Resultados del

trasplante alogénico

en mieloma múltiple

Trasplante alogénico en mieloma

múltiple

¿Cuándo?

¿En quién?

¿Cómo?

GEM05. PFS and OS from diagnosis

PFS

VBMCP/VBAD+V

TD

VTD

Rosiñol et al, ASH 2014

Median follow-up: 70.6 months

OS

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Months

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ula

tive P

roportio

n S

urv

ivin

g

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Months

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ula

tive P

roportio

n S

urv

ivin

g

VTD: 56.1 m

p=0.005 p=NS

GEM05: PFS in patients with low and high-risk cytogenetics

according to the treatment arm

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Time

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0C

um

ula

tive P

roportio

n S

urv

ivin

g

VTD

P=0.2

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Time

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ula

tive P

roportio

n S

urv

ivin

g

P=0.0030 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Time

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ula

tive P

roportio

n S

urv

ivin

g

P=0.05

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Time

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ula

tive P

roportio

n S

urv

ivin

g

P=0.04

Low-risk

High-risk

TD

VBMCP/VBAD/BOverall series

GEM05: OS in patients with low and high-risk cytogenetics

according to the treatment arm

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Time

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ula

tive P

roportio

n S

urv

ivin

g

P=0.00001

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Time

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ula

tive P

roportio

n S

urv

ivin

g

P=0.007

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Time

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ula

tive P

roportio

n S

urv

ivin

g

P=0.06

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110

Time

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ula

tive P

roportio

n S

urv

ivin

g

P=0.001

Low-risk

High-risk

Overall series VBMCP/VBAD/B

TD VTD

ISS 3, high LDH and t(4;14) and/or del(17p) as a

prognostic index for OS

Score Definition% of overall

populationOutcome

0

Absence of adverse factors (neither

high LDH, nor ISS 3, nor t(4;14) and

/or del(17p))

57% 3-year OS: 89%

1

Presence of only 1 adverse factor

(either high LDH or ISS 3 or t(4;14)

and/or del(17p))

32% 3-year OS: 73%

2

Presence of high LDH plus ISS 3 in

the absence of t(4;14) and /or

del(17p)

6% 3-year OS: 68%

3Presence of t(4;14) and/or del(17p) in

addition to either ISS 3 or high LDH5%

Median OS:

19 mos

3-year OS: 24%

Moreau et al. ASH 2012 (Abstract 598), oral presentation

ISS 3, high LDH and t(4;14) and/or del(17p) as a

prognostic index for OS

• Validation of scoring system in large data set:

– GIMEMA (VTD vs TD) 474 pts

– PETHEMA/GEM (VTD vs TD vs VBMCP/VBAD/Vel) 386 pts

– HOVON/GMMG (PAD vs VAD) 827 pts

– IFM (VD vs VAD) 482 pts

– Total 2169 pts

– Data for risk factors available for 1601 pts

• 21% ISS 3, 20% t(4;14) and/or del17p, 60% LDH > normal

Score % of pts (n=1601) Outcome: 2-year OS

0 56% 93%

1 32% 85%

2 4% 67%

3 7% 55%

Moreau et al. ASH 2012 (Abstract 598), oral presentation

ISS 3, high LDH and t(4;14) and/or del(17p) as a

prognostic index for OS

Score: 0

Score: 1

Score: 2

Score: 3

Moreau et al. ASH 2012 (Abstract 598), oral presentation

Paiva et al, Blood 2012

ASCT: Risk factors for early relapse from CR

Relapse/Progression and

Survival after ASCT

More than 3 years

1 - 3 years

Less than 1 year

Hospital Clínic. 2014

Indications Allo-RIC

1. First line (< 60 years)

Induction + ASCT (MEL-200)

ISS 3 plus:

High-risk cytogenetics

LDH

Extramedullary plasmacytoma

IgD myeloma

Consider in < ISS 3 but other risk factors

i.e. MRD (+) plus high-risk cytogenetics after ASCT

Hematogenous EM spread or plasma cell leukemia

2. Chemosensitive early relapse

N=58

Febrero 1986 - agosto 2012

Mieloablativos (MA) (n=25)

No mieloablativos (NMA) (n=33)

