Revisión de la seguridad de los NACO en el mundo real www.medscape.org/spotlight/noacs-safety-real-world

Dr. Manesh R. Patel: Hola. Soy Manesh Patel, profesor titular de Medicina del Centro Médico de la Universidad de Duke, en Durham, Carolina del Norte. Bienvenidos a este programa, titulado “Revisión de la seguridad de los NACO en el mundo real”.

Me acompañan en la reunión anual de la Asociación Estadounidense del Corazón (AHA), en Orlando (Florida), David Jiménez, profesor titular de Medicina en la Universidad de Alcalá de Henares de Madrid (España) y médico especialista en el Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid (España) y John Camm, que es el jefe del Área de Ciencias Cardiovasculares del Departamento de Ciencias Cardiológicas de la Universidad St. George de Londres (Reino Unido).

Revisión  de  la  seguridad  de  los  NACO  en  el  mundo  real  

Moderador  Dr.  Manesh  R.  Patel    Profesor  (tular  de  Medicina  Centro  Médico  de  la  Universidad  de  Duke  Durham  (Carolina  del  Norte)  

Dr.  David  Jiménez    Profesor  (tular  de  Medicina  Universidad  de  Alcalá  de  Henares  Médico  especialista  Departamento  de  Neumología  Hospital  Universitario  Ramón  y  Cajal  Madrid  (España)  

Dr.  David  Jiménez,  PhD  Jefe  del  Área  de  Ciencias  Cardiovasculares  Departamento  de  Ciencias  Cardiológicas  Universidad  St.  George  Londres  (Reino  Unido)    

Par?cipantes  

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Dr. Manesh R. Patel: Bienvenidos. El objetivo de este programa es comentar la seguridad de los anticoagulantes orales no antagonistas de la vitamina K (NACO) en la práctica clínica del mundo real.

El reto del efecto formativo

Evalúe sus conocimientos clínicos ahora cumplimentando esta breve encuesta. Al finalizar, podrá volver a responder las preguntas para saber qué ha aprendido. También, podrá comparar sus respuestas con las de sus compañeros.

Para empezar, me gustaría decir que disponemos de una enorme cantidad de datos sobre la eficacia y la seguridad de estos fármacos, derivados de ensayos clínicos dirigidos con pacientes con fibrilación auricular (FA) y la tromboembolia venosa (TEV), con abordaje agudo o crónico.[1-4] También sabemos que los NACO presentan ventajas frente a los antagonistas de la vitamina (AVK). Empezaré preguntándole a usted, David. ¿En qué medida han transformado estos fármacos la forma de tratar a los pacientes con TEV?

Dr. David Jiménez, PhD: Debo decir que, al menos en el contexto de la TEV, facilitarán nuestra práctica clínica, ya que se acortarán notablemente las hospitalizaciones relativas a los abordajes tradicionales, en los que el tratamiento anticoagulante parenteral se solapaba e iba seguido de warfarina.[5] Esto será muy conveniente para los pacientes con flebotrombosis profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP), a quienes podremos tratar de forma ambulatoria. Además, no se necesitarán anticoagulantes parenterales para todos los tipos de NACO. Por otro lado, los NACO no conllevan la supervisión rutinaria de los pacientes.[6]

Dr. Patel: No tener que recurrir al tratamiento intravenoso (i.v.) es, sin lugar a dudas, una de las ventajas de los NACO y es probable que, como parte de los problemas de captación, se haya debido dilucidar cómo utilizarlos sin tener que apelar a las vías parenterales i.v. John, ¿qué sucede en el contexto de la FA? ¿Cómo se ha consolidado el uso de los NACO en la práctica?

Obje?vos  del  programa  

• Evaluar  la  seguridad  de  los  NACO  en  los  ensayos  clínicos  y  en  datos  del  mundo  real  

• Describir  los  cambios  en  la  prác(ca  clínica  tras  aplicar  la  an(coagulación  con  NACO    

• Describir  la  selección  de  la  dosis  y  la  reducción  de  la  dosis  

Introducción:  abordaje  de  la  TEV  

•  Tratamiento  an(trombó(co  tradicional  (profilaxis  y  largo  plazo)    –  Heparina  parenteral,  HBPM  y  an(-­‐factor  Xa  indirecto,  

fondaparinux,a  superpuestos  y  seguidos  de  an(coagulación  oral  con  warfarinab  

•  Los  NACO  desarrollados  recientemente  "se  dirigen  a  an(coagulantes  orales  específicos"b,c  

–  Inhibidor  directo  de  la  trombina:  dabigatránd    –  Inhibidores  directos  del  factor  Xa:  apixabán,b  rivaroxabánc  y  

edoxabánb  

–  Se  ha  demostrado  ausencia  de  inferioridad  frente  a  la  warfarinab,c  

–  Ventajas  prác(cas  de  los  NACO  frente  a  la  warfarinac    

a.  Guya_,  G.H.  et  ál.  Chest.  2012;141:e185S-­‐e194S;  b.  Mandernach,  M.W.  et  ál.  Ther  Clin  Risk  Manag.  2015;11:1273-­‐1282;  c.  Kwong,  L.  Turpie,  A.G.  Curr  Orthop  Pract.  2015;26:299-­‐305;  d.  Fanola,  C.L.  Vasc  Health  Risk  Manag.  27;11:271-­‐282.  

