NAMA : CHAIRIZIA RIANTIARNO

NIM : FAA 112 004

KELOMPOK : 1 (SATU)

TUTOR : dr. RATNA WIDAYATI

TUGAS JURNAL

PENYAKIT JANTUNG REMATIK: POIN KUNCI PADA PERKEMBANGAN LESI KATUP

Luiza Guilherme1,2*, Karen Francine Köhler1,2, Pablo Pommerantzeff1, Guilherme Spina1 and Jorge Kalil1,2,3

1Heart Institute, School of Medicine, University of São Paulo, São Paulo, Brazil2Immunology Investigation Institute, National Institute for Science and Technology, University of São Paulo, São Paulo, Brazil3Clinical Immunology and Allergy Division, School of Medicine, University of São Paulo, São Paulo, Brazil

AbstrakLesi penyakit jantung rematik dimediasi oleh reaksi inflamasi dan autoimun. Beberapa

gen terkait dengan respon imun baik bawaan maupun adaptif keduanya terlibat dalam perkembangan penyakit. Adhesi molekul dan kemokin memfasilitasi infiltrasi sel T jaringan jantung. Limfosit T adalah efektor utama reaktivitas silang antara streptokokus dan protein manusia yang mengarah ke PJR. Analisis in vitro jaringan jantung yang meng-infiltrasi sel T menunjukkan kemampuannya untuk mengenali peptida protein M streptokokus serta self-antigen dengan mekanisme mimikri molekular. Keseimbangan sitokin mendukung polarisasi Th1 dan produksi sitokin inflamasi serta beberapa IL-4 memproduksi sel-sel dalam katup yang mengarah pada perkembangan dan pemeliharaan lesi katup.

Kata kunci: S. pyogenes; penyakit jantung rematik; kerentanan genetik; molekul inflamasi; reaksi autoimun

PendahuluanPenyakit Jantung Rematik (PJR) adalah komplikasi yang paling serius dari Demam

rematik (DR) dan tergantung pada beberapa faktor host yang memediasi jaringan inflamasi dan jaringan jantung merangsang respon autoimun yang dipicu oleh respon imun protektif terhadap S. pyogenes.

DR dan PJR adalah contoh dari mimikri molekul dalam autoimunitas patologis manusia yang paling diyakini, sehubungan reaksi silang antara antigen streptokokus dan protein jaringan manusia, terutama protein jaringan jantung, yang terjadi setelah infeksi tenggorokan oleh S. pyogenes pada individu yang rentan.

Mimikri molekuler adalah istilah yang digunakan selama lebih dari 50 tahun [1] untuk menentukan mekanisme oleh self-antigen yang dikenali setelah infeksi oleh reaktivitas silang. Empat mekanisme yang berbeda memungkinkan pengenalan patogen dan self-antigen oleh mimikri molekuler, seperti berikut: i. sekuens asam amino yang identik, ii. Sekuens homolog tetapi non identik, iii. Sekuens asam amino yang umum atau serupa dari molekul berbeda (protein, karbohidrat) dan iv. kesamaan struktural antara mikroba dan agen lingkungan dan inangnya [2].

Predisposisi genetik adalah salah satu faktor yang menyebabkan berkontribusi terhadap pengembangan reaksi autoimun PJR. Beberapa gen telah dijelaskan terkait dengan perkembangan penyakit, dalam gen tertentu yang terkait dengan pengendalian infeksi. Sebuah tinjauan baru-baru ini dan meta-analisis pada studi kembar konkordansi pemkembangan demam rematik menganalisis data dari 435 pasangan kembar dari enam studi independen [3]. Meskipun keterbatasan studi analisis menunjukkan, DR yang merupakan penyakit dengan heritabilitas tinggi. Di bawah ini kami menggambarkan gen yang dikenal terkait dengan kerentanan penyakit.

