da se radi o dubokoj venskoj trombozi leve spoljašnje, unutra-šnje i zajedničke ilijačne vene, kao i donje šuplje vene (vena cava inferior (VCI)), do nivoa renalnih vena. Neposredno po završenoj CT dijagnostici, intravenski je primenjen bolus heparina (5000 IJ), praćen kontinuiranom infuzijom heparina (1000 IJ/h). Kliničkim pregledom, kao i radiološkom i elektrokardiografskom dijagnostikom, nisu uočeni znaci akutne embolizacije pluća.

Nakon 48 časova, organizovan je premeštaj u tercijarnu ustanovu, radi dalje dijagnostike i pra-ćenja pacijentkinje. Po prijemu je nastavljeno sa antikoagulatnom terapijom i učinjena je MSCT (multislajsna kompjuterizovana tomografija) ka-vografija (Slika 1). U nalazu je opisana tromboza leve femoralne i obe ilijačne vene, kao i VCI do ušća renalnih vena, sa vrhom tromba u nivou tela drugog lumbalnog pršljena (L2). U plućima je opi-sana embolija segmentne grane desnog plućnog krila, bez opterećenja desnog srca. Po stabilizaci-ji opšteg stanja, transjugularnim pristupom kroz gornju šuplju venu (VCS) plasiran je trajni vena kava filter (ALN implants chirurgicaux, FranceR) u

Slika 1. Kavografski prikaz donje šuplje vene sa trombom

183UGRADNJA KAVA FILTERA ZA LEČENJE TROMBOZE DONJE ŠUPLJE VENE KOD PORODILJE U RANOM PUERPERIJUMU

VCI, do nivoa renalnih vena (Slika 2). Intervencija je protekla bez komplikacija. Naredni dan je uve-dena oralna antikoagulatna terapija preparatom varfarina. Sedmog dana od prijema, pacijentkinja je otpuštena iz bolnice. Puerperijum je kompliko-van obilnim menstrualnim krvarenjem (metrorr-hagia), pet nedelja nakon porođaja. Uzrok je bio predoziranje varfarinom (INR 4,16). Tada je po-novo primljena na bolničko lečenje i korigovana je terapija varfarinom. Četiri meseca nakon poro-đaja, na kontrolnom kolor dopleru krvnih sudova donjih ekstremiteta, potvrđena je retromboza vene kave ispod ušća renalnih vena (1/4 –1/2 lumena), retromboza leve vene ilijake do 1/3 lumena, kao i zajedničke ilijačne vene. Nakon šest meseci, paci-jentkinja je bila u dobrom opštem stanju, i dalje je primala oralnu antikogulatnu terapiju i nosila je čarape za sekundarnu prevenciju duboke venske tromboze i plućne embolije.

Slika 2: Implantiran kava filter prikazan na MSCT kavografiji

Diskusija

Slučaj porodilje sa dubokom venskom trombo-zom vena leve noge, karlice i donje šuplje vene, kao i plućnom embolijom bez kliničkih manifestacija, prikazan u ovom radu, važan je zbog činjenice da je primena vena kava filtera u trudnoći i puerperi-jumu, iako efikasna, retko primenjivana metoda u zemljama u razvoju. U Srbiji se, takođe, primena

vena kava filtera ne koristi kao standardna proce-dura u indikovanim slučajevima.

Duboka venska tromboza i plućna embolija de-cenijama unazad predstavljaju vodeći uzrok obo-ljevanja i umiranja u populaciji trudnica i porodi-lja, o čemu svedoči detaljna i opsežna statistika2. Preventivne mere mogu značajno da smanje, ali ne i da ukinu rizik od DVT, tako da je rana detekcija ove potencijalno životno ugrožavajuće komplika-cije veoma važna za povoljan ishod lečenja. Ovaj prikaz slučaja ima za cilj da ukaže na značaj ra-nog otkrivanja DVT i efikasne prevencije plućne embolije. U našem slučaju, pacijentkinja je imala minimalne tegobe, a tromboza je bila opsežna, šireći se od leve tibijalne, preko femoralnih i ili-jačnih vena, do vene kave inferior. Takođe, ona je već imala razvijenu komplikaciju tromboze – pluć-nu emboliju, verifikovanu MSCT angiografijom. Zbog toga su klasične mere lečenja terapijskim dozama heparina bile previše rizične za nastanak fatalne komplikacije – masivne plućne embolije, te je ugrađen kava filter. Ovaj slučaj dokazuje značaj preporučene rane dijagnostike (kolor dopler krv-nih sudova donjih ekstremiteta) kod svake trudni-ce i porodilje kod koje postoji sumnja na duboku vensku trombozu, kako bi se što pre uvela terapija i time se sprečile fatalne komplikacije. Prvi slučaj le-čenja trudnice sa dubokom venskom trombozom donjih ekstremiteta i karlice primenom vena kava filtera je objavljen 1981. godine (Scurr), dok u do-maćoj literaturi nema objavljenih slučajeva prime-ne kava filtera kod porodilja1.

Preporučuje se da se kava filter primeni kod trudnica kod kojih postoji kontraindikacija za pri-menu antikoagulantne terapije ili kod onih koje su imale značajno krvarenje, u slučajevima kada se planira carski rez za dve nedelje od nastale trom-boze, kada je do razvoja plućne embolije ili eksten-zivne tromboze došlo u kasnoj trudnoći ili tokom porođaja, ako su pacijentkinje imale intrakranijal-no krvarenje do 5 godina unazad, ako postoji do-kazana plućna embolija ili ako postoji „plivajući” tromb u donjoj šupljoj veni. Kontraindikovana je primena vena kava filtera (VCF) kod teške neko-rigovane koagulopatije i kompletne okluzije donje šuplje vene trombom6.

Potreba za uvođenjem kava filtera u trudnoći nosi rizik za plod, zbog potrebe za radiološkom di-jagnostikom lokalizacije tromba i potvrdom pozi-cije kava filtera4. Sa druge strane, u ranom puerpe-

184 SJAIT 2017/7-8

rijumu, pored rizika od tromboze, postoji i rizik od hemoragijskih komplikacija izazvanih pratećom antikoagulantnom terapijom5.

Postoji veoma mali broj studija sa većim brojem slučajeva duboke venske tromboze peripartalno koji su lečeni postavljanjem vena kava filtera7. Zbog malog broja nerandomizovanih studija, postoje značajne varijacije u preporukama vezanim za in-dikacije. Razlog za to je odnos rizika i benefita, jer su opisane komplikacije kao što su: retromboza, mi-gracija filtera, perforacija filtera, okluzija vene kave, pa čak i smrtni ishod prilikom postavljanja filtera8.

Pri postavljanju kava filtera, vodi se računa o lokalizaciji tromba i filter se najčešće postavlja in-frarenalno, da bi se sprečilo oštećenje toka venske krvi iz bubrega, jer su bubrežne insuficijencije če-šće u trudnoći u odnosu na druge populacije pa-cijenata9. Međutim, kod trudnica se filter nekad postavlja suprarenalno, zbog rizika od migracije pod pritiskom gravidnog uterusa10. S obzirom na to da je naša pacijentkinja bila porođena, posta-vljen je infrarenalni kava filter. Procedura posta-vljanja kava filtera je izvedena kroz gornju šuplju venu, iako se VCF najčešće postavlja kroz femoral-nu venu. Razlog je tromboza obe ilijačne vene, kao i VCI do ušća renalnih vena, zbog čega je postojao rizik od rasejavanja trombotičnih masa ushodno tokom intervencije.

Trudnicama i porodiljama se postavljaju privre-meni ili trajni filteri, mada je literatura i po ovom pitanju veoma oskudna11. Prema člancima koji su ranije objavljeni, privremeni filteri su preopručiva-ni jer su iskustva sa porodiljama pokazala da je ri-zik od komplikacija mali12. Danas važi pravilo „je-dan filter – više mogućnosti”13. Našoj pacijentkinji je postavljen trajni filter, sa mogućnošću uklanja-nja nakon godinu dana, pa nadalje do pet godina, ukoliko dođe do potpune rekanalizacije trombo-tičnih krvnih sudova.

Rekurentne tromboembolijske komplikacije mogu da se jave i pored adekvatne antikoagulatne terapije, koja se nastavlja nakon postavljanja kava filtera, što se desilo i u našem slučaju. Barillari i sa-radnici14 su analizirali procenat rekuretnih venskih tromboembolija (VTE) u trudnoći i puerperijumu, kao i prevalenciju značajnih krvarenja kod paci-jentkinja sa prethodnim VTE. Podaci su dobijeni iz preko 10 zemalja, korišćenjem RIETE registra (Registro Informatizado de la Enfermedad Trom-bo-Embólica)14. Istraživanje je obuhvatilo 607 pacijentkinja, a procenat rekuretnih VTE je bio

3,3%14. Šta više, upotreba trombolitika i filtera do-nje šuplje vene je bila udružena sa većim rizikom od rekuretnih tromboembolija14. Našoj pacijent-kinji je, takođe, na redovnoj kontroli nakon četiri meseca, potvrđena rekuretna tromboza vene kave, kao i unutrašnje i zajedničke ilijačne vene levo. Po-red toga, naša pacijentkinja je imala i hemoragij-sku komplikaciju (obilno krvarenje iz materice pet nedelja nakon prođaja). Ove komplikacije pred-stavljaju najčešće komplikacije vezane za terapiju vena kava filterom. Tromboza je povezana sa pri-sustvom filtera koji, takođe, usporava cirkulaciju, a hemoragija je vezana za antikoagulantnu terapiju, koja je obavezna uz primenu VCF1.

Puerperijum predstavlja visoko rizičan period peripartalno za tromboembolijske komplikacije, jer se 1/3 ovih komplikacija događa postpartalno1. Neposredno nakon porođaja ili carskog reza se pri-menjuje nefrakcionirani ili frakcionirani heparin4. U daljem periodu, porodilje sa visokim rizikom od duboke venske tromboze i embolije se prevode na oralnu antikoagulantnu terapiju, koju treba da nastave najmanje šest meseci nakon porođaja15,16. Kod naše pacijentkinje je, takođe, uveden dikuma-rolski preparat, nakon postavljanja kava filtera, a pacijentkinja je imala i hemoragijsku komplikaci-ju, zbog predoziranja varfarinom. Dikumarolski preparati su, prema preporukama, bezbedni za do-jenje, jer se u maloj količini izlučuju u majčinom mleku17. Kod naše pacijentkinje dojenje nije us-postavljeno zbog kašnjenja laktacije pre nastanka tromboembolijske komplikacije, s obzirom na to da se radilo o prevremenom porođaju.

Zaključak

Duboka venska tromboza je najčešća i poten-cijalno ugrožavajuća komplikacija peripartalno. Primena vena kava filtera za lečenje tromboem-bolijskih komplikacija u puerperijumu predstavlja efikasnu metodu kojom može da se predupredi masivna plućna embolija.

Literatura:

1. Bakhtiani P, Stimphil R. The Use of IVC Filters in Obstetrics: A review. JIMSA 2012; 25 (2):95–6

2. James H, Tapson VF, Goldhaber SZ. Thrombosis du-ring pregnancy and the postpartum period. American Jour-nal of Obstetrics and Gynecology 2005; 193(1):216–219

1853. Marik PE, Plante LA. Venous Thromboembolic dise-

ase and Pregnancy. NEJM2008; 359:2025–33.4. James AH. Venous thromboembolism in pregnancy.

Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009; 29(3):326–31. 5. Harrris SA, Velineni R, Davies AH. Inferior Vena

Cava Filters in Pregnancy: A Systematic Review. J Vasc Interv Radiol. 2016; 27(3):354–60

6. Practice guideline for the performance of percutane-ous inferior vena cava (IVC) filter placement for the preven-tion of pulmonary embolism, American College of Radio-logy. http://www.acr.org/ SecondaryMainMenuCategories/quality_safety/guidelines/iv/ivc_pulmonary.aspx].

7. Comes RF, Mismetti P, Afshari A; ESA VTE Gu-idelines Task Force.European guidelines on perioperati-ve venous thromboembolism prophylaxis: Inferior vena cava filters. Eur J Anaesthesiol. 2017 Nov 6. doi: 10.1097/EJA.0000000000000730. [Epub ahead of print]

8. Weinberg I, Kaufman J, Jaff MR. Inferior vena cava filters JACC. Cardiovasc Interv. 2013; 6(6):539–47.

9. Kawamata K, Chiba Y, Tanaka R et al. Experience of temporary inferior vena cava filters inserted in the perinatal period to prevent pulmonary embolism in pregnant women with deep vein thrombosis. J Vasc Surg 2005; 41(4):652–6.

10. Bilger A, Pottecher J, Greget M et al. Extensive pul-monary embolism after severe postpartum haemorrhage: management with an inferior vena cava filter. Int J Obstet Anesth 2014; 23(4):390–3.

11. Du Plessis LE, Mol BW, Svigos JM. The use of retri-evable inferior vena cava filters in pregnancy: Another suc-cessful case report, but are we actually making a difference? Obstet Med 2016; 9(3):102–5.

12. Miyahara T, Miyata T, Shigematsu K et al. Clinical outcome and complications of temporary inferior vena cava filter placement. J Vasc Surg. 2006 Sep; 44(3):620–4.

13. Ghatan C, Ryu RK. Permanent versus Retrievable In-ferior Vena Cava Filters: Rethinking the „One-Filter-for-All” Approach to Mechanical Thromboembolic Prophylaxis. Se-minars in Interventional Radiology 33.2 (2016):75–78.

14. Barillari G, Londero AP, Brenner B et al. Recurrence of venous thromboembolism in patients with recent gestatio-nal deep vein thrombosis or pulmonary embolism: Findings from the RIETE Registry. Eur J Intern Med 2016; 32:53–9.

15. Chan WS, Kent NE, Rey E et al. VTE in Pregnan-cy Guideline Working Group: Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada. Venous thromboembolism and an-tithrombotic therapy in pregnancy. J Obstet Gynaecol Can. 2014; 36(6):527–53.

16. Che YaakobCA, DzarrAA, Ismail AA Eet al. Anticoa-gulant therapy for deep vein thrombosis (DVT) in pregnancy Cochrane Database of Systematic Reviews, vol. 6, Article ID CD007801, 2010.

17. Clark SL, Porter TF, West FG. Coumarin derivatives and breast-feeding. Obstet Gynecol. 2000; 95(6):938–40.

UGRADNJA KAVA FILTERA ZA LEČENJE TROMBOZE DONJE ŠUPLJE VENE KOD PORODILJE U RANOM PUERPERIJUMU

186 SJAIT 2017/7-8

doi:10.5937/sjait1708187PISSN 2466-488X (Online)

Autor za korespondenciju: Nada Pejčić, Opšta bolnica Leskovac, Rade Končara 9, 16000 Leskovac, Telefon: +38116252500, E-mail: nada.pejcic@gmail.com

Corresponding author: Nada Pejčić, Opšta bolnica Leskovac, Rade Končara 9, 16000 Leskovac, E-mail: nada.pejcic@gmail.com, +38116252500

Revijalni članak Review article

QUADRATUS LUMBORUM BLOK (QLB)

Nada Pejčić1, Radomir Mitić1, Borislava Pujić2, Marko Veličković3, Ivan Veličković4

1Opšta bolnica Leskovac, Leskovac, Srbija 2Klinika za ginekologiju i akušerstvo, Klinički centar Vojvodine, Novi Sad, Srbija 3University of Southern California, Los Angeles, CA, USA 4SUNY Downstate Medical Center, Brooklyn, NY, USA

QUADRATUS LUMBORUM BLOCK (QLB)

Nada Pejčić1, Radomir Mitić1, Borislava Pujić2, Marko Veličković3, Ivan Veličković4

1General Hospital Leskovac, Leskovac, Serbia 2Hospital for gyneacology and obstetrics, Clinical centre of Vojvodi-na, Novi Sad, Serbia 3University of Southern California, Los Angeles, CA, USA 4SUNY Downstate Medical Center, Brooklyn, NY, USA

Sažetak

Blokovi trbušnog zida su uvedeni u kliničku praksu pre če-trdeset godina. Njihova popularnost dobija na značaju u poslednjoj dekadi, zahvaljujući uvođenju jednostavne, efi-kasne, ultrazvučno vođene tehnike, kao što je transversus abdominis plane (TAP) blok i u skorije vreme quadratus lumborum blok (QLB). QLB je blok zadnjeg trbušnog zida koji se izvodi isključivo pod kontrolom ultrazvuka. Od ini-cijalnog opisa blok je preživeo više modifikacija. Danas se opisuju četiri načina izvođenja koji se međusobno razli-kuju po mestu aplikacije leka. QLB obezbeđuje visceralnu i somatsku analgeziju. Blok je bezbedan, ima svoje mesto u postoperativnoj analgeziji odraslih i dece nakon laparo-skopskih procedura i eksplorativnih laparotomija. Može da se izvede nakon carskog reza, ginekoloških procedura, resekcija creva i želuca, rekonstrukcija ventralnih i ingvi-nalnih hernija, operacija prostate, skrotuma, nefrektomija. Opisan je analgetski efekat kod preloma i operacija kuka i femura, lumbalnih pršljenova i revaskularizacije donjih ekstremiteta (femorofemoralni bypass). QLB je novi oblik bloka trbušnog zida. Relativno lako se izvodi, zahvaljuju-ći jasnim ultrazvučnim anatomskim markerima. Efekat bloka traje 2–48 sati i do sada nisu opisane komplikacije tokom izvođenja bloka. Zbog svega navedenog, QLB ima potencijal da značajno olakša i poboljša postoperativnu terapiju bola.

Ključne reči: kvadratus lumborum blok; QLB; postopera-tivna analgezija

Sumarry

Abdominal wall blocks became a part of clinical anesthe-sia practice 40 years ago. Their popularity has dramatically increased in the last decade thanks to the introduction of simple and effective ultrasound guided techniques, such as the transversus abdominis plane (TAP) block and more recently the quadratus lumborum block (QLB). QLB is a posterior abdominal wall block that is performed only under ultrasound guidance. Since its first description, this technique has been further investigated and modified. Cur-rently, there are four approaches of QLB relative to the site of local anesthetic injection. QLB provides both visceral and somatic analgesia. QLB is safe, and it has a role in the postoperative analgesia after abdominal laparotomy and laparoscopy in adults and children. It can also be used after Cesarean deliveries, gynecological cases, gastrectomy, bow-el resection, abdominal hernia repair, prostatectomy, ne-phrectomy, scrotum surgery, both hip and femur fractures and surgery, lumbar vertebra surgery and femorofemoral bypass. QLB is a new variant of abdominal wall blocks. Clear sonographic landmarks allow it to be easily per-formed. Analgesia lasts 24 – 48 hours. The complications have not been shown. QLB has great potential to improve and facilitate postoperative pain management.

Key words: quadratus lumborum block; QLB; postopera-tive analgesia

Uvod

Blokovi trupa, kao deo perioperativne terapi-je bola, uvedeni su u kliničku praksu pre 40

godina. Najpre su to bili ilioingvinalni – iliohipo-gastrični (II – IH) blok1,2,3,4 i blok rektusa (rectus

sheath block)5, koji su svoje glavno mesto imali u pedijatrijskoj anesteziji. Prvih godina XXI veka na scenu stupa transversus abdominis plane (TAP) blok, sa znatno širim poljem analgezije6,7. Isprva su izvođeni slepom metodom. Međutim, ove tehnike se vremenom razvijaju i svoju ekspanziju dostižu

188 SJAIT 2017/7-8

uvođenjem ultrazvuka u anesteziološku praksu. Iako se anatomski markeri pouzdano detektuju primenom ultrazvuka, blokovi prednjeg trbušnog zida mogu da budu nepostojani u distribuciji lo-kalnog anestetika i obezbeđivanju adekvatne širine polja analgezije. U potrazi za širim poljem anal-gezije i dužom postoperativnom obezboljenošću, razvijaju se blok transverzalne fascije i quadratus lumborum blok (QLB).