Dr. A. John Camm: Esta es una afección algo más difícil de abordar, puesto que los médicos que se ocupan de la FA pertenecen a todos los ámbitos de la medicina. Por ejemplo, la introducción de los NACO ha sido muy útil para los médicos generales, que han tenido que abordar la warfarina mediante el control del cociente internacional normalizado (CIN). De hecho, ha sido una gran ayuda. Por otra parte, los cardiólogos, que suelen derivar a sus pacientes a las clínicas de anticoagulación, especialmente en Europa, han heredado todo el trabajo asociado con la gestión de los NACO, sobre todo, la formación de los pacientes, para asegurarse de que tomen la dosis prescrita de manera adecuada y conforme a la pauta, aparte de todas las demás cuestiones relacionadas con el uso de los NACO.[7,8]

Dr. Patel: Una de las peculiaridades de uso de los NACO y las consultas clínicas es que nos acabamos dando cuenta de cuánta asistencia se presta a los pacientes a los que se trata con warfarina, que precisan supervisión de la coagulación y ajustes de las dosis. También nos damos cuenta de cómo su gestión involucra a un amplio grupo de personas en el hospital y en el domicilio del paciente. Ahora debemos centrarnos en los ensayos clínicos que demostraron un efecto drástico. ¿Se están cumpliendo? ¿Se plasman los resultados de los ensayos clínicos en el mundo real? John, ¿qué papel desempeñan los datos del mundo real y qué opinión tenemos al respecto en comparación con los datos de los ensayos clínicos?

Dr. Camm: Los datos de los ensayos clínicos son los datos de referencia. Son muy importantes para que los nuevos fármacos reciban la aprobación de las autoridades sanitarias. Se necesitan datos de calidad y seguridad, no solo derivados de ensayos clínicos que incluyan a grupos muy específicos de pacientes, sino también obtenidos en el mundo real, donde se trata a todo el mundo.[9] Tanto los médicos como los organismos reguladores han hecho hincapié en la importancia de incorporar datos del mundo real, puesto que reflejan la verdadera situación sanitaria; por lo tanto, muchos de los estudios de datos del mundo real se dirigen por requisito normativo. No obstante, al interpretar los datos del mundo real, se deben considerar las diferencias entre los datos obtenidos de un registro y los recopilados en ensayos clínicos aleatorizados, ya que los estudios de registro observan al paciente cuando acude para recibir asistencia. Las decisiones terapéuticas se suelen dejar a la discreción de los médicos, que incluyen a pacientes con numerosas características iniciales para obtener datos que puedan aplicarse al conjunto de la población, mientras que los ensayos clínicos están controlados por el diseño y el tratamiento se rige por el protocolo.[9] En consecuencia, los estudios de registros del mundo real proporcionan datos de seguridad y eficacia más precisos sobre el uso de los nuevos fármacos. Algunos estudios del mundo real utilizan formatos de recopilación de datos que son casi tan rigurosos como los de los ensayos

NACO  en  el  contexto  de  la  TEV:  transformación  en  la  prác?ca  clínica  

•  Convenientes  para  pacientes,  médicos  generales  y  profesionales  sanitarios  –  Corta  duración  de  la  hospitalización  

–  Asistencia  de  pacientes  en  clínicas  ambulatorias  

–  Es  posible  que  los  an(coagulantes  parenterales  i.v.  no  sean  necesarios  para  todos  los  (pos  de  NACO  

–  Sin  supervisión  ru(naria  

•  Más  responsabilidades  para  los  cardiólogos  

–  Formación  de  los  pacientes  y  de  los  médicos  

!  Comparación  de  las  opciones  y  preguntas  "¿Y  si...?"  

Douke(s,  J.  et  ál.  Can  Fam  Physician.  2014;60:989-­‐995.  Douke(s,  J.  et  ál.  Can  Fam  Physician.  2014;60:997-­‐1001.    

Datos  de  ensayos  clínicos  frente  a  datos  del  mundo  real/de  registros    

•  Ambos  proporcionan  un  sistema  organizado  para  evaluar  nuevos  fármacos  en  pacientes    

•  Ambos  proporcionan  datos  de  calidad  y  seguridad  necesarios  para  presentarlos  a  las  autoridades  sanitarias  

•  Diferencias  importantes  para  tener  en  cuenta  –  La  naturaleza  observacional  de  un  estudio  de  registro  permite  la  

recopilación  de  datos  clínicos  y  no  clínicos,  permite  la  inclusión  de  todas  las  partes  interesadas  y  las  decisiones  terapéu(cas  se  dejan  generalmente  a  la  discreción  de  los  médicos  

–  Vista  la  naturaleza  propia  de  los  ensayos  clínicos,  se  evalúa  un  fármaco  nuevo  en  un  contexto  restric(vo  y  controlado,  se  siguen  criterios  de  inclusión/exclusión  estrictos  y  las  decisiones  terapéu(cas  se  rigen  por  el  protocolo  del  estudio  

clínicos aleatorizados; involucran incluso a comités independientes que definen los criterios de valoración con mucho cuidado, se ocupan de la evolución y se aseguran de que los pacientes no abandonen el estudio de registro del mundo real sin dar una explicación convincente de por qué lo abandonan. Este tipo de datos de registro es muy parecido a los datos derivados de los ensayos clínicos aleatorizados.

Por otra parte, existen variaciones entre los registros, que no son idénticos. Además, como son retrospectivos en lugar de prospectivos, los criterios de valoración pueden definirse de manera variable, especialmente si incluyen fuentes de datos de distinto tipo.[10-14] Por lo tanto, la interpretación de los datos de los registros debería seguir el sistema de calidad que se utiliza con los datos de los ensayos clínicos. Asimismo, se debería adoptar un enfoque crítico frente a los datos del mundo real para garantizar que el análisis de los datos se haga con fuentes comparables o tipos de datos similares.

Dr. Patel: Esto es casi siempre así, ¿verdad? Una de las cosas que hemos aprendido sobre las bases de “datos del mundo real” es que incluyen información observacional, que solo describe lo que se ve en los pacientes inscritos. Generalmente, en función de cómo se dirijan, seremos conscientes de a quiénes representan y de que hay que tener en cuenta las advertencias que se han puesto de relieve.

