Protec3adnas y Transporte de Oxc3adgeno Septl 2011
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Protenas y transporte de O2
Hemoglobina y mioglobina (Relacin estructura:funcin)Dr. Luis A. Mora B.
Ctedra de Bioqumica
UCIMED
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Introduccin
La funcin de las protenas depende de su estructura y de los cambios conformacionales que puedan llevar a cabo.
Ejemplo:
Protenas de transporte de oxgeno: mioglobina y hemoglobina -
Pulmones
Sangre
Msculo
- Pigmentos respiratorios:Hemoglobina y citocromos ( rojos )-conjugadas.Grupo prosttico: HEME : tetrapirrol cclico naturaleza porfirnicaHemoprotenas: mioglobina,catalasa,peroxidasas,triptofano pirrolasa y xantina oxidasa.Cuatro cadenas polipeptdicas: estructura primaria origina propiedades fisicoqumicas y biolgicas distintas.Estructura cuaternaria-forma tetradrica.
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Mioglobina
1- Funcin:
Clulas musculares Almacena O2 y lo transporta a mitocondrias Tensin baja de O2 Curva de disociacin de O2 -
Mioglobina
2- Estructura:
-globina
una cadena de 153 residuos de AAaproximadamente el 75% de su estructura-posee 8 segmentos alfa helicoidales (A-H)
-Residuos polares en el exterior y no polares en el interior.
-heme: Se acomoda en bolsa hidrofbica
Funcin: unin del O2 a la Mb ( Hb). Sin heme no hay unin.
Estructura: hierro ferroso (unin) y proto IX (4 grupos pirrlicos)
Unin al oxgeno
Valencias de coordinacin o ligandos.Proteccin de la bolsa hidrofbica contra la oxidacin del Fe.Metamioglobina no funcional (H2O)
Electrn extra impide formacin de ligando para unin de O2
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Cada bola roja es un tomo de hierro
a hlice se muestra como cintas rojas
En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina
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Heme
Oxgeno
Globina
Estructura
*
-
Hemoglobina
1- Caractersticas:
Su empacamiento le permite estar a altas conc. dentro del glb. rojo sin problemas de presin osmtica o viscosidad Hay 5 mil millones de glb. rojos/mL de sangre Cada glb. rojo tiene 280 millones de molculas de Hb2- Funciones:
Capta O2 a altas PO2 en los pulmones Capaz de liberarlo a bajas PO2 Transporta CO2 de los tejidos a pulmones -
Sntesis de la Hemoglobina
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Heme
Oxgeno
Globina
Estructura
*
-
0
0
0
a
-
Cada bola roja es un tomo de hierro
a hlice se muestra como cintas rojas
En rojo se representa el grupo Heme y en verde la cadena lateral de la histidina
-
Diferencia funcional entre la hemoglobina y la mioglobina:
Curva de disociacinSigmoidal (Hb) vrs hiprbole (Mb)
Unin del O2 es cooperativa en la Hb -
3- Estructura:
Tetramrica El Heme est contenido en bolsa hidrofbica y es idntico al de la Mb Presenta gran diversidad estructural y gentica (segn: edad y necesidades de O2) -
Gower 1 (z2, e2)
Gower 2 (a2, e2)
Portland (z2, g2)
Fetal (a2, g2)
A (a2, b2)
A2 (a2, d2)
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4- Relaciones funcin-estructura:
H+, 2-3 DPG y CO2 como efectores alostricos, refuerza el concepto de esta relacinHb Fetala- Unin cooperativa del O2- DesoxiHb: cada unidad unida por enlaces electrostticos ( el Fe est 0.4A fuera del plano del heme por repulsin estrica entre histidina proximal y los tomos de nitrgeno del anillo porfirnico).
Forma T: baja afinidad por O2
- Oxi Hb: rompe los enlaces y origina cambios estructurales en donde los sitios quedan expuestos.
Forma R: Mov. del Heme constante de afinidad: X500
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Forma oxigenada y desoxigenada
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b-Protones H+ y CO2: El efecto Bohr describe la relacin
entre la afinidad de la Hb por el O2 a dif. niveles de PCO2 y pH
conc. de H+ AfinidadPCO2
(desvo de la curva hacia la derecha)
La unin de protones provoca que la Hb
pase de la forma R a la T.