Experiencia HCP

MA. Características generales (I)

Característica n= 25

Edad mediana 43 años (23-53)

Fuente progenitores

• Médula 9 (36%)

• Sangre periférica 16 (64%)

Estado enfermedad

• Primera respuesta 11 (44%) (4 RC, 7 RP)

• Recaída sensible 3 (12%) (1 RC, 2 RP)

• Refractarios 11 (44%)

Fecha: febrero 1986-abril 2009

MA. Características generales (II)

Característica n(%)

Régimen acondicionamiento

• Melfalán/TBI 7

• CFM/TBI 6

• CFM/Mel/TBI 4

• Bu/CFM 3

• BCNU/Mel/CFM/TBI 3

• Bu/Mel 2

Profilaxis EICH

• CsA/MTX 11

• Deplección T 11

• CsA/PDN 3

MA. EICH

EICH n (%)

EICHa

• Grado II-IV 10 (40%)

• Grado III-IV 7 (28%)

EICHc 7/18 (39%)

• Limitada 5/18 (27%)

• Extensa 2/18 (11%)

MA. TRM

TRM

• Día +100 9 (36%)

• Total 15 (60%)

Causas

• EICH 6 (24%)

• Infecciones (no relacionadas

EICH)

7 (28%)

• Otros* 2 (8%)

*EVOH (1), fallo multiorgánico (1)

MA. Respuesta y recaida

Tasa global de respuesta (+3m): 64% (RC 36%, VGPR

8%, RP 20%)

Tasa de recaídas: 32%

2 pacientes en RC a los 25 y 28 años post-alo

2 pacientes largos supervivientes tras recaída

extramedular

NMA. Características generales (I)

Característica n= 33

Edad mediana 49 años (29-66)

Fuente progenitores

• Sangre periférica 33 (100%)

Donante

• Donante HLA idéntico 24 (73%)

• No emparentado 9 (27%)

Estado enfermedad

• Primera respuesta (tandem) 7 (21%)

• Recaída sensible* 18 (55%) (3 RC, 2 VGPR,13 RP)

• Refractarios 8 (24%)

*Primera recaída: 14, segunda recaída 4

Fecha: abril 2001-agosto 2012

NMA. Características generales (II)

Característica n=33

Régimen acondicionamiento

• Fluda/Mel 27 (82%)

• Fluda/TBI 4 (12%)

• Fluda/Mel/bortezomib 2 (6%)

Profilaxis EICH

• CsA/MTX 6 (18%)

• CsA/MMF 27 (82%)

NMA. EICH

EICH N (%)

EICHa

• Grado II-IV 13 (40%)

• Grado III-IV 8 (24%)

EICHc 11/27 (41%)

• Limitada 8/11 (31%)

• Extensa 3/11 (10%)

NMA. TRM

TRM N(%)

• Día +100 7 (21%)

• Total 11 (33%)

Causas

• EICH 9 (27%)

• Otros* 2 ( 6%)

*Toxicidad pulmonar (1), linfoma postrasplante (1)

NMA. Respuesta y recaida

Tasa global de respuestas (+3m): 57% (RC 27%, VGPR

12%, RP 18%, refractario 21%)

RC aumentó de 27% 45%

Tasa de recaídas: 51%

6 pacientes en RC 2-12 años post-alo

2 pacientes largos supervivientes tras recaída

extramedular

Experiencia HCP

SLP alo MA vs. NMA

0 50 100 150 200 250 300 350 400

Months

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ula

tive P

roportio

n S

urv

ivin

g

p=0.1

NMA

Alo conv.