David, el cumplimiento terapéutico es una de las principales preocupaciones en la TEV. ¿Podría hablarnos del cumplimiento terapéutico y de la persistencia? ¿Se toman los pacientes sus medicamentos de acuerdo con la pauta y el protocolo posológico? ¿Son capaces de tomar el medicamento durante el periodo de tiempo que el médico quiere que lo tomen? ¿Qué sabemos al respecto en lo que atañe a la TEV?

Dr. Jiménez: Disponemos de muchos menos datos del mundo real sobre la TEV que sobre la FA. Resulta difícil sacar conclusiones al respecto, pero de entre los problemas a los que tendremos que enfrentarnos cuando tratemos con NACO a pacientes con TVP o EP, destacarán los problemas de cumplimiento terapéutico y persistencia. Este es el motivo por el que seguiremos recomendando AVK a aquellos pacientes que consideremos que no van a cumplir con el tratamiento.

Dr. Patel: Sí. Sin lugar a dudas, aún estamos aprendiendo y una de las principales inquietudes del programa para todos nuestros pacientes es el cumplimiento terapéutico y la persistencia. John, tal vez pueda hablarnos de lo que sabemos de la FA a partir de los datos del mundo real. Creo que hemos visto que existen varios tipos de datos de fuentes diferentes. Quizá usted pueda ayudarnos a entenderlos.

Base  de  datos  de  NACO  en  el  mundo  real  •  Dresden:  Beyer-­‐Westendorf,  J.  et  ál.  Europace.  2015;17:530-­‐538.  

–  Registro  prospec(vo  del  distrito  administra(vo  de  Dresde  (Sajonia),  en  Alemania.  Para  evaluar  los  resultados  y  el  cumplimiento  terapéu(co.  

•  GARFIELD-­‐AF:  Stępińska,  J.  et  ál.  Kardiol  Pol.  14  de  sep(embre  de  2015.  [Pub.  electrónica  previa  a  la  impresa]    –  Para  evaluar  las  diferencias  entre  las  directrices  y  la  prác(ca  clínica  en  

Polonia  y  otros  países  europeos.    •  PINNACLE:  Hsu,  J.C.  et  ál.  JAMA  Intern  Med.  2015;175:1062-­‐1065.    

–  Para  examinar  la  prevalencia  de  la  prescripción  de  an(coagulantes  orales  que  no  se  ciñen  a  las  directrices  en  pacientes  jóvenes  y  de  bajo  riesgo.  

•  XALIA:  Ageno,  W.  et  ál.  Thromb  J.  2014;12:16.  –  Para  evaluar  la  eficacia  y  la  seguridad  de  rivaroxabán  en  comparación  

con  el  tratamiento  de  referencia  en  pacientes  con  TVP  (para  confirmar  los  resultados  del  ensayo  EINSTEIN  PE).  

•  XANTUS:  Camm,  A.J.  et  ál.  Vasc  Health  Risk  Manag.  2014;10:425-­‐434.  –  Para  inves(gar  la  seguridad  y  la  eficacia  de  rivaroxabán  en  el  uso  clínico  

ru(nario  en  el  contexto  de  la  FA.  

Dr. Camm: Es verdad que los hay. Primero, debemos reconocer que el cumplimiento terapéutico y la persistencia en el tratamiento con warfarina son deficientes. Se sabe que 1 de cada 4 pacientes con FA que inicia tratamiento con warfarina, lo interrumpe en menos de un año.[15] Incluso los pacientes que han sufrido un ictus isquémico, que generalmente reciben el alta y se le recetan 3 o 4 medicamentos, el primer medicamento que dejan de tomar es la warfarina. Olvidarse de tomar una dosis o desviarse ligeramente del protocolo posológico no afecta al tratamiento anticoagulante de larga duración con warfarina en el paciente. Por el contrario, con los NACO de acción rápida, tanto el cumplimiento de la dosis prescrita diaria como la constancia de la toma del medicamento son obligatorios para que el tratamiento sea seguro y eficaz.

Parece ser que los NACO presentan una persistencia mucho mayor que la warfarina. Sin embargo, el índice de persistencia medio es del 75 % al 80 % de días cubiertos.[16] Por lo tanto, el 80 % de días cubiertos se define como una buena persistencia y cualquier valor inferior al 80 % se considera una persistencia deficiente. Este no es un buen criterio para los NACO, que son fármacos potentes pero de acción corta, cuyo cumplimiento terapéutico es fundamental.

Cumplimiento  terapéu?co  de  los  AVK  

Cálculos  basados  en  4188  pacientes  con  FA  en  el  estudio  ATRIA  Fang,  M.C.  et  ál.  Circ  Cardiovasc  Qual  Outcomes.  2010;3:624-­‐631.  

26,5  

31,3   32,4   33,2   33,1  

0,7  

4,4  

7,7  10,4  

13,6  

0  

5  

10  

15  

20  

25  

30  

35  

Año  1   Año  2   Año  3   Año  4   Año  5  

Interrumpieron  warfarina   Reiniciaron  

Porc

enta

je  

Persistencia  con  NACO:  datos  de  las  oficinas  de  farmacia  

0  

2000  

4000  

6000  

8000  

10000  

Dabigatrán   Rivaroxabán   Apixabán  

Número  total  de  usuarios  

Usuarios  con  cumplimiento  terapéu?co  >  80  %  

75,8  %  

75,0  %  

88,9  %  

Datos  derivados  de  oficinas  de  farmacia  de  los  Países  Bajos  entre  2008  y  2013;  no  se  especifican  las  indicaciones.  Hanemaaijer,  S.  et  ál.  Int  J  Clin  Pharm.  2015;  37:1128-­‐1135.  