En los pulmones a alta PO2 y pH 7.4 pasa
a la forma R con menor afinidad por los
protones y estos son expulsados.
La unin de CO2 igualmente favorece el
paso a la forma T.
CO2 + NH3 N - COOH +2 H
Carbamato
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Visin frontal de la molc. de Hb: en gris se observan los tomos de Carbono, el Nitrgeno en prpura, y la bola roja es el hierro
Imagen lateral con el aminocido histidina unido al Fe
El oxgeno (naranja) se une al Fe y a la histidina
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c- Papel del 2,3 BPG:
Se encuentra en los GRs en una concentracin parecida a la de la HbResponsable de bajar significativamente la afinidad de la Hb por el O2 y promueve el paso a la forma TSolo una molcula de 2,3 BPG interacta con cada tetrmero de HbAumenta en el GR conforme se adaptan a la hipoxia tisular (anemia, grandes altitudes y disfuncin pulmonar)Disminuye en la sangre almacenada por lo que disminuye la capacidad de liberar O2 a los tejidos -
Forma oxigenada y desoxigenada
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Va Glicoltica
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Ciclo del 2-3 DPG
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2-3 DPG
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Unin del 2-3 DPG
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d- Hemoglobina Fetal
Alta afinidad por el O2 (subunidades gamma no unen bien el 2-3 DPG) La curva de afinidad por el oxgeno de la HbF est desviada a la izquierda comparada con la de la HbA. -
Aspectos clnicos
Glicosilacin
HbA en diabetes mellitus.
Hemoglobinopatas:
Enfermedades genticas en las que las subunidades de la Hb han sufrido una mutacin.
Se han descrito cientos de ellas. Algunas pasan inadvertidas pero otras producen enfermedad desde leve a grave.
Tipo de alteracin:
Por cambios estructurales
Por disminucin o ausencia en la sntesis de cadenas de globina (Talasemias)
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Hemoglobinopatas ms frecuentes
(por alteracin estructural)
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Hemoglobinopatas
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Patrones electroforticos de algunas hemoglobinopatas
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Herencia de la a talasemia
Ubicacin gentica de las
Cadenas de globina
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Hemoglobinopatas
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Talasemia
Definicin
Grupo de anemias hemolticas hereditarias.Disminucin de la sntesis de 1 + cadenas polipeptdicas de Hb. Cuadro clnico desde indetectables hasta anemia severa y fatal. (Sndromes talasmicos)Hb adulto:
2 + 2
Alfa talasemia: Disminucin en la sntesis cadenas
(Exceso cadenas )
Beta talasemia: Disminucin en la sntesis de cadenas
(Exceso cadenas )
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Talasemia
Causa molecular
Provocada por mutaciones puntuales o deleciones en en 1 o varios de los genes de la globina y la globina.La produccin de un tipo de protena
Produccin de otra protena constituyente
Exceso produce Hb inestable
Desnaturalizacinprecipitacin y destruccin GR
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Talasemia
Talasemia
Talasemia
Talasemia
B- talasemia
mayor
B Talasemia
menor
Portador
Silencioso
Hydrops
fetalis
Enfermedad
Hb H
Rasgo
talasmico
B talasemia
intermedia
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Talasemia mayor- Anemia del Mediterrneo-Anemia de Cooley
1920:
Dr. Denton Cooley describi por 1 vez la enfermedad
Reconoci signos clnicos (nios italianos y griegos)
AnemiaBazo agrandadoDeformidades en huesoAntonio Maccanti describa al mismo tiempo esta hemoglobinopata
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Talasemia Mayor
Carcter recesivoComn en Pases del Mediterrneo, Sudeste Asitico, India y el Medio Oriente.Costa Rica (De 10 a 12 casos reportados). ltimo caso hace 2 aos.Talasemia
Hb S
Hb E
Hb C
Figura 1. Distribucin primaria aproximada de talasemia y desrdenes de B-globina en el mundo
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Talasemia Mayor (Derivado de palabra griega para mar thalassa )
Caractersticas ms importantes:
Anemia severaHb de 4 5 g/dLDx entre los 6 12 meses de edadHepato esplenomegaliaEritropoyesis ineficazDependientes vitalicios de transfusiones (dao de rganos)Patrn de electroforesis de Hb: FA2, FAA2-
+
A F A2
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MUCHAS GRACIAS