Parametrización y Simulación de Tumores Virtuales SWAMBio 2015

Physics & Mathematics in Biomedicine Consortium

Parametrización y Simulación de Tumores Virtuales

Miguel Martín LandroveCentro de Física Molecular y Médica, Facultad de Ciencias, UCV

Centro de Visualización Médica, Instituto Nacional de Bioingeniería, UCVCentro de Diagnóstico Docente Las MercedesCaracas, Venezuela


• Geometría del crecimiento tumoral. Parámetros de crecimiento. Análisis por escalamiento.

• Modelo de crecimiento tumoral en cerebro.


La generación espontánea de interfaces fractales ha sido observada en muchosprocesos naturales. La hipótesis básica es que el objeto exhibe auto-similaridad y nopresenta una longitud característica. Bajo estas condiciones, la interfaz escala cómo:

ℎ 𝑥, 𝑡 ~𝑏−𝛼ℎ 𝑏 𝑥, 𝑡

con 𝛼 > 0

Se propone una ecuación del tipo Langevin:

𝜕ℎ( 𝑥, 𝑡)

𝜕𝑡= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥, 𝑡 + 𝜂( 𝑥, 𝑡)

Fractal analysis and tumour growth, A. Brú, D. Casero, S. de Franciscis, M.A. Herrero,Mathematical and Computer Modelling 47, 546–559 (2008).




con 𝛼 > 0


𝜕ℎ( 𝑥, 𝑡)

𝜕𝑡= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥, 𝑡 + 𝜂( 𝑥, 𝑡)

Interfaz





con 𝛼 > 0


𝜕ℎ( 𝑥, 𝑡)

𝜕𝑡= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥, 𝑡 + 𝜂( 𝑥, 𝑡)

Proliferación celular





con 𝛼 > 0


𝜕ℎ( 𝑥, 𝑡)

𝜕𝑡= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥, 𝑡 + 𝜂( 𝑥, 𝑡)

Invasión celular





con 𝛼 > 0


𝜕ℎ( 𝑥, 𝑡)

𝜕𝑡= 𝐹 + 𝐺 ℎ 𝑥, 𝑡 + 𝜂( 𝑥, 𝑡)

Ruido



La rugosidad de la interfaz ℎ 𝑥, 𝑡 esta caracterizada por el espesor de la interfaz:

𝑊 𝐿, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ(𝑡)2

𝐿

1/2




𝑊 𝐿, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ(𝑡)2

𝐿

1/2

Variable de interfaz promedio sobre todo el sistema de

tamaño L




𝑊 𝐿, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ(𝑡)2

𝐿

1/2

: Promedio sobre n realizaciones




𝑊 𝐿, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ(𝑡)2

𝐿

1/2

La función de correlación de la variable de interfaz ℎ 𝑥, 𝑡 esta dada por:

𝐶 𝑙, 𝑡 = ℎ 𝑥, 𝑡 − ℎ(𝑥 + 𝑙, 𝑡) 2𝐿



El comportamiento típico del espesor de la interfaz 𝑊 𝐿, 𝑡 es el siguiente:

Tiempos muy cortos: 𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝑡𝛽 , donde 𝛽 se denomina exponente decrecimiento.

Tiempos largos: 𝑊 𝐿, 𝑡 = 𝑊𝑠𝑎𝑡 , esto sucede después de un tiempo detransición entre los dos regímenes, 𝑡𝐶 , para el cual la longitud de correlaciónlateral alcanza y supera el tamaño 𝐿 del sistema.

Ambas cantidades 𝑊𝑠𝑎𝑡 y 𝑡𝐶 dependen de las dimensiones del sistema,

𝑊𝑠𝑎𝑡 𝐿 ~𝐿𝛼, 𝛼: exponente de rugosidad

𝑡𝐶~𝐿𝑧, 𝑧 =

𝛼

𝛽: exponente dinámico



Ansatz de Family-Vicsek.

𝑊 𝐿, 𝑡 = 𝑡𝛼/𝑧𝑓𝐿

𝜁(𝑡), 𝑓 𝑢 ~

𝑢𝛼 𝑠𝑖 𝑢 ≪ 1𝑐𝑜𝑛𝑠𝑡 𝑠𝑖 𝑢 ≫ 1

𝜁 𝑡 ~𝑡1/𝑧 comportamiento de la longitud de correlación lateral en estado estacionario

Lo que reproduce:

𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝑡𝛽 para tiempos pequeños, 𝐿

𝜁(𝑡)≫ 1

𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝐿𝛼 para estado estacionario, 𝜁 𝑡 ≫ 𝐿

Además, 𝛼 + 𝑑𝑓 = 𝑑𝐸, donde 𝑑𝑓 es la dimensión fractal de la interfaz y

𝑑𝐸 es la dimensión Euclídea del espacio que contiene la interfaz.

