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Recommendations from the Pediatric Endocrine Society for Evaluation and Management

of Persistent Hypoglycemia in Neonates, Infants, and Children

Paul S. Thornton, MB, BCh , Charles A. Stanley, MD , Diva D. De Leon, MD, MSCE, Deborah

Harris, PhD, Morey W. Haymond, MD, Khalid Hussain, MD, MPH , Lynne L. Levitsky, MD ,

Mohammad H. Murad, MD, MPH, Paul J. Rozance, MD, Rebecca A. Simmons, MD , Mark A.

Sperling, MBBS, David A. Weinstein, MD, MMSc, Neil H. White, MD, and Joseph I. Wolfsdorf,

MB, BCh

TRADUCCIÓN

Recomendaciones de la Sociedad de Endocrinología Pediátrica para la evaluación y

manejo de la hiploglucemia persistente en neonatos, infantes y niños

En neonatos normales durante las primeras 24 horas-48 horas de vida en que ocurre la

transición desde la vida intrauterina a la vida extrauterina, la concentración de glucosa en

plasma (GP) es normalmente menor que posteriormente en sus vidas. Si bien hay pautas

publicadas para el manejo de la detección de concentraciones bajas de glucosa en plasma

(GP) en recién nacidos, no hay un abordaje del diagnóstico y del tratamiento en los casos

de hipoglucemia recurrente y prolongada. La distinción entre la regulación transitoria de la

glucosa en el período neonatal en recién nacidos y la hipoglucemia persistente o la que se

presenta luego de los primeros 3 días de vida es importante para un diagnóstico oportuno

y para un tratamiento eficaz que permita evitar consecuencias tales como convulsiones y

daño neurológico permanente.

Por otro lado, la evaluación y manejo de la hipoglucemia pediátrica difiere en varios

aspectos de la de los adultos. En primer lugar, la hipoglucemia pediátrica se produce más

frecuentemente como consecuencia de una enfermedad congénita o por un defecto

genético en la regulación de la secreción de insulina, deficiencia de cortisol y/o hormona de

crecimiento, defectos en el metabolismo de la glucosa, del glucógeno y de los ácidos grasos.

En segundo lugar, puede ser difícil identificar a los recién nacidos que presentan un

trastorno persistente de hipoglucemia de aquellos con niveles transitoriamente bajos de

2

glucosa en las 48 horas iniciales de vida. En tercer lugar, los primeros meses de vida son el

período más vulnerable para desarrollar una discapacidad, lo que ocurre en el 25% a 50 %

de los niños con hiperinsulinismo congénito. El diagnóstico y tratamiento tempranos, son

cruciales para prevenir secuelas.

Para abordar estas deficiencias, la Sociedad de Endocrinología Pediátrica convocó a un

panel de expertos endocrinólogos pediátricos y neonatólogos, con el fin de desarrollar

pautas para el manejo de la hipoglucemia en recién nacidos, lactantes y niños, pero

excluyendo a niños con diabetes. Los objetivos de estas pautas consisten en ayudar a los

médicos a reconocer los desórdenes de hipoglucemia persistentes, guiarlos en el

diagnóstico y tratamiento efectivo, y prevenir el daño neurológico en bebés en riesgo.

Métodos

Obtención y evaluación de las pruebas

El comité buscó informes de síntesis de evidencia existentes, revisiones sistemáticas y

metaanálisis. El comité también evaluó las pautas publicadas por la Sociedad de

Endocrinología, la Academia Americana de Pediatría, la Sociedad Canadiense de Pediatría,

y otros. Los miembros del comité identificaron estudios individuales adicionales.

El comité adoptó un marco de Clasificación de Recomendaciones, Desarrollo y Evaluación

(GRADO), en el que se estableció el nivel de confianza de la evidencia como muy baja (+000),

baja (++00), moderada (+++0), y alta (++++). Los ensayos aleatorios comienzan como altos,

y los estudios observacionales comienzan como mínimos.

Valoración de las recomendaciones

En la guía elaborada se consideró la calidad de evidencia. También se consideró costo-

beneficio, valores y preferencia de los pacientes, costos y utilización de recursos, y otros

factores sociatales y contextuales, tales como disponibilidad de tecnología y servicios de

salud. Las recomendaciones acordadas en GRADO se establecieron como fuertes (GRADO

1) que indican “recomendamos”, o débil (GRADO 2) que indican “te sugerimos”.

Sección 1: ¿Qué neonatos, infantes y niños deben evaluarse para hipoglucemia?

1.1 Para los niños que son capaces de comunicar sus síntomas, recomendamos la

evaluación y el manejo sólo de quienes presentan la tríada de Whipple (1. Síntomas y/o

signos consistentes con hipoglucemia, 2. una concentración documentada de GP baja,

y 3. alivio de signos/síntomas cuando la concentración de GP vuelve a la normalidad).

