sjait.uais.rs · SERBIAN JOURNAL OF ANESTHESIA AND INTENSIVE THERAPY Časopis Udruženja...

SERBIAN JOURNAL OF ANESTHESIA AND INTENSIVE THERAPY

Časopis Udruženja anesteziologa i intenzivista SrbijeGodište 34; Januar-Jun 2012; Broj 1-2

SRPSKI ČASOPIS ANESTEZIJA I INTENZIVNA TERAPIJAOfficial Journal of Serbian Association of Anesthesiologists and Intensivists

Volume 34; January-June 2012; Issue 1-2

Glavni i odgovorni urednikEditor in ChiefNevena Kalezić

Zamenik urednikaAccessory Chief Editor

Radmilo Janković

SekretarSecretary

Miodrag Milenović

Adresa uredništva/Editorial OfficeCentar za endokrinu hirurgiju KCS, 11000 Beograd, Pasterova 2,

Vojnomedicinska akademija, 11000 Beograd, Crnotravska 17,Tel/ +381 11 366 32 61 Fax +381 11 361 57 88 e-mail: [email protected]

Uređivački odbor/Editorial Board

Dragan Vučović Predrag RomićLjiljana GvozdenovićAleksandar PavlovićMaja ŠurbatovićBranko Milaković

Dušica Simić Nebojša Lađević Jasna JevđićVesna MalenkovićVojislava NeškovićIvana Budić

Gabriel Gurman, IzraelNeil Soni, EngleskaEhrenfried Schindler, NemačkaMassimiliano Sorbelo, ItalijaPeter Biro, ŠvajcarskaDorel Sandesc, Rumunija

Lektor za srpski jezikSerbian language editor

Ivana Živić

Lektor za engleski jezikEnglish language editor

Nikola Slijepčević

Tehnički urednikTehnical Editor

Vesna Antonijević

Izvršni izdavač/Executive PublisherGrapex D.O.O, Srete Mladenovića 1/3, 34000 Kragujevac

tel. 034 331889 e-mail: [email protected]ž 1000

SADRŽAJ CONTENTSGodište: 34 I-VI 2012. Broj: 1-2 Volume: 34 I-VI 2012. Issue: 1-2

Novi molekuli i novi izazovi u terapiji bakterijskih infekcija (Kontinuirana medicinska edukacija, Kopaonik 10-11.03.2012.)

1. Multi rezistentne bakterije – šta kada su nam mogućnosti smanjene?Ivan Palibrk, Vesna Pantić Palibrk, Dejan Marković, Marina Stojanović, Ana Mandraš, Vera Sabljak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72. Nozokomijalne pneumonije – imamo li rešenje za rezistentne prouzrokovače ?Nevena Kalezić, Ana Mandraš, Vera Sabljak, Vesna Antonijević, Slavče Antanasković, Dejan Marković . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113. Gram pozitivne infekcije u urologiji i nefrologijiNebojša Ladjević, Ivana Likić Lađević, Otaš Durutović, Bojana Radošević, Nataša Denčić, Biljana Miličić . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214. Infekcija grafta u vaskularnoj hirurgiji,primena oksazolidinonaRadmilo Janković, Sonja Stamenić, Nevena Kalezić, Ljiljana Gvozdenović, Slavče Antanasković . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275. Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva izazvane Gram-pozitivnim bakterijamaLjiljana Gvozdenović, Nebojša Ladjević, Vesna Pajtić, Dejan Marković, Nemanja Gvozdenović, Sladjana Stojilović . . . . . . . 336. Infektivni endokarditis – preporuke prevencije i lečenjaMiomir Jović, Predrag Stevanović, Dragana Unić- Stojanović . . 39

Respiratorni sistem i anestezija (Prvi kurs Evropskog komiteta za edukaciju u anesteziji, Kopaonik, 12-13.2012.)

7.Fiziologija disanja i anestezijaMiodrag Milenović, Dušica Simić, Vojislava Nešković, Gordana Jovanović, Nebojša Lađević . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458.Anestezijski disajni sistemiPredrag Stevanović, Miomir Jović . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539.Klinička primena inhalacionih anestetikaPredrag Stevanović, Miomir Jović . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6110.Anestezija za pacijente sa respiratornom slabošćuRadmilo Janković, Ljiljana Gvozdenović, Slavče Antanasković, Marina Stojanović, Nevena Kalezić . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6911. Modeli ventilacije u JIL i sinhronizacija pacijent – ventilatorDejan Marković, Ana Mandraš, Vera Sabljak, Vesna Antonijević, Slavče Antanasković, Nevena Kalezić . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7512. Anestezija u torakalnoj hirurgiji (osnovni principi)Miomir Jović, Predrag Stevanović, Dragana Unić- Stojanović . . 8113.Intenzivno lečenje respiratornog distresa – plućni edemLjiljana Gvozdenović , Vesna Pajtić, Dejan Markovć, Nemanja Gvozdenović, Ilija Srdanović, Radmilo Janković . . . . . . . . . . . . . 8514. Intenzivno lečenje respiratornog distresa – status asthmaticusNevena Kalezić, Ana Mandraš, Vesna Antonijević, Vera Sabljak, Marina Stojanović, Dejan Marković . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .93

New molecules and new chalanges in bacterial infections treatment (Continual medical education, Kopaonik 10-11.03.2012.)

1.Multi resistant microorganisms- what can we do?Ivan Palibrk, Vesna Pantić Palibrk, Dejan Marković, Marina Stojanović, Ana Mandraš, Vera Sabljak . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72. Hospital acquired pneumonia - what is the solution for multiresistant pathogens?Nevena Kalezić, Ana Mandraš, Vera Sabljak, Vesna Antonijević, Slavče Antanasković, Dejan Marković . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113. Gram positive infections in urology and nephrologyNebojša Ladjević, Ivana Likić Lađević, Otaš Durutović, Bojana Radošević, Nataša Denčić, Biljana Miličić . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214. Vascular graft infection, use of oxazolidinonesRadmilo Janković, Sonja Stamenić, Nevena Kalezić, Ljiljana Gvozdenović, Slavče Antanasković . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 275. Complicated skin and soft tissues infections caused by Gram-positive bacteriaLjiljana Gvozdenović, Nebojša Ladjević, Vesna Pajtić, Dejan Marković, Nemanja Gvozdenović, Sladjana Stojilović . . . . . . . 336. Infective endocarditis – recommandations for prevention and treatmentMiomir Jović, Predrag Stevanović, Dragana Unić- Stojanović . . 39

Respiratory system and anaesthesia (The first course of Commity for European Education in Anaesthesia, Kopaonik, 12-13.03.2012.)

7. Respiratory physiology and anaesthesiaMiodrag Milenović, Dušica Simić, Vojislava Nešković, Gordana Jovanović, Nebojša Lađević . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458. Breathing systems in anesthesiaPredrag Stevanović, Miomir Jović . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539. Clinical usage of inhalational anestheticsPredrag Stevanović, Miomir Jović . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6110. Anaesthesia for patients with respiratory failureRadmilo Janković, Ljiljana Gvozdenović, Slavče Antanasković, Marina Stojanović, Nevena Kalezić . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6911. Modes of ventilation in ICU and patient - ventilator synchronizationDejan Marković, Ana Mandraš, Vera Sabljak, Vesna Antonijević, Slavče Antanasković, Nevena Kalezić . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7512. Anesthesia for thoracic surgery (basic principles )Miomir Jović, Predrag Stevanović, Dragana Unić- Stojanović . . 8113. Intensive care of respiratory distress - pulmonary edemaLjiljana Gvozdenović, Vesna Pajtić, Dejan Markovć, Nemanja Gvozdenović, Ilija Srdanović, Radmilo Janković . . . . . . . . . . . . . 8514. Intensive care respiratory distress - status asthmaticusNevena Kalezić, Ana Mandraš, Vesna Antonijević, Vera Sabljak, Marina Stojanović, Dejan Marković . . . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . .93

Pismo glavnog urednika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5 Letter from the chief editor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

Prikaz slučaja

19. Komplikacije primene plućnog arterijskog katetera u kardiohirurgijiDragana Unić-Stojanović, Ivan Ilić, Marina Lukić, Srđan Jerotić, Miomir Jović . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133

Vodič za autore . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

20. Hibridna vaskularna hirurška procedura: tehnika i anesteziološki pristup – prikaz slučajaDragana Unić-Stojanović, Miomir Jović, Slobodan Tanasković, Dragan Sagić, Srđan Babić, Tjaša Ivošević, Đorđe Radak . . . . 141

19. Complications of pulmonary artery catheter use in cardiac surgeryDragana Unić-Stojanović, Ivan Ilić, Marina Lukić, Srđan Jerotić, Miomir Jović . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133

Case Report

20. Hybrid vascular surgical procedure: technique and anaesthetic management - case reportDragana Unić-Stojanović, Miomir Jović, Slobodan Tanasković, Dragan Sagić, Srđan Babić, Tjaša Ivošević, Đorđe Radak . . . . 141

Guide to Authors . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .159

21. Istorija anesteziologijeDragan Vučović . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .147

15.Tehnike u obezbeđivanju disajnog puta: videolaringo-skopija, laringealna maska, bronhoskopijaIvan Palibrk, Nevena Kalezić, Vesna Bumbaširević, Bojan Jovanović, Jelena Veličković . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10316. Perkutana dilatativna traheostomija u jedinici intenzivnog lečenjaVesna Papuga, Irena Uranjek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 115

15. Techniques in airway management: video laryngoscopes, laryngeal mask, fiberoptic intubationIvan Palibrk, Nevena Kalezić, Vesna Bumbaširević, Bojan Jovanović, Jelena Veličković . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10316. Percutaneous dilatational tracheostomy in intensive care unitVesna Papuga, Irena Uranjek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .. 115

Originalna klinička studija Original Article

Critical RewievRevijalni članak

17. Perioperativni infarkt miokarda u nesrčanoj hirurgiji: epidemiologija, patofiziologija, klinička slika i dijagnozaTjaša Ivošević, Branislava Ivanović, Biljana Tanović, Vesna Antonijević, Ivan Palibrk, Dragana Unić- Stojanović . . . . . . . . 12318.Promene plućne funkcije u toku opšte endotrahealne anestezijeAna Mandraš, Dejan Marković, Branislav Mojsić, Vesna Stevanović, Slavče Antanasković, Vera Sabljak . . . . . . . . . . . . . 127

17. Perioperative myocardial infarction in noncardiac sur-gery: epidemiology, pathophysiology, clinical features and diagnosisTjaša Ivošević, Branislava Ivanović, Biljana Tanović, Vesna Antonijević, Ivan Palibrk, Dragana Unić- Stojanović . . . . . . . . 12318. Changes in lung function during general endotracheal anesthesiaAna Mandraš, Dejan Marković, Branislav Mojsić, Vesna Stevanović, Slavče Antanasković, Vera Sabljak . . . . . . . . . . . . . 127

Iz istorije medicine

Izveštaj sa 15. kongresa svetske federacije udruženja anesteziologa Nevena Kalezić . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .151

Pismo glavnog urednika

Poštovane kolegenice i kolege,

Nedavno su, u martu 2012.godine, na Kopaoni-ku, održana dva značajna stručna skupa, akredito-vana od strane Zdravstvenog saveta Srbije, svaki sa po 12 bodova za predavače i 6 bodova za učesnike. Naziv prvog skupa bio je: Novi molekuli i novi iza-zovi u terapiji bakterijskih infekcija. Kao što se može naslutiti iz samog naslova, tema su bile različite in-trahospitalne infekcije, izazvane multirezistentnim sojevima bakterija i mogućnosti njihove prevenci-je i lečenja. Teme su izložene na vrlo sistematičan način, a bili su obuhvaćeni svi aspekti, naročito sa stanovišta anesteziologa i intenzivista.

Drugi skup, pod nazivom: CEEA 1: Respiratorni sistem i anestezija bio je, ustvari, Prvi kurs Komite-ta za evropsku edukaciju u anestezijiologiji (Com-mittee for European Education in Anaesthesiology), od ukupno 6, koji će se održati u naredne 4 godine (između dva Kongresa anestezije i intenzivne tera-pije. Polaznici koji završe svih 6 kurseva dobijaju di-plomu overenu i od strane Direktora CEEA. Inače CEEA je deo ESA (Europian Society of Anaesthesi-ologists) i ima svoj regionalni ogranak u Srbiji.