Fitur genetikKerentanan untuk mengembangkan DR dan PJR pertama kali dijelaskan pada awal 80-

an sebagai berkaitan dengan alel HLA (antigen leukosit manusia) gen kelas II (DRB1, DQB dan DQA), yang terletak pada kromosom 6 manusia. Beberapa alel HLA kelas II digambarkan berkaitan dengan penyakit [4,5] dan asosiasi yang paling sering adalah dengan alel HLA-DR7, ditemukan pada pasien di Brasil, Turki, Mesir dan Latvia. Selain itu, asosiasi DR7 dengan beberapa alel DQ-B atau DQ-A dapat dihubungkan ke pengembangan lesi katup multiple pada pasien PJR di Mesir dan Latvia [6,7].

Selain gen ini, alat-alat biologi molekuler, membawa wawasan baru tentang mekanisme yang mengarah ke penyakit, menjelaskan gen lain lebih dari 20 tahun kemudian.

Gen-gen yang mengontrol langkah pertahanan pertama host terhadap S.pyogenes Respon imun bawaan: Gen TLR-2 [Toll like receptor 2] [8] dan Ficolin 2 [FCN2]

memainkan peran penting dalam memicu respon imun bawaan baik dengan mengikat reseptor seluler collectin atau mengaktifkan jalur komplemen lektin. Pada pasien PJR kronis di Brasil, yang menunjukkan waktu lama infeksi atau infeksi streptokokus berulang bersama-sama dengan tingkat ekspresi protein ficolin 2 yang rendah, haplotype G / G / A (-986 / -602 / -4) ditemukan lebih sering daripada dalam kontrol [9].

Sistem komplemen terdiri dari banyak protein yang terlibat dalam eliminasi patogen yang menyerang. Mannose Binding Lectin (MBL) adalah fase akut protein inflamasi dan berfungsi sebagai reseptor pengenal patogen larut. Beberapa komponen permukaan sel bakteri bergabung dengan Pola Pengenalan Reseptor (PRRs) seperti MBL atau keluarga protein ficolin. N-asetilglukosamin, gula yang terdapat dalam dinding sel S. pyogenes, adalah ligan afinitas tinggi untuk MBL. Alel yang berbeda dari gen MBL2 berhubungan dengan DR

/ PJR; alel ini kode untuk tinggi [10] atau rendahnya [11] jumlah yang larut MBL, yang terkait dengan pengembangan stenosis atau regurgitasi katup. Dari catatan, adalah menarik bahwa peningkatan kadar komplemen yang mengaktifkan kaskade komplemen menyebabkan pengendapan kompleks imun pada jaringan katup dari PJR dan mengakibatkan stenosis katup. Di sisi lain, jumlah rendah mungkin menyebabkan waktu infeksi tertunda, peradangan jaringan dan nekrosis, sehingga terjadi induksi pematangan sel dendritik dan mengakibatkan aktivasi sel T (respon imun adaptif). Gambar 1 menggambarkan peran MBL dalam pembersihan bakteri dan/atau lesi jaringan.

Gen TNF-α [12-15] bertanggung jawab untuk memproduksi sitokin inflamasi, yang aktif selama episode awal infeksi S. pyogenes pada tenggorokan dan juga dalam tahap akhir dari penyakit, selama pengembangan myocarditis dan valvulitis . Sangat menarik untuk dicatat bahwa kedua gen TNF-α dan beberapa komponen pelengkap (C2, C4 dan faktor B) juga terletak di kromosom 6 manusia, antara gen HLA kelas I dan II yang seperti disebutkan di atas, yang terkait dengan perkembangan penyakit.

Gen lain yang mengkode untuk sitokin yang berperan dalam reaksi inflamasi yang mengarah ke lesi jaringan jantung PJR akan dijelaskan secara singkat.

Gen IL-10 adalah terlibat dalam mengendalikan peradangan. Gen IL-1Ra, dimana alel yang paling sering adalah 1 dan 2, mengkodekan IL-1α dan antagonis reseptor IL-1β, yang keduanya merupakan sitokin inflamasi. Dua penelitian pada pasien PJR Brasil dan Mesir dengan karditis yang berat menunjukkan frekuensi alel 1 yang rendah, menunjukkan kurangnya kontrol inflamasi [16,17].

Gen TGF-B1 mengontrol proliferasi sel dan dianggap sebagai faktor risiko yang mungkin untuk pengembangan lesi katup PJR pada pasien Mesir dan Taiwan PJR [18,19].