GRADO 1++++

3

1.2 Para bebés y niños pequeños que no pueden comunicar los síntomas, sugerimos la

evaluación y el manejo sólo en los casos las concentraciones de glucosa plasmática son

documentadas por análisis de laboratorio para respuestas neurogénicas (<60 mg/dl).

GRADO 2+++0.

1.3 Para los neonatos en los que se sospecha un alto riesgo de presentar un trastorno

persistente de hipoglucemia, sugerimos evaluación cuando el bebé tiene 48 horas de

vida, de modo que haya pasado el período de regulación transitoria de la glucosa, y la

hipoglucemia persistente pueda ser excluida antes del alta médica. GRADO 2++00

Definición Clínica de Hipoglucemia

La hipoglucemia clínica se define como una baja concentración de glucosa plasmática (GP)

suficiente como para causar síntomas y/o signos de daño neurológico. La hipoglucemia

puede ser difícil de reconocer porque los signos y síntomas son inespecíficos, y una sola

medición de concentración baja de glucosa plasmática puede ser debido al dispositivo de

medición. Por ello, las pautas en adultos hacen énfasis en el valor de la tríada de Whipple

para confirmar la hipoglucemia: síntomas y/o signos consistentes con hipoglucemia, una

concentración documentada de GP baja, y alivio de signos/síntomas cuando la

concentración de GP vuelve a la normalidad. Sin embargo, a menudo, los niños no pueden

reconocer y/o comunicar sus síntomas. Por lo tanto, el reconocimiento de la hipoglucemia

puede requerir la confirmación mediante mediciones repetidas de GP. Ante la sospecha de

hipoglucemia, ésta debe ser tratada rápidamente para evitar consecuencias adversas.

La hipoglucemia no puede definirse como una concentración específica de GP, porque: 1)

los umbrales para las respuestas específicas del cerebro en condiciones de hipoglucemia

ocurren en un rango de concentraciones de GP, y las respuestas pueden verse alteradas por

la presencia de combustibles alternativos como cetonas, y por hipoglucemia reciente; 2) no

es posible identificar un único valor de GP que causa daño neurológico, y la extensión de la

lesión puede estar influenciada por otros factores, tales como duración e intensidad de la

hipoglucemia; 3) los posibles aparatos de medición y los factores técnicos pueden conducir

a imprecisiones en la determinación de la glucosa como para establecer un único valor de

GP.

Síntomas de hipoglucemia

Los síntomas de hipoglucemia reflejan las respuestas del cerebro a la privación de glucosa,

y se han delineado en adultos. Los síntomas neurogénicos resultan de la percepción de los

cambios fisiológicos causados por el flujo nervioso desencadenado por la hipoglucemia.

Estos incluyen las respuestas adrenérgicas (por ejemplo, palpitaciones, temblores,

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ansiedad) y colinérgicas (por ejemplo, sudoración, hambre y parestesias). Los signos y

síntomas neuroglucopénicos incluyendo confusión, coma y convulsiones, son causados por

la deficiencia del suministro de glucosa para sustentar el metalismo energético del cerebro.

La conciencia de la hipoglucemia depende principalmente de la percepción de los efectos

centrales y periféricos de las respuestas neurogénicas (en oposición a la neuroglucopenia)

a la hipoglucemia. La utilización de glucosa en el cerebro reduce la concentración de glucosa

plasmática a aproximadamente 55 mg/dl-65 mg/dl. Los síntomas neurogénicos se perciben

en una concentración de glucemia plasmática <55 mg/dl, lo cual desencadena en niños

mayores y adultos, una búsqueda de alimentos o asistencia, y esto constituye una

importante defensa contra la hipoglucemia. La función cognitiva está alterada

(neuroglucopenia) a una concentración de glucosa plasmática <50 mg/dl.

Utilización de glucosa

El cerebro adulto utiliza más de la mitad del consumo total de glucosa. Debido a su tamaño

desproporcionadamente mayor en relación con la masa corporal, los bebés y niños

pequeños tienen una tasa de utilización de glucosa por kg de peso corporal entre 2 a 3 veces

mayor (4 – 6 mg/kg/minuto) que los adultos. Si bien el cerebro tiene como requerimiento

principal la glucosa, también puede utilizar cetonas plasmáticas y lactato como fuentes de

energía, siempre que las concentraciones de estas sustancias estén suficientemente

elevadas. Sin embargo, en condiciones de hipocetosis, como en el hiperinsulinismo

congénito o en trastornos de oxidación de ácidos grasos, las cetonas y el lactato no se

encuentran en concentraciones suficientemente altas para sustituir la glucosa, de modo

que, el riesgo de daño neurológico es mayor.

