OPIOIDES EN LA TERAPIA DEL DOLOR

Dr.Rojas Castañeda

Vuelvo a pedirles disculpas, pero de todas maneras hoy es solamente hasta la 1, quiero a groso modo hacerles algo sobre opioides.Tuve la oportunidad de estar estos días en Argentina, y uno de los grandes problemas que tienen los anestesiólogos en Argentina y creo que también en el Perú es la drogadicción de anestesia, y no me refiero a los agentes inhalatorios, no van a encontrar ustedes un Anestesiólogo que este inhalando Sevoflurano, sino básicamente tenemos un producto que se llama fentanilo, remifentanilo, y codeína, entonces hay mucha drogadicción incluso en jóvenes, hace mucho tiempo, hará pues unos dos, tres o cuatro meses en una clínica un coleguita se suicidio con Opioide, entonces por eso les decía que es una droga, es un fármaco que es muy bueno porque acuérdense que ahora los pacientes no deben de tener dolor, podemos decir que es un derecho que ellos tienen de pedir alivio en el dolor, pero el problema esta ya cuando uno se sobrepasa.OBTENSION:Los opioides es uno de los productos que lo usamos mucho en anestesiología y probablemente en lo que es dolor, quiero mostrarles en esta diapositiva algo importante, de donde se obtienen estos opioides, los Chinitos son los primeros en usarlo, pero esto es obtenido básicamente del jugo de la amapola que recibe el nombre de Papaver Somniferum, y aquí encontramos todos estos productos que se pueden obtener de esta amapola:MORFINA 10%CODEINA 0.5%TEBAINA 0.2%PAPAVERINA 1.0%NOSCAPINA 6.0%TERMINOLOGIA:El termino hasta hoy se sigue usando: Narcótico, opiaceo, etc., incluso en literatura 2004, pero seria mejor este termino: OPIOIDES que son todos los productos que ejercen efectos parecidos a la morfina sean naturales, semisinteticos o sintéticos, a eso se refiere, este engloba todo, el de acá solamente engloba quizás hasta los semisinteticos, esto podría incluso englobar hasta el Diazepan, eso es mas o menos la idea.

Bien, nosotros formamos opioides, la embaraza por ejemplo durante los 9 meses se prepara para poder realizar su trabajo de parto con menos dolor, la embaraza se prepara formando endorfinas o opioides endogenos.Entonces tenemos 2 tipos de opioides:- Los endogenos.- Los exógenos.

Los endogenos incluso tengo:- Encefalina.- Endorfina.- Dinorfina.- Otros.

Ahora hay un nuevo producto que dice que nosotros también somos amapolos porque también formamos morfina internamente.Luego tenemos los exógenos, que son:

1. Naturales.2. Semisintéticos.3. Sintéticos.

Espero que en el examen, todo ha venido de la clase, el que no reviso la clase: Piña, de ahí ha venido todito, o sea no he sacado nada del Goodman.Los exógenos entonces están clasificados en 2 grupos:Los derivados FENANTRENOS o derivados fenantrenicos:¿Porque se caracterizan los fenantrenos?Tienen 3 características importantes:- Analgesia.- Espasmódico, espasmogenico o espasmódico, produce contracción del músculo liso de preferencia.- Adicción. Los derivados BENZILISOQUINOLINAS:Estos se caracterizan por:

• No producen Analgesia• Espasmolítico, es decir relaja el músculo

liso.• No hay Adicción.

Mi abuelita nos daba cuando nos dolía la barriguita papaverol que es la papaverina, pero la papaverina pertenece a este grupo.¿Entonces porque nos calmaba el dolor?