Rukovodilac i organizator oba kursa bio je doc. dr Nebojša Lađević, regionalni direktor CEEA za Srbiju, koji je ujedno i član predsedništva UAIS i član uređivačkog odbora našeg časopisa. Od njega je potekla i inicijativa da se svi prezentovani radovi, sa oba kursa, pretoče u radove in extenso i objave u našem časopisu, kako bi polaznicima kurseva, a i onima koji nisu bili u mogućnosti da prisustvu-ju, bili dostupni za čitanje i proučavanje i kasnije, u toku praktičnog, kliničkog rada. Uređivački od-bor je prihvatio ovaj predlog, a predavači su izašli u susret uredništvu i blagovremeno dostavili radove. Ono što je posebno značajno, jeste da je kurs CEEA bio besplatan za polaznike i da su eminentni preda-vači nesebično podelili svoje znanje sa učesnicima kursa.

Osim predavanja sa pomenuta dva skupa, u ovom broju će biti objavljeni i drugi članci – ori-ginalne kliničke studije, prikazi slučajeva, kao i re-vijalni radovi na druge teme i članak iz istorije me-dicine.

Uredništvo bi želelo da podstakne i druge orga-nizatore stručnih skupova, da postupe na sličan na-čin: ukoliko je skup posvećen nekoj novoj, aktuel-noj temi, ukoliko okuplja eminentne predavače, da i oni svoja predavanja pripreme u formi prikladnoj za štampanje u časopisu. Tako će benefit od struč-nog skupa biti multipliciran - predavači će, osim sertifikovanih bodova za licencu, dobiti i dodatnu referencu objavljivanjem rada in extenso (od značaj za dalje napredovanje u struci), a polaznici skupova (a naročito oni koji nisu bili u mogućnosti da pri-sustvuju) dobiće mogućnost da „obnove gradivo“ ili nauče nešto novo i korisno.

Srdačan pozdravprof. dr Nevena Kalezić

PISMO GLAVNOG I ODGOVORNOG UREDNIKA

MULTI REZISTENTNE BAKTERIJE – ŠTA KADA SU NAM MOGUĆNOSTI SMANJENE?(Strategije kod infekcija MDR sojevima)

1 Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu2Centar za anesteziologiju i reanimatologiju, Klinički Centar Srbije3Gradski zavod za javno zdravlje, Beograd4Institut za majku i dete “Dr Vukan Čupić”, Beograd

MULTI RESISTANT MICROORGANISMS - WHAT CAN WE DO?

1School of medicine, Belgrade University2Center for anesthesiology and resuscitation, Clinical Center Serbia3City department of public health, Belgrade4Institute for mothers and childrens care “Dr Vukan Cupic” Belgrade

Sažetak. Uvod: Rezistencija mikroorganizama na antibiotike je realnost sa kojom je potrebno da se suočimo. Odgovornost za ovo snose lekari koji ih ordiniraju u pojedinom situacijama vrlo nekritično. Zato su oni ti koji treba i da preduzmu mere u ci-lju zaustavljanja ili usporenja nastanka rezistencije. Cilj: Prikazati mere koje je potrebno preduzeti u cilju sprečavanja nastanka rezistencije bakterija na anti-biotike. Rezultat: U osnovi ovih mera je kontrola or-diniranja antibiotika u smislu određivanje optimal-nog antibiotika (selekcija), određivanje optimalne doze, omogućavanje optimalnog trajanje tretmana uz primenu svih epidemioloških mera. U cilju uspeš-nosti ovih mera organizuju se lekari, mikrobiolozi, farmakolozi, itd., sa zadatkom kontrole sprovođenja ovih mera. Naravno neophodna je podrška direktora ustanove. Zaključak: Kako bi uspele ove mere pre-duzete radi usporavanja i zaustavljanja razvoja rezi-stencije potrebno je da se svakodnevno sprovode kao i da se sve ove mere primenjuju uz evaluaciju uspeha uz postelju bolesnika.

Summary. Introduction: Antimicrobial resi-stance to antibiotics is a reality that has to be con-fronted.It is a great responsibility of doctors to stop inappropriate and irrational antibiotics prescription and combat the growing problem that jeopardizes adequate treatment of infections caused by multire-sistant microorganisms. Objective: To describe the measures for prevention of bacterial resistance to an-tibiotics. Results: The basis of this measures is strictly controlled prescription of antibiotics that includes adequate antibiotics selection, optimal dose, optimal duration of treatment with all epidemiologic mea-sures. To succeed, it is necessary to engage as many doctors, farmacologists, etc., as possible, who must implement and control these measures. Of course, the support of director of institute is very important.Conclusion: To obtain good results and slow-down and stop new antimicrobial resistance, it is necessary that all of these measures be implemented and appli-ed by patients bedside, on a daily basis, with evalua-tion of the success of infection treatment.

Adresa autora: ass.dr Ivan Palibrk, Klinički centar Srbije, Pasterova 2, Beograd, tel. 0113615644, e mail: [email protected]

Ivan Palibrk1,2, Vesna Pantić Palibrk3, Dejan Marković2, Marina Stojanović2, Ana Mandras4, Vera Sabljak2



UDK 615.33.015.8 STRATEGIJE KOD INFEKCIJA MDR SOJEVIMA

Ivan Palibrk1,2, Vesna Pantić Palibrk3, Dejan Marković2, Marina Stojanović2, Ana Mandras4, Vera Sabljak2

Key words: antibiotic therapy, antimicrobial re-sistance

Ključne reči: antibiotska terapija, rezistencija mikroorganizama

čijom primenom možemo sa velikom verovatno-ćom pokriti i uzročnika infekcije, ali to dovodi do toga da i drugi mikroorganizmi (koji nisu uzročni-ci) razvijaju rezistenciju. Na kraju tu je i “prihvatlji-va” cena antibiotika u odnosu na dobit koju donose.

Uočljiv je povećan razvoj rezistencije na antibi-otike od strane mikroorganizama izazivača kako bolničkih tako i vanbolničkih infekcija. Široka pri-mena antibiotika je, mora se priznati, dovela do zančajnog smanjenja morbiditeta i mortaliteta od oboljenja koja su dugo bila smrtonosna. U bol-ničkim uslovima , koji su za nas izuzetno značajni razvijen je jedan mikrosvet mikroorganizama koji osoblju i zdravim posetiocima ne predstavljaju opa-snost. Međutim za obolele osobe ovi mikroorganiz-mi su izuzetno smrtonosni. To je mala grupa bak-terija : Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumanni, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter species. Ta grupa je poznata i kao ESKAPE grupa. Ova gru-pa je pravi primer patogeneze, transmisije i razvoja rezistencije u bolničkim uslovima.1

8 SJAIT 2012/1-2

Svakodnevno smo svedoci razvoja bakterijske rezistencije na antibiotike. Od prve upotrebe antibiotika pre 65 godina (streptomicin i penicilin) počinje rat između udruženih lekara, mikrobiologa i farmaceuta protiv bakterija i njihovog stvaranja rezistencije na antimikrobnu terapiju. Tri milijar-de godina evolucije bakterija su dovele do toga da će one iz svog genetskog albuma uvek izvući ono najbolje što će im omogućiti da prežive. Moderna medicina upotrebi novi antibiotic, ali neposredno po padanju prvih žrtava na strani bakterija stvaraju se nove generacije koje su već sposobne da pruže “otpor” novoupotrebljenom leku.

Uvod

Bakterijska rezistencija

Naše ponašanje, kao lekara, u velikoj meri pogo-duje razvoju bakterijske rezistrencije (Slika 1) . Ne-kritična primena novih antimikrobnih lekova koja je stimulisana od strane proizvođača, pritiskom od strane bolesnika, željama rodbine, naše želje da bolesniku pomognemo, strahom od lošeg isho-da lečenja, u velikoj meri doprinosi da se ranom i nepotrebnom primenom antibiotika započene ra-zvijanje rezistencije na novi antibiotik. Novi anti-biotici su “univerzalni”, odnosno pokrivaju širok spektar delovanja na mikroorganizme. To predstav-lja njihovu i vrlinu i manu. Dobro je imati takav lek

Bakterijska rezistencija

1. Razvoj novih antimikrobnih lekova2. Univerzalnost (širok spektar)3. Prihvatljiva cena

Nekritična primena antibiotikaNepotrebna primena

Slika 1. Razlozi za razvoj bakterijske rezistencije, vezani za terapeuta

Mere za kontrolu infekcije

U situacijama kada je prisustvo mikroorganiza-ma koji su rezistentni na antibiotike evidentno, važ-no je da se primene mere kontrole infekcije odno-sno mere za kontrolu korišćenja antibiotika. Za to se moraju osposobiti posebne grupe profesionalaca kojima će to biti jedino zaduženje a imati potpunu-podršku od strane rukovodstva bolničke ustanove.

Njihova glavna zaduženja su da prate infekcije i sprovođenje propisanih mera.

U ove mere spadaju, u prvom redu:a) određivanje optimalnog antibiotika (selekcija);b) određivanje optimalne doze c) omogućavanje optimalnog trajanja lečenja. Pri tome je veoma važno omogućiti i primenu

osnovnih epidemioloških mera (higijena ruku, izo-lacija takvog bolesnika i specifične mere zasnovane na sprečavanju transmisije mikroorganizama). Sve one imaju za cilj da spreče ili uspore razvoj rezistencije.2,3,4

U cilju smanjenja neprimerene upotrebe anti-biotika predlažu se dve osnovne strategije. Prva, restrikcija u pristupu pojedinim antibioticima od strane bolnice i druga, stroga autorizacija propisi-vanja pojedinih antibiotika. Pored ova dva osnovna programa, primenjuju se i dodatne strategije.

U dodatne strategije u cilju kontrole i upravlja-nja antibioticima spadaju:

edukacija, primena vodiča kliničke prakse, obli-ci prepisivanja antibiotika, primena de-eskalacione terapije, kombinovana antibiotska terapija, kori-šćenje optimalne doze i optimalnog puta, terapij-ska substitucija, korišćenje antibiotika u ciklusima, korišćenje heterogene grupe antibiotika i upoteba kompjutereskih softvera u cilju nadzora upotrebe antibiotika.

Posebnu meru čini stalna evaluacija primene antibiotika „pored kreveta“. Pojedini programi za-htevaju svakodnevno, a drugi tri puta nedeljnu eva-luaciju korišćenja antibiotika. Za to postoje posebni protokoli i upitnici. Sa druge strane ovakvo praće-nje antibiotske terapije povlači i određene ekonom-ske efekte, odnosno, sa druge strane povećeva troš-kove terapije zbog stalnog angažmana osoblja.3,4

Primena mera, programa i smanjeno korišćenje antibiotika vodi ka značajnoj redukciji razvoja re-zistencije bakterija na antibiotike. Sada je izazov na kliničarima da smanje nepotrebno korišćenje anti-biotika.5

Sve je to u skladu sa novim preporukama Svet-ske zdravstvene organizacije da treba:6

a) povećati odgovarajuće korišćenje antibiotika (omogućiti i uveriti se da su bolesnici kojima je po-trebna antibiotska terapija smešteni u odgovarajuće ustanove koje poštuju preporuke i vodiče za terapi-ju antibioticima)

b) smanjuiti pogrešnu, neodgovarajuću, prime-nu antibiotika (obeshrabriti i onemogućiti kori-šćenje antibiotika kod bolesnika koji verovatno od toga neće imati koristi)

9STRATEGIJE KOD INFEKCIJA MDR SOJEVIMA

Zaključak

U cilju adekvatne kontrole korišćenja antibio-tika sve mere koje se primenjuju treba prilagoditi bolničkim mogućnostima. Akcenat treba da se na-lazi na svakodnevnoj evaluaciji antibiotske terapi-je za svakog bolesnika i ako postoji mogućnost za stalne razmene mišljenja između kolega. Ovo su mere koje treba primeniti u cilju zaustavljanja ili usporavanja razvoja rezistencije mikroorganizama na antibiotike.