Defensas neuroendócrinas contra la hipoglucemia

En individuos normales, el mantenimiento de concentraciones normales de GP está

altamente protegido. La primera defensa es la supresión de la secreción de insulina cuando

la concentración de GP cae por debajo de aproximadamente 85 mg/dl. Una reducción de

GP a 65-70 mg/dl provoca la secreción de glucagón y la activación del sistema

simpatoadrenal (reflejado por un incremento de la concentración de epinefrina), lo cual

aumenta la secreción de glucosa a partir de las reservas de glucógeno hepático para

aumentar la concentración de GP. Cuando la concentración de GP es <65 mg /dl también

aumentan los niveles de cortisol y hormona de crecimiento, importantes para el

mantenimiento de la glucosa durante el ayuno prolongado. Debido a que el cerebro tiene

sólo unos pocos minutos de reservas de combustible almacenado en forma de glucógeno,

la interrupción de entrega de glucosa puede tener consecuencias devastadoras. Mientras

que la recuperación de períodos breves de hipoglucemia suele ser completa, la

hipoglucemia grave y prolongada puede causar lesión cerebral permanente.

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Defensas metabólicas contra la hipoglucemia

En la fase postabsortiva, el hígado suministra glucosa al cerebro y otros tejidos, mediante

la descomposición de glucógeno almacenado y a partir de la gluconeogénesis,

principalmente de los aminoácidos gluconeogénicos, como la alanina y el lactato reciclado.

Con un ayuno más prolongado y una mayor supresión de la secreción de insulina, la

utilización de la glucosa se restringe al cerebro y a unos pocos tejidos glucolíticos, tales

como los eritrocitos. La lipólisis del tejido adiposo libera glicerol, un sustrato

gluconeogénico y ácidos grasos libres (AGL) que pueden reemplazar a la glucosa como

sustrato energético en el músculo esquelético y cardíaco, pero no en el cerebro. Los ácidos

grasos libres también son convertidos por el hígado en beta-hidroxibutirato y acetoacetato

para su aprovechamiento por el cerebro. El beta-hidroxibutirato es el cetoácido

predominante, y su nivel plasmático sirve para la cetogénesis. A medida que las

concentraciones del cetoácido aumentan, permite apoyar las necesidades energéticas del

cerebro. Los cambios en el metabolismo del combustible durante el ayuno en neonatos

normales luego de 2-3 días de edad, y en lactantes y niños no difieren sustancialmente de

los de los adultos, excepto que las concentraciones de GP disminuyen más rápidamente y

la hipercetonemia se desarrolla más pronto, debido a las necesidades energéticas de sus

cerebros relativamente más grandes. La medición de beta-hidroxibutirato, ácidos grasos

libres y lactato en el momento de la hipoglucemia, proporciona información importante

para diagnosticar la causa de la hipoglucemia.

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PISTAS METABÓLICAS PARA EL DIAGNÓSTICO DE LA HIPOGLUCEMIA

HIPOGLUCEMIA

HCO3, BETA-HIDROXIBURATO, LACTATO, ÁCIDOS GRASOS LIBRES

Sin acidosis Con acidosis

BETA-HIDROXIBUTIRATO ↓ BETA-HIDROXIBUTIRATO ↓ LACTATO ↑ BETA-HIDROXIBUTIRATO ↑

ÁCIDOS GRASOS LIBRES ↓ ÁCIDOS GRASOS LIBRES ↑

Algoritmo que muestra cómo se pueden determinar las principales categorías de hipoglucemia con

información de una muestra

Hiperinsulinismo Genético

Hipopituitarismo en recién nacidos

Hipoglucemia Neonatal Transitoria

Hiperinsulinismo por Stress Perinatal

Defectos en la

Oxidación de Ácidos

Grasos

Defectos en la

Gluconeogenesis

Hipoglucemia Cetótica

Glucogenosis

Deficiencia de GH

Deficiencia de Cortisol

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Alteración de la conciencia por hipoglucemia

La exposición previa a un episodio de hipoglucemia puede ser contundente y los episodios

repetidos pueden eliminar las respuestas neurogénicas a los episodios hipoglucémicos

posteriores. Esto lleva a una disminución o ausencia de conciencia de la hipoglucemia, y

perjudica la liberación de glucosa hepática, perpetuando la hipoglucemia. Esta combinación

de eventos se ha denominado insuficiencia autonómica asociada a hipoglucemia. La

insuficiencia autonómica puede persistir durante más de 24 horas después de un episodio

de hipoglucemia o incluso más, después de episodios reiterados de hipoglucemia. Un

deterioro similar en las respuestas neuroendocrinas a la hipoglucemia también ocurre

durante el sueño y el ejercicio. Por lo tanto, la exposición a hipoglucemia recurrente puede

cambiar el umbral de glucosa habitual para el reconocimiento de síntomas neurogénicos,

de 55 mg/dl a un nivel inferior. Aunque la exposición previa a la hipoglucemia disminuye el

umbral de glucosa para las respuestas neurogénicas, el umbral de los síntomas

neuroglucopénicos no se altera agudamente; se desconoce si la adaptación ocurre con la

exposición repetida a la hipoglucemia. Las características de insuficiencia autonómica

asociada a hipoglucemia se ha demostrado en niños de tan sólo 10-13 semanas.