Rosiñol et al, BMT 2015

0 50 100 150 200 250 300 350 400

Months

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Cum

ula

tive P

roportio

n S

urv

ivin

g

Experiencia HCP

SG alo MA vs. NMA

p=0.05

NMA

Alo conv

Rosiñol et al, BMT 2015

0 50 100 150 200 250 300 350

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

months

Pro

ba

bili

ty

Incidencia acumulada de TRM y recaída. MA y NMA

MA-recaída

MA-TRM

NMA-TRM

NMA-recaída

CFM postrasplante

Buenos resultados en trasplante haploidéntico

Dosis: 50 mg/Kg días +3,+4

Deplección linfocitos T aloreactivos del donante y del

receptor

Aldehido deshidrogenasa

Elevada en cels. madre: protección CFM

Baja en LB, LT, cels NK: sensibilidad a CFM

Disminuye EICH y fallo de implante

Fuchs, Hematologica 2012, Jones et al, Blood 1995, Luznik et al, Biol Bone Marrow

Transplant 2008, Solomon Biol Bone Marrow Transplant 2012, Bashey Blood 2011

Alo-NMA. Profilaxis EICH con CFM-post

Experiencia del H. Clínic

N=8

Donante:

5 familiar HLA idéntico

2 DNE

1 haploidéntico

Fase:

1º recaída:5

2º recaída:1

3º recaída: 1

Primariamente refractario: 1

EICHa: 50% grado I-II

EICHc: NO

TRM: 12,5%

Tacrólimus + MMF + CFM post

Nombre Respuesta Progresión Estado Causa muerte

I. Valls 48a MBRP

(+3m)

Si (+18m) Viva (+26m)

F. Muria 59ª No

evaluado

NA Muerto (70d) Toxicidad

(pneumonia+EAP+IRn)

L.R. Porras 46a - Si (+5m) Muerto (6m) Progresión (EICH IV

por retirada IS)

M.Ridao 55ª RCs (+3m) No Viva (+19m)

A. Puertas 45ª RCs (+3m) Si (+8m) Viva (+12m)

F. Liébana 61ª RC No Vivo (+12m)

F. Gaitán 48ª RP (+3m) No Vivo (+7m)

J. Rocamora 36ª RP (+3m) No Vivo (+6m)

Alo-NMA. Profilaxis EICH con CFM-post

Experiencia del H. Clínic

N=2

Donante:

1 familiar HLA idéntico

1 DNE

Fase:

Primariamente refractario: 2

EICHa: 100% grado I-II

EICHc: NO

TRM: 0%

Tacrólimus + CFM post

Nombre Respuesta Progresión Estado Causa muerte

F. Osorio 55a RP

(+3m)

No Viva (+5m)

Rosita 59ª RP (+1m) No Viva (+53d)

Trasplante alogénico en mieloma

múltiple

¿Cuándo?

¿En quién?

¿Cómo?

Indications Allo-RIC

Indications Allo-RIC

Aplasia Medular

Progenitor

hemopoyético

Línea linfoide Basófilos

Neutrófilos

Eosinófilos

Monocitos

Hematíes

Plaquetas

EPO

Megacariocítica

G-CSF, GM-CSF

Eritroide

Granulo monocitaria

Línea

mieloide

Sangre

Periférica

B T NK

TP

CD34+

Progenitor

hemopoyético

Basófilos

Neutrófilos

Eosinófilos

Monocitos

Hematíes

Plaquetas

EPO

Megacariocítica

G-CSF, GM-CSF

Eritroide

Granulo monocitaria

Línea

mieloide

Sangre

Periférica

TP

Línea linfoide

B T NK

CD34+

37

Progenitor

hemopoyético

Línea linfoide Basófilos

Neutrófilos

Eosinófilos

Monocitos

Hematíes

Plaquetas

EPO

Megacariocítica

G-CSF, GM-CSF

Eritroide

Granulo monocitaria

Línea

mieloid

e

Sangre

Periférica

Médula Ósea

B T NK

TP

Aplasia Medular: Patogenia

Línea linfoide

B T NK

CD34+

Progenitor

hemopoyético

38

Marcada reducción de la celularidad medular y

deficiente producción de células sanguíneas

Concepto clásico: Hemopoyesis y estroma

cualitativamente normales

Hallazgos recientes: hematopoyesis clonal en

50% de los casos, y 1/3 tienen mutaciones

genéticas adquiridas encontradas en canceres

mieloides

Pronóstico, y tto, dependen de la severidad en la

caída de los valores de hemoperiferia

Aplasia Medular: Definición

39

Aplasia Medular

<1% células madre hemopoyéticas

MO normal

40

Autoinmune: LT citotóxicos, con

secreción de TNFalfa e IFNalfa

(inducen apoptosis de PH)

Medicaciones: Indometazina,

diclofenac, fenilbutazona, clopidogrel,

antitiroideos, sales de oro;

Quimicos: benceno

Post- Viral (Hepatitis, Parvovirus, CMV,

EBV)

Aplasia Medular adquirida: Etiología

Types of stem cell injury in aplastic anemia.