Lesi jantung Respon imun adaptif: Demam rematik ditandai dengan reaksi inflamasi dan

modifikasi eksudatif pada sendi, jantung, jaringan ginjal dan subkutan dan saraf, menjadi lesi jantung yang paling parah, yang menyebabkan cacat permanen. Lesi katup rematik akibat dari peradangan kronis dan CD4+ dan CD8+ sel T infiltrasi dalam katup. Lesi jantung akut berulang sering berkembang menjadi PJR, cacat katup merupakan gejala sisa rematik kronis yang paling penting, dan mengarah terutama pada mitral dan regurgitasi dan/atau stenosis aorta.

a. Proses InflamasiIntegrin, adhesi molekul dan kemokin, perkembangan lesi jantung rematik meliputi

molekul yang berperan dalam proses inflamasi dalam katup yang menyebabkan kerusakan progresif dan permanen. Integrin, molekul adhesi dan kemokin terlibat dalam perekrutan leukosit ke dalam jaringan. Infiltrasi limfosit melalui endotelium permukaan katup tampaknya menjadi langkah awal untuk kerusakan jaringan dan patogenesis penyakit. Beberapa molekul yang terkait dengan perekrutan sel inflamasi dan sel T di jaringan jantung (Tabel 1). Sel Vaskular Adhesi Molekul 1 [VCAM-1] diatur oleh antibodi anti-streptokokus, yang bereaksi silang dengan protein jaringan jantung, dan mengarah ke infiltrasi leukosit ke dalam katup rematik [20]. Kami mengamati bahwa molekul lain yang juga terlibat dalam perekrutan sel inflamasi ke jaringan jantung adalah ICAM dan P dan E-selektin (data tidak

dipublikasikan). Baru-baru ini kami menunjukkan bahwa beberapa kemokin dan reseptornya (Tabel 1) berhubungan dengan perekrutan terutama CD4+ sel T pada jaringan jantung. Secara singkat, ekspresi CCL3 / gen MIP1α mengatur miokardium, sementara CCL1 / I-309, CXCL9 / Mig, CCR5 dan CCR8 yang sangat diekspresikan dalam katup. Lesi katup yang menginfiltrasi sel T adalah CD4+ CD45RO+ dan bermigrasi terutama terhadap CCL1 / I309 dan CCL17 / TARC dan CXCL9 / Mig gradien [21].

Gambar 1: respon imun bawaan: peran Mannan mengikat lektin [MBL]. MBL mengikat GlcNAc (gula dari dinding sel S. pyogenes) dan mengaktifkan fagositosis dalam rangka untuk menghilangkan bakteri dan/atau sel apoptosis. Tingkat serum MBL ikut berperan baik dalam respon imun bawaan dan adaptif.

Gambar 2: Mekanisme reaktivitas silang antara S.pyogenes dan protein jaringan jantung pada pasien PJR dengan genetik yang rentan.a) Setelah proses fagositosis patogen diproses oleh antigen presenting cells (makrofag /

monosit/sel-DC dendritik). Beberapa peptida yang dihasilkan dan disajikan dalam kombinasi dengan molekul HLA untuk CD4+ sel T mengaktifkan respon imun.

b) Sel T perifer dan antibodi dari pasien PJR mengenali peptida yang berasal dari protein M5 setelah infeksi.

c) Selama proses inflamasi antibodi anti-S.pyogenes dan sitokin inflamasi mendukung migrasi sel-T prima untuk jaringan jantung.

d) Sel T ini berkembang dalam jantung dan mengenali protein manusia seperti myosin jantung, vimentin dan protein jaringan jantung lainnya mengarah ke lesi autoimun.

b. Sitokin Efektivitas dari respon imun tergantung pada produksi sitokin, yang merupakan sinyal

sekunder yang penting setelah infeksi. Sitokin ini memicu respon imun yang efektif di sebagian besar individu serta respon yang mungkin merusak pada pasien dengan penyakit autoimun.