Posibles aparatos para medir la concentración de GP

Para diagnosticar la hipoglucemia, la concentración de GP debe medirse utilizando un

método de laboratorio clínico. Una consideración importante a tener en cuenta es que los

valores de glucosa en sangre entera son aproximadamente 15% menor que las

concentraciones de GP (glucosa en plasma). Los niveles de glucosa en plasma representan

una medida más exacta de la glucosa que circula en la sangre. Los medidores proporcionan

un método de detección conveniente para detectar la hipoglucemia, pero su precisión se

limita a aproximadamente ± 10-15 mg /dl en el rango de hipoglucemia. Por lo tanto, antes

de establecer un diagnóstico de hipoglucemia en neonatos, lactantes y niños, es esencial

confirmar la baja concentración de GP utilizando un método de laboratorio clínico, haciendo

el procesamiento de la muestra a la brevedad ya que los valores de glucosa caen por cada

hora en que la muestra es retrasada para su procesamiento.

Concentraciones normales de GP en recién nacidos mayores de 48 horas, lactantes y niños

Después de las primeras 48 horas de vida, la concentración de GP y la fisiología de la

homeostasis de la glucosa no difieren en gran medida con la edad. La concentración media

de GP en el estado post-absortivo en neonatos normales después de aproximadamente 2

días de edad, y en lactantes y niños, no difiere de la de los adultos (70 mg/dl-100 mg/dl).

Sin embargo, los niños menores de 4 años pueden tener una concentración de GP <70 mg/dl

e hipercetonemia luego de ayunar durante la noche, debido a la limitada tolerancia al

ayuno.

Otras evidencias de que la concentración normal de GP en los niños no difiere de la de los

adultos son las siguientes: 1) la hipercetonemia en ayunas se desarrolla en una

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concentración similar de GP en lactantes, niños y adultos (la hipercetonemia no ocurre

durante la hipoglucemia neonatal transitoria en los recién nacidos normales en los primeros

1-2 días de vida); 2) el lactato plasmático sube a medida que la GP desciende por debajo de

aproximadamente 70 mg/dl en niños con deficiencia de glucosa-6-fosfatasa; 3) la letargia y

taquicardia se presenta en pacientes con defectos de oxidación de ácidos grados cuando

GP disminuye a 60-70 mg/dl.

Concentraciones de GP neonatos mayores de 48 hs de vida

En los recién nacidos normales las concentraciones de GP disminuyen comúnmente

inmediatamente después del nacimiento a niveles inferiores a las de los lactantes y niños

mayores. La interpretación y la respuesta a la concentración de GP durante los primeros 2

días de vida son controvertidas, así como también resulta controvertido si el cerebro del

recién nacido tiene una mayor o menor susceptibilidad a la lesión hipoglucémica.

Como se comentó anteriormente, la revisión del comité sobre los datos disponibles sobre

hipoglucemia neonatal transitoria en recién nacidos normales (hipoglucemia

hipocetonémica con respuestas glucémicas inadecuadamente elevadas a la estimulación

con glucagón o epinefrina), sugiere que es una forma leve y transitoria de hiperinsulinismo

en la que el umbral promedio de GP para la supresión de insulina es de aproximadamente

55-65 mg/dl poco después del nacimiento, en comparación con aproximadamente 80-85

mg/dl en los lactantes mayores, niños y adultos.

A medida que madura el mecanismo de secreción de insulina estimulada por glucosa, la

concentración media de GP en los recién nacidos normales aumenta, y a las 72 hs de vida

es similar a la de los lactantes y niños mayores. Por lo tanto, los estándares para neonatos

normales nunca deben extrapolarse más allá de 2-3 días después del nacimiento. Debido a

la dificultad para distinguir entre un trastorno de hipoglucemia persistente sospechoso y

concentraciones de glucosa de transición durante las primeras 48 horas de vida, sugerimos

retrasar las evaluaciones diagnósticas hasta 2-3 días después del nacimiento.

Neonatos mayores de 48 horas de vida que puedan estar en riesgo de trastornos

persistentes de hipoglucemia

Algunos recién nacidos pueden ser identificados por varias características clínicas como de

alto riesgo de hipoglucemia grave durante las primeras 48 horas después del parto, y

también un subconjunto de los recién nacidos tienen un mayor riesgo de hipoglucemia

persistente más allá de las 48 horas de vida (tabla). Estos incluyen no sólo infantes con

trastornos genéticos raros de hipoglucemia como el hiperinsulinismo congénito o el

hipopituitarismo, sino también aquellos con hiperinsulinismo neonatal prolongado

(también denominado hiperinsulinismo por stress perinatal) asociado con asfixia de

nacimiento, restricción de crecimiento intrauterino o toxemia.