QLB je blok zadnjeg trbušnog zida, „interfa-scial plane block”, koji se izvodi isključivo pod kontrolom ultrazvuka. Opisao ga je anesteziolog Rafael Blanco8, kao varijantu TAP bloka, 2007. godine, a tek kasnije je dao detaljnu deskripciju izvođenja bloka, upotrebljavajući naziv QLB9. U proleće 2013. godine, dr Jens Børglum iz Univer-zitetske bolnice u Kopenhagenu (Danska) publi-kovao je novu ultrazvučno vođenu transmusku-larnu QL blokadu, opisujući tzv. Shamroc sign, znak deteline, za detekciju mesta davanja lokal-nog anestetika10. S jeseni 2013. godine, dr Miha-ela Visoiu11, pedijatrijski anesteziolog iz Univer-zitetske dečje bolnice u Pitsburgu (SAD), publi-kovao je prikaz slučaja sa kontinuiranim QLB za postoperativnu analgeziju. Nakon toga, sve je veće interesovanje stručne javnosti za pomenu-tu tehniku i progresivno raste broj publikacija na temu QLB.

Mehanizam delovanja bloka

Centralni utrazvučni marker za izvođenje blo-ka je musculus quadratus lumborum (MQL), a ključ analgezije leži u torakolumbalnoj fasciji (TLF)12,13,14,15. TLF je kompleksna vezivnotkivna cevasta struktura, nastala spajanjem aponeuroza i fascijalnih slojeva, koja povezuje anterolateralni trbušni zid sa lumbalnom paravertebralnom regi-jom, obavijajući mišiće leđa. TLF se medijalnom stranom pripaja za torakalne i lumbalne pršljeno-ve, kranijalno se nastavlja endotorakalnom, a kau-dalno ilijačnom fascijom, potencijalno obezbeđu-jući širenje anestetika u kraniokaudalnom smeru16.

Pravi mehanizam analgezije kod QLB još uvek nije u potpunosti razjašnjen. Veruje se da je za anal-geziju delom zaslužno širenje lokalnog anestetika uz TLF, preko endotorakalne fascije, do paraver-tebralnog prostora. Carney i saradnici17 su 2011. pokazali da se kontrast širi od L1 – Th5 segmen-

ta paravertebralnog prostora. Novija publikacija18,

međutim, pokazuje da se kontrast ubrizgan u pro-stor oko MQL (quadratus lumborum plane) ne širi u paravertebralni prostor, a ni kontrast ubrizgan u paravertebralni prostor se ne razliva oko MQL. Otuda i pretpostavka da visceralna analgezija pro-ističe iz širenja anestetika do celijačnog gangliona ili simpatičkog stabla splanhničkim nervima, kao što je slučaj sa paravertebralnim blokom, što ostaje na budućim istraživanjima da potvrde ili opovrg-nu. Najsvežija publikacija na ovu temu je apstrakt prezentovan na sastanku Američkog udruženja anesteziologa (American Society of Anesthesio-logists, ASA), oktobra 2017. godine, koji pokazuje širenje lokalnog anestetika ubrizganog u prostor oko MQL u paravertebralni prostor, kranijalno do Th10 segmenta19.

Dodatni mehanizam delovanja lokalnog ane-stetika može da se objasni anatomsko-histološkim karakteristikama TLF. Naime, u superficijelnom sloju vezivnog tkiva TLF postoji gusta mreža sim-patičkih neurona. Na fasciji postoje mehanorecep-tori niske simpatičke aktivnosti, ali i visokopražni i niskopražni mehanoreceptori i receptori za bol, koji su osetljivi na dejstvo lokalnih anestetika i imaju ulogu u razvoju kako akutnog tako i hronič-nog bola. Blokadom pomenutih receptora lokal-nim anestetikom, mogla bi da se objasni nastala analgezija15,20.

U svakodnevnoj kliničkoj praksi se primenjuju različiti pristupi izvođenja bloka, a razlike u širi-ni anesteziranog polja i dužini trajanja analgezije su značajne. Do sada urađene studije na kadave-rima18,21,22,23,24 pokazuju da ubrizgani kontrast za QLB može da se razlije kranijalno do torakalnog paravertebralnog prostora i interkostalnih prosto-ra, sa zahvatanjem somatskih nerava i torakalnog simpatičkog stabla (truncus sympaticus) različite visine. Konzistentno je zahvatanje supkostalnog (n. subcostalis), iliohipogastričnog (n. iliohypoga-stricus) i iliongvinalnog nerva (n. ilioinguinalis). Ponekad su zahvaćeni genitofemoralni (n. geni-tofemoralis) i lateralni femoralni kutani nerv (n. cutaneus femoris lateralis). Kaudalno, kontrast može da dođe do lumbalnih nervnih korenova, ali rezultati variraju i potrebne su nove studije da bi se razjasnila veza između izabranog pristupa izvo-đenja bloka i postignutog analgetskog efekta. Svi ovi podaci ukazuju da QLB obezbeđuje somatsku i visceralnu analgeziju.

189QUADRATUS LUMBORUM BLOK (QLB)

Očito je da postoje varijacije u širini postignute analgezije, u broju zahvaćenih dermatoma pri iz-vođenju QLB. U najvećem procentu analgezija je postignuta u dermatomima Th7 – L110,11,12,13,14,24,25,2

6,27,28, mada su opisana kranijalna širenja do Th4 – Th513, a kaudalna do L2 – L322 dermatoma. Smatra se da na visinu bloka može da utiče izbor mesta za aplikaciju lokalnog anestetika, kako u odnosu na MQL tako i u odnosu na udaljenost od ilijačne kriste, tj. rebarnog luka12,13, ali i brzina aplikacije leka29. Ne treba da se isključi ni uticaj individual-nih anatomskih varijacija. 

Vrste QLB

Od inicijalnog opisa izvođenja, blok je preživeo više modifikacija i danas se opisuju četiri načina izvođenja bloka, koji se međusobno razlikuju po mestu aplikacije leka. To su: QLB 1 ili lateralni QLB, QLB 2 ili posteriorni QLB, QLB 3 ili anteri-orni ili transmuskularni QLB i QLB 4 ili intramu-skularni QLB. QLB 1 podrazumeva aplikaciju lokalnog aneste-

tika sa lateralne strane MQL, u predelu njegovog kontakta sa transverzalnom fa-scijom, u nivou gde musculus transversus abdominis (MTA) prelazi u aponeurozu30. Jedna grupa autora12 navodi da je ciljno me-sto između fascije i mišića, da se ultrazvuč-no vidi kako aplikovani rastvor potiskuje mišić. Oni potenciraju da lek ne sme da se da između listova fascije (voditi računa pri izvođenju QLB 1 i 3), jer se nervni završeci nalaze između fascije i prednje strane mi-šića. Druga grupa autora13 navodi da se lek daje u prostor između zajedničke aponeu-roze musculus obliquus internusa (MOI) i MTA i transverzalne fascije.

QLB 2 podrazumeva aplikaciju leka sa zadnje stra-ne MQL, između MQL i medijalne lamine TLF, kojom je odvojen od musculus latis-simus dorsi (MLD), odnosno paraspinal-nih mišića (mm. erectores spine, MES), u tzv. lumbalnom interfascijalnom trouglu14, odnosno lateralno od pripoja aponeuroze MOI30.

QLB 3 podrazumeva aplikaciju leka sa prednje strane MQL, u nivou njegovog pripoja za transverzalni nastavak pršljena L4, pri

čemu se ultrazvučno vizualizuje kako lokal-ni anestetik potiskuje musculus psoas ma-jor (MPM)10,31.

QLB 4 podrazumeva aplikaciju leka u sam mišić. Murouchi smatra da je za QLB 1 i 3 lokalni ane-

stetik potrebno aplikovati između anteriornih slo-jeva TLF, i da njegov intramuskularni pristup ne podrazumeva širenje lokalnog anestetika u inter-fascija

Tehnika izvođenja bloka

Mi izvodimo lateralni QLB (QLB 1) i posterior-ni QLB (QLB 2). Tokom izvođenja bloka pacijent je u ležećem položaju. Na slici 1. je data fotogra-fija poprečnog preseka abdomena kadavera u su-pinaciji i shematski prikaz anatomskih struktura za bolje razumevanje i izvođenje QLB. Ako je mo-guće, operacioni sto se blago zarotira na suprotnu stranu, kako bi se postigla bolja ekspozicija mesta izvođenja bloka (po potrebi podvući kompresu ispod krsnog predela leđa). Procedura započinje postavljanjem transverzalno orijentisane linearne ili konveksne ultrazvučne sonde između dva ja-sna markera – crista iliaca (ilijačni greben) i arcus costarum (rebarni luk), u nivou prednje aksilarne linije, sa ciljem pronalaska tri tanka paralelno po-stavljena mišića prednjelateralnog trbušnog zida, a to su od spolja ka unutra: musculus obliquus externus (MOE), MOI i MTA, kao na slici 2. Ske-niranjem put pozadi (translacijom sonde) pratimo njihovo sužavanje, do momenta kada se mišićna vlakna MTA nastavljaju aponeurozom, u nivou posteriorne aksilarne linije, što se ultrazvučno de-tektuje kao markantni hiperehogeni znak (Slika 3), od koga se posteriorno i ka unutra prostire MQL. Ultrazvučno se aponeuroze vide kao hiperehoge-ne linijske senke, a mišići kao hipoehogene senke. Ukoliko se u toku pomeranja sonde slika izgubi, vraćamo se na početnu tačku skeniranja, ponovo tražimo tri paralelno postavljena mišića, pa na-stavljamo skeniranje put pozadi, vodeći računa da nam sonda uvek bude postavljena upravno na po-vršinu kože, da pratimo krivinu tela. Kada detek-tujemo markantni hiperehogeni znak mesta gde želimo da aplikujemo lokalni anestetik, sliku mo-žemo da popravimo diskretnim tiltovanjem sonde i rotacionim pokretima. Ukoliko prilikom pome-ranja sonde hipoehogena rasvetljenja zamute sliku,

190 SJAIT 2017/7-8

potrebno je da se doda još gela koji će poboljšati prenos ultrazvučnih talasa sa sonde na kožu.

Igla se uvodi u kožu 1–2 cm iznad sonde („in plane” tehnikom) i vodi se kroz mišiće do mesta aplikacije lokalnog anestetika – posteriorno od mesta gde MTA prelazi u aponeurozu (ne želimo perforaciju vlakana MTA). Iglu uvodimo u kožu pod pravim uglom, pa je tek nakon perforacije usmeravamo u željenom smeru. TLF pruža ka-rakterističan elastični otpor tupoj igli za perifer-ne blokove, a njena perforacija je praćena duplom kontrolom – vizuelno (ultrazvučno) i specijalnim taktilnim osećajem, usled gubitka otpora. Nakon

negativne aspiracione probe, ubrizgavanje 1 ml rastvora daje ultrazvučno vidljivu hidrodisekciju – nakupljanje tečnosti u vidu rastuće hipoehogene senke, koja odvaja mišić od fascije, predstavljajući treću potvrdu željene lokacije. Zatim se pristupa frakcioniranom davanju lokalnog anestetika. Na-kon svakih 5 ml lokalnog anestetika, potrebno je da se uradi aspiraciona proba kako bi se potvrdila ekstravaskularna lokacija vrha igle.

Ova tehnika se vrlo lako uči, jer je jednostavno pronaći ključne sonoanatomske markere za izvo-đenje bloka; usvaja se i reprodukuje nakon svega nekoliko ponavljanja procedure32.

Slika 1: Poprečni presek abdomena – fotografija kadavera i shematski prikaz anatomskih strukturaQLB 1 – mesto aplikacije lokalnog anestetika (LA) za izvođenje QLB 1;QLB 2 – mesto aplikacije LA za izvodjenje QLB 2;QLB 3 – mesto aplikacije LA za izvođenje QLB 3;1 – m. rectus abdominis;2 – m. obliquus externus;3 – m. obliquus internus;4 – m. transversus abdominis;5 – m. psoas major;6 – m. quadratus lumborum;

7 – mm. erectores spinae;8 – lamina posterior fasciae thoracolumbalis;9 – lamina media fasciae thoracolumbalis;10 – lamina anterior fasciae thoracolumbalis;11 – m. latissimus dorsi.

191

Slika 2: Ultrazvučni prikaz paralelno postavljenih mišića anterolateralnog trbušnog zida

QUADRATUS LUMBORUM BLOK (QLB)

Kada se radi postavljanje katetera za produ-ženu postoperativnu terapiju bola, neophodni su apsolutno sterilni uslovi rada, sa široko pripre-mljenim poljem (kao za izvođenje epidurala sa postavljanjem epiduralnog katetera ili pri kanu-laciji centralne vene). To podrazumeva upotrebu kape, maske, sterilnih rukavica, brisanje kože ste-rilnim gazama i dezinficijensom za pripremu ope-rativnog polja, stavljanje sonde u sterilnu kesu i primenu sterilnog ultrazvučnog gela. U nedostat-ku sterilnih kesa za ultrazvučnu sondu i sterilnog gela, moguća je improvizacija na sledeći način. Ultrazvučna sonda sa običnim gelom se stavlja u sterilnu rukavicu. Prijanjanje sonde u rukavici na kožu može da se poboljša kvašenjem kože steril-nim fiziološkim rastvorom.

Za jednokratno davanje lokalnog anestetika („single shot” QLB) dovoljna je primena čiste teh-nike, prema mnogim američkim školama regio-nalne anestezije. To podrazumeva upotrebu obič-nih rukavica za jednokratnu primenu, bez pripre-me širokog sterilnog polja. Neophodna je upotre-

ba kape i maske. Nakon detekcije mesta aplikacije leka, sondu se čvrsto fiksira. Koža iznad sonde se briše dezinficijensom i sterilnom tehnikom (iglu se drži samo za „glavicu”, bez dodirivanja metalnog dela igle) blok se izvodi ubodom kroz očišćenu kožu. Ukoliko se slika nakon brisanja kože izgubi, potrebno je ponovno skeniranje, čvrsto fiksiranje sonde i ponovno čišćenje kože na isti način. Tek kada imamo adekavtnu ultrazvučnu sliku i kožu obrisanu dezinficijensom, uzimamo iglu i pristu-pamo izvođenju bloka. Grupa autora33 preporuču-je da se preko sonde sa gelom stavi mala, tanka, sterilna, transparentna folija (Tegaderm) i time se dodatno poveća bezbednost, odnosno smanji ri-zik od infekcije.

Za izvođenje QLB se koriste pleksus igle za periferne nervne blokove, dužine 50 do 150 mm, mada je za najveći broj pacijenata odgovarajuća igla dužine 100 mm.

Još uvek ne postoji konsenzus o vrsti, koncen-traciji i zapremini lokalnog anestetika koji se ko-risti za izvođenje QLB. QLB se izvodi aplikacijom

192 SJAIT 2017/7-8

15–30 mL (0,2–0,4 ml/kg) lokalnog anestetika, sa leve i desne strane trbušnog zida. Kao lokalni an-estetik može da se koristi 0,125–0,375% bupivaka-in, levobupivakain ili ropivakain12,13,14,23,25,30,34,35,36,37. Mnogi autori26,31,35 preporučuju dodavanje 2–4 mg deksametazona sa svake strane, da bi se produžio efekat lokalnog anestetika i, po nekim autorima38,39, postigao antiemetički efekat. Još uvek ne postoji ni konsenzus o efektu deksametazona na trajanje pe-rifernih nervnih blokova, ali najnovije metaanalize

39,40,41 pokazuju da perineuralno dat deksametazon produžava trajanje perifernog bloka i potencira an-algeziju. Mi se za sada pridržavamo preporučenog protokola iz Medicinskog centra Cornell (Weill Cornell Medicine, New York, USA), vodeći raču-na da pacijent ne dobije dozu lokalnog anestetika veću od maksimalno dozvoljene (2,5 mg/kg): 30 ml 0,25% bupivakaina/levobupivakaina, sa 2–4 mg deksametazona po bloku. Kako je za najveći broj procedura potrebno da se uradi bilateralni QLB, ukupna doza je 60 ml 0,25% (150 mg) bupivakai-na/levobupivakaina, sa 4–8 mg deksametazona. Za

pacijente sa telesnom masom manjom od 60 kg: 20–30 ml 0,20% bupivakaina/levobupivakaina, sa 2 mg deksametazona po strani.

Blok se izvodi postoperativno, neposredno po buđenju iz opšte anestezije, na operacionom stolu ili naknadno, u jedinici intenzivnog lečenja ili u sobi na odeljenju. Pacijentima koji su imali regi-onalnu anesteziju QLB se daje nakon prestanka anestezije.

Indikacije

QLB omogućava postoperativnu analgeziju kod velikog broja hirurških intervencija i lista indika-cija je duga.

Efikasnost QLB za postoperativnu analgeziju nakon carskog reza su pokazali Blanko8,14,30, Seb-bag34, Maenchen35, Kerai42, Nair43 i Krohg44, a za postoperativnu analgeziju nakon ginekoloških la-paraskopskih intervencija, Murouchi25 i Ishio36.

QLB pruža dobru postoperativnu analgeziju na-kon operacije na crevima (resekcija tankog creva26

Slika 3: Ultrazvučni prikaz mesta aplikacije lokalnog anestetika za QLB 1

193

Slika 4: Pozicioniranje igle i širenje lokalnog anestetikaI – igla; LA – lokalni anestetik

QUADRATUS LUMBORUM BLOK (QLB)

i kolona11,27, rekonstrukcija kolostome11, apendek-tomija27, gastrektomija45), kao i nakon herniopla-stike prednjeg trbušnog zida46,47 i orhidopeksije47, kako za otvorene tako za laparaskopske procedure.

QLB može da se primeni za postoperativnu anal-geziju nakon otvorene ili laparaskopske nefrektomi-je48,37,49, što su publikovali Chakraborty i Sindwani.

Kako TAP blok ima svoje važno mesto u post-operativnoj analgeziji nakon laparaskopske hole-cistektomije, Elsharkawy50, ispred American So-ciety of Regional Anesthesia and Pain Medicine (ASRA), preporučuje primenu QLB za laparaskop-ske operacije žučne kese (što smo mi u svakodnev-noj praksi potvrdili na preko 50 pacijenata za po-slednjih šest meseci).

Sve je više autora koji opisuju primenu QLB za operacije kuka i femura31,51,52,53,54,55 i hirurgiju lum-balnih pršljenova56,57.

Publikovan je prikaz slučaja primene QLB za postoperativnu analgeziju nakon femoro-femoral-nog bypassa58.

Publikovan je i slučaj jednokratne primene QLB u terapiji hroničnog bola posle operacije hernije prednjeg trbušnog zida, sa višemesečnim efektom po izvođenju bloka46.