Tiga himpunan bagian dari sitokin T helper saat ini sedang dijelaskan. Antigen-teraktifasi CD4+ Sel T mempolarisasi ke himpunan Th1, Th2 atau Th17, tergantung pada sitokin yang disekresi. Th1 terlibat dengan respon imun seluler dan menghasilkan IL-2, IFN-γ dan TNF-α. Sel-sel Th2 memediasi respon imun humoral dan alergi dan menghasilkan IL-4, IL-5 dan IL-13. Sel Th17 baru-baru ini digambarkan sebagai mediator dari respon

proinflamasi menengah oleh IL-17. Sitokin TGF-β, IL-6 dan IL-23 merupakan faktor yang menginduksi garis keturunan Th17 (atau polarisasi).

Di jaringan jantung (miokardium dan katup) pasien PJR akut dan kronis, kami mengidentifikasi dengan imunohistokimia sejumlah besar sel mononuklear mampu mensekresi sitokin inflamasi (TNF-α dan IFN-γ). Pengaturan sitokin IL-10 terjadi di miokardium dan katup, namun hanya nomor langka dari IL-4 + sel (juga sitokin regulasi) yang ditemukan pada lesi katup pasien PJR, menunjukkan peran keseimbangan sitokin Th1/Th2 dalam penyembuhan miokarditis. Namun, kurangnya sel yang memproduksi IL-4, sitokin regulasi, dalam katup mendukung kerusakan katup progresif dan permanen [22].

c. Jaringan jantung – infiltrasi sel TKami mengidentifikasi oligoclonal populasi sel T di jaringan jantung pasien PJR

dengan analisis Reseptor sel T (TCR) yang memperhitungkan struktur molekul TCR; reseptor sel T ini terdiri dari kedua rantai alpha dan beta, yang diproduksi melalui perakitan variabel (V), joining (J), dan segmen gen konstan. Kombinasi gen ini menghasilkan sekitar 1.018 TCRs berbeda.

Kami mengamati beberapa populasi sel T yang berkembang dengan profil oligoclonal di jaringan jantung pasien PJR kronis dan akut; oligoclonal populasi sel T ini berbeda dengan darah perifer, yang berisi populasi poliklonal (Tabel 2). Sejumlah besar ekspansi oligoclonal sel T ditemukan dalam jaringan katup, menunjukkan bahwa sel-sel T spesifik dan reaktif yang silang bermigrasi ke katup [23], dan pada stimulasi sitokin tertentu, mereka berkembang di lokasi lesi.

d. Mimikri molekuler dan pengenalan tentang protein sendiri (self antigen)Jaringan jantung yang menginfiltrasi sel T yang paling utama adalah CD4+ dan mampu

mengenali protein yang berasal dari jaringan jantung dan antigen streptokokus dengan tidak adanya bakteri pada mimikri molekuler [24].

Imunodominan peptida protein M5 (residu 81-96, 83-103) dan protein yang diturunkan oleh katup dan miokardium dikenali oleh klon sel-T yang menginfiltrasi miokardium dan katup dengan mimikri molekuler [24]. Epitop M5 ini juga cenderung dikenali oleh limfosit T perifer poliklonal dari pasien PJR. Sebagian besar pasien PJR ini mempresentasikan alel HLA-DR7, salah satu yang paling sering berkaitan dengan penyakit; ini berarti bahwa sel-sel presenting antigen (monosit / makrofag dan sel dentritic) menyandang molekul HLADR7 pada permukaannya, dan akibatnya pengenalan antigen terjadi terutama dalam konteks molekul ini [25] (Gambar 2).

Myosin jantung adalah salah satu target autoantigen yang terkenal dari respon imun pada beberapa penyakit jantung inflamasi [26]. Antibodi dan limfosit T dari pasien penyakit jantung rematik dan sel-sel dari myosin atau antigen streptokokus yang menginduksi-eksperimental miokarditis dan/atau valvulitis mampu mengenali beberapa epitop myosin jantung [26]. Kelompok Dr Cunningham menunjukkan bahwa klon sel T perifer dari salah satu pasien dengan PJR mampu mengenali protein kumparan alpha heliks yang berbeda seperti protein M streptokokus, Light Meromyosin (LMM) wilayah myosin jantung, laminin dan tropomyosin [27]. Studi lain yang dilakukan secara paralel oleh kelompok kami terfokus pada reaktivitas klon sel T intralesi yang berasal dari jaringan miokardium dan katup pada