Hemos observado, a partir de los datos de registros de los NACO para la persistencia de rivaroxabán en pacientes con FA, que, en el seguimiento a un año, alrededor del 20 % de los pacientes deja de tomar la medicación.[10] Es difícil extraer y analizar los datos de cumplimiento terapéutico de los registros, ya que se requiere información de los pacientes que toman los comprimidos todos los días y a una hora determinada. Algunos registros intentan contabilizar los comprimidos, pero así se vuelven mucho más intervencionistas y comienzan a interferir en la calidad de los datos del mundo real. Si interferimos en la recopilación de datos del mundo real, no estamos obteniendo datos del mundo real. Creemos que el cumplimiento terapéutico no se aborda de forma óptima con un formato de registro, a diferencia de la persistencia. En cuanto a la persistencia, los NACO son indudablemente mejores que la warfarina.

Dr. Patel: Parece ser que, por lo menos, se están usando con persistencia. Centrémonos ahora en la seguridad. Una de las inquietudes que nos ocupan al iniciar un nuevo tratamiento, especialmente con un anticoagulante, son los datos de seguridad. ¿Serán los mismos que vemos en la práctica clínica? David, ¿podría comentar los datos de seguridad relacionados con la TEV?

Dr. Jiménez: Comencemos con los resultados de los ensayos clínicos. En general, en los ensayos clínicos con NACO, se ha demostrado superioridad con respecto a los diferentes perfiles hemorrágicos.[17] Me refiero a las hemorragias mayores clínicamente relevantes en comparación con el tratamiento anticoagulante de referencia. Contamos con muy pocos datos del mundo real, pero estos indican que este perfil hemorrágico se mantiene en la práctica clínica, aunque es importante hacer hincapié en que los pacientes a los que se incluye en los registros del mundo real son pacientes más sanos que los de los ensayos clínicos: son más jóvenes, tienen menos comorbilidades y la mayoría tienen TVP en lugar de EP (como en los ensayos clínicos). Así pues, tenemos que ser prudentes con los resultados sobre la seguridad en los registros del mundo real.

Dr. Patel: Una de las cuestiones clave que debemos entender, en primer lugar, es el perfil de seguridad de los estudios de los que disponemos y, a continuación, ver su relación con la práctica clínica. John, en el contexto de la FA, la seguridad es, sin lugar a dudas, de lo que hablamos todo el tiempo y, a veces, se extiende a otras cuestiones. ¿Qué opina sobre los datos de seguridad?

Persistencia  con  rivaroxabán  El  registro  de  an.coagulación  no  intervencionista  de  Dresde  

•  Registro  no  intervencionista  de  >  2600  pacientes  con  FA  tratados  con  NACO  

•  Entre  octubre  de  2011  y  abril  de  2014  –  1204  pacientes  disponibles  (100  %)  

–  Un  39,3  %  cambió  desde  AVK  y  un  60,7  %  sin  tratamiento  previo  

•  Evaluados  en  la  atención  diaria  mediante  el  análisis  de  Kaplan-­‐Meier  de  (empo  hasta  el  primer  acontecimiento  

•  Índice  de  interrupción  de  aproximadamente  un  15  %  en  el  primer  año  

•  La  persistencia  general  del  tratamiento  con  rivaroxabán  fue  del  81,5  %,  parecida  a  la  de  los  pacientes  que  cambiaron  de  AVK  y  los  pacientes  sin  tratamiento  previo  

Beyer-­‐Westendorf,  J.  et  ál.  Europace.  2015;17:530-­‐538.  

100  

80  

60  

40  

20  

0  0   120   240   360   480   600   720  

Tiempo,  d  

Func

ión  

de  su

perv

iven

cia,

 %  

Nuevos  con  rivaroxabán  De  AVK  a  rivaroxabán  

Riesgo  de  hemorragia  grave  en  la  TEV  con  NACO:  ensayos  clínicos    

•  Se  dirigió  un  metanálisis  para  evaluar  el  riesgo  de  hemorragia  grave  con  el  uso  de  NACO  con  su  indicación  de  uso  –  50  ensayos,  que  incluyeron  a  155  537  pacientes  

•  Análisis  agrupado  –  Menos  hemorragias  graves  en  comparación  con  los  AVK  –  El  análisis  de  los  NACO  individuales  no  indicó  diferencias  en  el  riesgo  de  

hemorragias  graves  con  rivaroxabán,  apixabán  ni  dabigatrán  en  comparación  con  los  AVK    

•  Los  NACO  se  asociaron  con  un  número  significa(vamente  menor  de  hemorragias  en  la  TEV  o  EP  agudas  en  comparación  con  los  AVK  –  No  hubo  diferencias  significa(vas  en  el  tratamiento  prolongado  de  la  

TEV  Sardar,  P.  et  ál.  Int  J  Cardiol.  2015;179:279-­‐287.    

Dr. Camm: Creo que justo lo contrario de lo que hemos oído sobre la TVP, ya que en los registros de FA, en general, pedimos que se inscriba a pacientes consecutivos. Eso significa que incluimos, por ejemplo, a pacientes con índices de comorbilidad mucho más elevados que en los ensayos clínicos, excepto en comparación con los ensayos para los que un nivel de comorbilidad alto fue un objetivo principal, por ejemplo, el ensayo ROCKET AF.[18] En general, vemos a pacientes más enfermos en los registros de FA que en el consultorio. Un ejemplo son los índices de hemorragia, que son similares al menos en algunos de estos registros. Los registros son variables porque las definiciones varían de uno a otro, como hemos mencionado antes. Por ejemplo, en el registro XANTUS, en el que participé, que es un registro de más de 6000 pacientes que iniciaron rivaroxabán y se sometieron a un seguimiento de un año, el índice de hemorragia mayor fue justamente superior al 2 % y los índices de mortalidad (con un 1,9 %) y de ictus mayor (con un 0,7 %) fueron muy bajos. En conjunto, alrededor del 4 % de los pacientes presentó uno de estos resultados durante el seguimiento de un año.[19] Las cifras de mortalidad fueron muy interesantes, ya que hubo aproximadamente un 20 % de muertes por cáncer, algo que no se suele ver en los ensayos clínicos; de las muertes por causas cardiovasculares, al menos la mitad se debieron a insuficiencia cardíaca. Las hemorragias representaron alrededor del 10 % de la mortalidad; de esta cifra, un 5 % fueron extracraneales y aproximadamente un 4 % fueron hemorragias intracraneales (HIC). En total, las hemorragias representaron más o menos el 4,5 % de las muertes. En conclusión, algunos de los registros han sido muy positivos y muy tranquilizadores con respecto al uso de los nuevos anticoagulantes en el mundo real.