Efikasnost QLB

Svi autori, koje smo do sada citirali se slažu da QLB ima izuzetan analgetski efekat i redukci-ju bola na 1–2 / 10 po Visual Analog Scale (VAS) ili Numeric Rating Scale (NRS), koji traju najče-šće duže od 24 sata. Pacijenti koji dobiju QLB, kao deo postoperativne terapije bola na buđenju, imaju manji stepen bola kako u miru tako i pri pokretu, što je važno za ranu mobilizaciju. Analgetski efekat je jednako dobar kao i onaj postignut opioidima, a nema neželjenih opioidnih efekata, kao što su mučnina i povraćanje36. Prema prospektivnim stu-dijama koje su Blanco i saradnici14,30 objavili 2015. i 2016. godine, signifikantno je smanjena potreba za morfinom, postoperativno, kod pacijenata koji su

194 SJAIT 2017/7-8

u sklopu multimodalne postoperativne analgezije dobili paracetamol, nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) i QLB, u odnosu na pacijente koji su dobili samo paracetamol i NSAIL, a nisu dobili QLB. Uporedne studije su pokazale da QLB zahva-ta topografski šire polje (Th7 – Th12, u odnosu na TAP Th10 – Th12)14,25 i da daje dužu obezboljenost u odnosu na TAP blok (24–48 h QLB, u odnosu na 8–12 h TAP blok)14,25,47.

Činjenica je da QLB u visokom procentu daje rano i brzo obezboljavanje, te omogućava pacijen-tima ranu ambulaciju, što je jedna od najvažnijih mera u prevenciji duboke venske tromboze i trom-boembolijskih komplikacija. Dakle, to bi bilo još jedno pitanje od značaja koje treba da se sagleda kroz buduća istraživanja – da li bi QLB mogao da smanji incidencu postoperativnih tromboembolij-skih komplikacija?

Komplikacije QLB

Komplikacije povezane sa izvođenjem bloko-va trbušnog zida su, srećom, vrlo retke i one nisu opisane prilikom izvođenja QLB. S obzirom na to da se kod QLB radi o klasičnoj intramuskularnoj injekciji leka, mogućnost infekcije je daleko manja nego kod izvođenja neuraksijanog bloka. Do sada infekcije nisu opisane prilikom izvođenja QLB. Prednost QLB u odnosu na ostale blokove trbu-šnog zida je činjenica da su put prolaska igle i me-sto aplikacije lokalnog anestetika dosta udaljeni od peritonealne duplje, visceralnih organa abdomena i velikih krvnih sudova. Zato je trauma iglom, u smislu nenamerne punkcije peritoneuma, creva, jetre, bubrega, velikih krvnih sudova, vezana za sle-pe metode (bez ultrazvuka) izvođenja TAP i II-IH bloka, ovde svedena na minimum. Izvođenje bloka pod kontrolom ultrazvuka, uz obavezno praćenje pozicije vrha igle pre ubrizgavanja leka, značajno podiže nivo bezbednosti i efikasnosti tehnike. Ne postoje podaci o neurološkom oštećenju, pošto se lokalni anestetik ne ubrizgava u neposrednu blizi-nu velikog nerva, već se ubrizgava u prostor bogat sitnim nervnim završecima. Zato je opšte prihva-ćeni stav da QLB može da se izvede i pod opštom ili regionalnom anestezijom13.      

Neželjeni blok femoralnog nerva se navodi kao moguća komplikacija QLB 3. Racionalno teorij-sko objašnjenje leži u neposrednom anatomskom

kontaktu TLF i ilijačne fascije i mogućnosti da se anestetik, dat pod kontrolom ultrazvuka, uz TLF razlije niz ilijačnu fasciju i izazove slabost kvadri-cepsa22,52,53,59. Dam i saradnici21, prilikom izvođenja QLB 3, ne rade punkciju MPM i ne dobijaju širenje kontrasta kaudalno. To nam ostavlja i potencijalni zaključak da ako nema punkcije MPM, nema ne-željene slabosti kvadricepsa.

Blokovi prednjeg trbušnog zida imaju poten-cijal za sistemsku toksičnost lokalnih anestetika (STLA). Za sada nema prikaza slučaja STLA kod QLB. Naime, studije su pokazale da je koncentra-cija lokalnog anestetika (ropivakaina) u plazmi signifikantno niža pri izvođenju QLB, nego pri izvođenju TAP bloka lateralnim pristupom13,25. U svakom slučaju, uvek kada se izvode regionalni blokovi, neophodno je da se promisli o potencijal-noj STLA, da se preduzmu mere predostrožnosti za prevenciju razvoja STLA i aktivno prati paci-jent, kako bi se blagovremeno primetili prvi znaci i kako bi se lečila STLA.

Pošto izvođenje QLB podrazumeva manipula-ciju fascijom, gde izlaze krvni sudovi iz paraverte-bralnog prostora, potrebna je opreznost kod osoba koje dobijaju antikoagulantnu terapiju, zbog even-tualnog rizika od potencijalnog hematoma14.

Kao i za izvođenje bilo koje anesteziološke pro-cedure, potrebna je pisana saglasnost pacijenta za izvođenje bloka trbušnog zida, posebno ako se blok izvodi postoperativno, u jedinici intenzivne nege ili na odeljenju13.

 Zaključak

QLB je novi oblik bloka trbušnog zida koji se relativno lako izvodi, zahvaljujući jasnim ultra-zvučnim anatomskim markerima. Efekat bloka traje 24–48 sati i do sada nisu opisane komplikacije tokom izvođenja bloka. QLB je bezbedan i našao je svoje mesto u multimodalnoj postoperativnoj terapiji bola kod pacijenata podvrgnutih abdomi-nalnim hirurškim zahvatima, ginekološko-aku-šerskim procedurama i ortopedskim intervencija-ma na kuku, bilo da su zahvati rađeni u opštoj ili spinalnoj anesteziji, kako kod odraslih tako i kod dece.

Zbog svega navedenog, QLB ima potencijal da značajno olakša i poboljša postoperativnu terapiju bola.

195QUADRATUS LUMBORUM BLOK (QLB)

Literatura:

1. Bowen J.R, Thompson W.R, Dorman B.A, Soderberg C.H. Jr, Shahinian T.K. Change in the management of adult groin hernia. Am J Surg. 1978; 135:564–9.

2. Bainton A. Ilioinguinal / iliohypogastric nerve block. Anaesthesia 1982; 37:696–7.

3. Hannallah R.S, Broadman L.M, Belman A.B, Abra-mowitz M.D,  Epstein B.S. Comparison of caudal and  ili-oinguinal/iliohypogastric nerve blocks for control of post-orchiopexy pain in pediatric ambulatory surgery. Anesthesiology 1987; 66:832–4.

4. Markham S.J,  Tomlinson J,  Hain W.R. Ilioingu-inal  nerve  block  in children. A comparison with cau-dal  block  for intra and postoperative analgesia. Anaesthe-sia 1986; 41:1098–103.

5. Smith B.E,  Suchak M,  Siggins D,  Challands J. Rec-tus  sheath  block  for diagnostic laparoscopy. Anaesthe-sia 1988; 43:947–8.

6. O’Donnell B.D, McDonnell J.G, McShane A.J. The transversus abdominis plane (TAP) block in open retro-pubic prostatectomy. Reg Anesth Pain Med 2006; 31:91.

7. McDonnell J.G,  O’Donnell B,  Curley G,  Heffernan A, Power C, Laffey J.G. The analgesic efficacy of transversus abdominis plane block after abdominal surgery: a prospective randomized controlled trial. Anesth Analg 2007; 04:193–7.

8. Blanco R. TAP block under ultrasound guidance: the description of a „non pops technique”. Reg Anesth Pain Med 2007; 32:130.

9. Blanco R. Optimal point of injection: the quadratus lumborum type I and II blocks. Anesthesia. Correspondence 2013; 68:4.

10. Børglum J, Jensen K, Moriggl B, et al. Ultrasound--Guided Transmuscular Quadratus Lumborum Blockade. Br JAnaesth. Out of Blue e-Letters. Correspondence 2013; 110:3.

11. Visoiu M., Yakovleva N. Continuous postoperative analgesia via quadratus lumborum block - an alternative to transversus abdominis plane block. Paediatr Anaesth 2013; 23:959–61.

12. Ueshima H, Otake H, Lin J.A. Ultrasound-Guided Quadratus Lumborum Block: An Updated Review of Ana-tomy and Techniques. Biomed Res Int 2017; 2017:2752876.

13. Chin K.J, McDonnell J.G, Carvalho B, Sharkey A, Pawa A. Gadsden J. Essentials of Our Current Understanding: Ab-dominal Wall Blocks. Reg Anesth Pain Med 2017; 42:133–83.

14. Blanco R, Ansari T, Riad W, Shetty N. Quadratus Lumborum BlockVersus Transversus Abdominis Plane Block for Postoperative Pain After Cesarean Delivery: A Randomized Controlled Trial. Reg Anesth Pain Med 2016; 41:757–62.

15. Benetazzo L, Bizzego A, De Caro R, Frigo G, Guido-lin D, Stecco C. 3D reconstruction of the crural and thoraco-lumbar fasciae. Surg Radiol Anat 2011; 33:855–62.

16. El-Boghdadly K, Elsharkawy H, Short A, Chin KJ. Quadratus Lumborum Block Nomenclature and Anatomi-cal Considerations. Reg Anesth Pain Med 2016; 41:548–9.

17. Carney J, Finnerty O, Rauf J, Bergin D, Laffey J.G, Mc Donnell J.G. Studies on the spread of local anaesthetic solution in transversus abdominis plane blocks. Anaesthesia 2011; 66:1023–30.

18. Kumar A, Sadeghi N, Wahal C, Gadsden J, Grant S.A. Quadratus Lumborum Spares  Paravertebral  Space  in Fresh Cadaver Injection. Anesth Analg 2017; 125:708–9.

19. Tamura T, Shuichi Y, Ito S, Shibata Y, Nishiwaki K. A crossover healthy volunteers study of quadratus lumborum block to detect the paravertebral space dissemination. ASA Annual Meeting, Boston, October 2017.

20. Tesarz J, Hoheisel U, Wiedenhöfer B, Mense S. Sen-sory innervation of the thoracolumbar fascia in rats and hu-mans. Neuroscience 2011; 194:302–8.

21. Dam M, Moriggl B, Hansen C.K, Hoermann R, Bendtsen T.F, Børglum J. The Pathway of Injectate Spread With the Transmuscular Quadratus Lumborum Block: A Cadaver Study. Anesth Analg 2017; 125:303–12.

22. Carline L, McLeod GA, Lamb C. A cadaver study comparing spread of dye and nerve involvement after three different quadratus lumborum blocks. Br J Anaesth 2016; 117:387–94.

23. Adhikary S.D, El-Boghdadly K, Nasralah Z, Sarwani N, Nixon A.M, Chin K.J. A radiologic and anatomic asses-sment of injectate spread following transmuscular quadratus lumborum block in cadavers. Anaesthesia 2017; 72:73–9.

24. Elsharkawy H,  El-Boghdadly K,  Kolli S,  Esa W.A-.S,  DeGrande S,  Soliman L.M,  Drake R.L. Injectate spread following anterior subcostal and posterior approaches to the quadratus lumborum block: A comparative cadaveric study. Eur J Anaesthesiol 2017; 34:587–95.

25. Murouchi T, Iwasaki S, Yamakage M. Quadratus Lumborum Block: Analgesic Effects and Chronological Ro-pivacaine Concentrations After Laparoscopic Surgery. Reg Anesth Pain Med 2016; 41:146–50.

26. Kadam V. R. Ultrasound-guided quadratus lumbo-rum block as a postoperative analgesic technique for laparo-tomy. J Anaesthesiol Clin Pharmacol 2013; 29:550–2.

27. Ueshima H, Hiroshi O. Intermittent bilateral anterior subcostal quadratus lumborum block for effective analgesia in lower abdominal surgery.J Clin Anesth. 2017; 9;43:65.

28. Murouchi, T. Reply to Dr El-Boghdadly et al. Reg Anesth Pain Med. 2016; 41:549.

29. El-Boghdadly K, Elsharkawy H, Short A, Chin K.J. Reply to Drs La Colla and Ben-David. Reg Anesth Pain Med 2017; 42:127–8.

30. Blanco R, Ansari T, Girgis E. Quadratus lumbo-rum block for postoperative pain after caesarean section: a randomised controlled trial. Eur J Anaesthesiol 2015; ž32:812–8.

31. La Colla L, Uskova A, Ben-David B. Single-shot Qu-adratus Lumborum Block for Postoperative Analgesia After Minimally Invasive Hip Arthroplasty: A New Alternative to Continuous Lumbar Plexus Block? Reg Anesth Pain Med 2017; ž42:125–6.

32. Pejčić N, Mitić R, Veličković I. Quadratus lumborum blok – metod postoperativne analgezije stiže u Srbiju kroz vrata OB Leskovac. Apollinem medicum et aesculapium 2017; 15:16–20.

33. Alakkad H, Naeeni A, Chan V.W, Abbas S, Oh J, Ami N, Ng J, Gardam M, Brull R. Infection related to ultrasound--guided single-injection peripheral nerve blockade: a decade of experience at toronto Western hospital. Reg Anesth Pain Med 2015; 40:82–4.

196 SJAIT 2017/7-8

34. Sebbag I, Qasem F, Dhir S. Ultrasound guided qua-dratus lumborum block for analgesia after cesarean delivery: case series. Rev Bras Anestesiol 2017; 67:418–21.

35. Mænchen N, Hansen C.K, Dam M. and Børglum J. Ultrasound-guided Transmuscular Quadratus Lumborum (TQL) Block for Pain Management after Caesarean Section. Int J Anesthetic Anesthesiol 2016; 3:048.

36. Ishio J, Komasawa N, Kido H, Minami T. Evaluati-on of ultrasound-guided posterior quadratus lumborum block for postoperative analgesia after laparoscopic gyneco-logic surgery. JClin Anesth 2017; 41:1–4.

37. Chakraborty A, Goswami J, Patro V. Ultrasound-gui-ded continuous quadrates lumborum block for postoperative analgesia in a pediatric patient. A Case Rep 2015; 4:34–6.

38. Børglum J, Gögenür I, Bendtsen T.F. Abdominal wall blocks in adults. Current Opinion in Anaesthesiology 2016; 29:638–43.

39. Zorrilla-Vaca A, Li J. Dexamethasone Injected Peri-neurally is More Effective than Administered Intravenously for Peripheral  Nerve Blocks: A Meta-analysis of Randomi-zed Controlled Trials. Clin J Pain. 2017 Jun 6. doi: 10.1097/AJP.0000000000000519. [Epub ahead of print]

40. Baeriswyl M, Kirkham K.R, Jacot-Guillarmod A, Al-brecht E. Efficacy of perineural vs systemic dexamethasone to prolong analgesia after peripheral nerve block: a systema-tic review and meta-analysis. Br J Anaesth 2017; 119:183–91.

41. Chong M.A,  Berbenetz N.M,  Lin C,  Singh S. Peri-neural Versus Intravenous Dexamethasone as an Adjuvant for Peripheral Nerve Blocks: A Systematic Review and Meta--Analysis. Anesth Pain Med 2017; 42:319–26.

42. Kerai S, Saxena K.N. Quadratus lumborum block for post-caesarean analgesia. Indian J Anaesth. 2017; 61:364.

43. Nair A. Bilateral  quadratus  lumborum  block  for post-caesarean analgesia. Indian J Anaesth 2017; 61:362–3.

44. Krohg A, Ullensvang K, Rosseland L.A, Langesæter E, Sauter A. The Analgesic Effect of Ultrasound-Guided Qu-adratus Lumborum Block After Cesarean Delivery: A Ran-domized Clinical Trial. Anesthesia & Analgesia: November 10, 2017 doi: 10.1213/ANE.0000000000002648

45. Cardoso J.M, Sá M, Reis H. Almeida L, Sampaio J.C, Pinheiro C, Machado D. Type II Quadratus Lumborum block for a subtotal gastrectomy in a septic patient. Rev Bras Anestesiol. 2016 Sep 26. pii: S0034–7094(16) 30155–6.

46. Carvalho R, Segura E, Loureiro M.D, Assunção J.P. Quadratus lumborum block in chronic pain after abdominal hernia repair: case report. Braz J Anesthesiol 2017; 67:107–9.

47. Öksüz G,  Bilal B,  Gürkan Y,  Urfalioğlu A,  Arslan M,  Gişi G,  Öksüz H. Quadratus Lumborum  Block  Versus

Transversus Abdominis Plane Block in Children Undergoing Low Abdominal Surgery: A Randomized Controlled Trial. Reg Anesth Pain Med 2017; 42:674–9.

48. Chakraborty A, Khemka R, and Datta T. Ultrasound--guided truncal blocks: A new frontier in regional anaesthe-sia. Indian J Anaesth 2016; 60:703–11.

49. Sindwani G, Sahu S, Suri A, Saeed Z. Bilateral qua-dratus lumborum block for postoperative analgesia in a Von Hippel-Lindau syndrome patient undergoing laparoscopic radical nephrectomy. Saudi J Anaesth 2017; 11:513–4.

50. H. Elsharkawy. Quadratus Lumborum Blocks. Advances in Anesthesia 2017; 35:145–57.

51. Sato M,  Hara M,  Uchida O. An antero-lateral ap-proach to ultrasound-guided lumbar plexus block in supine position combined with quadratus lumborum block using single-needle insertion for pediatric hip surgery. Paediatr Anaesth 2017; 27:1064–5.

52. Ueshima H, Yoshiyama S, Otake H. The ultrasound--guided continuous transmuscular quadratus lumborum block is an effective analgesia for total hip arthroplasty. J Clin Anesth 2016; 31:35.

53. Parras T, Blanco R. Randomised trial comparing the transversus abdominis plane block posterior approach or quadratus lumborum block type I with femoral block for postoperative analgesia in femoral neck fracture, both ultra-sound-guided. Rev Esp Anestesiol Reanim 2016; 63:141–8.

54. Hockett M.M. Hembrador S, Lee A. Continuous qu-adratus lumborum block for postoperative pain in total hip arthroplasty: a case report. A A Case Rep 2016; 7:129–31.

55. Ben-David B,  La Colla L. Extravasated Fluid in Hip Arthroscopy and Pain: Is Quadratus Lumborum Block the Answer? Anesth Analg 2017; 125:364.

56. Ueshima H,  Hiroshi O. Lumbar vertebra surge-ry performed with a bilateral posterior  quadratus  lumbo-rum block. J Clin Anesth 2017; 41:61.

57. Iwamitsu R,  Ueshima H,  Otake H. Intermittent bi-lateral posterior quadratus lumborum block was effective for pain management in lumbar spinal fusion. J Clin Anesth 2017; 42:16.

58. Watanabe K, Mitsuda S, Tokumine J, Lefor AK, Mo-riyama K, Yorozu T. Quadratus lumborum block for femo-ral-femoral bypass graft placement: A case report. Medicine (Baltimore) 2016; 95:e4437.

59. Wikner M. Unexpected motor weakness following quadratus lumborum block for gynaecological laparascopy. Anaesthesia 2017; 72:230–2.