enam pasien PJR terhadap daerah yang sama dari myosin jantung dan protein streptokokus M5 dan protein yang diturunkan katup; dalam penelitian ini, ditemukan frekuensi yang tinggi dari klon sel T intralesi pada jaringan jantung reaktif (63%) menunjukkan pengenalan yang luas tentang antigen sendiri [28]. Selain itu, kami mendemonstrasikan dengan pendekatan proteomik pengakuan protein yang diturunkan katup seperti vimentin dan disulfida isomerase ER-60 prekursor [PDIA3] dan prekursor protein 78 kD glukosa teratur [HSPA5] oleh limfosit T yang menginfiltrasi jaringan katup pada pasien PJR akut dan kronik [29]. Protein ini mungkin terpapar selama proses inflamasi di jaringan jantung dan dikenali oleh sel T S.Pyogenes-prima yang bermigrasi dari darah perifer ke jaringan jantung yang mengarah ke kerusakan katup.

Grup Molekul Fungsi

Molekul adhesi sel

VCAM-1Molekul adhesi sel vaskular yang memediasi adhesi limfosit pada endotel vaskular.

ICAM-1Molekul adhesi antarsel, diekspresikan pada sel-sel endotel, envolved dalam transmigrasi endotel leukosit.

Selectin EMolekul adhesi sel yang diekspresikan pada sel-sel endotel diaktifkan oleh sitokin. Merekrut leukosit ke lokasi cedera.

Selectin PMolekul adhesi sel yang diekspresikan pada sel-sel endotel. Merekrut leukosit ke lokasi cedera.

Kemokin

CCL3/MIP1αKemokin inflamasi; bertindak dalam perekrutan dan aktivasi leukosit.

CCL1/I-309Kemokin inflamasi yang menarik monosit, sel NK, sel B dan DC.

CXCL9/MIG Monokin yang diinduksi oleh IFN-γ yang menarik sel T.

CCL17/TARCDisajikan secara konstitutif dalam timus dan secara transien dalam PBMC aktif; Chemoattractant sel T.

Kemokin CCR5Berperan dalam respon inflamasi terhadap infeksi; diekspresikan terutama pada sel T, makrofag, DC yang mengikat CCL1, 3 dan 5.

Reseptor CCR8Chemoattract yang mengaktifkan sel T daerah cedera dan organ limfoid. Mengikat CCL1.

Tabel 1: Molekul yang terlibat dengan migrasi sel T ke jaringan jantung.

Pasien Daerah perluasan oligoklonal sel T Golongan TCR-Vb

SLAPerifer 7, 8, 23Lesi jantung – katup mitral 1, 2, 3, 5, 8, 9, 13, 14, 17

WFAPerifer Tidak terdeteksiLesi jantung – katup mitral 4, 5, 8, 14, 15, 17, 20Lesi jantung – katup aorta 2, 5, 7, 13, 15

JSS Perifer 20Lesi jantung – katup mitral 1, 2, 3, 4, 5, 9, 11, 16, 17, 18,

20,21,23,24

Lesi jantung – katup aorta 1, 2, 13, 16, 18, 22, 23Beberapa populasi sel T yang diperluas dan oligoclonal ditemukan dalam darah perifer dan katup (tebal), menunjukkan bahwa ekspansi ini berbasis antigen sehingga auto reaktif [23]Tabel 2: ekspansi sel T oligoklonal dalam turunan intralesi darah perifer dan jaringan jantung.