Dynamics of fractal surfaces, F. Family and T. Viseck, World Scientific, Singapore, 1991.


La existencia de un escalamiento dinámico, mediante el ansatz deFamily-Vicsek y la ausencia de una longitud de escala característicapermite establecer en forma similar el espesor local 𝑤 𝑙, 𝑡 que midelas fluctuaciones de la interfaz para 𝑙 ≪ 𝐿. Igualmente para 𝑡𝐶 𝑙 ~𝑙𝐶

𝑧

donde 𝑙𝐶 es la longitud de coherencia para la fluctuación local,

tenemos 𝑤 𝑙, 𝑡 ≫ 𝑡𝐶 𝑠𝑎𝑡~𝑙𝛼𝑙𝑜𝑐 y para 𝑡 ≪ 𝑡𝐶 , 𝑤 𝑙, 𝑡 ~𝑡𝛽 .

𝑤 𝑙, 𝑡 = 𝑟 𝑥, 𝑡 − 𝑟(𝑡) 2𝑙 𝐿

1/2

donde en este caso, 𝑙 representa un promedio sobre un subconjunto𝑙 , 𝑟(𝑡) el promedio del radio de la interfaz en ese mismo subconjuntoy 𝐿 el promedio sobre el tamaño total, 𝐿.

Super-roughening versus intrinsic anomalous scaling of surfaces, J.M. López, M.A. Rodríguez,R. Cuerno, Phys. Rev. E 56, 3993 (1997).

Super-rough dynamics on tumor growth, A. Brú, J.M. Pastor, I. Fernaud, I. Brú, S. Melle, C.Berenguer, Phys. Rev. Lett. 81(18), 4008-4011 (1998).


Cuando 𝑤 𝑙, 𝑡 difiere de 𝑊 𝐿, 𝑡 , entonces:

𝑤 𝑙, 𝑡 ~𝑙𝛼𝑙𝑜𝑐 , 𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝐿𝛼 , 𝑡 ≫ 𝑡𝐶

Los sistemas con 𝛼 > 1 se denominan super-rugosos. Para estossistemas no se cumplen las relaciones anteriores, sino un nuevocomportamiento en un régimen temporal intermedio 𝑙𝑧 ≪ 𝑡 ≪ 𝐿𝑧,caracterizado por un exponente de crecimiento, 𝛽∗, tal que

𝑤 𝑙, 𝑡 ≫ 𝑙𝑧 ~𝑙𝑡𝛽∗, 𝛽∗ = 𝛽 −

𝛼𝑙𝑜𝑐

𝑧

Igualmente debe cumplirse 𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑𝑓 = 𝑑𝐸




Cuando 𝑤 𝑙, 𝑡 difiere de 𝑊 𝐿, 𝑡 , entonces:

𝑤 𝑙, 𝑡 ~𝑙𝛼𝑙𝑜𝑐 , 𝑊 𝐿, 𝑡 ~𝐿𝛼 , 𝑡 ≫ 𝑡𝐶

Los sistemas con 𝛼 > 1 se denominan super-rugosos. Para estossistemas no se cumplen las relaciones anteriores, sino un nuevocomportamiento en un régimen temporal intermedio 𝑙𝑧 ≪ 𝑡 ≪ 𝐿𝑧,caracterizado por un exponente de crecimiento, 𝛽∗, tal que

𝑤 𝑙, 𝑡 ≫ 𝑙𝑧 ~𝑙𝑡𝛽∗, 𝛽∗ = 𝛽 −

𝛼𝑙𝑜𝑐

𝑧

Igualmente debe cumplirse 𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑𝑓 = 𝑑𝐸



Dynamics of fractal surfaces, F. Family and T.Viseck, World Scientific, Singapore, 1991.


𝑣 = 2.9 ± 0.1 𝜇𝑚/ℎ




𝑑𝑓 = 1.21 ± 0.05



𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.87 ± 0.05

𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.87 ± 0.05

𝛼 = 1.5 ± 0.1

𝑧 = 4.0 ± 0.2

𝛽 = 0.375 ± 0.03

𝛽∗ = 0.15 ± 0.05

𝑀𝐵𝐸


The universal dynamics of tumor growth, A. Brú, S. Albertos, J.L. Subiza, J. López García-Asenjo, I. Brú, Biophysical Journal 85, 2948–2961 (2003).