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Para proporcionar una guía práctica a la luz de la escasa evidencia en este área, el comité

utilizó un proceso de consenso para elaborar las siguientes sugerencias técnicas:

Para los neonatos con un riesgo de una forma genética conocida u otra forma persistente

de hipoglucemia (por ejemplo: hiperinsulinismo congénito, deficiencia de glucosa-6-

fosfatasa, trastorno de oxidación de ácidos grasos), debe considerarse la consulta con un

especialista antes de planificar el alta de Neonatología.

Reconocimiento y manejo de neonatos con mayor riesgo de padecer un trastorno

persistente de la hipoglucemia

Neonatos que presentan un riesgo aumentado de hipoglucemia y requieren una evaluación de los niveles

de glucosa:

1. Síntomas de la hipoglucemia

2. Grande para la edad gestacional (incluso sin diabetes materna)

3. Stress Perinatal

a) Asfixia de nacimiento / isquemia; parto por cesárea debido a distress fetal

b) Preeclampsia materna / eclampsia o hipertensión

c) Restricción del crecimiento intrauterino (pequeño para la edad gestacional)

d) Síndrome de aspiración de meconio, eritroblastosis fetal, policitemia, hipotermia

4. Parto prematuro

5. Infante de madre diabética

6. Antecedentes familiares de una forma genética de hipoglucemia

7. Síndromes congénitos (por ejemplo, Beckwith-Wiedemann), características físicas anormales (por

ejemplo, malformaciones faciales en la línea media, microfalo)

Neonatos en los que se debe excluir la hipoglucemia persistente antes del alta médica:

1. Hipoglucemia grave (por ejemplo, episodio de hipoglucemia sintomática o necesidad de dextrosa IV

para tratar la hipoglucemia)

2. Incapacidad para mantener de forma consistente la concentración preprandial de GP > 50 mg/dl hasta

las 48 horas de vida, y > 60 mg/dl después de las 48 horas de vida

3. Antecedentes familiares de una forma genética de hipoglucemia

4. Síndromes congénitos (por ejemplo, Beckwith-Wiedemann), características físicas anormales (por

ejemplo, malformaciones faciales en la línea media, microfalo)

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Las pruebas de diagnóstico pueden realizarse para excluir la posibilidad de un trastorno

específico de pocas semanas de vida (por ejemplo, análisis de mutaciones genéticas, perfil

plasmático de acil-canitina). En estos casos, se debe realizar una prueba de ayuno antes de

la externación de Neonatología para asegurar que la concentración de GP puede

mantenerse por arriba de 70 mg/dl sin alimentación por un mínimo de 6-8 horas. Si no se

llega a una conclusión definitiva (lo que suele ocurrir con el hiperinsulinismo), la prueba de

ayuno debe ampliarse para excluir las características diagnósticas del trastorno que se

sospecha siguiendo el paradigma de la siguiente figura.

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Para los recién nacidos en riesgo sin sospecha de un desorden de hipoglucemia persistente

y en los que se considera que la hipoglucemia se resuelve en un tiempo corto, debe

considerarse un ayuno “seguro” de 6-8 horas antes del alta médica, para determinar si el

recién nacido pueden mantener una concentración de GP > 60 md/dl, o si requiere

tratamiento o posteriores estudios.

Consideraciones

Los trastornos de la hipoglucemia en los lactantes y niños mayores son infrecuentes. Por lo

tanto, se recomienda aplicar la tríada de Whipple antes de realizar una evaluación que

exponga a los pacientes sin un trastorno específico a procedimientos innecesarios, riesgos

potenciales y gastos sin ningún beneficio probable.

Para los recién nacidos, los bebés y los niños más pequeños en los que la tríada de Whipple

no puede ser aplicada, se puede evitar hacer estudios innecesarios confirmando una

concentración de GP en o por debajo del rango en el que suelen aparecen los síntomas

neurogénicos (los síntomas neurogénicos se perciben en una concentración de glucemia

plasmática <55 mg/dl). Las recomendaciones sobre qué neonatos deben evaluarse para

hipoglucemia se centran en los neonatos de alto riesgo que requieren una estrecha

vigilancia y/o intervención, como en aquellos a los que se administra dextrosa intravenosa

para el tratamiento de hipoglucemia. Se debe tener en cuenta que la hipoglucemia

transitoria en los recién nacidos normales debe ser completamente resuelta antes del

tiempo habitual para el alta médica, es decir, a los 2-3 días. El comité destaca la necesidad

de excluir cuidadosamente al pequeño subconjunto de neonatos de alto riesgo con

trastornos persistentes de hipoglucemia antes del alta hospitalaria para asegurar el

diagnóstico y facilitar el tratamiento.