Dr. Patel: Creo que estoy de acuerdo con eso. Personalmente no participé en el ensayo ROCKET AF, pero, al observar todos los ensayos, soy consciente de que los NACO redujeron las hemorragias mortales y causaron menos HIC.[18, 20-22] Se han observado índices bajos, parecidos a los de XANTUS, en un estudio de registro de vigilancia de la seguridad poscomercialización que dirigió el Departamento de Defensa de Estados Unidos. Lo que nos gustaría ver en los próximos años es una disminución del índice de ictus, por lo menos en pacientes con FA y TEV, así como ausencia de episodios tromboembólicos recidivantes.

Dr. Camm: De hecho, es muy importante que, al fijarnos en los datos del mundo real, nos aseguremos de observar las dos caras de la moneda, como usted ha subrayado. Si solo estudiamos los índices de hemorragia, podremos pensar que la pauta posológica del medicamento no es la adecuada. Puede que los médicos usen dosis bajas y, en tal caso, evidentemente podríamos esperar un mayor índice de ictus derivado de una administración insuficiente. A menos que veamos las dos caras de la moneda y estemos seguros de la pauta posológica, no podremos interpretar bien los datos de los registros.

Registro  XANTUS  sobre  rivaroxabán    •  Estudio  observacional  del  mundo  real  para  inves(gar  la  seguridad  y  la  

eficacia  de  rivaroxabán  en  el  uso  clínico  ru(nario  en  el  contexto  de  la  FA  •  6784  pacientes  tratados  con  rivaroxabán  en  311  centros  de  Europa,  Israel  y  

Canadá  •  La  edad  media  de  los  pacientes  fue  de  71,5  años  (intervalo,  19-­‐99),  41  %  de  

mujeres,  9,4  %  de  insuficiencia  renal  (aclaramiento  de  la  crea(nina   <  50  ml/min)  

•  Las  puntuaciones  medias  en  CHADS2  y  CHA2DS2-­‐VASc  fueron  de  2,0  y  3,4.  Un  12,7  %  de  los  pacientes  tuvo  una  puntuación  de  CHA2DS2-­‐VASc  de  0  o  1  

•  La  duración  media  del  tratamiento  fue  de  329  días  •  Tratamiento  de  hemorragia  grave:  2,1  episodios  por  cada  100  años-­‐paciente  •  Muerte:  1,9  casos  por  cada  100  años-­‐paciente  •  Sufrieron  un  ictus:  0,7  acontecimientos  por  cada  100  años-­‐paciente  

Camm,  A.J.  et  ál.  Eur  Heart  J.  1  de  sep(embre  de  2015.  [Pub.  electrónica  previa  a  la  impresa]    

Ensayos  con  NACO:  NACO  frente  a  warfarina  Eficacia  y  seguridad  RE-­‐LYa    

N=18  113    Dabigatrán,    

110  mg   P  Dabigatrán,    

150  mg   P   Warfarina  Ictus  o  EG,  %/año   1,53   <  0,001   1,11   <  0,001   1,69  Hemorragia  grave,  %/año   2,7   0,003   3,1   0,31   3,4  

ROCKET  AFb  

N=14  264     Rivaroxabán   Warfarina   P    Ictus  o  EG,  %/año   1,7   2,2   <  0,001  Hemorragia  grave,  n/100  años-­‐paciente   3,6   3,4   0,58  

ARISTOTLEc    

N=18  201   Apixabán   Warfarina   P  Ictus  o  EG,  %/año   1,27   1,60   0,01  Hemorragia  grave  o  HLCR,  %/año   4,07   6,01   <  0,001  

ENGAGE  AF-­‐TIMI  48d    N=21  105   Edoxabán,  60  mg   Warfarina   P  Ictus  o  EG,  %/año   1,57   1,80   0,08  Hemorragia  grave,  %/año   2,75   3,43   <  0,001  

a.  Connolly,  S.  J.  et  ál.  N  Engl  J  Med.  2009;361:1139-­‐1151[7];  b.  Patel,  M.R.  et  ál.  N  Engl  J  Med.  2011;365:883-­‐891;    c.  Granger,  C.B.  et  ál.  N  Engl  J  Med.  2011;365:981-­‐992;  d.  Giugliano,  R.P.  et  ál.  N  Engl  J  Med.  2013;369:2093-­‐2104.  

Dr. Patel: Cierto. John, ha planteado usted una cuestión clave. David, ¿puede hablarnos de la selección y la reducción de la dosis? ¿Podría hacer una breve reseña sobre la selección de la dosis de rivaroxabán y otro par de fármacos para la TEV?