Autor za korespondenciju: Ivana Marković, Klinika za urologiju, Resavska 51, 11000 Beograd, Srbija, E-mail: ivamark84@yahoo.com, Telefon: 060 344 311 5

Corresponding author: Ivana Marković, Urology Clinic, 51 Resav-ska st. 11000 Belgrade, Serbia E-mail: ivamark84@yahoo.com, Telephone: 060 344 311 5

Sažetak

Bol je neprijatna senzacija, ali ključna za preživljava-nje. Dijagnoza i terapija bola su sastavni deo svakog medicinskog zbrinjavanja. U zavisnosti od njegovog trajanja, bol se klasifikuje kao akutni ili hronični. Akut-ni bol ima opravdanu i zaštitnu funkciju i leči se bla-govremeno analgeticima i rešavanjem uzroka. Hronični bol je izazov i za lekare i za bolesnike. Hronični bol karakteriše složeniji terapijski pristup i često medika-mentozna terapija ne rezultira poboljšanjem hroničnog bola. Podrazumeva složene strukturne i funkcionalne promene nervnog sistema, sa mogućnošću da bol bude perzistentan. Rezultati telefonske ankete nedavno spro-vedene u 15 evropskih zemalja su ukazali da oko 19% odraslih bolesnika pati od umerenog do jakog hroničnog bola. Hronični bol može da izazove kognitivni i fizički invaliditet, imunološke poremećaje, depresiju i društve-no povlačenje kod bolesnika, što sve utiče na kvalitet života. Prihvaćeno je da su procesi u osnovi razvoja, prognoze i tretmana hroničnih bolova složene prirode i da se mogu najbolje objasniti putem biopsihosocijalnog modela - gde se patološka fiziologija, individualne va-rijacije u iskustvu, način savladavanja bola i socijalni kontekst svakog bolesnika moraju uzeti u obzir.

Ključne reči: bol, biopsihosocijalni model, suočavanje

Sumarry

Pain is unpleasant sensation but vital for survival. It-s`diagnosis and treatment are essential part of medical care. Depending on duration, pain can be classified as acute and chronic pain. Acute pain has useful and pro-tective function and it can be treated early by analgesics or treating the cause. Chronic pain represents challenge for both doctors and patients. It has complex approa-ch, most of the time response may not be achieved with analgesics and it can induce complex structural and functional changes of central nervous system. Recent te-lephone survey in 15 European countries showed that 19% of adult patients suffer moderate to severe chronic pain. Chronic pain can cause cognitive and physical di-sability, immune disturbancies, depression and social withdrawal and can seriously affect patients` quality of life. It has been broadly accepted that the processes underlying the development, prognosis and treatment of chronic pain are of a complex nature and can be best explained by a psychosocial model where physiological pathology, individual variation in the experience, pa-in-related coping and management and the social con-text need to be taken into account.

Key words: pain, biopsychosocial model, coping

doi:10.5937/sjait1708197MISSN 2466-488X (Online)

Revijalni članak Review article

INDIVIDUALNO PRILAGOĐENA TERAPIJA BOLA – JEDAN MODEL NE PRISTAJE SVIMA. ISKUSTVA I PROTOKOLI KLINIKE CHARITÉ: MOGUĆNOSTI PRIMENE U SRBIJI (Individualno prilagođena terapija bola)

Ivana Marković

Klinika za urologiju, Centar za anesteziju i reanimaciju, Klinički Centar Srbije, Beograd, Srbija

INDIVIDUALLY TAILORED PAIN MANAGEMENT – ONE MODEL DOESN’T FIT ALL. EXPERIENCES AND PROTOCOLS OF CHARITÉ CLINIC: POSSIBILITIES OF USAGE IN SERBIA. (Individually tailored pain management)

Ivana Marković

Urology Clinic, Clinical Center of Serbia, Belgrade, Serbia

Uvod

Bol je biopsihosocijalni fenomen a dijagnoza i terapija bola su sastavni deo svakog medicin-

skog zbrinjavanja. U zavisnosti od trajanja, bol se klasifikuje kao akutni ili hronični. Akutni bol je u trajanju do tri meseca, ima opravdanu i zaštitnu

funkciju, lakše se psihološki procenjuje, socijalno je prihvaćen i tretira se blagovremeno analgetici-ma i uklanjanjem osnovnog uzroka.1 Hronični bol je izazov i za lekare i za bolesnike. Hronični bol karakteriše složeniji terapijski pristup i često me-dikamentozna terapija ne rezultira poboljšanjem hroničnog bola. Podrazumeva složene strukturne

198 SJAIT 2017/7-8

i funkcionalne promene nervnog sistema, sa mo-gućnošću da bol bude perzistentan. Procenjena incidenca hroničnog bola u svetskoj populaciji je 20 - 25% .2 Rezultati nedavno sprovedene tele-fonske ankete u 15 evropskih zemalja su ukazali da oko 19% odraslih pacijenata pati od umerenog do jakog hroničnog bola.3 Hronični bol može da izazove kognitivni i fizički invaliditet, imunološke poremećaje, depresiju i društveno povlačenje kod bolesnika što sve utiče na kvalitet života.4-7 Od ra-nije je prihvaćeno da su procesi u osnovi razvoja, prognoze i tretmana hroničnih bolova složene pri-rode i da se mogu najbolje objasniti putem biopsi-hosocijalnog modela - gde se patološka fiziologija, individualne varijacije u iskustvu, način savladava-nja bola i socijalni kontekst moraju uzeti u obzir.8-9

Klinika Charité (Univerzitet Bendžamin Fren-klin) u Berlinu osnovana je 1710. godine u tada-šnjoj Pruskoj. Više od polovine nemačkih nobelo-vaca u medicini je radilo na ovoj klinici koja danas obuhvata četiri kampusa, 107 klinika i 17 centara. Centar za bol i palijativnu negu obuhvata : Odelje-nje za akutni bol koji tretira postoperativni i post-traumatski bol i Ambulantu za terapiju hroničnog bola za ležeće i ambulantne bolesnike.

Ovaj revijalni rad je pokušaj da se približe no-vine i različiti pristupi u individualno prilagođenoj terapiji bola koje se koriste u Klinici Charité što bi pomoglo u daljem unapređivanju terapije bola u našim uslovima.

Terapija akutnog postoperativnog bola

U Klinici Charité postoji čitav spektar terapij-skih protokola za tretman akutnog postoperativ-nog bola kao što su: PCIA - intravenska analgezija kontrolisana od strane bolesnika (abdominalna, urološka i ginekološka hirurgija), PCEA - epidu-ralna analgezija kontrolisana od strane bolesnika ( kod radikalnih prostatektomija, torakotomija, hirurgija pankreasa), CIEA - epiduralna analge-zija putem kontinuirane infuzije ( najčešće kod nefrektomija, cistektomija, radikalnih prostatek-tomija, donor transplantacija bubrega ,vaskular-ne hirurgije ), COSPAN - kontinuirana spinalna analgezija i još mnoge druge. Regionalne metode terapije bola podrazumevaju blokadu n.femorali-sa, pleksus kateter gornjih ekstremiteta( n.axillaris, plexus interscalenus). Postoje protokoli upotrebe

različitih farmakoloških agenasa. Monitoring te-rapije akutnog postoperativnog bola je obavezan za sve bolesnike i podrazumeva najmanje jednu a ponekad i više poseta dnevno od strane tima za terapiju bola. Kontinuirani monitoring obezbeđu-je rano prepoznavanje potencijalnih komplikacija i njihovo sprečavanje. Praksa tima za terapiju bola je skupljanje baze podataka o svim bolesnicima. Ova baza podataka omogućava analizu efikasnosti tima za terapiju bola i jeste slika zadovoljstva bolesnika koji su lečeni.

Postoperativni hronični bol

Kada bol i u kojim uslovima nakon operacije postaje hroničan? Incidenca hroničnog bola varira u zavisnosti od vrste operacije; kod mastektomije 20-50%, 5-65% kod torakotomije, 50-85% za am-putaciju ekstremiteta i 5-35% za hernioplastiku.10

Postoperativni bol prema autoru W.A. Macrae je bol koji se razvio nakon hirurške procedure, sa trajanjem od minimalno dva meseca i koji se ne odnosi na prethodni postojeći bol a druga etiolo-gija bola je isključena (npr.malignitet ili hronična infekcija.)11 Većina bolesnika dobro reaguje na postoperativnu terapiju bola po zvaničnim proto-kolima, a ono na šta mora da se obrati pažnja jeste da postoje faktori rizika za razvoj postoperativnog hroničnog bola. Vezani za bolesnika su genotip, uzrast, komorbiditeti, prethodna neadekvatna postoperativna terapija bola, psihosocijalni faktori kao što su lična uverenja vezana za bolesti i lekove, stepen anksioznosti i/ili depresije, nivo edukacije i već postojeći bol. Hirurška intervencija, dužina operacije, izbor anesteziološke tehnike i periopera-tivna analgezija takođe utiču na mogućnost razvoja postoperativnog hroničnog bola. Rezultati studije iz 2009. godine pokazali su da faktori rizika koji najviše utiču na pojavu hroničnog postoperativnog bola su godine bolesnika, tip hirurške intervencije, prethodno postojeći bol i stepen anksioznosti i/ili depresije.12 Kraychette i autori su napravili listu ciljeva za prevenciju hroničnog postoperativnog bola koja uključuje individualno prilagođenu pe-rioperativnu analgeziju (primena ketamina, klo-nidina kao i učinak regionalne anestezije) uz pre-poruke ranog uvođenja gabapentina, pregabalina uz moguću dopunu antidepresiva. Preporučuje se izbor minimalno invazivne hirurške tehnike sa mi-

199

nimalnim oštećenjem nerava, kontrolu glikemije i ranu mobilizaciju.13 Zahtev za opioidnom analge-zijom kod bolesnika koji su primali Gabapentin (kao jednokratnu dozu 24 sata pre operacije ili kao terapiju tokom deset dana nakon operacije) je bio slabiji i ti bolesnici su imali manji skor na VAS ska-li.14 U Klinici Charité se takođe koristi Gabapentin tokom 48 sati počev od premedikacije kod bolesni-ka koji koriste opioide (minimum 80 mg oralnog morfina) i kod bolesnika sa rizikom od hroničnog postoperativnog bola (kod torakotomija, mastek-tomija, amputacija, kompleksnog regionalnog bol-nog sindroma).

Terapija hroničnog bola

Osnova terapije hroničnog bola je multimodal-ni pristup gde se terapeuti istovremeno bave psi-hičkim, somatskim i socijalnim aspektom svakog bolesnika. U Ambulanti za terapiju hroničnog bola u Klinici Charité, lekar-terapeut pristupa svakom bolesniku pojedinačno, analizira stanje i pokušava da donose najbolju odluku za terapiju bolesnika. Bolesniku se predočavaju informacije vezane za uzrok bola, predložena terapija i njene alternative. Stav lekara je da ne treba obećavati (naročito kod upornog bola) potpuno oslobađanje od bola. Svaki bolesnik (bilo ležeći ili ambulantni) ima transpa-rentan plan lečenja sa realno postavljenim cilje-vima, što podrazumeva detaljan razgovor o dej-stvu terapije, o njenim potencijalnim neželjenim efektima i njihovoj prevenciji. Što se tiče ležećih bolesnika, koji obično imaju ozbiljne komorbidi-tete, jednom nedeljno se održava sastanak lekara--terapeuta za bol sa psiholozima o pojednačnom učinku kod svakog bolesnika, njegovom raspolo-ženju, motivaciji i samoj saradnji. Edukaciji bole-snika se poklanja velika pažnja jer je ona ključna za postizanje adekvatne saradnje kao i za sam uspeh lečenja. Postoji bliska saradnja terapeuta za bol sa ostalim specijalistima - neurohirurzima, neu-rolozima, ortopedima, psiholozima, psihijatrima, specijalistima fizikalne medicine i reumatolozi-ma, naročito kada su u pitanju specifične bolesti i individualni pristup svakom bolesniku. Tako, na primer, za bolesnike koji boluju od kompleksnog regionalnog bolnog sindroma postoje posebne slu-žbe Centra za bol i palijativnu negu koje sarađuju sa Klinikom za traumatsku hirurgiju, dok se za te-

rapiju bola povezanog sa endometriozom sarađuje sa Ginekološkom klinikom, a za terapiju bola po-rekla skleroderme - sa Reumatološkom klinikom. Jedan od najboljih pokazatelja interdisciplinarne saradnje (MDT-multidisciplinary team meating) u dijagnozi i planiranju tretmana bola kod bole-snika sa hroničnim bolom je Konferencija za bol, koja se održava jednom nedeljno. Ona omogućava direktnu komunikaciju lekara specijalista različitih grana medicine i integrisani pristup svakom bole-sniku. Ovakav način razmene mišljenja i saradnja većeg broja specijalnosti poboljšavaju terapiju bola bolesnika kao i edukaciju osoblja koji učestvuju u lečenju. Novinu u Klinici Charité predstavlja Am-bulantna (dnevna) klinika za terapiju bola bole-snika sa manje ozbiljnim komorbiditetima. Osim standardne farmakološke terapije, bolesnici su upućeni i na kognitivnu bihejvioralnu terapiju kod psihijatra ili psihoterapeuta, interaktivnu grupnu terapiju i tehnike relaksacije. U tehnike relaksacije spadaju psihološko savetovanje, kineziofobične fi-zičke vežbe i kreativna terapija plesom, muzikom, slikanjem.

Farmakološka terapija u ambulanti za terapiju hroničnog bola u Klinici Charité obuhvata dija-pazon opioidnih analgetika, nesteroidnih antiin-flamatornih lekova, koanalgetika (antidepresiva, antikonvulziva, itd.), kortikosteroida, bifosfonata, botulinum toksina i mnogih drugih lekova.

Tehnike relaksacije

U Ambulantnoj dnevnoj klinici obuhvataju: fizioterapiju (aktivne vežbe), manuelnu terapiju (analiza poremećaja mišićno-skeletnog sistema i istovremena mobilizacija), termoterapiju, elektro-terapiju, akupunkturu i tehnike relaksacije. Tehni-ke relaksacije koje se koriste su 1. Biofidbek - čije metode uključuju praćenje fizioloških parametara kao elektrodermalna aktivnost, mišićna napetost ili srčana frekvencija i simultani fidbek akustičnih i/ili vizuelnih signala za bolesnika. Potencijalni mehanizmi dejstva su promena specifične patofi-ziološke disfunkcije, poboljšanje samoefikasnosti, poboljšanje introcepcije i samopercepcije. 2. Pro-gresivna mišićna relaksacija po Jacobson meto-di (ova metoda obuhvata naizmenično stezanje i voljno opuštanje mišića). Potencijalni mehanizmi dejstva su regulacija autonomnog nervnog sistema

INDIVIDUALNO PRILAGOĐENA TERAPIJA BOLA – JEDAN MODEL NE PRISTAJE SVIMA. ISKUSTVA I PROTOKOLI KLINIKE CHARITÉ I

200 SJAIT 2017/7-8

i promena emocionalnih i fizičkih reakcija na stres. Prednosti ove metode su poboljšanje telesne per-cepcije na mestima napetosti i sposobnost nezavi-snog uticaja na njih, skretanje fokusa na bezbolne delove tela i smanjenje doživljaja bola. 3. Autogeni trening po Šulcu (Johannes Schultz) (čije metode obuhvataju postepeno učenje kreiranja senzacija kao što su toplota, težina, mir, sugestivnim sop-stvenim instrukcijama.) Potencijalni mehanizmi dejstva su isti kao za progresivnu mišićnu relaksa-ciju (Jakobson metod).1

Kognitivno-bihejvioralna terapija

S obzirom na kompleksnu prirodu hroničnog bola, unimodalna terapija nije dovoljna, ali zato programi koji obuhvataju kognitivno-bihejvioral-nu terapiju su se pokazali kao najefikasniji pristup savladavanju simptoma pošto utiču i na psiholo-šku i funkcionalnu komponentu zdravlja.15 Ova terapija usvaja psihološke principe za promenu ponašanja, razmišljanja i osećanja pojedinaca sa hroničnim bolom. Kognitivno-bihejvioralna tera-pija ohrabruje bolesnike da prihvate postojeći bol kao postojeći u njihovim životima. Ova terapija pomaže bolesniku u prelasku iz pasivne u aktivnu ulogu u kontroli bola i da razvije prilagodljiv bi-hejvioralan i kognitivan odgovor na bol.16 Pregled literature kognitivnih tretmana ponašanja ukazuje da ovi programi mogu smanjiti bol, vratiti izgu-bljenu funkciju, unaprediti kvalitet života koji se odnosi na zdravlje i smanjiti oslanjanje na medi-cinsku negu u odnosu na unimodalni tretman. 17 Dysvik i autori su utvrdili da je terapeutski dijalog bio najuspešnija komponenta njihovog kognitiv-no-bihejvioralnog programa pošto je omogućio članovima grupe sa sličnim problemima da razviju osećaj zajedništva. 18 Istraživanja iz 2006. godine ukazuju da se kognitivno-bihejvioralna terapija dobro kombinuje sa fizičkim vežbama u cilju opti-mizovanja ukupnog zdravlja i kvaliteta života oso-ba sa hroničnim bolom.19

Tehnike prihvatanja bola (Pain coping strategies)

Lazarus i Folkman su definisali tehnike prihva-tanja bola (“Coping strategies“) kao kognitivni i bihejvioralni podsticaj osobe u odgovoru na stre-

sogene faktore koji determinišu njihov uticaj na fi-zičko i emotivno zdravlje.20 Burr i autori, u studiji iz 2017. godine su ukazali da je samosvesni pristup u cilju suočavanja sa stresogenim faktorima i skre-tanje pažnje bio povezan sa većim blagostanjem organizma i manjim osećajem bespomoćnosti, depresije i anksioznosti. Otkriveno je da je češća upotreba generalnih tehnika prihvatanja bola u vidu fokusiranja i emotivnog pražnjenja nezavi-stan prediktor većih nivoa anksioznosti. Što se tiče uticaja bolesnikovog emotivnog partnera, njegova podrška u suočavanju sa bolom, kao i ohrabrenje i distrakcija bili su povezani sa većom onesposo-bljenošću bolom, što sve dovodi do zaključka da individualne tehnike prihvatanja bola prevazilaze efekte socijalne i emotivne partnerske podrške na ishode povezane sa bolom i samo prilagođavanje na bol.21 Kineska studija ukazuje da preživeli od raka dojke ispoljavaju jače depresivne i anksiozne simptome u poređenju sa zdravom kontrolom. Oni često usvajaju strategiju aktivnog suočavanja i per-cipiraju da imaju manje socijalne podrške. Karci-nom dojke je nezavistan prediktor depresije i ank-sioznosti a predlaže se da se promoviše mentalno zdravlje preživelih bolesnika kroz transformaciju tehnika prihvatanja bola i poboljšanja socijalne podrške.22

Na osnovu prikazanog iskustva i pojedinosti te-rapijskih tehnika koje se primenjuju u Centru za bol i palijativnu negu u Klinici Charité u Berlinu, u našoj zemlji ima prostora za uvođenje Konferen-cije za bol koja bi obuhvatala skup lekara različitih specijalizacija koji bi konzilijarno donosili odluke o lečenju najkompleksnijih pacijenata. Takođe je preporučljivo uvrstiti i psihologe i psihijatre u rad Ambulante za bol, kao i primenu određenih teh-nika relaksacije, fizičkih vežbi i kreativnih terapi-ja muzikom, slikanjem ili plesom koje su u ovom radu opisane.