Literatura

1. Rice LB. Federal Funding for the Study of Antimicro-bial Resistance in Nosocomial Pathogens: No ESKAPE. J Infect Dis 2008;197:1079-1081.

2. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS, Scott K. Fridkin SK, Gorwitz RJ, Kaplan SL, Karchmer AW, Levine DP, Murray BE, Rybak MJ, Talan DA,Chambers HF. Cli-nical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Soci-ety of America for the Treatment of Methicillin- Resistent Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. Clinical Practice Guidelines 2011;52:1-33.

3. Erasmus V .A Qualitative Exploration of Reasons for Poor Hand Hygiene Among Hospital Workers: Lack of Positive Roll Models and Convincing Evidence That Hand Hygiene Prevent Cross-Infections. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;30:415.

4. Curcio D. Antibiotic Stewardship: Possibilities when Resources Are Limited. In. JL.Wincent, editor. 2010 Year-book of Intensive Care and Emergency Medicine. Springer-Verlag Verlag Heidelberg ;2010.p.257-269.

5. Friedman CR, Whitney CG. It’s Time for a Change in Practice: Reducing Antibiotic Use Can Alter Antibiotic Resistance. J Infest Dis 2008;197:1082-1083.

6. www.euro.who.int/what-we-do/health-topics/...

NOZOKOMIJALNE PNEUMONIJE – IMAMO LI REŠENJE ZA REZISTENTNE PROUZROKOVAČE ?(Terapija rezistentnih uzročnika HAP)

1Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu2Centar za anesteziju Kliničkog centra Srbije, Beograd3Odeljenje anestezije Instituta za majku i dete „Dr Vukan Čupić“, Beograd4Zdravstveni centar Vranje, Srbija

HOSPITAL ACQUIRED PNEUMONIA - WHAT IS THE SOLUTION FOR MULTIRESISTANT PATHOGENS?

1School of medicine, Belgrade University2Center for anesthesia, Clinical Center Serbia, Belgrade3Department for anestesiology, Institute for mothers and childrens care “Dr Vukan Cupic” Belgrade4Helthy Center Vranje, Serbia

Sažetak. U radu je prikazana učestalost nozo-komojalnih pneumonija (HAP) i njihov značaj za ishod lečenja hirurških bolesnika, posebno onih u jedinicama intenzivnog lečenja, kritično obolelih i na ventilatornoj potpori. Takođe su prikazani i fak-tori rizika za HAP, dijagnoza, prevencija i lečenje. Poseban akcenat je stavljen na multirezistentne pro-uzrokovače – Gram-pozitivne (meticillin rezistentni Staphylococcus aureus) i Gram-negativne (Pseudo-monas aeruginosa, Acinetobacter species ili Entero-bacter species) i mogućnosti njihovog lečenja. Date su preporuke i vodiči za pristup u lečenju HAP, kako empirijski, tako i na osnovu izolovanih uzročnika, a u skladu sa težinom kliničke slike, prisustvom ko-morbiditeta i drugih faktora rizika. Razmotrene su i preporučene novije generacije antibiotika (hinoloni, linezolid) koje imaju i oralne formulacije, a nakon čijih primena se postiže ista bioraspoloživost leka kao i nakon intravenske forme, pa su prikladne za nasta-vak parenteralne terapije, posle otpuštanja bolesnika iz JIL.

Summary. In this paper we present the incidence of hospital acquired pneumonia (HAP) and its influ-ence on the outcome of surgical patients; particularly patients in the intensive care unit, the critically ill pa-tients and patients on mechanical ventilation. Also, we discuss the risk factors for HAP and the diagnosis, prevention and treatment of HAP. Special emphasis is placed on multiresistant pathogens - Gram-positi-ve (methicillin resistant Staphylococcus aureus) and Gram negative (Pseudomonas aeruginosa, Acineto-bacter species and Enterobacter species) and their treatment options. We have outlined recommendati-ons and guidelines for the treatment of HAP, based on empirical evidence or based on isolated cases of pathogens and in accordance with the illness severity, presence of comorbidity and other risk factors.

For treatment of HAP we recommend the use of new generation antibiotics (quinolones, linezolid), which have oral formulations with the same bioava-ilability as well the intravenous forms. These drugs are appropriate for the continuation of antimicrobial therapy in patients after discharge from the ICU.

Adresa autora: prof. dr Nevena Kalezić, Centar za endokrinu hirurgiju KCS, Koste Todorovića 2, tel. 066-8300877, e-mail: [email protected]

Nevena Kalezić1,2, Ana Mandraš3, Vera Sabljak2,Vesna Antonijević2, Slavče Antanasković4,Dejan Marković1,2



UDK 616-089.168-022.1-084616-089.168-022.1-085TERAPIJA REZISTENTNIH UZROČNIKA HAP

Nevena Kalezić1,2, Ana Mandraš3, Vera Sabljak2,Vesna Antonijević2, Slavče Antanasković4,Dejan Marković1,2

Ključne reči: nozokomijalne pneumonije, rezi-stentni prouzrokovači, antibiotici

Key words: hospital acquired pneumonia, mul-tiresistant pathogens, antimicrobial drugs

rizikom za nastanak nozokomijalne infekcije.6U jedinicama intenzivnog lečenja učestalost

HAP je najveća, 5-10 puta veća nego na drugim odelenjima. Prema podacima ATS, oko 25% infek-cija u JIL su pneumonije. HAP su druge po učesta-losti infekcija u JIL, dok je VAP najčešća infekcija u JIL sa incidencom od 7,6 slučajeva / 1000 dana me-haničke ventilacije.1 U prospektivnoj epidemiološ-koj studiji sprovedenoj u 125 JIL u Italiji, u koju je ušlo 34 472 bolesnika, kod 3 148 bolesnika tj, 9,1% je došlo do razvoja infekcije tokom lečenja u JIL. 48,7 % ovih bolesnika je obolelo od pneumonije. U istoj studiji je od 1116 bolesnika razvilo pneumo-niju (VAP) tokom mehaničke ventilacije.7 Japoni i saradnici su u svom istraživanju zabeležili pneu-moniju kod 58 bolesnika od ukupno 836. Kod 42 bolesnika, tj, 47% je došlo do razvoja VAP.8

12 SJAIT 2012/1-2

Nozokmijalne pneumonije (Hospital acqui-red pneumonia, HAP) nastaju po prijemu bolesnika na bolničko lečenje. Učestalost HAP je u direktnoj korelaciji sa težinom osnovnog oboljenja koje je, sa druge strane, odraz imunološke kom-petentnosti obolelog. Prema definiciji Američkog torakalnog udruženja (American Thoracic Society, ATS), nozokomijalna pneumonija je pneumonija nastala 48 sati i više od prijema u bolnicu i njena inkubacija nije trajala u vreme prijema.1 Jedna od najčešćih i najtežih vrsta HAP u jedinicama inten-zivnog lečenja (JIL) je pneumonija udružena sa mehaničkom ventilacijom pluća (MVP) (Ventilator associated pneumonia, VAP), koja nastaje nakon 48 sati od endotrahealne intubacije.2

Pod povećanim rizikom za nastanak HAP su intubirani bolesnici stariji od 65 godina, bolesnici sa prethodnim plućnim obolenjem (hronična ob-struktivna bolest pluća, emfizem, astma, prethodno preležana pneumonija), bolesnici na imunosupre-sivnoj terapiji, bolesnici nakon abdominalne i tora-kalne hirurgije, kao i bolesnici bez svesti.3

Najčešći uzročnici HAP su bakterije – jedna ili više vrsta u isto vreme, dok su virusi i gljivice ret-ki uzročnici u imunokompetentnih osoba. Među rezistentnim prouzrokovačima HAP vodeće me-sto zauzimaju Klebsiella pneumoniae (Extended spectrum beta lactamase – ESBL sojevi), pseudo-monas, acinetobacter baumannii i methicillin rezi-stentni staphyloccocus aureus (MRSA).

Terapijski pristup HAP može biti empirijski ili na osnovu izolovanog uzročnika, a u zavisnosti je od težine kliničke slike. Postoje različiti vodiči i preporuke kojima se rukovodimo prilikom izbora antibiotika, među kojima su preporuke ATS najče-šće citirane.4

Uvod

Incidenca HAP

Nozokomijalne infekcije nastaju kod približno 9% svih hospitalizovanih bolesnika.1 Najčešća in-trahospitalna infekcija je pneumonija (68%), a sle-de infekcije urinarnog trakta, infekcije povezane sa centralnim venskim kateterom i infekcije hirurške rane.5 Smatra se da oko 45% svih intrahospitalnih infekcija nastaje kod bolesnika u JIL, ali, srećom, broj postelja u JIL iznosi samo 8% od ukupnog bro-ja bolesničkih postelja. Bolesnici koji na prijemu u JIL već imaju neku infekciju su pod veoma visokim

Faktori rizika za razvoj HAP

Faktori koji povećavaju rizik za nastanak no-zokomijalnih pneumonija se mogu podeliti u dve grupe. U prvu grupu spadaju faktori koji su ka-rakteristični za bolesnika: godine, telesna masa, pridružene bolesti, pol, trenutne bolesti, a u drugu grupu faktora spadaju radnje, odnosno manipulaci-je na bolesniku. Faktori vezani za bolesnike naziva-ju se intrizički, a ostali ekstrinzički (tabela 1).9

Uzročnici HAP

Uzročnici nozokomijalnih pneumonija su naj-češće bakterije, a ređe virusi ili gljivice. Aerobne Gram-negativne bakterije su vodeći prouzrokovači HAP, i to: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp, Esherihia coli, Acinetobacter spp. Od Gram-pozi-tivnih bakterija, najčešći izazivač su Staphilococcus aureus, naročito meticilin rezistentni (MRSA). Nešto ređi izazivači su Proteus spp, Serratia spp, Burkholderia cepacea i Stenotrophomonas malto-philia, baketrije koje uglavnom kolonizuju respira-torni sistem, retko su invazivane, mada u imunoko-mromitovanih bolesnika mogu dovesti do oboljenja. Leginella pneumophila, virusi (najčešći influenza A) i gljivice roda Candida i Aspergillus mogu biti uzročnici pneumonije kod imunosuprimiranih bo-lesnika. Naročiti problem u vezi uzročnika je taj što je veliki broj ovih bakterija rezistentan ili vrlo brzo razvije rezistenciju na antibiotike. Rezistentna flora se razlikuje u određenom stepenu među bolnica-ma.10 Uzročnici HAP se razlikuju i u odnosu na vre-me nastanka HAP/VAP. Prema vremenu nastanka

HAP/VAP se može podeliti na rano nastalu i kasno nastalu pneumoniju.

Rano nastala pneumonija nastaje u prva četiri dana od hospitalizacije, ima bolju prognozu i obično je uzrokovana sojevima koji su osetljivi na antibio-tike (meticilin osetljiv Staphylococcus aureus, Hae-mophilus influenzae ili Streptococcus pneumoniae).

Kasno nastala pneumonija nastaje nakon četiri dana od hospitalizacije, ima lošiju prognozu, a uzroč-nici su najčešće multirezistentni sojevi bakterija – Gram-pozitivni (meticillin rezistentni Staphylo-coccus aureus) ili Gram-negativni (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter species ili Enterobacter species). Bolesnike kod kojih pneumonija nastane u prva četiri dana, ali su u prethodnih 90 dana bili hos-pitalizovani, primali antibiotsku terapiju ili ako kod njih postoje drugi faktori rizika za nastanak infek-cije multirezistentnim sojevima, trebalo bi tretirati kao i bolesnike sa kasno nastalom pneumonijom.

karakteristični isključivo za pneumoniju: povećanje sekrecije iz disajnih puteva i purulentni trahealni sekret, novi ili perzistirajući infiltrat na rentgen-skom snimku pluća, telesna temperatura veća od 38,3°C, broj leukocita veći od 10000/mm3 ili manji od 4000/mm3, pogoršanje auskultatornog nalaza nad plućima, tahipneja, tahikardija i pogoršanje oksigenacije.

Ukoliko se na osnovu kliničke slike posumnja na nastanak pneumonije, definitivna dijagnoza se postavlja nakon mikrobioloških analiza trahealnog sekreta. Predloženi skoring sistem za donošenje di-jagnoze pneumonije je predstavljen u tabeli 2.