Dr. Jiménez: Existen dos enfoques principales para el tratamiento de la TEV con NACO. Para dabigatrán y edoxabán,[23,24] hay una fase inicial de tratamiento anticoagulante parenteral, principalmente con HBPM, durante los primeros 5-10 días. En el caso de rivaroxabán y apixabán,[6,25] los pacientes pueden utilizarlos en el momento del diagnóstico y comenzar con una dosis de carga. Rivaroxabán se prescribe en dosis de 15 mg dos veces al día durante las tres primeras semanas, seguidos de 20 mg una vez al día a partir de entonces. Con apixabán, se utilizan 10 mg dos veces al día durante la primera semana, seguidos de 5 mg dos veces al día a partir de entonces. Tenemos una pauta posológica distinta para apixabán como tratamiento estándar, que es de 2,5 mg dos veces al día. Es difícil, para quienes no son especialistas, lidiar con todas estas dosis distintas y enfoques diferentes para tratar a los pacientes con TEV.

Dr. Patel: Esta es una cuestión fundamental, ya que cuesta hacer un seguimiento del punto en que se encuentra cada paciente y de la dosis que toma, que es a lo que suelo llamar “la confusión de la dosis”. John, ha mencionado el grado de reducción de la dosis que se presenta en la actualidad y lo que cree que impulsa la reducción de la dosis. Me preocupa que los grandes ensayos aleatorizados hayan demostrado un beneficio clínico, pero que, al adentrarnos en el mundo real, a los médicos les preocupen las hemorragias que observan con frecuencia con los NACO.

Dr. Camm: El ajuste y la reducción de la dosis son perfectamente apropiados si se siguen las instrucciones del prospecto, ya que esto se ha investigado en los ensayos clínicos.[26] Sin embargo, muchos médicos comparten una inquietud subyacente: que la liberación del anticoagulante vinculado pueda ocasionar una hemorragia grave. Por lo tanto, hay una tendencia natural entre los médicos a seleccionar una dosis más baja para evitar hemorragias, sin tener en cuenta que esto también disminuye la eficacia del tratamiento. Es muy importante ceñirse al protocolo de reducción de la dosis que se indica en el prospecto para los pacientes de alto riesgo, como los que tienen insuficiencia renal y la población de edad avanzada. Por ejemplo, con rivaroxabán, si el aclaramiento de la creatinina es inferior a 50 ml/min, la dosis diaria puede reducirse de 20 a 15 mg.[6] No hay otro motivo concreto por el que se deba reducir la dosis de rivaroxabán. Con otros fármacos, como apixabán, el paciente debe cumplir al menos 2 de los 3 factores clínicos preestablecidos para la reducción de la dosis: peso corporal < 60 kg, aclaramiento de la creatinina de entre 30 ml/min y 50 ml/min y uso concomitante de determinados inhibidores de la glucoproteína P,[22] mientras que con edoxabán solo se

Selección  del  tratamiento  con  NACO en  la  TEV  •  Dos  enfoques  principales  con  los  NACO  para  pacientes  con  

TEV  •  Dabigatrána  y  edoxabánb  

•  Fase inicial de anticoagulación parenteral durante los primeros 5 a 10 días

•  Posología: de acuerdo con la pauta y los factores de riesgo indicados en la ficha técnica del fármaco de cada anticoagulante

•  Rivaroxabánc  y  apixabánd  

•  Los pacientes pueden iniciar el tratamiento en el momento del diagnóstico con una dosis de carga

•  Posología: de acuerdo con la pauta y los factores de riesgo indicados en la ficha técnica del fármaco de cada anticoagulante

a.  PRADAXA®  [prospecto].  Ridgefield,  C.T.:  Boehringer  Ingelheim  Pharmaceu(cals,  Inc.;  2015;  b.  SAVAYSA®  [prospecto].  Parsippany,  N.J.:  Daiichi  Sankyo,  Inc.;  c.  2015;  XARELTO®  [prospecto].  Titusville,  N.J.:  Janssen  Pharmaceu(cal  Inc.;  2014;  d.  ELIQUIS®  [prospecto].  Princeton,  New  Jersey:  Bristol-­‐Myers  Squibb  Company  and  New  York,  New  York:  Pfizer  Inc.;  2015.      

Reducción  de  la  dosis  de  NACO  •  La  reducción  de  la  dosis  es  adecuada  para  evitar  hemorragiasa  pero  debe  ceñirse  a  la  ficha  técnica  del  fármaco  y  no  debe  perjudicar  al  beneficio  de  la  eficacia  de  la  dosis  completab  

•  Abordajes  preven(vosb,c  –  Mejora  de  la  prescripción  adecuada  –  Iden(ficación  de  los  factores  de  riesgo  de  hemorragia  

modificables  –  Adaptación  de  la  dosis  de  NACO  según  las  instrucciones  de  la  

ficha  técnica  del  fármaco  –  Lidiar  con  una  dosis  olvidada  –  Formación  de  pacientes,  médicos  de  cabecera  y  

profesionales  sanitariosc  

a.  Lessire,  S.  et  ál.  Biomed  Res  Int.  2014;2014:616405;  b.  Douke(s,  J.  et  ál.  Can  Fam  Physician.  2014;  60:989-­‐995;  c.  Douke(s,  J.  et  ál.  Can  Fam  Physician.  2014;  60:997-­‐1001.  

necesita 1 de los 3 factores. Esta pauta de reducción de la dosis se lo ha puesto difícil a los médicos que atienden a pacientes con TEV. Sorprendentemente, observamos en los registros del mundo real que entre un 20 % y un 50 % de los pacientes tratados con NACO reciben dosis más bajas, aunque esta cifra debería ser de entre un 5 % y un 15 %. Está claro que existe una infra-administración considerable.