Zaključak:

Potpuno izlečenje hroničnog bola je često ne-dostižno, stoga treba pomoći bolesniku da razvije realna očekivanja. Važno je uraditi detaljnu anali-zu tipa bola i prepoznati bolesnike koji su pod ri-zikom (hronični postoperativni bol, kancerski bol, hronični bol). Takođe je bitno imati u vidu psiho-

201

socijalne faktore kod bolesnika, koji mogu biti per-cipirani kao prepreka oporavku, a u stvari mogu biti transformisani i mogu da predstavljaju put ka otkrivanju više efikasnih intervencija. Ne postoji “najbolji” način da se nosi sa hroničnim bolom. Efikasnost date tehnike prihvatanja bola zavisi od samog bolesnika prema stresogenim pretnjama i okolnostima. Dobra komunikacija između leka-ra i bolesnika je esencijalna u identifikaciji izbora odgovarajuće terapije. Terapiju bola treba indivi-dualno prilagoditi svakom bolesniku, navedenim integrisanim multidiscliplinarnim pristupom i or-ganizacijom rada.

Obzirom na prikazana iskustva, u našim okvi-rima moguće je prilagoditi i uvesti neke od prika-zanih protokola i organizacijskih elemenata koji se koriste u Klinici Charité.

Literatura:

1. Kopf A, Rittner H, Karst M, Sabatowski R, Basisbuch Q14 schmerzmedizin (fur die Adhoc Kommission Studie-nordnungen der Deutschen Schmerzgesellschaft e.V.)2015.

2. www.internationalpainschool.org3. Breivik H, Collet B, Ventafridda V, Cohen R, Gallacher

D. Survey of chronic pain in Europe: prevalence, impact on daily life, and treatment. Eur J Pain. 2006; 10(4):287–333.

4. Zhu K, Devine A, Dick IM, Prince RL. Association of back pain frequency with mortality, coronary heart events, mobility, and quality of life in elderly women. Spine. 2007; 32(18):2012–2018.

5. Tan G, Jensen MP, Thornby J, Sloan PA. Negative emo-tions, pain and functioning. Psychol Serv. 2008; 5:26–35.

6. De Heer EW, Gerits M, Beekman A, et al. The Associ-ation of Depression and Anxiety with Pain: a study from the NESDA. PLoS One. 2014;9(10):e106907.

7. Marchand F, Perretti M, McMahon SB. Role of the immune system in chronic pain. Nat Rev Neurosci. 2005;6(7):521–532.

8. Gatchel RJ, Peng YB, Peters ML, et al. The biopsychoso-cial approach to chronic pain: scientific advances and future directions. Psychol Bull. 2007;133:581–624.

9. Gatchel RJ. Clinical Essentials of Pain Management. Washington, DC: American Psychological Association; 2005.

10. Neil MJE, Macrae WA.The Transition from Acute to Chronic pain.Reviews in pain.2009.Vol 3-No 2.

11. Macrae WA, Davies HTO. Chronic Postsurgical pain. Epidemiology of pain.Seattle:International Association for the Study of Pain;1999.p 125-142.

12. Ip H, Abrishami A, Peng PW, Wong J, Chung F.Predic-tors of postoperative pain and analgesic consumption:a qu-alitative systematic review.Anesthesiology 2009; 111: 657-77

13. Kraychete DC, Sakata RK, Carvalho Lannes LO, Ban-deira ID, Sadatsune EJ. Postoperative persistent chronic pai-n:what do we know about prevention, risk factors and treat-ment.Rev Bras Anestesiol.2016;66(5):505-512.

14. Clivatti J, Sakata RK, Issy AM.Review of the use of gabapentin in the control of postoperative pain.Rev Bras An-estesiol.2009;59:87-98.

15. Nielson WR, Jensen MP.Relationship between chan-ges in coping and treatment outcome in patients with Fibro-myalgia Syndrome.Pain.2004. vol 109; no 3 pp.233-241

16. Taylor SE, Sirois FM. Health Psychology (Second Ca-nadian Edition), McGraw-Hill Ryerson, Toronto, Canada, 2012.

17. McCracken LM, Turk DC. Behavioral and cognitive – behavioral treatment for chronic pain: outcome, predictors of outcome and treatment process. Spine. 2002; vol. 27, no. 22, pp.2564–2573.

18. Dysvik E, Guttormsen Vinsnes A, Eikeland, OJ. The effectiveness of a multidisciplinary pain management pro-gramme managing chronic pain. International Journal of Nursing Practice.2004; vol. 10, no. 5, pp. 224–234.

19. Disorbio JM, Bruns D, Barolat G. Assessment and treatment of chronic pain. Practical Pain Management.2006; vol. 6, no. 2, pp. 1–10.

20. Lazarus, RS.; Folkman, S. Stress, appraisal, and co-ping. Springer; New York: 1984.

21.Burri A, Gebre MB, Bodenmann G. Individual and dyadic coping in chronic pain patients. Journal of pain rese-arch 2017; 10:535-544.

22.Wang F, Liu J, Wang F et al. The status and correlates of depression and anxiety among breast-cancer survivors in Eastern China: a population-based, cross-sectional case-con-trol study. BMC Public Health. 2014; 14:326.

INDIVIDUALNO PRILAGOĐENA TERAPIJA BOLA – JEDAN MODEL NE PRISTAJE SVIMA. ISKUSTVA I PROTOKOLI KLINIKE CHARITÉ I

Rad je prezentovan na Simpozijumu BISOP, maj 2017.godine u Beogradu

202 SJAIT 2017/7-8

doi:10.5937/sjait1708203GISSN 2466-488X (Online)

Revijalni članak Review article

ANESTEZIJA ZA NEAKUŠERSKE OPERACIJE TOKOM TRUDNOĆE (anestezija u trudnoći)

Jelena Gunjić1, Tatjana Ilić Mostić1,2, Ivana Likić Lađević3, Danka Mostić Stanišić3, Dušan Milenković1, Žana Ivanković1

1Centar za anesteziologiju i reanimatologiju Kliničkog centra Srbije, Beograd 2Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu 3Klinika za ginekologiju i akušerstvo Kliničkog centra Srbije, Beograd

ANESTHESIA IN NON-OBSTETRIC OPERATIONS DURING PREGNACY (anesthesia during pregnancy)

Jelena Gunjić1, Tatjana Ilić Mostić1,2, Ivana Likić Lađević3, Danka Mostić Stanišić3, Dušan Milenković1, Žana Ivanković1

1Center for Anesthesiology and Reanimatology, Clinical centre of Serbia, Belgrade, Serbia 2Sshool of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia 3Clinic for Gyneacology and Obstetrics, Clinical centre of Serbia, Belgrade, Serbia

Autor za korespondenciju: Jelena Gunjić, Tel. +381653971987, E-mail: jgunjic@gmail.com

Corresponding author: Jelena Gunjić, E mail: jgunjic@gmail.com, Phone: +381653971987

Sažetak

Učestalost neakušerskih hirurških procedura tokom trudnoće je 0,3–2%. Zbog toga je, u cilju bezbednosti majke i ploda, neophodno dobro poznavanje fizioloških promena u trudnoći, kao i uticaja anestezije i operacije na fetus u razvoju. Kritični period tokom embrionalnog razvoja je period organogeneze, koji traje od 15. do 60. dana gestacije. Poznato je samo pet lekova sa teratoge-nim dejstvom na ljudsku populaciju, a pri tome nijedan od njih nije anestetički agens.Većina anestetičkih lekova, uključujući intravenske indukcione agense, lokalne ane-stetike, opioide i mišićne relaksante, može bezbedno da se koristi kod trudnica. Jedino je korišćenje benzodija-zepina u prvom trimestru trudnoće još uvek diskutabilno, jer su istraživanja potvrdila dokaze o teratogenom riziku. Pored lekova, i drugi štetni faktori tokom anestezije, kao što su hiperkapnija, hipoksemija i hipotermija, mogu da budu teratogeni. Zbog toga tokom anestezije u trudnoći ključni cilj održavanje normalnog parcijalnog pritiska ki-seonika i ugljen dioksida u arterijskoj krvi trudnice, kao i adekvatan protok krvi kroz placentu. Spontani pobačaj i prevremeni porođaj su najčešće komplikacije nakon ope-racije majke. Zaključak: Hirurška intervencija u aneste-ziji treba da se izbegne tokom prvog trimestra trudnoće ili, ukoliko je moguće, da se odloži. Regionalna aneste-zijamože da bude bolji izbor od opšte, zbog izbegavanja rizika od otežane intubacije i aspiracije, kao i manje izlo-ženosti fetusa medikamentima. Tokom perioperativnog perioda, treba da se nastavi sa održavanjem intrauterine fiziološke sredine, uz izbegavanje hipotenzije, hipoksemi-je, hipokapnije, hipotremije i acidoze.

Ključne reči: anestezija u trudnoći; teratogeno dejstvo anestetika; asfiksija fetusa

Sumarry

The incidence of nonobstetric surgery during pregnancy is 0.3-2%. The crucial period in the growth of the fetus is organogenesis, which happens between the 15th and 60th day of gestation. To date, only 5 drugs are proven human teratogens and none of them is an anaesthetic agent. The majority of anaesthetics, including intravenous induction agents, local anaesthetics, opioids and muscle relaxants, may be used without any risk to the pregnant woman. Ex-ceptionally, the use of benzodiazepine in the first trimester of pregnancy is still debatable as many studies confirm the presence of risks to humans. In addition to the teratogenic effect of drugs, attention should be paid to other teratoge-nic factors during anaesthesia, such as hypercapnia, hypo-xemia and hypothermia. The aim of anesthesia in pregnant women is to maintain normal partial pressure of oxygen and carbon dioxide in arterial blood, as well as sufficient flow of blood to the placenta. Conclusion: Anaesthesia and surgery should be avoided during the first trimester of pregnancy, or postponed, if possible. Regional anaesthesia might be preferable to general anaesthesia. It eliminates the risk of aspiration and difficult intubation, and also provi-des lower exposure of the fetus to medications. In perioe-rative period care should be taken to keep the intrauterine environment in physiological range, and to avoid hypoten-sion, hypoxaemia, hypocapnia, hypothermia and acidosis.

Key words: anaesthesia during pregnancy, teratogenic effects of anaesthetic drugs, asphyxia of the fetus

204 SJAIT 2017/7-8

Uvod

Učestalost neakušerskih hirurških procedura tokom trudnoće je 0,3–2 %1,2. Najčešće izvo-

đena neakušerska operacija je apendektomija, ali skoro svaka vrsta hirurške procedure može uspeš-no da se primeniti kod gravidnih pacijentkinja, uključujući neurohirurške, kardiohirurške i dru-ge operacije. U ovakvim situacijama anesteziolog vodi brigu o dva života, o trudnici i o fetusu, zbog čega je neophodno dobro poznavanje fizioloških promena u trudnoći i uticaja anestezije i operacije na fetus u razvoju.

Kritični period tokom embrionalnog razvoja je period organogeneze, koji traje od 15. do 60. dana gestacije. Svaki sistem organa ima sopstveni period osetljivosti, pa je tako period senzitivnosti za srce iz-među 18. i 40. dana, za ekstremitete između 24. i 34. dana, dok se centralni nervni sistem (CNS) razvija tokom cele trudnoće pa i kasnije, nakon rođenja3.

Fiziološke promene u toku trudnoće

Tokom trudnoće povećava se potrošnja kiseoni-ka za 30–40%, a rezultat je, pre svega, metaboličkih potreba fetusa, uterusa i placente, a sekundarno na-staje zbog povećanog srčanog i respiratornog rada.

Smanjena respiratorna rezerva tokom trudnoće se ogleda smanjenjem funkcionalnog rezidualnog ka-paciteta (FRC), dok se inspiratorni rezidualni volu-me povećava. Kao rezultat povećanog respiratornog volumena, minutna ventilacija se povećava za 45%.

Evaluacijom kardiovaskularnog sistema, zapa-ža se hipertrofija leve komore, već od 12. nedelji trudnoće, sa porastom mase miokarda do 50% u terminu porođaja. Vrednost CO (Cardiac output) takođe se povećava za 50%4,5. Srčana frekvenca se povećava za 15–25%6. Udarni volume raste za 25–30%6, 7. Tokom trudnoće se snižavaju i sistolni i dijastolni arterijski pritisak, uz veći pad dijastol-nog pritiska, što je posledica sniženog sistemskog vaskularnog otpora.

Volumen plazme raste za 50–55% iznad vred-nosti, pre trudnoće. Povećan je i ukupni volume krvi za 45%. Plazma koncentracije albumina i glo-bulina se snižava, a time i koloidno-osmotski priti-sak. Koncentracija plazma holinesteraze snižena je za 25% tokom trudnoće8.

Trudnoća predstavlja stanje ubrzane ali kom-penzovane intravaskularne koagulacije. Skraćenje

protrombinskog i aktiviranog parcijalnog trom-boplastinskog vremena je u skladu sa povećanjem koncentracije većine faktora koagulacije.

Bubrezi su u trudnoći uvećani. Protok renalne plazme raste za oko 75–85%, a glomerularna filtra-cija za oko 50%. Protok krvi kroz uterus je znatno povećan u toku trudnoće i dostiže vrednos od 700–900 ml/min, kod trudnice u terminu porođaja.

Fetus i anestetički lekovi

Pri izboru lekova koji se koriste u trudnoći treba da se vodi računa o njihovom teratogenom učinku na fetus. Do danas je samo za pet lekova poznato da su teratogeni za ljudsku populaciju, a to su: talidomid, izotretionin, kumarin,valproinska kiselina i antagonisti folata9. Međutim, nijedan od navedenih lekova se ne koristi za izvođenje opšte ili regionalne anestezije. Za razliku od ljudskog fe-tusa, utvrđeno je da skoro svi anestetici imaju te-ratogeni potencijal kod nekih životinjskih modela.

Uprava za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih Država (FDA) je ustanovila sistem klasifikacije ri-zika za lekove koji se koriste tokom trudnoće, kako bi se napravio bolji odabir medikamenata u tret-manu gravidnih pacijentkinja3. (Tabele 1 i 2)

Tabela za procenu rizika od teratogenog dejstva anestetičkih agenasa pokazuje da većina anestetič-kih lekova pripada kategoriji B i C, osim benzodi-jazepina, koji su svrstani u grupu D.

Propofol, koji je danas u širokoj upotrebi, brzo prolazi placentu, ali studije nisu pokazale terato-gene efekte ni kod ljudi ni kod životinja10. Tiopen-ton se već približno 70 godina bezbedno koristi u kliničkoj praksi2. Potvrđeno je njegovo teratogeno dejstvo kod pilećih embriona, ali nije bilo konkret-nih ispitivanja na ljudima2. Za etomidat je opisan embriocidni efekat kod pacova, pa je svrstan u C kategoriju11. Ketamin se dovodi u vezu sa defek-tima nervne cevi kod pilećih embriona, ali nema izveštaja o teratogenom dejstvu kod ljudi12–14.

Teratogeno dejstvo azot-oksidula dovodi se u vezu sa njegovom oksidacijom vitamina B12 koji je neophodan u procesu sinteze DNK. Međutim, nije ustanovljeno da izaziva kongenitalne anomalije kod ljudi15,16. FDA nije klasifikovala azot-oksidul u neku od kategorija, jer je on medicinski gas, tako da nije pod njihovom kontrolom. Nema dokaza o teratogenom riziku pri upotrebi sevoflurana i desflurana kod ljudi, te ovi inhalacioni anestetici

205ANESTEZIJA ZA NEAKUŠERSKE OPERACIJE TOKOM TRUDNOĆE

Tabela 1: Procena kategorija Uprave za hranu i lekove Sjedinjenjih Američkih Država za lekove tokom trudnoće

Kategorija A: Kontrolisane studije ne pokazuju rizik. Dobro kontrolisane studije na ljudima nisu pokazale rizik za fetus.

Kategorija B: Nema dokaza o riziku kod ljudi. Studije na životinjama su ustanovile rizik, a studije na ljudima nisu, ili su studije na životinjama negativne, ali adekvatne studije na ljudima nisu rađene.

Kategorija C: Rizik ne može da se isključi. Studije na ljudima nisu adekvatno izvršene, a studije na životinjama su pozitivne ili nisu zaključene. Potencijalne koristi mogu opravdati rizik.

Kategorija D: Potencijalni dokaz rizika. Potvrđeni dokaz o riziku po ljude. Međutim, koristi mogu da budu prihvatljive, uprkos poznatom riziku, tj. nijedan drugi lek nije dostupan za lečenje bolesti opasne po život.

Kategorija X: Kontraindikovani u trudnoći. Studije na ljudima ili životinjama su pokazale rizik za fetus koji jasno nadmašuje bilo koje moguće koristi za pacijenta.

Tabela 2: Procena kategorije Uprave za hranu i lekove Sjedinjenih Američkih Država za specifične ane-stetičke agense

Anestetički agensi klasifikacja Anestetički agensi klasifikacija INDUKCIONI AGENSI OPIOIDI Etomidat C Alfentanil C Ketamin C Fentanil C Metoheksitin B Sufentanil C Propofol B Meperidin B Tiopenton C Morfin C INHALACIONI AGENSI MIŠIĆNI RELAKSANTIDesfluran B Atrakurijum C Enfluran B Cisatrakurijum B Halotan C Kurare C Izofluran C Mivakurijum C Sevofluran B Pankuronijum C LOKALNI ANESTETICI Rokuronijum B 2-hlorprokain C Sukcinil-holin C Bupivakain C Vekuronijum C Lidokain B BENZODIJAZEPINI Ropivakain B Diazepam D Tetrakain C Midazolam D Deksamedetomidin C

206 SJAIT 2017/7-8

mogu slobodno da se koriste kod trudnica2. Nji-hovo tokolitičko dejstvo teoretski može da bude korisno u ovakvim situacijama.

Opioidi, kako prirodni tako i sintetički, malo ili nimalo su teratogeni in vitro, pa su često i bezbedno korišćeni kod trudnica. Na modelu hrčka je dokaza-no njihovo teratogeno dejstvo. Istraživanja su poka-zala da, ukoliko se ženkama pacova koje su izložene dejstvu opioida administriraju narkotički antagoni-sti, ne dolazi do nastanka kongenitalnih defekata. Ovakvi dokazi sugerišu da su respiratorna depresija i hiperkapnija indukovana opioidima uzrok nastan-ka anomalija, a ne narkotik sam po sebi17.

Sukcinil-holin i svi nedepolarizujući mišićni re-laksanti ne prelaze placentu zbog njihove veličine i jonskog naelektrisanja i stoga imaju mali uticaj na fetus u razvoju.

Lokalni anestetici deluju tako što stabilizuju će-lijsku membranu i stoga mogu da utiču na ćelijsku mitozu i mejozu, ali in vivo studije nisu pokazale bilo koji teratogeni efekat18.

Diskutabilno je korišćenje sedativa, naročito benzodijazepina. Benzodijazepini deluju preko GABA receptora u CNS-u, a njihova primena se dovodi u vezu sa nastankom rascepa nepca19. U drugim studijama je opisana povezanost ovih le-kova sa stenozom pilorusa i atrezijom gastrointe-stinalnog trakta20. Pri tome, treba da se naglasi da su sve ove studije rađene kod žena koje su bile izlo-žene hroničnom dejstvu benzodijazepina, stoga je njihova primena i dalje kontroverzna.