Uzimanje uzoraka za etiološku dijagnozu, od-nosno izolaciju uzročnika, može se vršiti neinva-zivnom metodom trahealne aspiracije sekreta ili invazivnim metodama, uz upotrebu bronhoskopa: bronhijalnom lavažom ili uzimanjem uzoraka iz distalnih disajnih puteva specijalnim četkicama koje se uvode uz pomoć bronhoskopa.

Prilikom postavljanja dijagnoze HAP, naroči-to je važno odvojiti kolonizaciju disajnog sistema od infekcije, pa je od značaja da uzorak bude iz što distalnijih delova pluća. U zavisnosti od načina do-bijanja uzorka, prag porasta patogena u kulturi je

13TERAPIJA REZISTENTNIH UZROČNIKA HAP

INTRIZIČKI FAKTORI EKSTRINZIČKI FAKTORIGodine Traheostomija (endotrahealna intubacija)Pol Nazogastrična sonda, drenoviBMI- TM Torakoabdominalna hirurgijaImunodeficijencija Produžena hospitalizacijaPrateće/Udružene bolesti: Položaj supinacijeHOBP ili druge bolesti pluća Onemogućena ekspektoracijaKVS bolesti Enteralna nutricijaCNS bolesti Transfuzija više od 4 jedinice krvnih produkataNeuromišićne bolesti Produžena/neadekvatna antibiotska terapijaGastrična kolonizacija Primena kortikosteroidaDiabetes mellitus Primena citotoksičnih lekovaBubrežne bolesti/dijaliza Primena sedativaMalnutircija (albumini < 2,2 g/dl) Primena aerosolaAbuzus duvana ili alkohola Loša kontrola infekcije:Sinuzitis - izbegavanje pranja rukuIzmenjeno stanje svesti - izbegavanje menjanja rukavicaKoma - nepravilna izolacija bolesnikaKranicerebralna trauma

Orofaringealna kolonizacija

Tabela 1. Faktori rizika za HAP

Dijagnoza HAP

Klinička dijagnoza HAP/VAP nekad može biti otežana, naročito kod kritično obolelih, imunokom-promitovanih i kod prisustva značajnih komorbidi-teta. Bazira se na simptomima i znacima koji nisu

različit (npr, manji porast za dokazivanje infekcije je potreban ukoliko je uzorak uzet pomoću bron-hoskopa). Hemokultura takođe ima značaja u dija-gnozi HAP, ali treba isključiti moguće druge uzroke pozitivne hemokulture.11

14 SJAIT 2012/1-2

Za prevenciju HAP od ključnog značaja je po-znavanje različitih načina na koje može doći do ra-zvoja HAP/VAP. Najčešći način nastanka nozoko-mijalne pneumonije je aspiracija mikroorganizama koji kolonizuju respiratorni trakt, kao i mikroor-ganizama koji nastanjuju gastrointestinalni sistem. Orofarinks hospitalizovanih bolesnika brzo kolo-nizuju rezistentni sojevi, koji ovim mehanizmom

dolaze do pluća. Mikroaspiracija je uobičajena rad-nja i dešava se kod svih ljudi, najčešće tokom sna, a u značajnom procentu se javlja kod bolesnika bez svesti ili onih koji su sedirani. Takođe je i slivanje sadržaja orofarinksa niz endotrahealni tubus mo-guć put za ulazak mikroorganizma u pluća.8 Do ra-zvoja HAP može doći usled aspiracije želudačnog sadržaja tokom endotrahealne intubacije ili reintu-bacije.9 Na endotrahealnim tubusima se često for-mira biofilm koji može biti izvor mikroembolusa distalnih puteva i tako predstavljati značajan izvor infektivnog agensa. Ostali putevi, kao što su hema-togena diseminacije iz venskih linija, inhalacija, di-rektna inokulacija ili translokacija iz gastrointesti-nalnog sistema su ređi putevi ulaska patogena.

Prevencija HAP

KRITERIJUM BODOVI

TEMPERATURA (°C) ≥ 38,5 ali < 38,9 1>39 ili < 36 2

LEUKOCITI< 4000 ili >11 000/l 1Segmentirani > 50% 1 (dodatni)

OKSIGENACIJA (mmHg)PaO2/FiO2 < 250 i isključen ARDS 2

RTG PLUĆALokalizovani inflitrati 2Nejednaki ili difuzni infiltrat 1Prograsija infiltrata ( ali ne ARDS i kongestivna srčana insuficijencija)

2

TRAHELNI ASPIRATUmeren ili značajan porast 1Ista morfologija kao na bojenju po Gramu 1 (dodatni)

Maksimalni zbir 12

Tabela 2. Skor CPIS (Clinical Pulmonary Infection Score) za dijagnozu HAP(Preuzeto iz Harrison’s internal medicine, 2008, poglavlje 251)

Nastanak nozokomijalnih pneumonija poveća-va cenu lečenja, produžava vreme provedeno u JIL kao i ukupnu dužinu hospitalizacije, a mortalitet je 20-50%, zato je prevencija nastanka HAP/VAP od ključnog značaja i ona podrazumeva:

1. Prevenciju kolonizacije disajnih puteva: - izbegavati nepotrebnu upotrebu antibiotika- toaleta usne duplje hlorheksidinom- profilaksa stres ulkusa sukralfatom umesto an-

tacidima

- selektivna dekontaminacija digestivnog trakta (SDD)8,9

2. Prevenciju aspiracije kontaminiranog sekreta- oralna intubacija- rano odvajanje od mehaničke ventilacije- optimalna sedacija- polusedeći položaj- aspiracija subglotične sekrecije- rutinsko pražnjenje kondenzata u crevima si-

stema aparata za MVP

POTENCIJALNI PATOGENI PREPORUČENI ANTIBIOTIK

Streptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzaeMethicillin-osetljiv Staphylococcus aureusAntibiotik-osetljivi gram negativni bacilli Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Enterobacter species Proteus species Serratia marcescens

Ceftriaxonili

Levofloxacin ili ciprofloxacinili

Ampicillin/sulbactamili

Ertapenem

- rana fizikalna terapija3. Rutinsku prevenciju nastanka infekcije- pranje ruku- dezinfekcija- korišćenje rukavica

TERAPIJA REZISTENTNIH UZROČNIKA HAP 15

Terapija HAP

Terapija intrahospitalnih pneumonija mora za-početi što pre i ona može biti empirijska ili defini-tivna.12 Empirijska terapija uzima u obzir dužinu bolničkog lečenja (rano ili kasno nastala pneumo-nija), prethodnu primenu antibiotika i komorbi-ditet. Rano nastale pneumonije obično zahtevaju lečenje jednim antibiotikom, npr. cefalosporinom, dok empirijska terapija (za kasno nastale pneu-monije) podrazumeva kombinaciju tri antibiotika širokog spektra dejstva, kako bi se pokrilo što više potencijalnih patogena (i Gram-pozitivni i Gram-negativni) (tabela 3). Ovakva trojna antibiotska terapija se nastavlja dok mikrobiološka analiza ne bude dostupna (obično posle 48-72 sata).

Kada rezultat mikrobiološke analize postane dostupan, inicijalna empirijska antibiotska terapija može biti sužena, promenjena ili čak ukinuta. Uko-liko je rezultat mikrobiološke analize negativan, a došlo je do poboljšanja u kliničkoj slici, rezolucije radiografskih promena, smanjenja broja leukocita, smanjenja sekreta iz disajnih puteva, antibiotici se mogu bezbedno ukinuti. Ukoliko je nalaz negati-van, a nema poboljšanja u kliničkoj slici, potrebno je tragati za drugim mestom i uzročnicima infekcije

ili drugom dijagnozom. Ako je mikrobiološki nalaz pozitivan, a ima poboljšanja u kliničkoj slici, anti-biotike treba suziti (ako je uzročnik neka od bake-trija osetljivih na antibiotike) i nastaviti do ukupno 7-8 dana antibiotske terapije. Ako je uzročnik neka od multirezistentnih bakterija (npr. Acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella – sojevi koji luče beta laktamaze proširenog spektra), kombina-ciju antibiotika prema antibiogramu treba nastaviti do ukupno 15 dana. (tabela 4)

Ukoliko je mikrobiološki nalaz pozitivan, a nema poboljšanja nakon 48 sati od primene tera-pije, onda treba razmotriti mogućnost neke druge dijagnoze ili promeniti klasu antibiotika. U izboru inicijalne empirijske terapije trebalo bi uzeti u obzir i zastupljenost odredjenih inrahospitalnih sojeva u JIL gde se bolesnik nalazi, neželjena dejstva antibi-otika u prisustvu drugog komorbiditeta (npr. ami-noglikozidi i bubrežna insuficijencija), kao i vrstu antibiotske terapije u prethodne dve nedelje (ako je moguće, ne ponavljati antibiotik iz iste klase).

Da bi se postigao adekvatan terapijski efekat antibiotske terapije nije dovoljno izabrati samo op-timalan antibiotik ili kombinaciju, već i primeniti antibiotike u odgovarajućoj dozi (tabela 5). Put ad-ministracije antibiotika inicijalno uvek bi trebalo da bude intravenski, sa mogućnošću prelaska na peroralnu formu, kod bolesnika koji dobro reaguju na terapiju. To se, pre svega, odnosi na hinolone i linezolid, koji imaju oralne formulacije nakon čijih primena se postiže ista bioraspoloživost leka kao i nakon primene intravenske forme.13

Tabela 3. Inicijalna empirijska antibiotska terapija za VAP kod bolesnika bez rizika za prisustvo multirezistentnih sojeva bakterija.

SJAIT 2012/1-216

POTENCIJALNI PATOGEN PREPORUČENA ANTIBIOTSKA TERAPIJA

Pseudomonas aeruginosa Antipseudomonalni cephalosporin (cefepim, ceftazidim)ili

Antipseudomonalni karbapenem (imipenem ili mero-penem)

PlusAntipseudomonalni fluorohinolon (ciprofloxacin, levo-floxacin)

iliAminoglikozid

(amikacin, gentamicin, ili tobramycin)

Klebsiella pneumoniae (ESBL) Karbapenem ili β Lactam/ β lactamaza inhibitor(piperacillin–tazobactam)

Acinetobacter species Karbapenem ± aminoglikozid

Methicillin-resistant Staphylococcusaureus (MRSA)

Linezolid ili Vancomycin

Tabela 4. Inicijalna empirijska antibiotska terapija za HAP/VAP kod bolesnikasa rizikom za prisustvo multirezistentnih sojeva bakterija

Rezistentni prouzrokovači nozokomijalnih pneumonija

Faktori rizika za razvoj multirezistentnih sojeva, prema kriterijumima ATS1, su:

1. Antimikrobna terapija u prethodnih 90 dana2. Trenutna hospitalizacija u trajanju od 5 i više

dana3. Visoka učestalost rezistencije na antibiotike u

populaciji ili specifičnoj jedinici u bolnici4. Prisustvo faktora rizika za HCAP(Health care

associated pneumonia)5. Imunosupresivna bolest ili terapijaNajčešći rezistentni uzročnici HAP su: Klebsi-

ella pneumoniae (ESBL-sojevi), Pseudomonas, Acinetobacter baumannii i Methicillin rezistentni Staphyloccocus aureus (MRSA)

1. Klebsiella pneumoniae (ESBL-sojevi)Beta laktamaze širokog spektra (ESBL – extended

spectrum beta lactamase) su enzimi koje produkuju

Gram-negativne bakterije, uglavnom iz roda En-terobacteriaceae. Ovi enzimi su odgovorni za na-stanak rezistencije na beta laktamske antibiotike kao što su penicilini, cefalosporini i monobakta-mi. Kako uništavaju cefalosporine koji se najčešće daju kao prvi antibiotik u mnogim stanjima, ESBL sojevi bakterija imaju izuzetan klinički značaj. Od-loženo prepoznavanje infekcije ovim bakterijama, kao i pokušaj lečenja cefalosporinima je udruženo sa povećanjem mortaliteta.14 Mnogi sojevi bakterija koje produkuju beta laktamaze su takodje neosetlji-vi i na druge, ne-beta laktamske antibiotike kao što su hinoloni, aminoglikozidi i trimetoprim, što da-lje sužava terapijske opcije. Iako su sojevi bakterija koje luče beta laktamaze širokog spektra, u in-vitro uslovima osetljive na klavulanate, co-amoxiclav i kombinacija piperacillin-tazobactam, ovi antibio-tici se ne preporučuju u terapiji VAP uzrokovanih ovim sojevima. Karbapenemi (Imipenem, Mero-penem) ostaju antibiotici izbora u lečenju infekcija

TERAPIJA REZISTENTNIH UZROČNIKA HAP 17uzrokovanih ESBL sojevima bakterija.