Dr. Patel: Sí. Es algo fundamental y debemos saber más acerca de los pacientes que necesitan reducir la dosis. En la FA, ha definido acertadamente lo que yo denomino “factores de fragilidad” o factores clínicos de los pacientes “2 o 3” o “1 o 3” y el aclaramiento de la creatinina. La vejez, el peso corporal y el sexo son factores que pueden intervenir en el aclaramiento de la creatinina. La cifra del 20 % es preocupante porque, en general y en la mayoría de los ensayos, es de entre el 5 % y el 15 %, excepto en el ROCKET AF, en el que fue superior debido a la existencia de más comorbilidades en los pacientes del estudio.[18] En consecuencia, los médicos solo deberían reducir la dosis de tratamiento en pacientes con muchas comorbilidades. Esta reducción de la dosis implica riesgo de ictus, tal vez no de inmediato, pero sí posteriormente. ¿Cómo instruimos a la comunidad? ¿Cómo comunicamos el mensaje de que la reducción de la dosis es adecuada solo para pacientes débiles y con disfunción renal, pero sin poner en riesgo el beneficio de la eficacia del tratamiento? A esto se le ha denominado “paradoja riesgo-tratamiento”: a medida que el paciente empeora, se utiliza menos cantidad de un medicamento que, en realidad, puede tener más efecto. ¿Cómo se aborda esta paradoja?

Dr. Camm: Es una cuestión de educación, ¿no? Debemos explicar a los médicos, en general, que si la dosis se reduce más de lo que se indica en el prospecto, los pacientes no obtendrán toda la eficacia terapéutica del fármaco. Los ensayos clínicos arrojaron muy buenos resultados y se dirigieron con la dosis correcta y utilizando estrategias correctas de reducción de la dosis. Debemos tener un motivo muy especial para no seguir el prospecto. Hay situaciones en las que los pacientes no son óptimos para el protocolo posológico del ensayo clínico y a los médicos les preocupan muy especialmente por un motivo u otro. Es posible, por ejemplo, reducir la dosis en pacientes de edad avanzada que toman varios fármacos que podrían interferir en la eliminación hepática del fármaco de tratamiento. Hay casos especiales y no son poco frecuentes, pero para muchos pacientes, no hay un motivo claro por el que se deba reducir la dosis. Debemos transmitir el mensaje de que hay que ceñirse al prospecto.

Dr. Patel: Exacto. Estoy de acuerdo en que ninguno de estos fármacos debe utilizarse en casos de nefropatía de tipo terminal, como se ve con frecuencia. Aún necesitamos ampliar la información. Fijemos nuestra atención en los últimos minutos en cómo tratamos a los pacientes que empiezan a tener episodios hemorrágicos.

David, en el caso de la TEV, ¿ha visto a pacientes recién diagnosticados a los que se trate con NACO y que luego empiecen a tener un problema hemorrágico o a pacientes que reciban NACO y acudan al consultorio con un episodio hemorrágico? ¿Cómo nos ocupamos de estos pacientes?

Dr. Jiménez: En realidad, no disponemos de muchos datos de la práctica clínica, al menos en el ámbito de la TEV. No obstante, debo decir que, en mi práctica clínica, no es tan habitual que estos pacientes tengan hemorragias mientras reciben NACO. Vemos los mismos resultados que en los ensayos clínicos. El riesgo de hemorragia es menor en los pacientes tratados con NACO que en los que toman warfarina. Normalmente seguimos el procedimiento que utilizábamos con los AVK en casos de hemorragias menores: interrumpimos la dosis y tomamos medidas locales para detener la hemorragia. En los casos de hemorragia mayor asociada al tratamiento con NACO, que son infrecuentes, utilizamos el concentrado complejo de protrombina (CCP) para hacer frente a las hemorragias.

Dr. Patel: ¿Y en caso de hemorragia grave? ¿Qué estrategia sigue con los pacientes que reciben estos fármacos y tienen episodios hemorrágicos significativos?

Dr. Camm: Si se produce un episodio hemorrágico significativo, seguimos los procedimientos básicos. Interrumpimos el fármaco, comprobamos que no haya un foco hemorrágico que pueda tratarse con cirugía o presión y, después, pensamos en las medidas específicas que vamos a probar para controlar la hemorragia. Realizamos transfusiones de sangre para restablecer la cantidad de sangre que se ha perdido y luego tratamos de detener el sangrado. Si se producen daños importantes (por ejemplo, en un incidente traumático), no es pertinente utilizar un fármaco antagonista, ya que el paciente va a seguir sangrando, por lo que se debe efectuar un abordaje quirúrgico para detener la hemorragia.[27] Pueden usarse diversos factores de coagulación y CCP en algunas hemorragias graves, aparte de los antagonistas específicos que estén disponibles. Se están estudiando varios fármacos antagonistas específicos de reciente desarrollo. La FDA ha aprobado uno de ellos y a este le seguirán los demás.[28] Una vez que contemos con estos fármacos, seremos capaces de controlar las hemorragias de una forma mucho más eficaz que la actual en los pacientes que toman AVK. También hay que señalar que no disponemos de fármacos antagonistas específicos que puedan contrarrestar de inmediato el estado de anticoagulación de los pacientes tratados con AVK.

Dr. Patel: Me parece un excelente resumen. Hemos repasado los datos de ensayos clínicos, los datos del mundo real y la gestión práctica, desde la reducción de la dosis hasta la selección de la dosis. Hablemos ahora de lo que sucederá en los próximos cinco años. Llevamos de 5 a 8 años utilizando estos nuevos fármacos. ¿Qué debemos ver? ¿Vamos a usar lo que tenemos como tratamiento conocido? Si me hubieran preguntado hace 10 años si algo superaría a la warfarina, no habría estado seguro. La warfarina es un tratamiento muy conocido con más de 50 años de práctica clínica y nunca ha perdido en un ensayo clínico. Todos estaban casados con ella. Sin embargo, actualmente, disponemos de una gran selección. Parece que los pacientes lo están consiguiendo y que los médicos estamos mejorando sus resultados. ¿Qué debemos ver en el ámbito de la TEV para afirmar que se pasa al siguiente nivel con estos fármacos, a fin de ofrecer una mejor asistencia a los pacientes?