Iako je razvoj većine organskih sistema završen do kraja prvog trimestra, mozak nastavlja da se ra-zvija i posle rođenja. Najkritičniji period za razvoj mozga ljudskog fetusa jeste period sinaptogeneze, i predstavlja proces formiranja sinapsi između ne-urona. Najizraženiji razvoj sinapsi, a samim tim i najkritičniji period, počinje dva meseca pre rođe-nja i traje do kraja druge godine života21. Verbof i Kesner su 1963. godine upotrebili izraz „bihejvio-ralna teratologija” kako bi opisali nepovoljan uticaj lekova na ponašanje potomaka22. Većina aneste-tika deluje preko receptora N-metil-D-aspartata (NMDA) ili GABA receptora, a istraživanja na životinjama su pokazala da primena ovih lekova može da dovede do apoptoze neurona mozga u razvoju21,23. Istraživanja na ljudima u ovom smeru nije moguće sprovesti, ali istraživači svakako ističu potrebu za daljim studijama.

Holinergički lekov,i koji se koriste za reverziju neuromišićnog bloka, ne povezuju se sa štetnim

dejstvom na plod, iako nisu rađene studije koje ovo potvrđuju, njihova primena treba da bude ograni-čena samo kada postoje jasne indikacije. Isto važi i za antiholinergike. Sugamadeks je relativno novi lek, koji se koristi za reverziju neuromišićne bloka-de i još uvek nema kliničkih ispitivanja njegovog dejstva na plod.

Problem intrauterine asfiksije fetusa:

Pored teratogenog efekta lekova, treba misliti i na štetna dejstva drugih faktora tokom anestezije, kao što su hiperkapnija, hipoksemija i hipotermi-ja3. Ključni zadatak tokom operacija u trudnoći jeste održavanje intrauterine fiziološke sredine i izbegavanje asfiksije fetusa. To podrazumeva odr-žavanje normalnog parcijalnog pritiska kiseonika i ugljen-dioksida u arterijskoj krvi majke, kao i ade-kvatan uteroplacentni protok krvi.

Fetalna oksigenacije je direktno zavisna od pritiska kiseonika u arterijskoj krvi majke, nivoa zasićenosti hemoglobina kiseonikom, afiniteta he-moglobina prema kiseoniku i uteroplacentne per-fuzije3. Fetalni hemoglobin ima visok afinitet za kiseonik, tako da se umerena hipoksemija majke dobro toleriše, ali ozbiljna hipoksemija moze da dovede do smrti ploda.

Rizik od hipoksije i asfiksije fetusa zavisi od iz-bora anestetičkih lekova i anestetičkih procedura. Opšta anestezija nosi rizik od otežanog obezbeđi-vanja disajnog puta, što može da dovede do brze desaturacije hemoglobina kiseonikom. Hipoten-zija kod neuroaksijalnog bloka, usled simpatek-tomije, može da smanji uteroplacentnu perfuziju, pri čemu je kritična vrednost sistolnog pritiska 90 mmHg3. Pored toga, kod ove vrste anestezije, tok-sična reakcija na lokalne anestetike i prekomerna sedacija mogu, takođe, da dovedu do asfiksije fe-tusa. Rizik od hipotenzije može da nastane usled aortokavalne kompresije, na koju treba misliti već od 16. nedelje gestacije. Hipotenzija kod krvarenja takođe kompromituje uteroplacentnu cirkulaciju.

Lekovi koji izazivaju vazokonstrikciju, na primer α-adrenergički agonisti i ketamin u dozama većim od 2 mg/kg, kao i hipokapnija, mogu da povećaju vaskularni otpor i smanje utero-placentni protok24.

I hiperkapnija i hipokapnija majke štetno deluju na fetus. Hiperkapnija izaziva acidozu kod fetusa i depresiju miokarda3. Hipokapnija, nastala preko-mernom ventilacijom pozitivnim pritiskom, može

207

da poveća srednji intratorakalni pritisak, smanji vensko vraćanje krvi u srce i tako dovede do sma-njenog uteroplacentnog protoka. Hipokapnija iza-ziva alkalozu u krvi majke, što dovodi do vazokon-strikcije i time smanjuje uteroplacentnu cirkulaci-ju. Alkaloza pomera krivu disocijacije oksihemo-globina ulevo, smanjujući otpuštanje kiseonika3.

Spontani pobačaji, prevremeni porođajni bolo-vi i prevremeni porođaj su najznačajnije kompli-kacije nakon operacije majke16. U brojnim retro-spektivnim studijama u kojima su trudnice bile podvrgnute operaciji, zapaženo je da hirurgija i anestezija nisu povezane sa povećanom stopom kongenitalnih anomalija kod novorođenčadi25,26,27,

28,29,30. Međutim, zapažena je povećana stopa spon-tanih pobačaja i prevremenih porođaja, naročito prve nedelje nakon operacije3. Najverovatnije da je uzrok ovakvih ishoda u vezi sa samom opera-cijom ili osnovnim oboljenjem trudnice. Najveći rizik je tokom ginekoloških intervencija i operacija u maloj karlici. Najmanji rizik je tokom drugog tri-mestra trudnoće. Potentni inhalacioni anestetički agensi snižavaju tonus materice i inhibiraju kon-

trakcije. Zbog rizika od atonije gravidnog uterusa, kod trudnica je preporučena primena sevoflurana do vrednosti od 1 vol. %, u inhalacionoj smeši 50% kiseonika i 50% azotoksidula3. Lekovi koji poveća-vaju tonus materice, među kojima je ketamin, tre-ba da se izbegavaju.

Specifičnosti pri izboru anesteziološke tehnike zavise i od izbora same hirurške tehnike. Treba da se spomene i laparoskopska hirurgiju tokom trud-noće, koja se danas rutinski izvodi31. Najčešće ope-racije u trudnoći su apendektomija, holecistekto-mija i operacije adneksa.

Tokom anestezije u laparoskopskoj hirurgiji je neophodno održavanje normokapnije, odnosno održavanje nivoa ugljendioksida između 30 i 35 mmHg u izdahnutom vazduhu, na kraju ekspiri-juma. Preporučuje se održavanje niskih pritisaka pneumoperitoneuma, od 10 do 15 mmHg, kako bi se održala perfuzija materice3,32. (Tabela 3)

Neuroanestezija kod trudnica je retko potreb-na. Najčešće indikacije su subarahnoidalno i intra-cerebralno krvarenje, intrakranijalni i spinalni tu-mori, povrede mozga i kičmene moždine. Obično

Tabela 3: Preporuke za laparoskopsku hirurgiju tokom trudnoće

1. Indikacije za hirurško lečenje akutnih abdominalnih bolesti iste su kao i kod pacijentkinja koje nisu trudne.

2. Bezbedno može da se izvede tokom bilo kojeg trimestra trudnoće.

3. Trudna pacijentkinja treba da se postavi u levi bočni položaj, kako bi se materica pomerila ulevo i na taj način minimizirala kompresija vene kave i aorte.

4. Monitoring otkucaja srca fetusa perioperativno i postoperativno.

5. Ulazak u trbuh otvorenom tehnikom, pomoću Veress igle ili optičkim troakarom.

6. Insuflacija ugljen-dioksida do maksimalnog intrabdominalnog pritiska od 10–15 mmHg može bezbedno da se koristi kod trudnica.

7. Obavezan je intraoperativni kapnografski monitoring.

8. Intraoperativna i postoperativna pneumatska kompresija donjih ekstremiteta i rana postoperativna mobilizacija se preporučuju za profilaksu duboke venske tromboze.

9. Tokolitički agensi ne treba da se koriste profilaktički, ali treba da se uzmu u obzir perioperativno, ukoliko su prisutni znaci prevremenog porođaja.

ANESTEZIJA ZA NEAKUŠERSKE OPERACIJE TOKOM TRUDNOĆE

208 SJAIT 2017/7-8

se dobro toleriše i od strane majke i ploda, čak i kod zahvata koji zahtevaju kontrolisanu hipoten-ziju i hipotermiju. Treba voditi računa o izboru le-kova i procedura koje mogu da utiču na promenu intrakranijalnog pritiska. Kao lek izbora za uvod u opštu anesteziju preporučuje se tiopenton33,34.

Opšte preporuke za izvođenje anestezijePreoperativna priprema trudnice podrazumeva

brigu o dva života, što zahteva multidisciplinar-ni pristup pri donošenju odluka i lečenju ovakvih bolesnica. Pre primene anestetika, potrebno je konsultovanje akušera i dokumentovanje srčane radnje fetusa. Pacijentkinja treba da se upozna sa rizicima same procedure, kao i sa rizicima za plod, a uznemirenost treba da se ublaži razgovorom, pre nego premedikacijom.

Zbog rizika od aortokavalne kompresije, trud-nica treba da se postavit u levi bočni položaj. Tip i tehnika anestezije zavise od indikacija vezanih za majku, od lokalizacije i vrste operacije. Ukoliko se planira opšta endotrahealna anestezija, treba da se napravi pažljiva procena disajnog puta. Već od 12. nedelje gestacije, treba da se primene profilaktič-ke mere za pulmonalnu aspiraciju. Preporučuje se primena bistrih, tečnih, oralnih antacida, kao što je natrijum citrat, 20 minuta pre uvoda u opštu ane-steziju35. Primenjuju se, takođe, blokatori H2 recep-tora ili inhibitori protonske pumpe35. Intravenska primena 50 mg ranitidina, antagonista H2 recepto-ra, smanjuje produkciju želudačne kiseline35. Kao prokinetik, preoperativno se primenjuje metoklo-pramid, u dozi od 10 mg, intravenskom aplikaci-jom35. Trudnice, naročito u poodmakloj trudnoći, posmatraju se kao pacijenti „punog stomaka”. Na-kon neophodne preoksigenacije, treba da se pristu-pi tzv. brzom uvodu u anesteziju, uz pažljiv priti-sak na krikoidnu hrskavicu. Doze svih anestetičkih agenasa za opštu anesteziju treba da se umanje3.

Regionalna anestezija može da bude bolji izbor od opšte, zbog izbegavanja rizika od otežane intu-bacije i pulmonalne aspiracije, kao i manje izlože-nosti fetusa medikamentima. Najveći problem na-kon administracije neuroaksijalne anestezije pred-stavlja hipotenzija, koja smanjuje uteroplacentnu perfuziju. Rizik od hipotenzije prevenira se preo-perativnom primenom infuzionih rastvora, a tre-tira se vazopresorima – fenilefrinom i efedrinom.

Monitoring srčane radnje fetusa i tonusa uteru-sa (kardiotokografija) treba da se nastavi i u post-operativnom periodu. Epiduralna ili subarahnoi-

dalna primena opioida su odličan izbor za kontro-lu postoperativnog bola. Nesteroidni antiinflama-torni lekove treba da se izbegavaju, jer se njihova primena dovodi u vezu sa preranim zatvaranjem duktusa arteriozusa kod fetusa. Acetaminofen (pa-racetamol) je lek izbora, kao analgetik i antipiretik.

Laparoskopija može bezbedno da se izvede u svakom trimestru, ali najmanji rizik postoji tokom drugog trimestra trudnoće.

Zaključak

Hirurška intervencija u anesteziji bi trebalo da se izbegne tokom prvog trimestra trudnoće ili, ukoliko je moguće, da se odloži. Iako nije dokaza-no teratogeno dejstvo anestetika kod ljudi, poželj-no je smanjenje izloženost fetusa medikamentima, naročito u periodu organogeneze. Perioperativno praćenje srčane radnje fetusa i tonusa materice je najbolji način procene stanja u intrauterinoj sre-dini. Multidisciplinarni pristup u lečenju i preo-perativnoj pripremi trudnice zahteva angažovanje akušera, anesteziologa, neonatologa, a po potrebi i lekara drugih specijalnosti. Ključni zadatak tokom operacija u trudnoći jeste održavanje intrauterine fiziološke sredine, uz izbegavanje hipoksemije, hi-pokapnije, hipo- ili hipertenzije, hipotermije i aci-doze.

Literatura:

1. Brodsky JB, Cohen EN, Brown BW, et al. Surgery du-ring pregnancy and fetal outcome. Am J Obstet Gynecol. 1980; 138(8):1165–7.

2. Mazze RI, Kallen B. Reproductive outcome after anest-hesia and operation during pregnancy: a registry study of 5405 cases. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161(5):1178–85.

3. Ilić Mostić T, Antanasković S, Lađevic N, et al. Aneste-zija za neakušerske operacije tokom trudnoće. In: Ilić Mostić T, editor. Anestezija u akušerstvu. 2016 ed: Medicinski fakul-tet u Beogradu CIBID; 2016. p. 209–21.

4. Campos O, Andrade JL, Bocanegra J, et al. Physiolo-gic multivalvular regurgitation during pregnancy: a longitu-dinal Doppler echocardiographic study. Int J Cardiol. 1993; 40(3):265–72.

5. Capeless EL, Clapp JF. Cardiovascular changes in early phase of pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1989; 161(6 Pt. 1):1449–53.

6. Laird-Meeter K, van de Ley G, Bom TH, et al. Cardio-circulatory adjustments during pregnancy – an echocardio-graphic study. Clin Cardiol. 1979; 2(5):328–32.

7. Katz R, Karliner JS, Resnik R. Effects of a natural vo-lume overload state (pregnancy) on left ventricular perfor-mance in normal human subjects. Circulation. 1978; 58(3 Pt. 1):434–41.

2098. Evans RT, Wroe JM. Plasma cholinesterase changes du-

ring pregnancy. Their interpretation as a cause of suxamet-honium-induced apnoea. Anaesthesia. 1980; 35(7):651–4.

9. Nava-Ocampo AA, Koren G. Human teratogens and evidence-based teratogen risk counseling: the Motherisk ap-proach. Clin Obstet Gynecol. 2007; 50(1):123–31.

10. He YL, Seno H, Sasaki K, et al. The influences of maternal albumin concentrations on the placental transfer of propofol in human dually perfused cotyledon in vitro. Anesth Analg. 2002; 94(5):1312–4, table of contents.

11. Fresno L, Andaluz A, Moll X, et al. Placental tran-sfer of etomidate in pregnant ewes after an intravenous bolus dose and continuous infusion. Vet J. 2008; 175(3):395–402.

12. Abdel-Rahman MS, Ismail EE. Teratogenic effect of ketamine and cocaine in CF-1 mice. Teratology. 2000; 61(4):291–6.

13. Young C, Jevtović-Todorović V, Qin YQ, et al. Po-tential of ketamine and midazolam, individually or in combi-nation, to induce apoptotic neurodegeneration in the infant mouse brain. Br J Pharmacol. 2005; 146(2):189–97.

14. Anand KJ. Anesthetic neurotoxicity in newborns: should we change clinical practice? Anesthesiology. 2007; 107(1):2–4.

15. Duncan PG, Pope WD, Cohen MM, et al. Fetal risk of anesthesia and surgery during pregnancy. Anesthesiology. 1986; 64(6):790–4.

16. Mazze RI, Kallen B. Appendectomy during preg-nancy: a Swedish registry study of 778 cases. Obstet Gynecol. 1991; 77(6):835–40.

17. Nikizad H, Carter LB, Jevtovic-Todorovic et al. Ear-ly exposure to general anesthesia causes significant neuronal deletion in the developing rat brain. Ann N Y Acad Sci. 2007; 1122:69–82.

18. Fujinaga M. Assessment of teratogenic effects of lidocaine in rat embryos cultured in vitro. Anesthesiology. 1998; 89(6):1553–8.

19. Laegreid L, Olegard R, Conradi N, et al. Congeni-tal malformations and maternal consumption of benzodia-zepines: a case-control study. Dev Med Child Neurol. 1990; 32(5):432–41.

20. Wikner BN, Stiller CO, Bergman U, et al. Use of benzodiazepines and benzodiazepine receptor agonists du-ring pregnancy: neonatal outcome and congenital malforma-tions. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007; 16(11):1203–10.

21. Jevtovic-Todorovic V, Carter LB. The anesthetics ni-trous oxide and ketamine are more neurotoxic to old than to young rat brain. Neurobiol Aging. 2005; 26(6):947–56.

22. Werboff J, Kesner R. Learning deficits of offspring

after administration of tranquilizing drugs to the mothers. Nature. 1963; 197:106–7.

23. Abu-Halaweh SA, Al Oweidi AK, Abu-Malooh H, et al. Intravenous dexmedetomidine infusion for labour analgesia in patient with preeclampsia. Eur J Anaesthesiol. 2009; 26(1):86–7.

24. De Luka S, Mostić T. Uteroplacentni krvotok i ane-stezija. In: Mostić T, editor. Anestezija u akušerstvu. Belgra-de: Medicinski fekultet u Beogradu, CIBID; 2016. p. 91–101.

25. Smith BE. Fetal Prognosis after Anesthesia during Gestation. Anesth Analg. 1963; 42:521–6.

26. Shnider SM, Webster GM. Maternal and Fetal Ha-zards of Surgery during Pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1965; 92:891–900.

27. Visser BC, Glasgow RE, Mulvihill KK, et al. Safety and timing of nonobstetric abdominal surgery in pregnancy. Dig Surg. 2001; 18(5):409–17.

28. Kallen B, Mazze RI. Neural tube defects and first tri-mester operations. Teratology. 1990; 41(6):717–20.

29. Sylvester GC, Khoury MJ, Lu X, Erickson JD. First--trimester anesthesia exposure and the risk of central ner-vous system defects: a population-based case-control study. Am J Public Health. 1994; 84(11):1757–60.

30. Czeizel AE, Pataki T, Rockenbauer M. Reproductive outcome after exposure to surgery under anesthesia during pregnancy. Arch Gynecol Obstet. 1998; 261(4):193–9.

31. Nezhat FR, Tazuke S, Nezhat CH, et al. Laparoscopy during pregnancy: a literature review. JSLS. 1997; 1(1):17–27.

32. Yumi H. Guidelines for diagnosis, treatment, and use of laparoscopy for surgical problems during pregnancy: this statement was reviewed and approved by the Board of Governors of the Society of American Gastrointestinal and Endoscopic Surgeons (SAGES), September 2007. It was pre-pared by the SAGES Guidelines Committee. Surg Endosc. 2008; 22(4):849–61.

33. Cohen-Gadol AA, Friedman JA, Friedman JD, et al. Neurosurgical management of intracranial lesions in the pregnant patient: a 36-year institutional experience and revi-ew of the literature. J Neurosurg. 2009; 111(6):1150–7.

34. Wang LP, Paech MJ. Neuroanesthesia for the preg-nant woman. Anesth Analg. 2008; 107(1):193–200.

35. Mostić T, Vlajković G, Marković D. Aspiracija: rizik, profilaksa i lečenje. In: Mostić T, editor. Anestezija u akušer-stvu. Belgrade: Medicinski fakultet u Beogradu, CIBID; 2016. p. 389–95.

ANESTEZIJA ZA NEAKUŠERSKE OPERACIJE TOKOM TRUDNOĆE

210 SJAIT 2017/7-8

Sažetak

U razvijenim zemljama, ACP je najčešće dijagnostikovan karcinom kod muškaraca. Kosti su predilekciono mesto za razvoj metastaza kod ovog karcinoma i pacijenti sa uznapredovalom bolešću imaju veliku učestalost koštanih metastaza 65–75%. Metastaze kod CaP su osteoblastne. Glavna komplikacija skeletnih metastaza je razvoj skletnih događaja (Sceletal Related Events –SREs). Razvoj koštanih metastaza je vrlo složen proces, gde postoji interakcija iz-među ćelija karcinoma prostate, normalnih ćelija kostiju, kao i njihove mikrookoline (koštanog matriksa). Jedan od načina lečenja koštanih metastaza karcinoma prostate je koštana target terapija, u koju spada i terapija bisfosfona-tima. Zoledronska kiselina je jedini bisfosfonat za koji je kliničkim studijama potvrđeno da odlaže nastanak razvo-ja skeletnog događaja, kao i ukupnu učestalost skeletnih događaja.