Kesimpulan Beberapa gen berkontribusi terhadap perkembangan lesi jantung rematik setelah infeksi

S. pyogenes. Molekul-molekul HLA kelas II terlibat dalam proses presentasi antigen ke limfosit T dan aktivasi respon imun, dan mungkin memainkan peran kunci dalam pengembangan reaksi autoimun yang menyebabkan kerusakan katup pada pasien PJR. Adhesi molekul dan kemokin memfasilitasi infiltrasi seluler ke dalam jaringan jantung. Sel T CD4 adalah efektor utama dari reaksi autoimun, di mana protein katup (antara lain, vimentin, kolagen) yang terluka rusak akibat reaksi autoimun. Sitokin inflamasi dan kurangnya peraturan IL-4 sitokin berkontribusi pada perkembangan kerusakan katup. Pengetahuan tentang mekanisme yang mengarah ke penyakit pasti akan memberikan kontribusi pada desain obat baru dan vaksin efisien terhadap S. pyogenes. Ucapan Terima Kasih

Kami mengakui semua kontributor yang berpartisipasi dalam karya yang diterbitkan sebelumnya dikutip dalam review ini dan dukungan dari "Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Sao Paulo [FAPESP]" dan "Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientifico e Tecnológico [CNPq]", Brazil.

Daftar Pustaka

1. Damian RT (1964) Molecular mimicry: antigen sharing by parasite and host and its consequences. Am Nat 98: 129-149.

2. Peterson LK, Fujinami RS (2007) Autoantibodies: Molecular mimicry. (2ndedn) Elsevier, Burlington.

3. Engel ME, Stander R, Vogel J, Adeyemo AA, Mayosi BM (2011) Genetic Susceptibility to Acute Rheumatic Fever: A Systematic Review and Meta-Analysis of Twin Studies. Plos One 6: e25326.

4. Guilherme L, Köhler KF, Kalil J (2011) Rheumatic heart disease: mediation by complex immune events. Adv Clin Chem 53: 31-50.

5. Bryant PA, Robins-Browne R, Carapetis JR, Curtis N (2009) Some of the people, some of the time: susceptibility to acute rheumatic fever. Circulation 119: 742-753.

6. Guedez Y, Kotby A, El-Demellawy M, Galal A, Thomson G, et al. (1999) HLA class II associations with rheumatic heart disease are more evident and consistent among clinically homogeneous patients. Circulation 99: 2784-2790.

7. Stanevicha V, Eglite J, Sochnevs A, Gardovska D, Zavadska D, et al. (2003) HLA class II associations with rheumatic heart disease among clinically homogeneous patients in children in Latvia. Arthritis Res Ther 5: 340-346.

8. Berdeli A, Celik HA, Ozyurek R, Dogrusoz B, Aydin HH (2005) TLR-2 gene Arg753Gln polymorphism is strongly associated with acute rheumatic fever in children. J Mol Med (Berl) 83: 535-541.

9. Messias-Reason IJ de, Schafranski MD, Kremsner PG, Kun JF (2009) Ficolin 2 (FCN2) functional polymorphisms and the risk of rheumatic fever and rheumatic heart disease. Clin Exp Immunol 157: 395-399.

10. Schafranski MD, Pereira FL, Scherner D, Torres R, Jensenius JC, et al. (2008) High-producing MBL2 genotypes increase the risk of acute and chronic carditis in patients with history of rheumatic fever. Mol Immunol 45: 3827-3831.

11. Ramasawmy R, Spina GS, Fae KC, Pereira AC, Nisihara R, et al. (2008) Association of mannose-binding lectin gene polymorphism but not of mannosebinding serine protease 2 with chronic severe aortic regurgitation of rheumatic etiology. Clin Vaccine Immunol 15: 932-936.

12. Hernández-Pacheco G, Flores-Dominguez C, Rodríguez-Pérez JM, Pérez- Hernández N, Fragoso JM, et al. (2003) Tumor necrosis factor-alpha promoter polymorphisms in Mexican patients with rheumatic heart disease. J Autoimmun 21: 59-63.

13. Sallakci N, Akcurin G, Koksoy S, Kardelen F, Uguz A, et al. (2005) TNF-alpha G-308A polymorphism is associated with rheumatic fever and correlates with increased TNF-alpha production. J Autoimmun 25: 150-154.

14. Berdeli A, Tabel Y, Celik HA, Ozyurek R, Dogrusoz B, et al. (2006) Lack of association between TNFalpha gene polymorphism at position -308 and risk of acute rheumatic fever in Turkish patients. Scand J Rheumatol 35: 44-47.