Dr. Jiménez: Creo que la historia es bastante similar a la que sucedió con la HBPM hace algunas décadas, cuando los médicos dudaban de la sustitución de la heparina no fraccionada por la HBPM. En mi opinión, contamos con datos muy buenos derivados de los ensayos clínicos aleatorizados. Necesitamos datos buenos derivados de los registros del mundo real, pero, en mi opinión, lo más importante es convencer a los facultativos de que disponemos de datos muy buenos que respaldan la eficacia y la seguridad del uso de los NACO en pacientes con TEV. Espero que, en un futuro próximo, la mayoría de los pacientes con TVP y un elevado porcentaje de los pacientes con EP reciban un tratamiento con NACO, sobre todo los que padecen EP de riesgo intermedio a alto.

Dr. Patel: Sí. Creo que es increíble y, como acaba de mencionar, lo que vamos a hacer en los próximos 5 años es cambiar la práctica, hacer que los médicos interioricen lo que ahora sabemos con respecto a la eficacia terapéutica de los NACO. John, ¿cuál es su opinión en el caso de la FA?

Dr. Camm: En el caso de la FA, hay muchas partes del mundo en las que todavía no se utilizan estos fármacos y esto se debe, en gran parte, a las restricciones económicas a las que se enfrentan los médicos. La verdad es que se está investigando el impacto de los costes, porque no se trata solo del precio del tratamiento en curso, sino también de los gastos derivados de cambiar de inmediato un tratamiento barato (AVK) por uno más caro en un gran número de pacientes. Creemos que esto se resolverá cuando los NACO se abaraten un poco y los facultativos comiencen a usar los fármacos con mayor confianza. Cabe mencionar que muchos médicos están confundidos debido a la multitud de tipos de NACO que se ofrecen en la actualidad y a que no recuerdan cómo utilizar concretamente cada uno de ellos. Por eso, existe una necesidad clara de fijar un programa educativo sólido y claro que se ponga

Resumen  •  Los  NACO  son  seguros  y  superiores  a  la  warfarina  en  el  abordaje  de  pacientes  con  FA  o  TEV    –  Presentan  ventajas  prác(cas  en  comparación  con  los  an(coagulantes  

parenterales  en  el  contexto  de  la  TEV  •  Necesidad  innata  de  programas  educa(vos  para  usar  adecuadamente  cada  fármaco;  selección  de  la  dosis  y  reducción  de  la  dosis  

•  Los  datos  del  mundo  real  confirman  los  datos  de  los  ensayos  clínicos,  pero  proporcionan  una  información  más  precisa  con  respecto  a  la  eficacia  y  la  seguridad    

•  Los  índices  de  persistencia  y  de  cumplimiento  terapéu(co  con  los  NACO  son  ligeramente  superiores  a  las  de  la  warfarina  

•  Los  episodios  hemorrágicos  con  los  NACO  se  pueden  controlar  con  CCP,  an~dotos  disponibles,  presión  manual  o  cirugía,  pero  se  recomienda  encarecidamente  u(lizar  abordajes  preven(vos  

en marcha de forma óptima para dar a los médicos confianza que necesitan para usar estos medicamentos. Tendremos que cubrir lagunas informativas en una serie de ámbitos, como la cardioversión, la ablación y los episodios cortos de FA. Toda esta información será de gran utilidad para empezar a buscar nuevos modos de utilizar los nuevos anticoagulantes, como el método del “comprimido en el bolsillo”, que se basa en que la FA está involucrada en la aparición de complicaciones trombóticas. Si detectamos FA, podemos administrar uno de los NACO durante un breve período de tiempo, proteger al paciente de un segundo ictus en el momento más vulnerable y, a continuación, interrumpir el anticoagulante para disminuir el riesgo de hemorragia. Todo esto se está investigando actualmente y vemos cambios considerables en la práctica en la FA.

Dr. Patel: Me parece un resumen estupendo y creo que lo que habéis destacado es que se va a producir un cambio en el sistema por el que se reducirá la interacción médico-paciente y será el sistema sanitario quien diga de qué modo tratamos al paciente. Muchísimas gracias. Me gustaría darles las gracias a los dos, David y John, por este maravilloso programa.

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Bibliografía

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20. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al; RE-LY Steering Committee and Investigators. Dabigatran vs. warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-1151.

21. Granger CB, Alexander HJ, McMurray JJ, et al; ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365:981-992.

22. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al; ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369:2093-2104.

23. PRADAXA® [package insert]. Ridgefield, CT: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; 2015.

24. SAVAYSA® [package insert]. Parsippany, NJ: Daiichi Sankyo, Inc.; 2015.

25. ELIQUIS® [package insert]. Princeton, New Jersey: Bristol-Myers Squibb Company and New York, New York: Pfizer Inc.; 2015.

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Abreviaturas

AHA = Asociación Estadounidense del Corazón

ATRIA = anticoagulación y factores de riesgo en la fibrilación auricular

AVK = antagonista de la vitamina K

CCP = concentrado complejo de protrombina

CHA2DS2-VASc = insuficiencia cardíaca congestiva/disfunción ventricular izquierda, hipertensión, edad ≥ 75 [doble], diabetes, ictus [doble] -- enfermedad vascular, edad 65-74 y categoría de sexo [mujer]

CHADS2 = insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, edad, diabetes, ictus

CIN = cociente internacional normalizado

EP = embolia pulmonar

FA = fibrilación auricular

FDA = Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.

HBPM = heparina de bajo peso molecular

HIC = hemorragia intracraneal

i.v. = intravenoso

NACO = anticoagulante oral no antagonista de la vitamina K

ROCKET AF = rivaroxabán una vez al día para la inhibición oral directa del factor Xa frente al antagonismo de la vitamina K para la prevención de accidentes cerebrovasculares y la embolia en la fibrilación auricular

TEV = tromboembolia venosa

TVP = flebotrombosis profunda

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