3-D in vivo brain tumor geometry study by scaling analysis, F. Torres Hoyos, M. Martín-Landrove, Physica A 391, 1195-1206 (2012).



Imagen 3D contraste

modificado

Interfaz digitalizada


GBM



GL



MT



TB



Tipo Casos αloc r2(αloc)

Glioblastoma †‡§ 107 0.867 ± 0.054 0.999

Glioma Grado I 19 0.813 ± 0.084 0.998

Glioma Grado II 11 0.855 ± 0.072 0.998

Glioma Grado III 7 0.863 ± 0.099 0.998

Metastasis ‡§ 47 0.809 ± 0.114 0.998

Neurinoma del acústico ‡§ 64 0.743 ± 0.100 0.999

Meningioma ‡§ 118 0.778 ± 0.086 0.999

Craniofaringioma 1 0.714 0.997

Adenoma pituitario ‡ 9 0.763 ± 0.082 0.998

LOE ‡§ 42 0.797 ± 0.088 0.998

• Centro de Diagnóstico Docente Las Mercedes• The Cancer Imaging Archive, National Cancer Institute †• Centro Hemato Oncológico y Radiocirugía, Dr. Domingo Luciani ‡• GURVE, Centro Médico Docente La Trinidad §


𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.87 ± 0.05𝑑𝑓 = 2.16 ± 0.14

𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑𝑓 = 3.01 ± 0.19

𝛼𝑙𝑜𝑐 = 0.78 ± 0.09𝑑𝑓 = 2.02 ± 0.15

𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑𝑓 = 2.79 ± 0.22


0,010

0,009

0,008

0,007

0,006

0,005

0,004

0,003

0,002

0,001

0,000

Materia Gris, 𝐷𝑔 = 0.002𝑚𝑚2

𝑑í𝑎

Brainweb : On line interface to a 3d mri simulated brain database, C. Cocosco, V. Kollokian, R.Kwan, and A. Evans, in Neuroimage, Proceedings of the Third International Conference on theFuntional Mapping of the Human Brain, volume 5, Copenhagen, 1997.


0,010

0,009

0,008

0,007

0,006

0,005

0,004

0,003

0,002

0,001

0,000

Materia Blanca, 𝐷𝑔 = 0.010𝑚𝑚2

𝑑í𝑎

Brainweb : On line interface to a 3d mri simulated brain database, C. Cocosco, V. Kollokian, R.Kwan, and A. Evans, in Neuroimage, Proceedings of the Third International Conference on theFuntional Mapping of the Human Brain, volume 5, Copenhagen, 1997.


𝜕𝑐

𝜕𝑡= 𝛻 ∙ 𝐷 𝑟 𝛻𝑐 + 𝜌𝑐 1 −

𝑐

𝑐𝑚

Parámetros Valor Referencia

mc 35

/10 mmcélulas Jbabdi et al. 2005

bajo 13

102.1 dias Swanson 1999

alto 12

102.1 dias Swanson 1999

gD díamm /100.2

23 Tracqui et al. 1995

wD díamm /10

22 Tracqui et al. 1995

0c 3

/200 mmcélulas Jbabdi et al. 2005

Estudio in vivo de la dinámica del crecimiento tumoral cerebral mediante el análisis deescalamiento, F. Torres Hoyos, Trabajo Doctoral (2012).



Alto grado



Bajo grado



Grado N df αloc

r

2(df) r

2(αloc)

Alto

7

2.04±0.08 0.95±0.02 0.998 0.999

Bajo

17

2.28±0.04 0.71±0.05 0.997 0.998


0.413

Brain Tumors: A Scaling Analysis Approach, F. Torres-Hoyos, M. Martín-Landrove, Proceedings ofCIMENICS’2012, BSB 55 – 60 (2012).


0.718



0.445



0.965



0.0024 0.0036 0.0048 0.0060

20 15 13 11

ρ

Geometry of Tumor Growth in Brain, M. Martín-Landrove, F. Torres-Hoyos, Proceedings ofCIMENICS’2014, MM 1 – 6 (2014).


0.0024 0.0036 0.0048 0.0060ρ



Comportamiento maligno

Comportamiento benigno



N

Nut.

P P

O

O

L L

Nut.



jR

idij

VR


𝑓𝑗 =1

𝑁𝑉𝑅

𝑖∈𝑉𝑅

(1 − 𝐶𝑖)𝑥𝑒−𝑑𝑖𝑗2

𝐷𝐺2


2 3 4

5 6 7

Time (days)

500 1000 1500 2000 2500

Nu

mb

er

of

vox

els

100

101

102

103

104

105

106

107

CLASS 1

CLASS 2

CLASS 3

CLASS 4

A Simple Approach to Account for Cell Latency and Necrosis in a Brain Tumor Growth Model, J.Rojas, R. Plata, M. Martín-Landrove, Proceedings of CIMENICS’2014, MM 13 – 18 (2014).