Ključne reči: metastatski karcinom prostate; skeletni doga-đaji; bisfosfonati, zoledronska kiselina

Abstract

In developed countries, prostate cancer is the most com-mon type of cancer diagnosed among men. In this cancer, bone represents a preferential site of metastases, and pa-tients with advanced disease have a very high incidence of bone metastases. These bone metastases are typically oste-osclerotic. The main complication of bone metastases are development of skeletal related events (SREs). The mecha-nisms underlying the bone metastases formation are com-plex and involve interaction ampng the prostate carcinoma cells, normal sceletal cells and bone microenvironment. Bone-targeted agents in prostate cancer are one of thera-peutic options which comprise bisphosphonates. Only zole-dronic acid is bisphosphonate which is clinically confirmed to delay development of SREs and decrease the incidence of SREs.

Key words: Metastatic prostate cancer, skeletal related events, bisfosfonates, zoledronic acid

doi:10.5937/sjait1708211DISSN 2466-488X (Online)

Revijalni članak Review article

BENEFITI PRIMENE ZOLEDRONSKE KISELINE KOD KOŠTANIH METASTAZA KARCINOMA PROSTATE (Zoledronska kiselina)

Dejan Đorđević1,2

1Klinika za urologiju, Klinički centar Srbije, Beograd, Srbija 2Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu, Beograd, Srbija

BENEFITS OF USE OF ZOLEDRONIC ACID IN CARCINOMA PROSTATE BONE METASTASES (zoledronic acid)

Dejan Đorđević1,2

1Urology Hospital, Clinical centre of Serbia, Belgrade, Serbia 2School of Medicine, University of Belgrade, Belgrade, Serbia

Author for correspondence: Dr Dejan Đorđević, Urology Hospital, Clinical centre of Serbia, Belgrade, Serbia, Resavska 51 street, 11000 Beograd, Srbija, Email: dejanurl@gmail.com, Phone: +381063640730

Autor za korespodenciju: Dr Dejan Đorđević, Klinika za uro-logiju, Klinički centar Srbije, Resavska 51, 11000 Beograd, Srbija, Telefon: +381063640730, E-mail: dejanurl@gmail.com

Uvod

U razvijenim zemljama, karcinom prostate (CaP) je najčešće dijagnostikovan karcinom kod

muškaraca, sa preko 1.100.000 novih slučajeva go-dišnje, širom sveta.

Kosti su predilekciono mesto za razvoj metasta-za kod ovog karcinoma i pacijenti sa uznapredova-lom bolešću imaju veliku učestalost koštanih meta-staza. Prema autopsijskim podacima, učestalost se-kundarnih depozita u kostima iznosi čak 65–75%. Kod CaP metastaze su osteoblastne, što izaziva po-jačanu osteoblastnu aktivnost. Glavna komplikaci-ja koštanih metastaza je razvoj skletnih događaja1–5.

Prema poslednjoj klasifikaciji, pod skeletnim događajima se podrazumevaju: patološke frakture kostiju (vertebralne i nevertebralne), kompresija kičmene moždine, kao i potreba za hirurgijom ili radioterapijom koštanih metastaza sa ciljem pre-vencije i lečenja patoloških fraktura i kompresije kičmene moždine, kao i palijacije bola6.

Prema kliničkim studijama, u periodu posma-tranja od 15 meseci, skoro polovina (44,2%) pa-cijenata sa metastatskim karcinomom prostate (mCaP) će doživeti najmanje jedan skeletni do-gađaj (SREs). SREs mogu imati značajan uticaj na preživljavanje kod pacijenata sa mCaP. Pacijenti koji nemaju SREs-a u prvih 6 meseci imaju duže

212 SJAIT 2017/7-8

preživljavanje u poredjenju sa pacijentima kod ko-jih postoji jedan ili više SREs-a u prvih 6 meseci.Kao i kod drugih tumora, kod pacijenata sa mCaP, učestalost patoloških fraktura je povezana sa zna-čajno kraćim preživljavanjem i sa znatno lošijim kvalitetom života7,8.

Patofiziologija metastaza

Tokom čitavog života se svakodnevno odvija obnova kostiju, tzv. remodeliranje. To je proces koji podrazumeva osteoklastima posredovanu koštanu resorpciju sa sledstvenom osteoblastima indukovanom koštanom apozicijom. To je vrlo di-namičan proces i uključen je veliki broj stem ćelija, kao i veliki broj faktora rasta i citokina, što ima i ključnu ulogu za nastanak i razvoj skeletnih me-tastaza7.

Razvoj koštanih metastaza je vrlo složen pro-ces, gde postoji interakcija između ćelija karcino-ma prostate, normalnih ćelija kostiju, kao i nji-hove mikrookoline (koštanog matriksa). Još dav-ne 1889. godine, Paget je opisao ovaj proces kao „seme i plodno tlo”, gde su ćelije tumora „seme” kojima treba „plodno tlo” ili „zemlja“ da bi uspele da se razviju na tzv. metastatskim mestima. Košta-no tkivo je idealno „tlo/zemljište” zbog prisustva brojnih faktora rasta i citokina koji se oslobađaju tokom remodelaže, kao i tokom unakrsne reakcije koštanih i kancerskih ćelija8. U metastatskoj ka-skadi, prvi korak je prihvatanje tumorskih ćelija od strane koštanog tkiva. Taj proces se ne odvija slučajno, u koštanom matriksu se stvaraju hemo-taktički faktori odgovorni za migraciju hemato-poetskih stem ćelija u koštanu srž. Normalno, ove ćelije su lokalizovane na specifičnim mestima, tzv. nišama za hematopoetske stem ćelije, gde mogu da budu u stanju mirovanja ili mogu da se aktviraju i dalje dele i diferenciraju. Važan hemotaksni faktor je stromal-derived factor-1 (SDF-1), takođe poznat kao CXCL12. On se uglavnom sintetiše u osteo-blastima i interakcijom sa specifičnim (CXCR4) receptorima na hematopoetskim stem ćelijama indukuje njihovo smeštanje u koštanoj srži. Neke predkliničke studije su pokazale da postoji značaj-na ekspresija CXCR4 receptora na površini ćelija karcinoma prostate. To znači da su ćelije karcino-ma prostate u stanju da se takmiče sa hematopo-etskim stem ćelijama za mesto u niši koštane srži

i, ukoliko do ovoga dođe, da se ćelije karcinoma privuku i adheriraju. U kosti dolazi do formiranja tzv. onko-niše, u kojoj ćelije karcinoma mogu da ostanu u stanju mirovanja ili mogu da se aktiviraju i da dovedu do kolonizacije i invazije10–13.

Tokom metastatske kolonizacije kostiju, ćelije karcinoma prostate ometaju fiziološko remodeli-ranje kostiju zbog oslobađanja parakrinih faktora, koji su uključeni u fiziološku regulaciju i osteo-klastne i osteoblastne aktivnosti. Na samom počet-ku, ključna faza ovog procesa je abnormalno pove-ćana osteoklastima posredovana resorpcija kostiju, koja nastaje posredstvom nekoliko faktora rasta i citokina, kako što su: transformišući faktor rasta b1 (TGF b1), parathyroid hormone-related pepti-de i interleukin6. Ovi faktori dovode do aktivacije puta receptor aktivatora nuklearnog faktora kapa B i njegovog liganda – the receptor activator nuc-lear kappa B (RANK) / RANK ligand (RANKL) pathway, koji ima glavnu ulogu u regulaciji resorp-cije kostiju. Osteoblasti proizvode RANKL, koji se vežu za svoje RANK receptore, koji se nalaze na površini osteoklasta, favorizujući maturaciju, pre-življavanje i aktivnost ostoklasta. Pojačana osteo-liza je krucijalna za zasejavanje ćelija karcinoma prostate, takođe, povezana je i sa oslobađanjem iz koštanog matriksa nekoliko faktora rasta i faktora preživljavanja, odgovornih za progresiju tumora. U narednoj fazi metastatske kolonizacije i invazije postoji ekscesivna koštana apozicija, koja postaje dominantna u odnosu na resorpciju, što je, tako-đe, uslovljeno sledećim faktorima rasta: osnovni fibroblastni faktor rasta (basic fibroblast growth factor), koštani morfogeni protein (bone morp-hogenic proteins), endothelin-1 (ET-1), tumorski faktor rasta b1 (tumor growth factor b1) i insulin--like growth factor 1, koji se oslobađaju od strane ćelija karcinoma, kao i od strane koštanog matrik-sa i stimulišu i osteoblastnu aktivnost i prolifera-ciju karcinoma. Ćelije karcinoma prostate mogu, takođe, da doprinesu koštanoj apoziciji, dobijajući iste funkcionalne aktivnosti kao i osteoblasti, tzv. osteomimicry. Ova složena interakcija između ko-štane mikrookoline i ćelija karcinom dovodi do začaranog kruga koji indukuje progresiju koštanih metastaza9,14,15.

Iako su kod CaP metastaze u kostima osteo-blastnog tipa, dominira proces osteolize, koji se takođe neprestano odvija i to je neposredni uzrok nastanka skeletnih događaja. Pojačana osteolitička

213

aktivnost nije ograničena samo na mestima gde su metastaze, već je generalizovan proces. Uzrok tome je sekundarni hiperparatireodizam, zbog tzv. sindroma gladi kostiju. To je metabolički poreme-ćaj gde zbog povećane osteoblastne aktivnosti po-stoji pojačana ugradnja kalcijuma u koštano tkivo, što dovodi do hiperparatireodizma, kao odgovora na pad serumskog kalcijuma. Kompenzatorno po-većanje sekrecije paratireoidnog hormona je od-govorno za pojačanu osteoklastnu aktivnost i na udaljenim mestima u kostima, nevezano od me-sta samih metastaza. Treba napomenuti još jedan dodatni uzrok resorpcije kostiju, a to je jatrogena osteoporoza, kao posledica androgene deprivacio-ne terapije9,15,16.

Terapija

Jedan od načina lečenja koštanih metastaza kar-cinoma prostate je koštana ciljana (target) terapi-ja. Lekovi koji se u ovom modalitetu lečenja ko-riste su bisfosfonati, lekovi koji inhibišu aktivnost osteoklasta, i denosumab, humano monoklonsko antitelo koje blokira osteoklaste, vezivanjem i blo-kadom RANKL, čime ga inaktiviše. Bisfosfonati su analozi neorganskog pirofosfata i imaju veliki afinitet za deponovanje u kostima. Postoje 2 klase bisfosfonata: klasa koja ne sadrži azot –N (etidro-nat, clodronat, tiludronat) i bisfosfonati koji sadr-že azot – N (pamidronat, neridronat, olpadronat, alendronat, ibandronat, risedronat i zolendronat). Kliničke studije i klinička praksa su pokazali da najveći značaj od bisfosfonata ima zolendronska kiselina, kada je u pitanju tretman koštanih meta-staze kod karcinoma prostate17.

Bisfosfonati inhibišu koštanu resorpciju pri-marnim delovanjem na osteoklaste i, iako su me-tastaze kod karcinoma prostate osteoblastne, do-minantna je generalna osteoliza. Mehanizam dej-stva je taj što su bisfosfonati u hemijskom pogledu slični pirofosfatima i blokiraju enzime koji koriste pirofosfate i remete metaboličke procese u osteo-klastima. Takođe, za bisfosfonate je karakteristič-no da imaju afinitet za kalcijum i da se vezuju se za njega. S obzirom na to da su kosti najveći depo kalcijuma u ljudskom telu, bisfosfonati se u najve-ćoj meri i akumuliraju u kostima. Bisfosfonati, kad dospu u kosti i kada ih osteoklasti „pojedu” (inge-stija), blokiranjem različitih enzima dovode do in-hibicije razvoja i aktivnosti osteoklasta, a dovode i

do njihove apoptoze. Razlika između bisfosfonata sa azotom i bez njega je u tome što blokiraju ra-zličite enzime i različite metaboličke procese, ali je suština ista, blokada i apopotoza osteoklasta, tj. redukcija osteolize. Grupa bisfosfonata bez azota se zbog izraženih negativnih efekata više ne koristi za terapiju koštanih metastaza. Zoledronska kise-lina se pokazala kao klinički najefikasnija u tera-piji koštanih metastaza kod karcinoma prostate, i prva je odobrena za lečenje koštanih metastaza kod kastraciono rezistentnog karcinoma prostate. Zoledronska kiselina je treća generacija bisfosfo-nata.

U studiji Saad F i saradnika (2002) pokazano je18: • da je znatno više pacijenata u placebo grupi

imalo skeletne događaje u odnosu na one koji su primali 4 mg zoledronske kiseline (44,2% nasuprot 33,2%)

• da je srednje vreme do prvog skeletnog doga-đaja bilo znatno kraće u placebo grupi nego u grupi koja je primala 4 mg zoledronske kiseline (321 nasuprot 488 dana)

• da su urinarni markeri koštane resorpcije bili statistički značajno niži kod pacijenata koji su primali zoledronsku kiselinu nego kod pacije-nata u placebo grupi (P = 0,001)

• da su bol i analgetski skor znatno veći u place-bo grupi nego kod pacijenata koji su primali 4 mg zoledronske kiseline

• da zoledronska kiselina (4 mg) redukuje ske-letne događaje kod pacijenata sa metastatskim kastraciono rezistentnim karcinomom prosta-te (CRCP).

Takođe, dve godine kasnije (2004), isti autor je potrvrdio terapijski značaj zoledronske kiseline u lečenju metastaza kastraciono rezistentnog karci-noma prostate19 i da je:• smanjena učestalost skeletnih događaja kod

muškaraca sa metastatskim kastraciono rezi-stentnim kancerom prostate

• manji broj pacijenata u grupi koja je primala 4 mg zoledronske kiseline nego u placebo gupi imao najmanje jedan skeletni događaj (38% nasuprot 49%)

• godišnja incidencija skeletnih događaja bila 0,77 za grupu koja je primala 4 mg zoledronske kiseli-ne u odnosu na 1,47 za placebo grupu (P = 0,005)

• srednje vreme do pojave prvog skeletnog doga-

BENEFITI PRIMENE ZOLEDRONSKE KISELINE KOD KOŠTANIH METASTAZA KARCINOMA PROSTATE

214 SJAIT 2017/7-8

đaja bilo znatno duže za grupu koja je primala 4 mg zoledronske kiseline u odnosu na placebo grupu (P = 0,009)

• u odnosu na placebo grupu, grupa koja je pri-mala 4 mg zoledrondronske kiseline reduko-vala tekući rizik od skeletnog događaj za 36% (risk ratio = 0.64, 95% CI = 0.485 nasuprot 0,845; P = 0,002)

• manja učestalost skeletnih događaja kod paci-jentata iz zoledronske grupe nego kod pacije-nata u placebo grupi, bez obzira da li su imali neki skeletni događaj pre ulaska u studiju

• dugotrajna primena 4 mg zoledronske kiseline bezbedna i da obezbeđuje dugotrajnu kliničku korist za muškarce sa metastatskim kastracio-no rezistentnim karcinom prostate.

U TRAPEZE studiji20 je pokazano da je u uz-napredovaloj fazi bolesti, kada se zoledronska ki-selina daje zajedno sa docetakselom, zoledronska kiselina pokazala znatno produženo vreme do pojave skeletnog događaja (HR: 0,76; p = 0.008), što je potvrdilo njenu upotrebu za lečenje košta-nih metastaza kastraciono rezistentnog karcinoma prostate.

Kod pacijenata sa visoko rizičnim nemetastat-skim lokalizovanim karcinoma prostate (Gleason score 8–10, node-positive disease, or PSA 20 ng/ml) nije pokazano da zoledronska kiselina reduku-je učestalost razvoja metastaza u odnosu na place-bo grupu, ali je u ovoj studiji zoledronska kiselina aplikovana jednom u 3 meseca, tako da ovu studiju možemo da posmatramo sa rezervom (17,1%, sa primenom zoledronske kiseline, nasuprot 17,0%, bez terapije; p = 0,95)21.

Praktično sve nove studije su ispitivale značaj zolendronske kiseline (ZK) samo kod metastat-skog, ali kastraciono rezistentnog CaP.

Studija Thomas J i saradnika22 je jasno pokazala značaj primene zoledronske kiseline i kod meta-statskog ali hormon senzitivnog karcinom prostate. Ispitivanje je vršeno u pogledu efekta na mineral-nu gustinu kostiju, zatim na pojavu skeletnih do-gađaja, na promene biohemisjkih markera resorp-cije kostiju, kao i na bezednost davanja ovoga leka. Dokazano je da androgena deprivaciona terapija (ADT), kao standard u lečenju metastatskog CaP, može da dovede do smanjenja mineralne gustine kostiju, odnosno osteoporoze i osteopenije, što po-većava rizik od frakture10. Ova studija je pokazala

da se mineralna gustina lumbalne kičme i zgloba kuka značajno povećala kod pacijenata koji su tre-tirani ZK. Srednji porast gustine je bio značajan i u lumbalnoj kičmi (7,7%, P = 0,001) i u zglobu kuka (3,6%, P = 0,001), bez obzira na početne vrednosti mineralne gustine.

Ovo je prva studija koja je ispitivala delova-nje ZK kod metastatskog ali hormon senzitivnog CaP. Tokom studije, 178 pacijenata (88,1%) nije imalo skeletni događaj i samo 24 pacijenta je ima-lo skeletni događaj i to: 18 (8,9%), i 6 (3%), mul-tiple SREs. Posle 410 dana, oko 75% pacijenata nije imalo SREs. Učestalost SREs-a je bila znatno manja u odnosu na studije kod metastatskog ali kastraciono rezistentnog CaP (11,9% nasuprot 33,2%), kao što se i očekivalo, jer su pacijenti u ovoj studiji bili u ranijem stadijumu bolesti. Me-đutim, ovako mala učestalost SREs-a takođe uka-zuje da ZK može da bude vrlo efikasna i u smanje-nju učestalosti SREs-a kod pacijenata sa metastat-skim-hormonesenzitivnim CaP koji su na ADT. Biohemiski markeri koštanog metabolizma se često koriste u studijama za procenu terapijskog odgovora na antiresorptivne lekove22. Nivo ovih markera se meri kako bi se procenile promene u stepenu koštane resorpcije (NTX) i koštane apo-zicije (BAP)10,21. Rezultati ove studije su pokazali značajnu i trajnu supresiju biohemijskih markera koštane resorpcije, ukazujući da ZK smanjuje ko-štanu resorpciju kod pacijenata sa CaP i koštanim metastazama koji su na ADT. Promene u biohe-mijskim markerima, NTX (N telopeptid) i BAP (koštana alkalna fosfataza), bile su niže u odnosu na početne vrednosti (pre Th), tokom čitavog pra-ćenja pacijenata. Nivo pada vrednosti ovih mar-kera je bio od 43,2% do 50,7% za NTX i od 9,1% do 37% za BAP. Srednji nivo smanjenja vrednosti ovih markera je bio za NTX 49,6% i za BAP 47,4% . Takođe, i učestalost renalih neželjenih dejstava je bila niska. Neželjeni događaji, verovatno pove-zani sa ZK, su se deslili u 5% slučajeva i to su bili sledeći: malaksalost (9%), atralgija (7,7%), pirek-sija (6,8%), mialgija (6,3%), bol u kostima (5,9%) i rigor. (5%). Nije bilo slučajeva sa teškom alergij-skom reakcijom, osteonekrozom ili osteomalaci-jom vilice. Jedan pacijent je imao blagu, gradus 1, hipokalcemiju. Samo 6 (2,7%) i 10 (4,5%) pa-cijenata je prekinulo, odnosno odložilo terapiju, zbog suspektnih neželjenih dejstava vezanih za primenu leka.