Sección 2. Tratamiento/evaluación de la hipoglucemia persistente

Recomendamos que se realicen estudios para diagnosticar el mecanismo subyacente de los

trastornos persistentes de la hipoglucemia para proporcionar un tratamiento específico.

GRADO 1++++.

En pacientes con hipoglucemia, la historia completa debe incluir el momento del episodio

de hipoglucemia y su relación con la comida, el peso al nacer, la edad gestacional y la

historia familiar. El examen físico debe incluir evidencia de hipopituitarismo (micropene,

labio o paladar hendido, baja estatura), glucogenosis (por ejemplo, hepatomegalia),

insuficiencia adrenal (por ejemplo, dolor abdominal recurrente, hiperpigmentación,

anorexia, pérdida de peso) o Síndrome de Beckwith-Wiedemann (por ejemplo, onfalocele,

hemihipertrofia, macroglosia).

Siempre que sea posible la “muestra crítica” para identificar la etiología de la hipoglucemia,

debe obtenerse en el momento de la presentación espontánea de la hipoglucemia y antes

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del tratamiento, para no alterar los los niveles de beta-hidroxibutirato, ácidos grasos libres

e insulina.

Las pruebas para GP, bicarbonato, beta-hidroxibutirato y lactato están fácilmente

disponibles y son últiles para distinguir categorías de trastornos de hipoglucemia (figura:

“Pistas metabólicas para el diagnóstico de la hipoglucemia”). El plasma extra puede

mantenerse como reserva para pruebas específicas (por ejemplo, insulina plasmática,

ácidos grasos libres y péptido C ante sospecha de hiperinsulinismo; el perfil plasmático total,

carnitina libre y el perfil de acilcarnitina permitirá evaluar un supuesto trastorno de

oxidación de ácidos grasos). Los rangos de referencia de laboratorio para algunas pruebas

(por ejemplo, insulina, beta-hidroxibutirato) pueden ser inapropiados para interpretar los

valores obtenidos durante la hipoglucemia en la niñez.

En ausencia de una “muestra crítica”, una prueba de ayuno provocada es el método más

adecuado para identificar la etiología de los trastornos de la hipoglucemia. La duración del

ayuno y las muestras obtenidas deben ajustarse al diagnóstico que se sospecha. Son pocas

las excepciones en las que los análisis de sangre realizados muestran concentraciones de

glucosa normales y no resultan útiles.

Por seguridad, la prueba de ayuno se debe realizar con monitoreo de signos vitales, GP y

beta-hidroxibutirato. Una concentración de GP de 50 mg/dl es suficientemente baja para

obtener las respuestas metabólicas y neuroendocrinas necesarias para el diagnóstico. Una

vez obtenidas, las muestras apropiadas, se puede concluir el ayuno. El ayuno puede

también detenerse antes de detectar signos o síntomas de distress o una medición de beta-

hidroxibutirato en plasma > 2,5 mmol/l.

En caso de sospecha de hiperinsulinismo, la prueba de ayuno puede ser terminada cuando

la concentración de GP es <50 mg/dl, administrando glucagon (1 mg IV, intramuscular o

subcutáneamente) para evaluar la respuesta glucémica. Una respuesta glucémica

exagerada (> 30 mg/dl) es casi patognomónica (inequívoca) del hiperinsulinismo. Debido a

que la concentración plasmática de la insulina a veces no está por encima del límite inferior

de detección, es importante incluir las siguientes pruebas al evaluar la posibilidad de

hipoglucemia debido a hiperinsulinismo: beta-hidrobutirato <1,5 mmol/l y ácidos grasos

libres <1,0-1,5 mmol/l, con aumento de la respuesta glucémica al glucagon. En base a la

sospecha del diagnóstico, deben considerarse pruebas adicionales sobre las “muestras

críticas” en el momento en que se suspende el ayuno, incluyendo dosaje de hormona de

crecimiento, cortisol, carnitina total y libre, perfil de acil-carnitina, péptido C, proinsulina y

detección de fármacos.

La insuficiencia suprarrenal, congénita o adquirida, puede manifestarse con hipoglucemia.

Se recomienda la medición simultánea de la hormona adrenocorticotrópica plasmática y

cortisol si se sospecha insuficiencia suprarrenal primaria. Puede ser necesaria una prueba

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de estimulación de la hormona adrenocorticotrópica para confirmar la sospecha de

insuficiencia suprarrenal secundaria o terciaria.

Puede ser necesario considerar la posibilidad de administración de fármacos (accidental o

subrepticiamente) o una toxina. Las muestras de plasma y orina obtenidas en el momento

de un episodio agudo de hipoglucemia pueden ser útiles. Un alto nivel de insulina en plasma

pero un bajo nivel de péptido C durante la hipoglucemia sugieren una administración

exógena de insulina. Los fármacos comúnmente asociados con la hipoglucemia incluyen:

insulina, sulfonilureas, alcohol, betabloqueantes y salicilatos.