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El dolor digestivo es por espasmo de músculo liso, al producir este efecto automáticamente sin pensar me producía alivio del dolor, pero no es analgésico, a eso se refiere.OPIOIDES EXOGENOS:Dentro de los fenantrenos por ejemplo tengo a la morfina, codeína y tebaina, nosotros usamos en el mercado la morfina y la codeína.Las Bensilisoquinolinas: Papaverina, la noscapina y la narceina, ya no he visto yo en el mercado que se venda mucha papaverina para analgesia, pero si lo estamos usando en sala de operaciones de preferencia cuando queremos hacer los famosos by pass aorto coronario, y de preferencia los arteriales, por ejemplo mamaria a una descendente anterior, o saco un pedazo de arteria radial y hago un puente, las arterias tienen mayor sobrevida, pero la arteria es muy sensible a hacerse espasmo, entonces le colocamos la solución de Papaverina y de esa manera nos ayuda.Los aneurismas cerebrales cuando se rompen y hay sangrado dentro de las cisternas, los vasos se cierran: VASOESPASMO CEREBRAL, a veces uno entra con un aparato que se llama angioplasto y hacemos una Angioplastia hasta donde puede ingresar y los vasos que están muy delgados, hacemos una inyección de papaverina y lo dilatamos, pero de todas maneras eso es una opción, es mas produce relajación del músculo liso.OPIOIDES SEMISINTETICOS:La tevainas y la morfina son semisinteticos, entonces de la tebaina podremos sacar:Oximorfona, Oxicodona, Etorfina, Buprenorfina, Naloxona.De la morfina puedo sacar:Heroína, Apomorfina, Hidromorfona, Oximorfona, Hidrocodona, Oxicodona, Naloxona, Codeína, Nalorfina, Etilmorfina, Nalbufina, yo creo que es importante llegar hasta acá que es la Nalbufina.OPIOIDES SINTETICOS:En los sintéticos tenemos grupos morfinanos que tienen 4 anillos, aquí tengo:Levorfanol, Levalorfan, Butorfanol, Metorfan, Dextrometorfan.¿Cuál de ellos conoce usted?El dextrometorfan, esto es un producto que se usa mucho para el alivio en el dolor del trabajo de parto que vamos a verlo después quizás.Los derivados de la D metadona son:

Metadona, Propoxifeno, Dextropropoxifeno famoso garbon, ya no lo venden en el mercado, hoy esta como productos controlados, todos los opioides deben de ser productos controlados, pero de todas maneras es importante esta metadona que hasta hoy lo estamos utilizando de preferencia en aquellos pacientes que estamos usando opioides y queremos cambiar de un opioide a otro, o trabajar en lo que es farmacodependencia, los Psiquiatras lo usan mucho para pacientes que tienen adicción a los opioides.Luego tengo los derivados de la BENZOMORFINANO, acá tengo:- Fenazocina.- Pentazocina, yo he conocido la

pentazocina que es agonista-antagonista, bueno es importante tenerlo como una opción terapéutica.

Luego tenemos los derivados de la FENILPIPERIDINA:Meperidina, Fentanilo, Alfentanilo, Sufentanilo, Remifentanilo, Loperamida, Difenoxilato.Esto es lo que usamos cotidianamente, en sala de operaciones usamos este para alivio del dolor agudo, el fentanilo para anestesia, el afentanilo, el sufentanilo, ahora se esta usando el remifentalino que es de acción corta de 5 a 15 minutos, o sea al colocar al paciente al momento de acabar la operación cierro, y hay mismo sale sin efectos, por eso es beneficioso, pero es costoso.Luego tengo la loperamida, ustedes conocen la Loperamida probablemente si: El toban y el donafan, se acuerdan es el corcho que hay veces usamos cuando estamos con problemas diarreicos y queremos viajar y no queremos bajar a ocupar, el donafan y el toban son astringentes que producen estreñimiento.Y bueno también el difenoxilato que es otro producto también muy usado también para eso.OPIOIDES: MECANISMO DE ACCION:¿Cuáles son los mecanismos de acción de estos productos para ejercer analgesia y otros efectos?1º. Aumenta Conductancia del K+ e inhibe la conductancia del Ca++. ¿Qué logro con esto?Hiperpolarización de la neurona, al hiperpolarizar a la neurona estoy levantando el umbral del dolor, entonces necesito un estimulo mas profundo para producir dolor, a eso se refiere.