Restriktivnom upotrebom cefalosporina, oba-veznom higijenom ruku zaposlenih u JIL, adekvat-nim čišćenjem bolesničkih kreveta, stočića i druge opreme u JIL, izolacijom bolesnika sa dokazanom infekcijom ovim sojevima bakterija sprovodi se prevencija nastanka i prenošenja infekcije. Prema novijim literaturnim podacima, postoji trend kon-tinuiranog porasta incidence infekcija uzrokovanih ESBL sojevima. Terapijske opcije su limitirane na karbapeneme, ali i na ove antibiotike registrovana je rezistenca određenih sojeva iz roda Klebsiela.15

2. PseudomonasFamilija Pseudomonas je velika grupa aerob-

nih Gram-negativnih bakterija, sa preko 100 vrsta. Mnogi od njih su saprofiti, široko rasprostranjeni oko nas, a od kliničkog značaja su dva soja: Pseudo-monas aeruginosa i Stenotrophomonas maltophi-lia.

- Pseudomonas AeruginosaOva bakterija je ubikvitarna, veoma rasprostra-

njena u hospitalnom ambijentu, naročito u bolnič-kim lavaboima i slavinama, kao i na medicinskim aparatima, uključujući i ventilatore. Uzročnik je intrahospitalnih infekcija, a verovatnoća nastanka infekcije je proporcionalna dužini ležanja bolesnika u bolnici. Može biti rezistentna na brojne antibio-tike i dezinficijense. Ima sposobnost produkovanja toksina i formiranja kapsula, a najčešće uzrokuje pneumoniju, osteomijelitis, infekcije mekih tkiva i infekcije urinarnog trakta. U terapiji infekcija uzro-kovanih sojem P. Aeruginosa može se koristiti više klasa antibiotika:

Aminoglikozidi – gentamicin, amikacin, to-bramycin

Beta laktamski antibiotici – piperacilin/tazo-bactam, ceftazidim

Fluorohinoloni – ciprofloxacin, levofloxacinKarbapenemi – imipenem, meropenemPolimixini - colistin Poslednjih godina širom sveta je registrovano

povećanje rezistencije sojeva P. Aeruginosa na do-sad primenjivane antibiotike.16

-Stenotrophomonas MaltophiliaOva bakterija iz familije Pseudomonasa je redak

patogen kod ljudi, nalazi se često u vodenoj sredini (bolnički lavaboi, sudopere, slavine). Ima malu vi-rulentnost, ali izaziva teške infekcije kod iscrpljenih, kritično obolelih, kao i kod imunokompromitova-nih bolesnika. Prekomerna upotreba karbapenema u nekim JIL je odgovorna za nastanak rezistencije

na ovu grupu antibiotika. Pored toga, ova bakterija je često rezistentna na aminoglikozide, hinolone, peniciline i treću generaciju cefalosporina. Ukoliko infekcija Stenotrophomonas-om dovede do nastan-ka sepse, lek izbora je co-trimoxazol.17 Ceftazidim i ciprofloxacin mogu biti lekovi izbora ako je dokaza-na osetljivost in vitro.

3. Acinetobacter baumanniiA. baumannii je Gram-negativan kokobacil koji

nastanjuje vlažne površine. Retko kolonizuje zdrave osobe, dok su osobe na bolničkom lečenju, naroči-to u JIL, pod povišenim rizikom za nastanak infek-cije ovom bakterijom. Najčešće izaziva ventilator udruženu pneumoniju (VAP), infekcije urinarnog trakta, infekcije kože i mekih tkiva. Faktori rizika za nastanak infekcije su intubacija, prethodna antibi-otska terapija, prolongirana hospitalizacija, povre-de glave, neurohirurške intervencije i aspiracija.18

U poslednje vreme, kod bolesnika u JIL u Evro-pi i Aziji, registruje se sve veći broj infekcija multi-rezistentnim sojevima A. baumannii. Rezistencija može biti intrinzička ili stečena, a glavni mehaniz-mi rezistencije uključuju produkciju beta laktama-za, produkciju aminoglikozid-inaktivirajućeg enzi-ma, mutaciju i smanjenje permeabilnosti spoljašnje membrane bakterije. Kombinacijom ovih mehani-zama rezistencije, Acinetobacter postaje sve manje osetljiv na brojne antibiotike, a može biti osetljiv samo na colistin i tigecyclin čime se terapijski mane-var sužava i smanjuje mogućnost uspešnog lečenja.

Terapijski pristup zavisi od osetljivosti Acine-tobacter-a na antibiotike. Penicilini, cefalosporini i makrolidi imaju malo ili beznačajno dejstvo i ne preporučuju se u terapiji. Ukoliko se radi o osetlji-vom soju, preporučuje se primena aminoglikozida, cefalosporina treće generacije ili kombinacija beta laktam/beta laktamaza (Piperacilin/Tazobactam). Ako se radi o infekciji rezistentnijim sojem u tera-piji se preporučuju karbapenemi, amikacin ili co-listin. Kod infekcija uzrokovanih pan-rezistentnim sojem Acinetobacter-a, prepoučuje se terapija coli-stinom ili tigecyclinom. Prevencija nastanka i pre-nošenja infekcije i ovde ima ključnu ulogu. Ukoliko se registruje pojava infekcije Acinetobacter-om, po-sebna pažnja se mora obratiti na dekontaminaciju bolničkog osoblja, medicinskih instrumenata, kao i drugih predmeta u JIL (kreveti, bolesnički stočići, stalak za infuzije isl.)

4. Methicillin rezistentni Staphyloccocus aure-us (MRSA)

S. aureus je Gram-pozitivna bakterija koja se

SJAIT 2012/1-218

nalazi kod skoro 30% populacije, obično na sluzo-koži nosa i na koži, ne uzrokujući infekciju.19 Uko-liko prođe kroz narušenu barijeru, može da dove-de do infekcije kože, mekih tkiva, osteomijelitisa, endokarditisa, meningitisa, urinarnih infekcija i pneumonije. S. aureus oslobađa brojne toksine, a od naročitog značaja je Panton-Valentine Leukoci-din (PVL), citotoksin izaziva destrukciju leukocita, što rezultuje nekontrolisanom bakterijskom repli-kacijom, oštećenjem tkiva i krvavljenjem. To može dovesti do nastanka nekrotizirajuće pneumonije i fulminantne purpure. U prošlosti, infekcije iza-zvane S. aureusom su dobro reagovale na beta lak-tamske antibiotike, kao što su Meticillin, Oxacillin, Penicillin i Amoxicillin. Kod 2% populacije S. au-reus je neosetljiv na ove antibiotike, pa se ovaj soj naziva Methicillin rezistenti staphiloccocus aureus (MRSA).20

MRSA soj je prvi put opisan šezdesetih godina dvadesetog veka. Prevalenca varira u odnosu na ge-ografsko područje, a poslednjih desetak godina (u Engleskoj, na primer) se beleži porast bakterijemi-ja uzrokovanih MRSA-om od 40% svih S. aureus bakterijemija.21 U zemljama u okruženju (Hrvatska, Bosna, Grčka, Bugarska), prema izve-štaju Evropskog centra za kontrolu zaraznih bolesti (ECDC), procentualna zastupljenost MRSA infek-cija (od svih infekcija prouzrokovanih S. aureusom) je od 10-25%.

Lečenje bolesnika koji ima infekciju uzrokovanu MRSA sojem (bakterijemija ili pneumonija) uklju-čuje u prvom redu intravensku primenu vankomi-

cina ili teicoplanina. Iako je Vancomycin prihvaćen kao standard u lečenju MRSA infekcija, nekoliko studija je pokazalo odsustvo terapijskog učinka kod skoro 40% bolesnika sa HAP/VAP izazvanih MRSA standardnim doziranjem od 1g na svakih 12 sati.22 Zbog velike verovatnoće da se radilo o subdozira-nju vankomicinom, bilo je pokušaja doziranja leka do postizanja ciljane koncentracije u plazmi od 15 mg/L, ali nema podataka prospektivnih studija o uspešnosti terapije ovakvim pristupom.

Kombinovana terapija sa rifampicinom, amino-glikozidima i drugim lekovima takođe je pokušana, kao i kontinuirana infuzija vankomicina, ali nije pokazana značajna prednost u odnosu na standar-dni režim primene.23 Dva novija leka su testirana kod bolesnika sa MRSA izazvanom pneumonijom: Quinupristin-dalfopri-stin i Linezolid. Rezultati prospektivnerandomizo-vane studije su pokazali da Quinupristin-dalfopri-stin ima lošiji terapijski učinak od Vankomycina u lečenju nozokomijalnih pneumonija.22 Nasuprot tome rezultati dve multicentrične studije su po-kazali ekvivalentnu uspešnost Linezolida i Van-komycina u lečenju nozokomijalnih pneumoni-ja.24,25 Kombinovanjem podataka ove dve studije i njihovom multivarijantnom analizom, utvrdjeno je da je Linezolid imao bolji terapijski efekat, kao i manju stopu mortaliteta kod bolesnika sa VAP-om u odnosu na Vankomycin.24 Mada superiornost Linezolida u ovom slučaju zahteva dodatna istraži-vanja, on može biti lek izbora u nekim kliničkim si-tuacijama, kao na primer kod bolesnika sa bubrež-

ANTIBIOTIK DOZIRANJECeftriaxonCefepim

CeftazidimErtapenemImipenem

MeropenemAmpicillin-Sulbactam

Piperacillin-TazobactamGentamycinTobramycinAmikacin

CiprofloxacinLevofloxacinVancomycin

Linezolid

1–2 g svaka 24 h1–2 g na 8–12 h

2 g na 8 h1 g na 24 h

500 mg na 6 h, ili 1 g na 8 h1 g na 8 h3 g na 6 h

4.5 g na 6 h7 mg/kg na 24 h7 mg/kg na 24 h

20 mg/kg na 24 h400 mg na 8 h

750 mg na 24 h15 mg/kg na 12 h600 mg na 12 h

Tabela 5. Doziranje pojedinih antibiotika

1. American Thoracic Society Doc. Guidelines for the ma-nagement of adults with hospital-acquired, ventilator associated and health-care associated pneumonia, Am J Respir Crit Care Med, 2005;17:388-416.

2. Mirsaeidi M, Peyrani P, Ramirez JA. Improving Medicine through Pathway Assessment of Critical Therapy of Hospital-Acquired Pneumonia (IMPACT-HAP) Investigatorsa. Predicting Mortality in Patients with Ventilator-Associated Pneumonia: The APACHE II Score versus the New IBMP-10 Score, Clinical Infec-tious Diseases 2009; 49:72–7.

3. Sopena N, Sabria`M. and the Neunos 2000 Study Group. Multicenter Study of Hospital-Acquired Pneumonia in Non-ICU Patients, Chest, 2005; 127(1):213-9.

4. Guy W. Soo Hoo, Y. Eugenia Wen, Trung V. Nguyen and Bidwell Goetz M. Impact of Clinical Guidelines in the Manage-ment of Severe Hospital-Acquired Pneumonia, Chest 2005; 128:2778-87.

5. Harbarth S and Haustein T. Year in review 2009: Criti-cal Care – infection, Harbarth and Haustein Critical Care 2010, 14:240.

Literatura

TERAPIJA REZISTENTNIH UZROČNIKA HAP 19nom insuficijencijom, gde doziranje Vankomycin-a nije jednostavno i zahteva stalni monitoring nivoa leka u plazmi.

Pored toga, verovatnoća nastanka ili pogorša-nja bubrežne insuficijencije je veća ako je, pored Vankomycina, u terapiji VAP-a već primenjen neki nefrotoksični lek (aminoglikozid), pa u takvoj situ-aciji Linezolid ima prednost.