La hipoglucemia postprandial en lactantes y niños suele ser una complicación de la cirugía

de fundoplicatura para el reflujo gastroesofágico (incidencia del 25-30%) o de la cirugía

bariátrica de bypass gástrico para la obesidad mórbida. En estos pacientes, una comida

puede desencadenar hipoglucemia 1-3 horas después. La hipoglucemia posprandial suele

estar precedida por una glucemia exagerada, con un péptido similar al glucagon tipo 1 (GLP-

1) elevado, que pueden detectarse en una prueba oral de tolerancia a la glucosa.

Consideraciones

La falta de investigación de un neonato, un bebé o un niño con hipoglucemia sospechosa

aumenta el riesgo de retrasar un diagnóstico definitivo o implementar un tratamiento

eficaz. La rápida identificación de la causa específica de hipoglucemia, permitirá –como se

ha señalado anteriormente- una pronta implementación de un tratamiento adecuado

disminuyendo el riesgo de daño neurológico permanente por hipoglucemia grave

persistente y recurrente. La decisión de someter a un lactante o a un niño a una

investigación diagnóstica por sospecha de hipoglucemia, que incluye una evaluación

supervisada de la adaptación en ayunas, tiene un alto valor de certeza diagnóstica.

Sección 3. Manejo de neonatos, infantes y niños con trastorno de hipoglucemia

persistente

3.1 Para los recién nacidos con sospecha de un trastorno congénito de hipoglucemia y en

lactantes y niños con trastorno de hipoglucemia confirmada, recomendamos que el

objetivo del tratamiento sea mantener una concentración de GP >70 mg/dl. GRADO 1++00.

3.2 Para los neonatos de alto riesgo sin una sospecha de trastorno congénito de

hipoglucemia, se sugiere que el objetivo del tratamiento sea mantener una concentración

de GP > 50 mg/dl para los recién nacidos menores de 48 horas de vida, y una GP >60 mg/dl

para los bebés mayores de 48 horas de vida. GRADO 2+000.

3.3 Recomendamos un enfoque individualizado con un tratamiento adaptado al trastorno

específico, teniendo en cuenta la seguridad del paciente y las preferencias familiares.

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Neonatos, infantes y niños con trastornos de hipoglucemia

Generalmente, los síntomas neurogénicos y neuroglucopénicos ocurren cuando la

concentración de GP disminuye a 70-50 mg/dl. Los niveles recurrentes de GP en este rango

pueden provocar el desarrollo de la insuficiencia autonómica asociada a hipoglucemia, lo

que aumenta el riesgo de hipoglucemia subsiguiente y atenúa su reconocimiento. Por lo

tanto, los objetivos del tratamiento son generalmente dirigidos a evitar la activación de las

respuestas neuroendocrina y la insuficiencia autonómica asociada a la hipoglucemia para lo

cual se recomienda mantener la glucosa dentro de un rango normal (70 mg/dl – 100 mg/dl).

Por esta razón, recomendamos que se tenga el mismo objetivo para el tratamiento de niños

y adultos con diabetes (GP> 70 mg/dl), para los neonatos con trastorno de hipoglucemia

confirmada, y para lactantes y niños con trastorno de hipoglucemia persistente.

Para trastornos como el hiperinsulinismo, el objetivo es prevenir la hipoglucemia recurrente

que aumenta el riesgo de episodios hipoglucémicos posteriores, posiblemente no

reconocidos. Para trastornos tales como defectos en el metabolismo del glucógeno y

gluconeogénesis, el mantenimiento de la concentración de GP en el rango normal, previene

la acidosis metabólica y la falta de crecimiento, y posiblemente el desarrollo de

complicaciones a largo plazo.

Todo episodio de hipoglucemia sintómatica grave debe ser corregido rápidamente con

infusión de dextrosa IV. La dosis inicial es 200 mg/kg, seguido de infusión de dextrosa al 10%

a una tasa de mantenimiento adecuada para la edad. En los casos de hiperinsulinismo, se

puede esperar que el glucagon eleve la concentración de GP a un rango normal o superior

en 10-15 minutos, y que mantenga esa concentración al menos por 1 hora. La dosis de 0.5

a 1.0 mg (independientemente del peso), administradas por vía intravenosa, intramuscular

o subcutánea, suelen ser eficaces. Dosis más bajas (0.03 mg/kg) pueden provocar menos

náuseas y vómitos transitorios, pero suelen ser ineficaces a menos que se administren en

forma IV.