15. Ramasawmy R, Faé KC, Spina G, Victora GD, Tanaka AC, et al. (2007) Association of polymorphisms within the promoter region of the tumor necrosis factor-alpha with clinical outcomes of rheumatic fever. Mol Immunol 44: 1873-1878.

16. Azevedo PM, Bauer R, Caparbo VF, Silva CA, Bonfa E, et al. (2010) Interleukin-1 receptor antagonist gene (IL1RN) polymorphism possibly associated to severity of rheumatic carditis in a Brazilian cohort. Cytokine 49: 109-113.

17. Settin A, Abdel-Hady H, El-Baz R, Saber I (2007) Gene polymorphisms of TNF-alpha(-308), IL-10(-1082), IL-6(-174), and IL-1Ra(VNTR) related to susceptibility and severity of rheumatic heart disease. Pediatr Cardiol 28: 363-371.

18. Chou HT, Chen CH, Tsai CH, Tsai FJ (2004) Association between transforming growth factor-beta1 gene C-509T and T869C polymorphisms and rheumatic heart disease. Am Heart J 148: 181-186.

19. Kamal H, Hussein G, Hassoba H, Mosaad N, Gad A, et al. (2010) Transforming growth factor-beta1 gene C-509T and T869C polymorphisms as possible risk factors in rheumatic heart disease in Egypt. Acta Cardiol 65: 177-183.

20. Galvin JE, Hemric ME, Ward K, Cunningham MW (2000) Cytotoxic mAb from rheumatic carditis recognizes heart valves and laminin. J Clin Invest 106: 217-224.

21. Fae KC, Palacios SA, Nogueira LG, Oshiro SE, Demarchi LM, et al. (2013) CXCL9/Mig Mediates T cells Recruitment to Valvular Tissue Lesions of Chronic Rheumatic Heart Disease Patients. Inflammation [Epub ahead of print].

22. Guilherme L, Cury P, Demarchi LM, Coelho V, Abel L, et al. (2004) Rheumatic heart disease: proinflammatory cytokines play a role in the progression and maintenance of valvular lesions. Am J Pathol 165: 1583-1591.

23. Guilherme L, Dulphy N, Douay C, Coelho V, Cunha-Neto E, et al. (2000) Molecular evidence for antigen-driven immune responses in cardiac lesions of rheumatic heart disease patients. Int Immunol 12: 1063-1074.

24. Guilherme L, Cunha-Neto E, Coelho V, Snitcowsky R, Pomerantzeff PM, et al. (1995) Human heart-infiltrating T-cell clones from rheumatic heart disease patients recognized both streptococcal and cardiac proteins. Circulation 92: 415-420.

25. Guilherme L, Oshiro SE, Fae KC, Cunha-Neto E, Renesto G, et al. (2001) T cell reactivty against streptococcal antigens in the periphery mirrors reactivity of heart infiltrating T lymphocytes in rheumatic heart disease patients. Infect Immun 69: 5345-5351.

26. Cunningham MW, Antone SM, Smart M, Liu R, Kosanke S (1997) Molecular analysis of human cardiac myosin-cross-reactive B- and T-cell epitopes of the group A streptococcal M5 protein. Infect Immun 65: 3913-3923.

27. Ellis NM, Li Y, Hildebrand W, Fischetti VA, Cunningham MW (2005) T cell mimicry and epitope specificity of cross-reactive T cell clones from rheumatic heart disease. J Immunol 175: 5448-5456.

28. Faé KC, da Silva DD, Oshiro SE, Tanaka AC, Pomerantzeff PM, et al. (2006) Mimicry in recognition of cardiac myosin peptides by heart-intralesional T cell clones from rheumatic heart disease. J Immunol 176: 5662-5670.

29. Fae KC, Diefenbach da Silva D, Bilate AM, Tanaka AC, Pomerantzeff PM, et al. (2008) PDIA3, HSPA5 and vimentin, proteins identified by 2-DE in the valvular tissue, are the target antigens of peripheral and heart infiltrating T cells from chronic rheumatic heart disease patients. J Autoimmun 31: 136-141.