Zaključak

Pneumonije su najčešće intrahospitalne infekci-je, čiji razvoj i ishod značajno utiču na tok i progno-zu osnovne bolesti, zbog koje je bolesnik hospitali-zovan. Ishod lečenja zavisi od niza faktora vezanih za opšte zdravstveno stanje bolesnika, od higijene i drugih mera prevencije ove komplikacije, ali i od soja prouzrokovača i pravilno izabrane antibiotske terapije.

Nekritična primena antibiotika dovela je do multi-rezistencije većine bolničkih sojeva bakteri-ja, pa su terapijske mogućnosti sužene. Antibiotska terapija bi trebalo da bude bazirana na savremenim preporukama i vodičima u lečenju, koje uzimaju u obzir težinu kliničke slike, prisustvo faktora rizi-ka, vrstu izolovanog uzročnika i druge relevantne parametre. Novije generacije antibiotika, naročito onih koji imaju i oralne formulacije (hinoloni, li-nezolid), a nakon čijih primena se postiže ista bio-raspoloživost leka kao i nakon intravenske forme, pa su prikladne za nastavak parenteralne terapije, posle otpuštanja bolesnika iz JIL, ulivaju nadu u postojanje mogućnosti lečenja i rezistentnih sojeva.

6. Natinal Nosocomial Infection Surveillance (NNIS). System report, data summary from January 1992 – June 2004, issued oc-tober 2004. Am J Infect Control.2004; 32:470-8.

7. Malacarne P. et all Epidemiology of nosocomial infection in 125 Italian intensive care units,Minerva medica 2010;76:13-23.

8. Japoni A et all. Ventilator associated pneumonia in Iranian intensive care units, J Infect Dev Ctries 2011; 5(4): 286-293.

9. Fauci et all. Harrison’s principals of Internal medicine,17 th ed.,McGrow-Hil,2008, chapter 251.

10. Lynch JP. Hospital-Acquired Pneumonia: Risk Factors, Microbiology and Treatment, Chest 2001;119:373-384.

11. Esperatti M, Ferrer M, Theessen A, Liapikou A, Valencia M, Saucedo LM, Zavala E, Welte T, and Torres A. Nosocomial Pneumonia in the Intensive Care Unit Acquired by Mechanically Ventilated versus Nonventilated Patients, Am J Respir Crit Care Med, 2010; 182:1533–9.

12. Blanquer J, Aspa J, Anzueto A, Ferrer M, Gallego M, Rajas O, Rello J,Rodríguez de Castro F, Torresd A. Recommendations of SEPAR, SEPAR Guidelines for Nosocomial Pneumonia Nor-mativa SEPAR: pneumonía nosocomial, Arch Bronconeumol. 2011;47(10):510–20.

13. Paladino JA. Pharmacoeconomic comparison of sequen-tial IV/oral ciprofloxacin versus ceftazidime in the treatment of nosocomial pneumonia. Can J Hosp Pharm 1995;48:276–283.

14. Schwaber MJ, Carmeli Y. Mortality and delay in effective therapy associated with extended spectrum beta lactamase pro-duction in Enterobacteriaeace bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother 2007;60:913–20.

15. Paterson DL. Resistance in gram-negative bacteria: Ente-robacteriaceae. Am J Infect Control 2006 Jun;34(Suppl.1):20–8.

16. Driscoll JA, Brody SL, Kollef MH. The epidemiology, pat-hogenesis and treatment of Pseudomonas aeruginosa infections. Drugs 2007;67:351–68.

17. Nicodemo AC, Paez JI. Antimicrobial therapy for Ste-notrophomonas maltophilia infections. Eur J Clin Microbiol In-fect Dis 2007;26:229–37.

18. Falagas ME, Karveli EA, Siempos II , Vardakas KZ. Aci-netobacter infections: a growing threat for critically ill patients. Epidemiol Infect 2008;136:1009–19.

19. Klutymans J, van Belkum A, Verbrugh H. Nasal carriage of Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms, and associated risks. ClinMicrobiol Rev 1997;10:505–20.

20. Gorwitz RJ et al. Journal of Infectious Diseases. 2008; 197:1226-34.

21. National Audit Office. Improving patient care by reducing the risk of hospital acquired infection: a progress report; 14th July 2004.

22. Fagon J, Patrick H, Haas DW, Torres A, et al. Nosocomi-al Pneumonia Group. Treatment of gram-positive nosocomial pneumonia: prospective randomized comparison of quinupri-stin/dalfopristin versus vancomycin. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:753–762.

23. Wysocki M, Thomas F, Wolff MA, Pean Y, Ravaud Y, Her-man B. Comparison of continuous with discontinuous intrave-nous infusion of vancomycin in severe MRSA infections. J Anti-microb Chemother 1995;35:352–354.

24. Wunderink RG, Rello J, Cammarata SK, Croos-Dabrera RV, Kollef MH. Linezolid vs vancomycin: analysis of two double-blind studies of patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia. Chest 2003;124:1789–1797.

25. Rubinstein E, Cammarata S, Oliphant T, Wunderink R, Linezolid Nosocomial Pneumonia Study Group. Linezolid (PNU-100766) versus vancomycin in the treatment of hospitalized pa-tients with nosocomial pneumonia: a randomized, double blind, multicenter study. Clin Infect Dis 2001;32:402–412.

GRAM POZITIVNE INFEKCIJE U UROLOGIJI I NEFROLOGIJI

1Centar za anesteziologiju i reanimatologiju Kliničkog centra Srbije2Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu3Klinika za ginekologiju i akušerstvo Kliničkog centra Srbije4Klinika za urologiju Kliničkog centra Srbije

GRAM POSITIVE INFECTIONS IN UROLOGY AND NEPHROLOGY

1Center for anesthesiology and resuscitation, Clinical Center of Serbia2School of Medicine, University of Belgrade3Obstetrics and Gynecology Hospital, Clinical Center of Serbia 4Urology Hospital, Clinical Center of Serbia

Sažetak. Infekcije izazvane multirezistentnim Gram pozitivnim bakterijama predstavljaju značajno opterećenje za javno zdravlje. Posebno je značajno i širenje sojeva methicillin rezistentnog Staphylococcus aureus (MRSA) i Clostridium difficile u bolnicama. Infekcije urinarnog trakta (UTI) su najčešće intra-hospitalne infekcije a njihove komplikacije uključuju sepsu i septički šok. U postoperativnom periodu izu-zetno su značajne i ostale Gram pozitivne infekcije kao što su gastrointestinalne infekcije sa Clostridium difficile, intrahospitalne pneumonije, veštačkoj ven-tilaciji pridružene pneumonije kao i infekcije mekih tkiva i kože (absces, celulitis). Najčešći prouzrokovač UTI je Enterococcus. Međutim ono što sve nas za-brinjava je porast broja sojeva Enterococcusa koji su rezistentni na vankomicin. Razvoj novih antimik-robnih lekova kao što su oxazolidinoni, lipopeptidi, glycylcyclini, ketolidi i novih generacija fluoroquino-lona, antistaphylococcus b-lactamaza i glycopeptida treba da bude prioritet u lečenju infekcija izazvanih rezistentnim sojevima.

Summary. Infections caused by multidrug-resi-stant Gram-positive bacteria represent a major pu-blic health burden. Of great concern is the emergence and spread of virulent clones of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Clostridium dificille in hospitals. Urinary tract infections (UTI) are most common intrahospital infections and their complications include sepsis and septic shock. There is also great importance of postoperative infections caused by other Gram positive bacteria, like gastro-intestinal infections caused by Clostridium dificille, hospital-acquired pneumonia, ventilator-associated pneumonia and skin and soft tissue infections (absce-ss, cellulitis). Enterococcus is currently recognized as one of the most common causes of UTI. However, the great concern is the emergence of vancomycin resi-stant Enterococcus species. The development of new antimicrobials including oxazolidinones, lipopepti-des, glycylcyclines, ketolides, and new generations of fluoroquinolones, antistaphylococcal b-lactams, and glycopeptides must remain a high priority for the continued effective treatment of infections caused by resistant strains.

Adresa autora: doc. dr Nebojša Lađević, Klinika za urologiju, Resavska 51, Beograd, tel:0112688553,e-mail: [email protected]

Nebojša Ladjević1,2, Ivana Likić Lađević3, Otaš Durutović2,4, Bojana Radošević1, Nataša Denčić1, Biljana Miličić1



UDK 616.61/.62-022.1

615.33.015.8GRAM POZITIVNE INFEKCIJE U UROLOGIJI I NEFROLOGIJI

Nebojša Ladjević1,2, Ivana Likić Lađević3, Otaš Durutović2,4, Bojana Radošević1, Nataša Denčić1, Biljana Miličić1

Ključne reči: gram pozitivne, linezolid, oksazoli-dinoni, VRE, MRSA, enterococcus Key words: gram positive, linezolid, oxazolidi-

non, VRE, MRSA, enterococcus

22 SJAIT 2012/1-2

Infekcije izazvane multirezistentnim Gram pozitivnim bakterijama predstavljaju značaj-no opterećenje za javno zdravlje. Staphylococcus aureus i Enterococcus spp su dobro poznati pato-geni u bolničkim sredinama a njihova multirezi-stencija komplikuje primenu terapije. Posebno je značajno i širenje sojeva methicillin rezistentnog Staphylococcus aureus (MRSA) i Clostridium difficile u bolnicama. Takođe Streptococcus pneu-moniae predstavlja patogen u mnogim sredinama.

Kada je reč o Gram pozitivnim infekcijama u urologiji i nefrologiji, to podrazumeva infekcije koje se javljaju u bolničkim uslovima, pre svega u perioperativnom periodu na odeljenju urologije i transplantacije bubrega. Svakako da su infekcije urinarnog trakta (UTI) najčešće intrahospitalne infekcije, a njihove komplikacije uključuju sepsu i septički šok1. Međutim u postoperativnom periodu izuzetno su značajne i ostale Gram pozitivne infek-cije kao što su gastrointestinalne (GI) infekcije sa Clostridium difficile, intrahospitalne pneumonije, veštačkoj ventilaciji pridružene pneumonije (VAP) kao i infekcije mekih tkiva i kože (absces, celulitis).

Uvod

Klasifikacija i građa bakterija

Bakterije se mogu klasifikovati na više načina: prema rodu i vrsti, prema bojenju (Gram pozitivne i

Gram negativne), prema obliku (koke, bacili, spi-rohete) i prema potrebama za kiseonikom (aerob-ne i anaerobne) Razlika u građi ćelijske membrane Gram pozitivnih i Gram negativnih bakterija ogle-da se u postojanju spoljne membrane (sastavljene od lipopolisaharida i proteina) kod Gram negativ-nih bakterija koje se zbog nje ne boje sa kristalviolet bojom (slika 1). Razlika u građi utiče i na potrebu primene različitih antibiotika. Na slici 2. je prikaza-na osnovna podela Gram pozitivnih bakterija.

Staphylococcus aureusOd svih Stafilokoknih infekcija najopasnija je

infekcija bakterijom Staphylococcus aureus (SA). SA se nalazi kod odraslih osoba u nosu i ređe na koži. Pojedinci mogu biti nosioci SA bez razvoja simptoma, ali se i kod njih može razviti infekcija u slučajevima hirurških intervencija, plasiranja CVK za dijalizu, pri peritonealnoj dijalizi, kod osoba koje redovno oštećuju kožu punkcijama, kao što su insulin zavisni dijabetičari, kod imunokompro-mitovanih osoba (AIDS, imunosupresija). Posebna opasnost dolazi od MRSA koji je u bolničkim uslo-vima postao rezistentan na uobičajenu antibiotsku terapiju (beta laktamske antibiotike). Ostali koagu-laza negativni Stafilokoki su manje opasni od SA i MRSA, ali se mogu naći oko CVK, privremeno im-plantiranih pejsmejkera, na veštačkim valvulama2.