A Simple Approach to Account for Cell Latency and Necrosis in a Brain Tumor Growth Model, J.Rojas, R. Plata, M. Martín-Landrove, Proceedings of CIMENICS’2014, MM 13 – 18 (2014).


days

0 200 400 600 800 1000

% s

urv

ival

pro

ba

bil

ity

0

20

40

60

80

100

120

𝜌 = 0.018 𝑑𝑎𝑦𝑠−1

𝜌 = 0.012 𝑑𝑎𝑦𝑠−1


Extracción de los parámetros de crecimiento tumoral mediante un modelo de proliferación-invasión, Rixy Plata, Miguel Martín Landrove, Trabajo Especial de Grado (2015).

𝛼𝑙𝑜𝑐 + 𝑑𝑓: 𝐺𝐵𝑀 3.00 ± 0.13, Meningioma 2.67 ± 0.11


Años de Crecimiento

2 3 4 5 6 7 8 9

loc +

df

2.6

2.7

2.8

2.9

3.0

3.1

3.2

𝜌 = 0.018 𝑑í𝑎𝑠−1

𝜌 = 0.012 𝑑í𝑎𝑠−1

Extracción de los parámetros de crecimiento tumoral mediante un modelo de proliferación-invasión, Rixy Plata, Miguel Martín Landrove, Trabajo Especial de Grado (2015).


Simulación en 3D de Crecimiento Tumoral de Gliomas y su Análisis por Escalamiento, JohanRojas, Miguel Martín Landrove, Trabajo Especial de Grado (2014).


Clase Sin terapia Con terapia

1 1→2 2→1

2 2→1, 2→3 2→1, 3→2

3 3→4 3→2, 3→4

4 4→5 4→5

Clase Descripción Valor umbral

1 Ecuación Diferencial 𝐷 > 0, 𝑐 < 0.9

2Ecuación Diferencial, Células

en estado hipóxico𝐷 > 0, 𝑐 ≥ 0.9

3Células latentes, en estado

reversible𝐷 > 0, 𝑓 ≤ 0.02

4 Células en tránsito a necrosis 𝑓 ≤ 0.0065 Necrosis



Clase Supervivencia

1 0.83 [*]

2 0.90

3 0.99

𝑆 = 𝑒−𝛼𝐷−𝛽𝐷2


[*] BARAZZUOL, L., BURNET, N. G., JENA, R., JONES, B., JEFFERIES, S. J & KIRKBY, N. F. (2010) Amathematical model of brain tumour response to radiotherapy and chemotherapy consideringradiobiological aspects, J. Theor. Biol., 262, 553-565.


Days

0 1000 2000 3000 4000 5000

Vo

lum

e (

mm

3)

10-1

100

101

102

103

104

105

106




Análisis de Sobrevivencia para Gliomas con tratamiento radioterapéutico

Graficas de Kaplan-Meier de pacientes del Instituto Nacional de Salud (NIH) y el Hospital de Mujeres de Brigham (BWH)


Trabajo futuro …

0

200

400

600

800

1000

1200

0

10

20

30

40

50

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

PhiSlice

Radiu

s (

mm

)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

TNCI36

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000 140000

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Index

Radiu

s (

mm

)


Trabajo futuro …


[email protected]://www.scoop.it/t/project-virtual-tumor-cancer-in-silicohttp://www.mendeley.com/groups/4077481/project-virtual-tumor-cancer-in-silico/


Miembros:

Miguel Martín Landrove CFMM, INABIO, CDDMarco Paluszny, UNC, MedellínRafael Martín Landrove, CFMM, CEFITECWuilian Torres, FII, CGAGabriel Padilla, UNC, BogotáMarianela Lentini, UNC, MedellínFrancisco Torres Hoyos, UC, MonteríaNuri Hurtado, CEFITECJosé López, CEFITECJoselen Peña, CEFITECHarold Pérez de Vladar, PFBruno de Lema Larre, HCFAntonio Rueda, CCG, INABIOGiovanni Figueroa, CGAJuan Carlos López, NpC

Physics & Mathematics in Biomedicine Consortium, P&[email protected]@yahoo.comhttp://mglmrtn.wix.com/pmbioc

Parametrización y Simulación de Tumores Virtuales SWAMBio 2015

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