215

Indikacije

Prevencija komplikacija na kostima (patoloških fraktura, kompresija kičme, zračenja ili operacija kostiju ili tumorom izazvane hiperkalcemije) kod pacijenata sa uznapredovalim malignitetom koji zahvata i kosti, kao i terapija za odrasle pacijente sa hiperkalcemijom usled malignih bolesti.

Neželjeni efekti terapije23–27

Kao i svi drugi lekovi, i zoledronska kiseli-na ima svoja neželjena dejstva i to opšta, kao što su malaksalost, anemija, pireksija i edemi donjih ekstremiteta, i specifična: renalna toksič-nost (11,5%), osteonekroza vilice, hipokalcemija, akutna reakcija (groznica 20,1% i mialgija 24,8%). Učestalost neželjenih dejstva je bila nešto veća u grupi sa zoledronskom kiselinom nego u placebo grupi. Visoka stopa renalne toksičnosti se deša-vala kod pacijenata koji su primali 8 mg zoledro-nekse kiseline, zbog čega se daje doza od 4 mg. Takođe, zoledronska kiselina je u početku dava-na u brzoj i.v. infuziji od 5 minuta, što je takođe povezano sa renalnom toksičnošću, zbog čega se sada i.v. infuzija daje 15 minuta. Tako da od kada se zoledronska kiselina aplikuje u dozi od 4 mg i vreme i.v. aplikacije traje 15 minuta, učestalost pogoršanja renalne funkcije je slična kao i u pla-cebo grupi, oko 11,5%. U poslednjim studijama nisu zabeleženi slučajevi osteonekroze vilice, ali postoje podaci i o tom neželjenom dejstvu. Pre-ma postojećim podacima, učestalost osteonekro-ze vilice je manja kod pacijenata koji su primali ZK – 1,3% nego kod pacijenata koji su dobijali denosumab – 1,8%, i najčešće je to bila nekroza mandibule. Kod pacijenata sa osteonekrozom vi-lice su često prisutni bol u vilici, ispadanje zuba i oralna infekcija. Kod većine pacijenata, u 54% slučajeva, bio je dovoljan konzervativni tretman, kao što je ispiranje usta i antibiotska terapija. Kod 41% pacijenata je bila neophodna ograničena hi-rurška intervencija i kod samo 4,5% je bila po-trebna hirurška resekcija kosti. Faktori rizika za nastanak osteonekroze vilice su lokalni: vađenje zuba, zubna proteza, loša oralna higijena i sistem-ski: pušenje, DM, anemija, HBI, kortikosteroidi, CHT, Th-antiangiogeneza28–31.

Hipocalcemija je jedna od mogućih komplika-cija. Prema literaturi, gradus 3 ili 4 je viđen kod

1,9% pacijenata lečenih ZK19. Zato je indikova-no da svi pacijenti koji dobijaju ZK istovremeno primaju i oralni kalcijum, 500–1000 mg/dan, i i.j. vitamin D 400, tokom čitavog vremena dok dobi-jaju ZK. Jedino treba da se obustavi suplementacija oralnim Ca i vitaminom D, ukoliko se razvije hi-perkalcemija. Takođe, potrebno je naglasiti da pre Th ZK, nivo kalcijuma u krvi treba da bude nor-malan i da je potrebno merenje nivoa Ca u krvi to-kom terapije ZK. Ukoliko se razvije hipokalcemija, treba da se obustavi ZK i da se nastavi sa davanjem oralnog Ca i vitamina D.

Akutna reakcija pri samoj aplikaciji leka se ja-vlja kod 20–25% slučajeva i obično je blagog ka-raktera i tretira se analgeticima i antipireticima.

Zaključak

Zoledronska kiselina je treća generacija bisfos-fonata, analog neorganskog hidroksiapatita koja in-hibicijom osteoklasta redukuje koštanu resorpciju. Zaključuje se da je dugotrajna primena 4 mg zole-dronske kiseline bezbedna i da obezbeđuje dugo-trajnu kliničku korist za muškarce sa metastatskim kastraciono rezistentnim karcinom prostate. Lek je bezbedan i efikasan. Aplikuje se u dozi od 4 mg u 15-minutnoj i.v infuziji. Obavezno, treba svakod-nevno da se daje i oralni kalcijum 500–1000mg i vi-tamin D 400 i.j. Pre aplikacije zoledronske kiseline, vrednosti kreatinina i serumskog kalcijuma moraju da budu u granicama referentnih vrednosti.

Literatura:

1. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay J, Lortet-Tieu-lent J, Jemal A. Global cancer statistics, 2012. CA Can-cer J Clin 2015; 65:87–108.

2. Costa L, Badia X, Chow E, Lipton A, Wardley A. Impact of skeletal complications on patients’ quality of life, mobility, and functional independence. Support Care Cancer 2008; 16:879–89.

3. Coleman RE. Metastatic bone disease: clinical fe-atures, pathophysiology and treatment strategies. Can-cer Treat Rev 2001; 27:165–76.

4. Broder MS, Gutierrez B, Cherepanov D, Linhares Y. Burden of skeletal-related events in prostate cancer: unmet need in pain improvement. Support Care Can-cer 2015; 23:237–47.

5. Weinfurt KP, Li Y, Castel LD, Saad F, Timbie JW, Glendenning GA, et al. The significance of skeletal-re-lated events for the health-related quality of life of pati-ents with metastatic prostate cancer. Ann Oncol 2005; 16:579–84.

BENEFITI PRIMENE ZOLEDRONSKE KISELINE KOD KOŠTANIH METASTAZA KARCINOMA PROSTATE

216 SJAIT 2017/7-8

6. Clinical Trials Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics, US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administratio-n,Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) 2007.

7. Guise T. Examining the metastatic niche: tar-geting the microenvironment. Semin Oncol 2010; 37(Suppl. 2):S2–S14.

8. Saad F, Lipton A, Cook R, Chen YM, Smith M, Coleman R. Pathologic fractures correlate with reduced survival in patients with malignant bone disease. Can-cer 2007; 110:1860–7.

9. DePuy V, Anstrom KJ, Castel LD, Schulman KA, Weinfurt KP, Saad F. Effects of skeletal morbidities on longitudinal patient-reported outcomes and survival in patients with metastatic prostate cancer. Support Care Cancer 2007; 15:869–76.

10. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Cancer Metastasis Rev 1989; 8:98–101.

11. Pedersen EA, Shiozawa Y, Pienta KJ, Taichman RS. The prostate cancer bone marrow niche: more than just ‘fertile soil’. Asian J Androl 2012; 14:423–7.

12. Weilbaecher K, Guise TA, McCauley LK. Can-cer to bone: a fatal attraction. Nat Rev Cancer 2011; 11:411–25.

13. Sun YX, Wang J, Shelburne CE, Lopatin DE, Chinnaiyan AM, Rubin MA, et al. Expression of CXCR4 and CXCL12 (SDF-1) in human prostate cancers (PCa) in vivo. J Cell Biochem 2003; 89:462–73.

14. Msaouel P, Pissimissis N, Halapas A, Koutsilieris M. Mechanisms of bone metastasis in prostate cancer: clinical implications. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22:341–55.

15. Tucci M, Mosca A, Lamanna G, Porpiglia F, Terzolo M, Vana F, et al. Prognostic significance of di-sordered calcium metabolism in hormone-refractory prostate cancer patients with metastatic bone disease. Prostate Cancer Prostatic Dis 2009; 12:94–9.

16. Rico H, Uson A, Hernandez ER, Prados P, Para-mo P, Cabranes JA. Hyperparathyroidism in metastases of prostate carcinoma. A biochemical, hormonal and histomorphometric study. Eur Urol 1990; 17:35–9.

17. Clodronate and liposome-encapsulated clodro-nate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosi-ne 5’-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro. Frith JC, Mönkkönen J, Blackburn GM, Russell RG, Rogers MJ. J Bone Miner Res. 1997 Sep; 12(9):135–867

18. SaadF, GleasonDM,MurrayR, et al.Arandomi-zed, placebo-controlled trial of zoledronic acid in pati-entswith hormone-refractorymetastatic prostate carci-noma. J Natl Cancer Inst 2002; 94:1458–68.

19. Saad F, Gleason DM, Murray R, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skele-tal complications in patients with metastatic hormo-ne-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96:879–82.

20. James ND, Pirrie S, Barton D, et al. Clinical outcomes in patients with castrate-refractory prostate cancer (CRPC) metastatic to bone randomized in the factorial TRAPEZE trial to docetaxel (D) with stron-tium-89 (Sr89), zoledronic acid (ZA), neither, or both (ISRCTN 12808747) [abstract LBA5000]. J Clin Oncol 2013; 31(Suppl).

21. Wirth M, Tammela T, Cicalese V, Gomez Veiga F, Delaere K, Miller K, Tubaro A, Schulze M, Debruyne F, Huland H, Patel A, Lecouvet F, Caris C, Witjes W. Pre-vention of bone metastases in patients with high-risk nonmetastatic prostate cancer treated with zoledronic acid: efficacy and safety results of the Zometa European Study (ZEUS). Eur Urol. 2015 Mar; 67(3):482–91

22. Open-label trial evaluating the safety and effica-cy of zoledronic acid in preventing bone loss in patients with hormone-sensitive prostate cancer and bone me-tastases.

23. Polascik TJ, Given RW, Metzger C, Julian SR, Ve-stal JC, Karlin GS, Barkley CS, Bilhartz DL, McWhorter LT, Lacerna LV. Urology. 2005 Nov;66(5):1054-9

24. Jaw osteonecrosis associated with bisphospho-nates: multiple exposed areas and its relationship to teeth extractions. Study of 20 cases. Bagan JV, Jimenez Y, Murillo J, Hernandez S, Poveda R, Sanchis JM, Diaz JM, Scully C. Oral Oncol. 2006 Mar;42(3):327-9.

25. Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteone-crosis of the jaws in Australia. J Oral Maxillofac Surg 2007;65:415–23.

26. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteo-necrosis/osteopetrosis) of the jaws: risk factors, recog-nition, prevention, and treatment. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. J Oral Maxillofac Surg. 2005 Nov;63(11):1567-75.

27. Decreased occurrence of osteonecrosis of the jaw after implementation of dental preventive mea-sures in solid tumour patients with bone metastases treated with bisphosphonates. The experience of the National Cancer Institute of Milan. Ripamonti CI, Ma-niezzo M, Campa T, Fagnoni E, Brunelli C, Saibene G, Bareggi C, Ascani L, Cislaghi E. Ann Oncol. 2009 Jan;20(1):137-45

28. American Association of Oral and Maxillofaci-al Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws--2009 update. Ruggiero SL, Dodson TB, Assael LA, Landesberg R, Marx RE, Me-hrotra B; American Association of Oral and Maxillo-facial Surgeons. J Oral Maxillofac Surg. 2009 May;67(5 Suppl):2-12

29. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zo-meta) induced avascular necrosis of the jaws: a gro-wing epidemic. Marx RE. J Oral Maxillofac Surg. 2003 Sep;61(9):1115-7

30. Frequency and risk factors associated with oste-onecrosis of the jaw in cancer patients treated with in-travenous bisphosphonates. Hoff AO, Toth BB, Altun-dag K, Johnson MM, Warneke CL, Hu M, Nooka A, Sayegh G, Guarneri V, Desrouleaux K, Cui J, Adamus

217

A, Gagel RF, Hortobagyi GN. J Bone Miner Res. 2008 Jun;23(6):826-36.

31. Osteonecrosis of the jaw in cancer after treat-ment with bisphosphonates: incidence and risk factors.

32. Bamias A, Kastritis E, Bamia C, Moulopoulos LA, Melakopoulos I, Bozas G, Koutsoukou V, Gika D, Anagnostopoulos A, Papadimitriou C, Terpos E, Di-mopoulos MA. J Clin Oncol. 2005 Dec 1;23(34):8580-7.

33. Incidence, risk factors, and outcomes of osteo-necrosis of the jaw: integrated analysis from three blin-ded active-controlled phase III trials in cancer patients with bone metastases. Saad F, Brown JE, Van Poznak C, Ibrahim T, Stemmer SM, Stopeck AT, Diel IJ, Takahashi S, Shore N, Henry DH, Barrios CH, Facon T, Senecal F, Fizazi K, Zhou L, Daniels A, Carrière P, Dansey R. Ann Oncol. 2012 May;23(5):1341-7

BENEFITI PRIMENE ZOLEDRONSKE KISELINE KOD KOŠTANIH METASTAZA KARCINOMA PROSTATE

218 SJAIT 2017/7-8

doi:10.5937/sjait1706159JISSN 2466-488X (Online)

Izveštaj sa WINFOCUS USLS BASIC KURSA

održanog u Urgentnom centru Kliničkog centra Srbije, 02.12.2017. godine u Beogradu

U biblioteci Urgentnog centra KCS, dana 02.12.2017.godine, u Beogradu, održan je WINFOCUS USLS osnovni kurs. Predavači su bili članovi Winfocus udruženja iz Hrvatske, specijalisti interne medicine prof. dr Radovan Radonić i dr Ivan Tomić, i iz Slovenije – specijalisti urgentne medicine dr Dajna Buič-Rerečić i dr Marko Zelenika.

Kurs je organizovan u saradnji dr Marije Milenković, anesteziologa iz Urgentnog centra, i predstavnika udruženja Winfocus Srbija i prof. dr Dragana Mašulovića, direktora Centra za radiologiju i MR KCS, i dr Milice Stojadinović, radiologa, načelnika Odeljenja urgentne radiologije u Urgentnom centru.

WINFOCUS (World Interactive Network Focused On Critical Ultra Sound) je svetska interaktivna mreža, koja je usmerena na primenu i razvoj Point-of-Care pregleda ultrazvukom, a sve u cilju unapređenja tehnologije i edukacije lekara, radi efikasnijeg zbrinjavanja i lečenja životno ugroženih pacijenata. Ciljani utrazvuk (Poin-of-Care) je neposredni ultrazvučni pregled, na osnovu koga se donose hitne terapijiske odluke u različitim oblastima medicine. WINFOCUS USLS je međunarodni licencirani kurs koji ima za cilj edukaciju lekara za primenu Point-of-Care urgentnog ultrazvuka u zdravstvenim ustanovama i na terenu.

WINFOCUS USLS basic kurs, održan u Urgentnom centru Kliničkog Centra Srbije u Beogradu, imao je 24 polaznika, anesteziologa iz Kliničkog centra Srbije i Vojnomedicinske akademije. Tu su bili internisti, pulmolozi i lekari urgentne medicine iz Urgentnog centra Beograd i Kliničkog Centra u Nišu. Pripremu za kurs su činili video materijali, koje su polaznici dobili par nedelja pre održavanja, i predtest koji se rešavao on-line, nekoliko dana pre početka edukacije. Jednodnevana edukacija je imala za cilj upoznavanje polaznika sa mnogostrukom primenom ove neinvazivne tehnike u vanbolničkim i bolničkim ustanovama. Posebna pažnja je posvećena najnovijim protokolima hemodinamskog i respiratortog praćenja životno ugroženih pacijenata. Predstavljeni su i najnoviji vodiči FAST protokola za traumatizovane pacijente i načini dijagnostikovanja krvarenja i povreda solidnih organa grudne i trbušne duplje Point-of-Care pregledom. FAST pregled, kao sastavni deo ABC protokola, standardizovan je, jednostavan, egzaktan, brz i ponovljiv, a na osnovu njega se prati dinamika stanja traumatizovanog pacijenta. 

Kurs se sastojao od predavanja i praktičnih vežbi, sa akcentom na identifikaciji slobodne tečnosti u peritonealnom, perikardnom i pleuralnom prostoru, orijentacionom pregledu srca, abdominalne aorte i krvnih sudova donjih ekstremiteta, kao i određivanju vaskularnog pristupa ultrazvukom. U praktičnom delu polaznici su stekli uvid u aparaturu i način primene ultrazvuka, tipična mesta za pregled ultrazvukom i specifičnosti pristupa ultrazvukom.

Ljubičasta, zelena, plava i narandžasta grupa su bile podgrupe od po šest polaznika, pod mentorstvom naših kolega iz Slovenije i Hrvatske, u kojima su polaznici na volonterima odmah mogli praktično da primene neposredno ispredavanu oblast.

Ovom prilikom čast mi je da Vam predstavim i naše udruženje Winfokus Srbija koje je formirano u novembru prošle godine, u saradnji sa docentom dr Vojislavom Nešković, anesteziologom sa VMA Beograd, dr Kornelijom Jakšić-Horvat, dr Snežanom Holcer-Vukelić, dr Mihaelom Budimski, lekarima urgentne medicine iz Subotice, dr Ivanom Stankovićem, kardiologom iz Zemunske bolnice, i dr Marijom Milenković, anesteziologom iz Urgentnog centra.

Neopisivo dobra radna atmosfera, neposrednost, dobra organizacija su samo neki od komentara koji smo naknadno dobili od naših kolega polaznika.

Zahvaljujemo se svima na nesebičnoj podršci.Sa oduševljenjem planiramo sledeći kurs.

Dr Milica Stojadinović,Načelnik Odeljenja urgentne radiologije, Urgentni centar KCS, Beograd

Dr Marija Milenković,Odeljenje anestezije i reanimacije, Urgentni centar KCS, Beograd,Centar za anesteziologiju i reanimatologiju KCS, Beograd

220 SJAIT 2017/7-8

Slika 1. Predavači na WINFOCUS USLS osnovnom kursu su bili prof. dr Radovan Radonić, specijalista interne medicine (WINFOCUS Hrvatska), dr Milica Stojadinović, radiolog i dr Marijom Milenković, anesteziolog (WINFOCUS Srbija), specijalisti urgentne medicine dr Marko Zelenika i dr Dajna Buič-Rerečić (WINFOCUS Slovenija) i dr Ivan Tomić specijalista interne medicine (WINFOCUS Hrvatska).

Slika 2. WINFOCUS-a USLS basic kurs održan u Urgentnom centru Kliničkog Centra Srbije u Beogradu imao je 24 polaznika, anesteziologa iz Kliničkog centra Srbije i Vojnomedicinske akademije, kao internista, pulmologa i lekara urgentne medicine iz Urgentnog centra Beograd i Kliničkog Centra u Nišu.

SJAIT 2015/5-6 221

Slika 3: U praktičnom delu polaznici su stekli uvid u aparaturu i način primene ultrazvuka, tipična mesta za pregled ultrazvukom i specifičnosti pristupa ultrazvukom

Slika 4: WINFOCUS USLS basic kurs održan u Urgentnom centru Kliničkog Centra Srbije u Beogradu pamtićemo po radnoj atmosferi, opuštenom učenju uz sjajne instruktore I prijateljskoj atmosferi