SA je godinama bio retko izolovan iz urina i sta-rije studije govore o oko 0.5-6% pozitivnih urino-

Slika 1. Građa ćelijske membrane bakterija

kultura, dok noviji izveštaji pominju i 13.1% uče-šće SA u UTI, i to uglavnom kod starijih osoba i u nalazima velikih bolnica3. Urinarna kateterizacija je najjači predisponirajući faktor za kolonizaciju i/ili infekciju sa SA. Takođe, primećeno je i više UTI kod bolesnika koji su imali skoru hospitalizaciju, skorije postavljenja CVK i skoriji tromboflrbitis kao posledicu postavljene intravenske linije3.

EnterococcusGram pozitivnih UTI je malo i tada su najčešće

izazvane sa Enterococcusom, SA i Steptococcus haemolyticusom. Chabros4 je uporedno ispitivao UTI na odeljenju urologije i odeljenju transplan-tacije. Oko 40% uzoraka urina je bilo pozitivno na prisustvo UTI i to na oba odeljenja podjednako. Enterobacteriaceae su izolovane u 57% slučajeva, od čega u oko 30% slučajeva izolovana je E. colli, zatim E. feacalis oko 17%, Klebsiella pneumoniae 10%. Od Gram pozitivnih sojeva izolovani su najvi-še Enterococcus spp 26%, Staphylococcus spp 4.5% (MRSA u 50% slučajeva), Streptococcus spp 3.5%.

Interesantan je prikaz rezistencije na antibio-tike izolovanih Gram pozitivnih bakterija, u ovoj studiji. Najveća rezistencija je viđena na hinolone i aminoglikozide u grupi Enterococcus spp. Izolova-ni Enterococcusi najveću osetljivost ispoljavaju na terapiju sa vankomicinom, karbapenemima, nitro-furantoinom, a zatim na ciprofloxacin. Pokazano je i da je Enterococcus spp izolovan sa odeljenja tran-splantacije rezistentniji na antibiotsku terapiju, što se smatra posledicom prekomerne upotrebe antibi-otika na tom odeljenju (tabela 1).4

Ova studija je pokazala da su na izolovani Staphylococcus spp najbolje dejstvo imali vanko-micin i nitrofurantoin (94-100%) a zatim trimetho-prim/sulfamethoxazole i karbapenemi (oko 70%). Skoro 100% učinak na izolovani Streptococcus spp su imali vankomicin, nitrofurantoin i karba-penemi. Kao što je naglašeno, UTI su najčešće in-trahospitalne infekcije, a najčešći prouzrokovač je Enterococcus. Međutim, zabrinjava činjenica da je zabeležen porast broja sojeva Enterococcusa koji su rezistentni na vankomicin (VRE). Heintz i saradnici

23GRAM POZITIVNE INFEKCIJE U UROLOGIJI I NEFROLOGIJI

Slika 2. Podela gram pozitivnih bakterija

ističu potrebu pažljive upotrebe antibiotika i na-glašavaju da ukoliko je Enterococcus osetljiv na ampicilin, treba ga njime i lečiti, a za kasnije osta-viti opciju upotrebe nitrofurantoina, fosfomycina i doxiciklina. Linezolid i daptomycin su rezervisani za VRE infekcije gornjih mokraćnih puteva, kao i bakterijemije5.

Infekcije posle transplantacije bubregaKawecki i saradnici su pratili infekcije u prve 4

nedelje posle transplantacije bubrega i Gram pozi-tivne bakterije su otkrivene u 35.7% slučajeva. Naj-češće je to bio Enterococcus visoko rezistentan na aminoglikozide (87.8%) i VRE (11.0%). Gram ne-

U eri porasta infekcija i rezistencije na Gram-pozitivne bakterije, zabrinjava činjenica da je za-beležen porast broja sojeva eneterokokusa koji su rezistentni na vankomicin. Razvoj novih antimik-robnih lekova, kao što su oksazolidini, omogućiće efikasnije lečenje infekcija izazvanih rezistentnim sojevima.

Zaključak

24 SJAIT 2012/1-2

gativne bakterije su otkrivene u 56.4% slučajeva, a gljivična infekcija u 7.9%.6

Slični rezultati najčešće izolovanih Gram pozi-tivnih bakterija prikazani su i u studijama izvede-nim u transplantacionim centrima od strane Chu-ang et al.7 (Enterococcus 24%, Staphylococcus 12%) i Alangaden et al8 (Enterococcus 33%).

Razvoj novih antimikrobnih lekova kao što su oxazolidinoni, lipopeptidi, glycylcyclini, ketolidi i novih generacija fluoroquinolona, antistaphylo-coccus b-lactamaza i glycopeptida omogućuje efi-kasnije lečenje infekcija izazvanih rezistentnim so-jevima.

Antibiotici Osetljivost RezistencijaEnterococcus sppOdeljenje transplantacije

VankomicinKarbapenemi

NitrofurantoinAminoglikozidiCiprofloxacin

83%68%65%42%20%

17%32%35%58%80%

Enterococcus sppOdeljenje urologije

VankomicinKarbapenemi

NitrofurantoinAminoglikozidiCiprofloxacin

97%94%87%69%33%

3%6%

13%31%67%

Tabela 1. Osetljivost i rezistencija Enterococcus spp na odeljenjima urologije i transplantacije4

LinezolidLinezolid je novi sintetski antibiotik iz klase

oxazolidinona sa dejstvom na aerobne Gram po-zitivne bakterije, uključujući MRSA, meticillin re-zisentni koagulaza negativan staphylococcus (MR-CoNS), VRE, penicillin rezistentni Streptococcus pneumoniae (PRSP), i druge rezistentne Gram pozitivne bakterije. Posebno je značajna činjenica da se linezolid može primeniti i intravenski (tabela 2) i da nije potrebna redukcija doze kod bubrežne insuficijencije.

Pored adultne populacije vidljiv je i porast inci-dence teških infekcija izazvanih rezistentnim Gram pozitivnim bakterijama kod dece na odeljenjima ne-onatalne i pedijatriske intenzivne nege i hematološ-ko-onkološkim jedinicama. Širenje rezistentnih fe-notipova postaje veliki terapijski problem a linezolid postaje značajan izbor u lečenju rezistentnih patoge-na. Linezolid je efikasan i siguran u terapiji odraslih.

pedijatrijskih bolesnika sa teškim infekcijama koje uključuju pneumonije, endokarditis, meka tkiva i kožu, CNS i osteoartikularne infekcije9. Na tabeli 3. su prikazani glavni farmakokinetski parametri line-zolida kod odraslih.

Infekcija

DoziranjePedijatrija

(od rodjenja do 11 godine)

Odrasli i adolescenti (12 godina i stariji)

Preporučeno trajanje tera-pije (dani)

Komplikovane infekcije kože 10 mg/kg IV ili per os

na 8h600 mg IV ili per os

na 12h10 to 14

Vanbolničke pneumonije

Nosokomijalne pneumonije 10 mg/kg IV ili per os na 8h

600 mg IV ili per os na 12h

14 to 28

Vancomycin rezistentni Enterococcus faecium

10 mg/kg IV ili per os na 8h

600 mg IV ili per os na 12h 14 to 28

Nekomplikovane infekcije kože

SJAIT 2012/1-226

1. National Nosocomial Infections Surveillance System. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS), System Report, data summary from January 1992 throu-gh June 2004, issued October 2004. Am J Infect Control 2004;32(8):470–85.

2. Woodford N, Livermore DM. Infections caused by Gram-positive bacteria: a review of the global challenge. J Infect 2009;59(l):S4-16.

3. Baraboutis IG, Tsagalou EP, Lepinski JL, Papakon-stantinou I, Papastamopoulos V, Skoutelis AT, Johnson S. Primary Staphylococcus aureus urinary tract infection: the role of undetected hematogenous seeding of the urinary tract. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010;29:1095–1101.

4. Chabros L, Mlynarczyk G, Sawicka-Grzelak A, Swoboda-Kopec E, Kuthan R, Walter de Walthoffen S, Dybowski B, Durlik M, Paczek L, Chmura A, Mlynarczyk A. Comparison of Bacteria Isolated From Urinary Tract In-fections in Patients on Transplant Versus Urologic Wards. Transplantation Proceedings 2011;43: 3125–27.

5. Heintz BH, Halilovic J, Christensen CL. Vancomycin-Resistant Enterococcal Urinary Tract Infections. Pharma-cotherapy 2010;30:1136-49.

6. Kawecki D, Kwiatkowski A, Sawicka-Grzelak A, Dur-lik M, Paczek L, Chmura A, Mlynarczyk G, Rowinski W, Luczak M. Urinary Tract Infections in the Early Posttran-splant Period After Kidney Transplantation: Etiologic Agents and Their Susceptibility. Transplantation Procee-dings 2011;43:2991–93.

7. Chuang P, Parikh CR, Langone A. Urinary tract in-fections after renal transplantation: a retrospective review at two US transplant center. Clin Transplant 2005;19:230.

8. Alangaden GJ, Thyagarajan R, Gruber SA, et al. Infec-tious complications after kidney transplantation: current epidemiology and associated risk factors. Clin Transplant 2006;20:401.

9. Dotis J, Iosifidis E, Ioannidou M, Roilides E. Use of li-nezolid in pediatrics: a critical review. International Journal of Infectious Diseases 2010;14:638–48.

Literatura

INFEKCIJA GRAFTA U VASKULARNOJ HIRURGIJI - PRIMENA OKSAZOLIDINONA(Oksazolidini kod infekcije vaskularnog grafta)

1Medicinski fakultet, Univerzitet u Nišu2 Centar za anesteziologiju i reanimatologiju Kliničkog Centra Niš3 Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu4Centar za anesteziju i reanimaciju Kliničkog Centra Srbije5Medicinski fakultet, Univerzitet u Novom Sadu6Klinika za anesteziju i intenzivnu terapiju Kliničkog Centra Vojvodine7Odeljenje anestezije i reanimacije, Zdravstveni Centar Vranje

VASCULAR GRAFT INFECTION- USE OF OXAZOLIDINONES

1School of Medicine, Nis University2Center for anesthesia and resuscitation, Clinical Center Nis3School of Medicine, Belgrade University4Center for anesthesia and resuscitation, Clinical Center Serbia5School of Medicine, Novi Sad University6Clinic for anestesiology and intensive therapy, Clinical Center Voivodina7Department for anesthesia and resuscitation, Healthy Center Vranje

Sažetak. Infekcija vaskularnog grafta je najoz-biljnija komlikacija koja se viđa nakon vaskularne hirurške procedure. I pored napretka hirurške tehni-ke, impregnacije graftova različitim antimikrobnim sredstvima i sistemske antibiotske profilakse, mor-talitet pacijenta sa infekcijom vaskularnog grafta je i dalje izuzetno visok. Većina infekcija vaskularnih graftova nastaje u ranom postoperativnom periodu sa Meticilin-resistentnim Staphylococcus aureus-om kao prevalantnim patogenom, dovodeći do čestih hirurških reintervencija, povećanja broja bolničkih dana i ekstenzivne upotrebe antibiotika. Kasne infek-cije razvijaju se nakon mesec dana od hirurške pro-cedure i uglavnom su rezultat kolonizacije sintetskog implantiranog materijala Staphylococcus Epidermi-dis-om koji prouzrokujre infekciju niskog intenzite-ta praćenu formiranjem biofilma na površini grafta. Antibiotska terapija podrazumeva primenu bakteri-cidnih antibiotika sa dobrom penetracijom u bakte-rijski biofilm. Takođe, studije pokazuju da rutinska antibiotska profilaksa smanjuje incidencu infekcija vaskularnog grafta. Nažalost, gram-pozitivni pato-geni, naročito Meticilin-resistentni Staphylococcus aureus koji su glavni izazivači infekcija u vaskular-noj hirurgiji pokazuju rezistenciju na tradicionalne

Summary. Graft infections are a serious com-plication of vascular surgery. Although strategies aiming prevention and treatment for prosthetic vas-cular graft infections advanced in time, the morta-lity and morbidity rates are still high and constitute a major concern. The majority of vascular graft in-fections are caused by Gram-positive bacteria, with methicillin-resistant Staphylococcus aureus now the prevalent pathogen. The greater part of infections develops during the early postoperative period. The result is prolongation of hospitalization, further an-tibiotic therapy, and additional surgical procedures. Late vascular graft infection is most commonly the result of Staphylococcus epidermidis colonization of the prosthesis producing a low-grade indolent graft surface biofilm infection. Antibiotic therapy for vas-cular graft infection should utilize bactericidal drugs that penetrate bacteria biofilms and can be delivered to the surgical site both parenterally and locally. Also, many studies have shown that peri-operative systemic administration of antibiotics reduces the incidence of prosthetic vascular graft infections. However, gram-positive pathogens, particularly Staphylococcus aure-us, are increasingly resistant to traditional antibio-tics. Teicoplanin and vancomycin seem the obvious