El tratamiento a largo plazo de los trastornos de la hipoglucemia debe basarse en la

etiología específica del trastorno, en consulta con un médico que tenga experiencia en el

diagnóstico y tratamiento de la hipoglucemia en lactantes y niños, y con una cuidadosa

consideración de las preferencias del paciente y de la familia. Los medicamentos están

disponibles para algunos trastornos, como para el hiperinsulinismo, y para la deficiencia de

cortisol y hormona de crecimiento. La cirugía puede ser necesaria en algunos niños con

hiperinsulinismo que no pueden mantener la concentración de GP en un rango seguro

mediante la terapia médica. La terapia nutricional es fundamental en el tratamiento de

algunos trastornos, como los del metabolismo del glucógeno o la intolerancia hereditaria a

la fructosa.

Algunos trastornos más leves pueden ser tratados adecuadamente evitando el ayuno

prolongado. Los pacientes diagnosticados con hipoglucemia cetósica, que tienen episodios

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recurrentes, deben ser reevaluados para otros trastornos específicos, como la deficiencia

de glucógeno sintasa (GSD 0), GSD tipo VI, GSD tipo IX (especialmente en varones), y la

deficiencia de MCT1 –transportador de monocarboxilatos- (codificado el gen SCL16A1).

Se desaconseja el tratamiento con glucocorticoides para neonatos con hipoglucemia.

Neonatos de alto riesgo sin sospecha de trastorno de hipoglucemia congénita

La concentración media de GP en recién nacidos normales durante las primeras horas

después del nacimiento (aproximadamente 55-60 mg/dl) es similar a la del umbral para los

síntomas neurogénicos de la hipoglucemia en niños mayores y adultos, pero por encima del

umbral de síntomas neuroglucopénicos. Esto parece ser tolerado durante las primeras

horas después del nacimiento. En los recién nacidos normales, la concentración media de

GP aumenta a> 70 mg/dl después de las 48 horas de edad. Esto es similar a la concentración

media de glucosa en niños mayores y adultos. No hay evidencia de que la concentración en

la que GP se convierte en limitante para la función cerebral sea diferente en neonatos que

en niños mayores y adultos. Como ya se ha indicado anteriormente, los niveles plasmáticos

de cetonas se suprimen durante la hipoglucemia en neonatos de alto riesgo, lo que los hace

particularmente vulnerables al daño cerebral inducido por hipoglucemia y no hay garantía

de que el nivel de lactato en plasma esté suficientemente elevado para compensar el nivel

bajo de glucosa.

Debido a la ausencia de pruebas sobre las consecuencias a corto o largo plazo de diferentes

objetivos de tratamiento, el comité se centró en evidencias relacionadas con la fisiología, la

etiología y el mecanismo de la regulación de la glucosa, e hizo un balance de los riesgos y

beneficios de las intervenciones. El comité también se centró en la edad postnatal, ya que

la hipoglucemia que cursa más allá de las primeras 48 horas de vida (y particularmente, más

allá de la primera semana de vida) aumenta la preocupación por un trastorno

hipoglucémico subyacente, como el hiperinsulinismo neonatal prolongado o un trastorno

genético. El comité consensuó que durante las primeras 48 horas de vida, para un neonato

de alto riesgo sin una sospecha de trastorno de hipoglucemia congénita y con una

alimentación normal, un objetivo seguro debería ser una concentración de GP cercana a la

media para recién nacidos sanos, y por encima del umbral para los síntomas

neuroglucopénicos (> 50 mg/dl). El comité recomendó elevar el objetivo de GP después de

las 48 horas de edad (> 60 mg/dl) por encima del umbral de los síntomas neurogénicos y

cerca del objetivo para los lactantes y niños mayores debido a la creciente preocupación

por un trastorno hipoglucémico subyacente. Las concentraciones que se sugirieron como

objetivo de GP se consideraron adecuadas mientras se evaluaba si la hipoglucemia se

resolvía a tiempo. Debido a que los neonatos de riesgo requieren intervenciones que van

más allá de la alimentación normal, como la dextrosa IV para tratar la hipoglucemia en las

primeras 48 horas de vida, probablemente presenten una hipoglucemia más grave y

prolongada, de modo que el objetivo inicial del tratamiento debería estar por encima de los

umbrales tanto neurogénicos como de los síntomas neuroglucopénicos (> 60 mg/dl). Para

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neonatos que requieren infusión de dextrosa, se puede intentar la transición a alimentación

normal sólo cuando la concentración de GP se estabiliza a > 60 mg/dl.

El consenso del comité de aceptar un objetivo de GP menor en neonatos de alto riesgo sin

sospecha de un trastorno de hipoglucemia congénita respecto de aquellos con una

sospecha de trastorno de hipoglucemia congénita, se basó en equilibrar los riesgos de

intervención en comparación con un breve período de subtratamiento en este grupo.

Deben considerarse los mayores objetivos de tratamiento para aquellos con un supuesto

trastorno de hipoglucemia genética y para neonatos sintomáticos, porque los riesgos de un

subtratamiento superan a los de sobretratamiento en estos pacientes.