Phillip Scheinberg, and David P. Steensma ASH 2013;2013:451-480

©2013 by American Society of Hematology

casos con mutación en genes implicados en el mto de los telómeros (TERT y TERC )

42

La AM típica es una enfermedad del

adulto joven, aunque existe un segundo

pico de incidencia en mayores de 60

años.

Su incidencia estimada es de 1,5 – 4,5

casos por millón de habitantes y año.

Incidencia superior en Japón y China

La AM puede afectar a ambos sexos,

aunque en algunas de las grandes

series predominan los varones.

Aplasia Medular adquirida

43

ClínicaAnemia

Crónica, bien tolerada

Neutropenia

Infecciones bacterianas

Cándida, Aspergillus, Mucor

Plaquetopenia

Púrpura petequial

Epistaxis

Gingivorragias

Aplasia Medular

44

Diátesis infecciosa

Aspergillus

45

Laboratorio (I)

Hemograma

Anemia normocítica normocroma

Reticulocitos

Neutrófilos <1.000 mm3

Plaquetas <50.000 mm3

40-50% de los casos pequeña (<10%) clona HPN en SP

Aplasia Medular

46

Laboratorio (II)

Mielograma

celularidad hemopoyética

Linfocitos, macrófagos, plasmáticas

BMO (prueba imprescindible)

celularidad hemopoyética

celularidad grasa

No enfermedades infiltrativas (MI,

HCL, Metástasis)

Aplasia Medular

47

Diagnóstico de Aplasia Medular Grave

Sangre periférica: al menos dos de las siguientes:

Neutrófilos <0.5 x 109/L

Plaquetas <20 x 109/L

Anemia y reticulocitos <60 x109/L

Y

Médula ósea: celularidad <30% (excluyendo linfocitos)

AM Muy Grave: Recuento de neutrófilos <0.2 x 109/L

48

Diagnóstico de Aplasia Medular

Diagnóstico de exclusión. Otras causas sistémicas de

pancitopenia deben de ser descartadas. MDS, leucemia

aleucemica, HPN, mielofibrosis, Tricoleucemia, TBC,

anorexia nerviosa, leucemia por T-LGL ,…

En la AM el cariotipo es normal, no hay anomalías

citogenéticas. Cariotipo anómalo más propio de SMD

49

a) AMG sin tto, muerte 100% Tto idóneo: Alo-TPH

Edad paciente? (OS alo-TPH 5y: <20 82%, 20-40 72%, >40 53%)

Donante HLA id disponible?

b) Dos opciones terapéuticas: 1.- < 40 a, Hno HLA idéntico: Alo-TPH directo

2.- >40a ó “no Hno HLAid” (unrelated): CsA + ATGh, si falla: alo-

TPH

Aplasia Medular Grave: Tratamiento

50

Imunosupresión: CsA + ATGh

- 60-70% respuesta

- 1/3 de los que responden recaerán

- Dependencia de CsA

- Posible expansión HPN

- Evolucion clonal a largo plazo

- A > edad peores resultados

Aplasia Medular Grave: Tratamiento

51

Acondicionamiento

CFM 200 + ATG

Fuente progenitores hemopoyéticos

Medula ósea

Inmunosupresión postrasplante

FK (CsA)+MTX

Alo-TPH en AMG (OS 90%; 2y)

Incidencia GVHD muy bajaOsteonecrosis avascular (20%)

Disfunción metabólica y endocrina

Incidencia de 2ª neoplasia muy baja

52

Alo-TPH en AMG

Peffault de Latour ASH Dec 2016

MUD en <30y: excelentes

resultados con Fluda, Cy, y

CAMPATH, pero GVHD doble

de MRD

Alo-TPH en AMG

53Peffault de Latour ASH Dec 2016

OS 5y 86%

*

*

Alo-TPH en AMG

54

Peffault de Latour ASH Dec 2016