Adresa autora: doc. dr Radmilo Janković, Sokolska 1/24, Niš, tel: 0653349729, e-mail: [email protected]

Radmilo Janković,1,2 Sonja Stamenić,2 Nevena Kalezić,3,4 Ljiljana Gvozdenović,5,6 Slavče Antanasković7



UDK 616.13/.14-089.843-06616-089.168-022-085.33 OKSAZOLIDINI KOD INFEKCIJE VASKULARNOG GRAFTA

Radmilo Janković,1,2 Sonja Stamenić,2 Nevena Kalezić,3,4 Ljiljana Gvozdenović,5,6 Slavče Antanasković7

formiranje biofima. Hirurška trauma praćena ozle-dom tkiva, otežanom limfnom drenažom i for-miranjem hematoma uobičajna su sekvela nakon implantacije vaskularnih graftova. Trauma kože i potkožnog tkiva ometa zarastanje rane, čineći go-tovo idealan biološki supstrat za stvaranje bakte-rijskog biofilma čak i bez implantacije sintetskog materijala. Patogene bakterije dolaze u kontakt sa graftom na više načina uključujući: kolonizaciju muralnog tromba sa oštećenog aterosklerotičnog plaka ili aneurizme, bakterijemijom, transportom limfnim sudovima ili putem inficiranja mesta hi-rurške inzije od strane samog pacijenta (prenos infekcije putem nos-ruke). Većina infekcija va-skularnih graftova nastaje upravo u ranom posto-perativnom periodu dovodeći do čestih hirurških reintervencija, povećanja broja bolničkih dana i ek-stenzivne upotrebe antibiotika.

Kasne infekcije VG razvijaju se nakon mesec dana od hirurške procedure i uglavnom su rezul-tat kolonizacije sintetskog implantiranog materijala Staphylococcus Epidermidis-om koji prouzrokujre infekciju niskog intenziteta praćenu formiranjem biofilma na površini grafta. Infekcija VG može biti lokalizovana, zahvatiti VG čitavom svojom duži-nom ili se ređe prezetuje kao intra-kavitarna infek-cija aortnog grafta.4-6

28 SJAIT 2012/1-2

Infekcija vaskularnog grafta je najozbiljni-ja komlikacija koja se viđa nakon vaskular-ne hirurške procedure. Iako su poslednjih godina učinjeni značajni pomaci u prevenciji i lečenju in-fekcija graftova u vaskularnoj hirurgiji, mortalitet kod infekcije intraabdominalnih aortalnih graftova je i dalje vrlo visok (do 75%). Procenat konačnih amputacija nogu nakon infekcija graftova na do-njim ekstremitetima takođe je značajno visok (do 70%)1,2 Staphylococcus aureus i koagulaza negativne stafilokoke su odgovorni za 70-90% postoperativ-nih infekcija u vaskularnoj hirurgiji. Kontamina-cija sintetskog vaskularnog grafta najčešće nastaje tokom same imlantacije grafte ili tokom periope-rativnog perioda. Staphylococcus aureus i Staphylo-coccus epidermidis su dva najčešća mikroorganizma koja se mogu naći na koži. Kada vaskularni graft tokom same hirurške procedure dođe u kontakt sa kožom ovi mikroorganizmi kontaminiraju garft.3

Uvod

Ključne reči: vaskularna hirurgija, graft, infekci-ja, antibiotici, rezistentnost, oksazolidinoni

Key words: vascular surgery, graft, infection, an-tibiotics, resistance, oxazolidinones

antibiotike. Teikoplanin i vankomicin pretstavljaju logičan terapijski izbor ali novija istraživanja uka-zuju na problem da je sve veći broj stafilokoka rezi-stentan na glikopeptide. Trend povećanja rezistencije Gram-pozitivnih patogena na tradicionalne antibio-tike usmerio je interesovanje ka upotrebi alternativ-nih antibiotika što je dovelo do uvođenja linezolida-prvog komercijalno dostupnog antibiotika iz grupe oksazolidinona u kliničku praksu.

options to prevent such infection but recent reports describe staphylococci with reduced susceptibility to glycopeptides. Increasing resistance of gram-positi-ve pathogens to traditional antibiotics led to intense interest in alternative drugs and the introduction of linezolid-the first agent of a new class of antibiotics called oxazolidinones.

Patofiziološka osnova

Implantirani graft ili endovaskularni graft-stent najizloženiji su bakterijskoj kolonizaciji tokom ra-nog postoperativnog perioda (unutar mesec dana od hirurške intervencije) usled bilo sistemske bakte-rijemije ili češće usled adherencije patogena na sin-tetski materijal i naknadnog formiranja bakterijskog biofilma, specifičnog zažtitnog okruženja koje bak-terijama pruža izuzetno povoljno mikrookruženje uključujući i zaštitu od odbrambenih mehanizama domaćina i dejstva antibiotika. Infekcije se značajno češće javljaju kod implantiranja sintetskih graftova obzirom da strano telo u ovom slučaju sintetski graft pruža idealno okruženje za adhereciju bakterija i

Epidemilogija

Iako, uslovno govoreći, bilo koji mikroora-gnizam može dovesti do infekcije VG, Gram-pozitivne bakterije, a posebno Staphylococcus aureus, odgovorni su izazivači u više od tri če-tvrtine svih slučajeva.7 Slično ostalim hirurškim procedurama, epidemiologija infekcija u vasku-larnoj hirurgiji drastično je promenjena posled-njih godina, u svetlu trenda povećanja prevalance

rezistantnih mikroorganizama, naročito pojedinih sojeva stafilokoka. Različite studuje pokazuju da je u poslednjoj deceniji dvadesetog veka gotovo uče-tvorostručena zastupljenost Meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureus-a (MRSA) kao prouzroko-vača infekcija u vaskularnoj hirurgiji. Incidenca infekcija VG nakon hirurških intervencija koje su iziskivale inciziju u preponskom predelu penje se do 12%. U 75% slučajeve ove infekcije uzrokovane su Gram-pozitivnim bakterijama, od čega jedna četvrtina otpada na MRSA. Čak dve trećine MRSA pokazivale su rezistenciju i na Vankomicin. Isti trend nastavljen je i tokom poslednje decenije.7,8

Danas se kod svake infekcije VG može posumlja-ti na MRSA kao prouzrokovača bolesti. Studije uka-zuju da je u slučaju MRSA izazvanih infekcija VG značajno povećani 30-to dnevni mortalitet i mor-biditet vaskularnih pacijenta. Dramatično uvećanje i značaj MRSA izazvanih infekcija u vaskularnoj hirurgiji ukazuje na potrebu specifične antibiotske profilakse naročito kod pacijenta koji se pripremaju za aorto-femoralni ili femoro-poplitealni by-pass.9,10

Infekcija same rane takođe nastaje unutar mesec dana od hirurške intervencije i najčešće se klinič-ki prezentuje inflamacijom tkiva, eritemom kože oko mesta hirurške incizije i drenažom prljavog gnojavog sadržaja. Infektivni proces najčešće je prouzrokovan Gram-pozitivnim, Gram-negativ-nim bakterijama ili mešovitom florom i zahteva što ranije uključivanje antibiotske terapije širokog spektra. Ukoliko se iz hirurške rane drenira značaj-na količina sadržaja, neophodno ga je kolektovati za mikrobiološku analizu a pacijenta je neophodno hospitalizovati. Kasne infekcije VG podrazumevaju formiranje bakterijkog biofilma i prisustvo nisko-virulentnih prouzrokovača poput Staphylococcus epidermidis-a. Vremenom infekcija sa formira-njem graftnog biofilma usled razvoja superinfekcije može prerasti u znatno virulentniji proces. Ukoliko se u drenažnom materijalu identifikuju Gram-ne-gativne bakterije, najverovatnije je u pitanju erozija aornog grafta sa formiranjem entero-aortne fistule. U proseku, Gram-negativne bakterije (Echerichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus sp i Klebsi-ella pneumoniae) prouzrokovači su infekcija u va-skularnoj hirurgiji u 20-25% slučajeva.9-11

čim se pojavi sumnja na infekciju VG. MRSA se okrivljuje za polovinu ranih i četvrtinu kasnih in-fekcija VG. Ukoliko se iz materijala izoluju Staphylo-coccus aureus i Staphylococcus epidermidis, antibi-otska parenteralna terapija cefalosporinima prve i druge generacije uz pokrivanje MRSA mora se što hitnije započeti. Antibiotik prvog izbora u slu-čaju Gram-pozitivne infekcije VG je Daptomycin. Daptomicin (6 mg/kg TT u zavisnosti od renalne funkcije) pokazuje brzu, koncentracijski zavisnu baktericidnu aktivnost prema Gram-pozitivnim bakterijama, uključujući MRSA, ali, što je možda još bitnije, odlično penetrira u bakterijski biofilm vaskularnog grafta ubijajući bakterije u stacionar-noj fazi rasta. Nažalost, Daptomicin nije registro-van u većini evropskih zemalja uključujući i Srbiju. Linezolid i Vankomicin takođe mogu biti korišćeni u lečenju infekcija VG izazvanih MRSA. U poređe-nju sa Daptomicinom, oba ova antibiotika poka-zuje vremenski zavisnu bakteriostatsku aktivnost i lošije prodiru u novoformirani graftni bakterijski biofilm, što zajedno rezultira sporijom antimik-robnom aktivnošću. Kod pacijenta alergičnih na penicilin, preporučuje se ordiniranje aminogliko-zida i flurohinolona za pokrivanje širokog spektra Gram-negativnih izazivača.12 Čim se ukaže prilika za izolaciju izazivača, bilo iglenom aspiracijom peri graftne tečne kolekcije ili direktnom hirurškom ek-sploraciom, antibiotska terapija se mora modifiko-vati prema osetljivosti izolovanih mikroorganiza-ma. Inače, sama antibiotska terapija, bilo sistemska bilo lokalna, samo je dodatak hirurškom lečenju infekcije koje podrazumeva: drenažu perigraftnog apscesa, debridman inficiranog tkiva, eksciziju in-ficiranog grafta i ponovno uspostavljanje distalne perfuzije bilo in-situ zamenu grafta ili ekstra-ana-tomsku rekonstrukciju u slučaju infekcije aortnog grafta sa sledstvenim nastankom graftno-enterične fistuke (aksilo-femoralni by-pass). Oba pristupa, antibiotski tretman i hirurška terapija, esencijalna su za uspešan tretman infekcije VG.

29OKSAZOLIDINI KOD INFEKCIJE VASKULARNOG GRAFTA

Antibiotska terapija

Parenteralna antibiotska terapija, baktericidnim antibioticima širokog spektra mora biti započeta

Antibiotska profilaksa

U proseku 5 do 15 % zdravih osoba imaju na-stanjen Staphylococcus aureus u svojim nozdrvama. Ova prevalenca raste kod pacijenta sa terminalnom fazom bubrežne bolesti, infekcijama kože, i razli-čitim vidovima imunodeficijencije. Kliconoštvo Staphylococcus aureus-a pokazalo se je kao jedan od najizraženijih faktora rizika za nastanak infekcija

kod vaskularnih pacijenta, uvećavajući mogućnost nastanka infekcije za četiri do osam puta. Sa druge strane, preoperativna MRSA kolonizacija nozdrva kod vaskularnih pacijenta povećava mogućnost na-stanka nozokomijalnih infekcija uz prosečno pro-duženje b

sjait.uais.rs · SERBIAN JOURNAL OF ANESTHESIA AND INTENSIVE THERAPY Časopis Udruženja...

Documents

Transcript of sjait.uais.rs · SERBIAN JOURNAL OF ANESTHESIA AND INTENSIVE THERAPY Časopis Udruženja...