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2º. Inhiben liberación de neurotransmisores excitatorios, en este caso la Sustancia P, la sustancia P esta siempre de la mano de aquellos pacientes que tienen dolores básicamente centrales o crónicos.3º. Incremento del sistema inhibitorio descendente aminérgico; nosotros tenemos un sistema inhibitorio que tiene que ver con la serotonina y con la noradrenalina, si en la medula hay gran cantidad de estas sustancias entonces se bloquea el efecto, es como la famosa Modulación.Entonces por ejemplo cuando doy opioides por vía sistémica se activa todo el sistema inhibitorio descendente desde el cerebro hasta la medula entonces se bloquea el dolor, 70% de todo lo que de yo por vía sistémica va hacer ese efecto, y todas las drogas que tengan el efecto parecido, por ejemplo ustedes conocen el tramal, el tramal tiene ese efecto.¿Saben lo que hace el tramal?Tiene un doble mecanismo:- Actúa a nivel de receptores opioideos.- Bloquea la captación de serotonina y de noradrenalina en este sistema, por lo tanto tiene doble mecanismo, si se le escapa la parte opioidea del receptor tiene el mecanismo muy parecido a los antidepresivos triciclicos, por eso es importante mencionar en el mecanismo.Todos los receptores opioideos parecen unirse a una proteína G, entonces el receptor es un receptor metalotropico.RECEPTOR OPIOIDEO:Estos son mas o menos los receptores, tengo receptor MU, DELTA y luego KAPPA, en algunos libros van a encontrar otros receptores, pero lo que pasa es que se a tratado de observar que solamente van a ser considerados opioides todos aquellos que se pueden hacer reversión con el famoso producto que se llama Naloxona.DIAP 9Muy bien acá tengo entonces: mu 1, mu 2; delta 1, delta 2, kappa 1, kappa 2 y kappa 3, estos son receptores que los encontramos distribuidos básicamente en todo el sistema nervioso central y también lo encontramos a nivel periférico y de preferencia a nivel gastrointestinal, por eso que todo aquel que recibe opioides termina estreñido, por eso es importante hablar donde esta ubicado.CLASIFICACION DE ACUERDO AL PRODUCTO:

OPIOIDES:1.- Agonistas mu puros:Tengo los Alcaloides Semisintéticos como:Morfina, Codeína, Hidromorfona, Oxicodona, Oximorfona, Heroína, idrocodona y Dihidrocodeína.Opioides sintéticos:- Derivados morfinianos: Levorfanol.- Derivados fenilpiperidinas: Fentanil, Sulfentanil. Alfentanil, renifentanil, petidina.- Derivados difenilheptano: Metadona, propoxifeno.Entonces todos estos cuando los administro voy a obtener un efecto gracias a la acción de este receptor mu; por ejemplo el mu 1 tiene que ver con analgesia, y el mu 2 tiene que ver con depresión respiratoria, quiere decir que cuando yo uso estos productos puedo tener analgesia y depresión respiratoria.Los mu puros no tienen techo.¿Qué significa no tienen techo?A medida que voy incrementando la dosis voy logrando mas efectos, mientras que los aines como hablo el Doctor Benjamín Castañeda como también los opioides agonistas-antagonistas tienen efecto techo, va llegar el momento en que ya llegue a la dosis farmacológica y ya no debo usar mas dosis porque no voy a lograr nada, eso se llama Efecto Techo; ellos carecen del efecto techo.2.- Agonistas parciales mu:O sea que actúan parcialmente, acá tengo:Alcaloides semisintéticos:BuprenorfinaOpioides sintéticos: Dezocina, esto esta básicamente en otros países, y de preferencia se usa por vía sublingual.Tramadol, esto lo tenemos mucho en el Perú.3.- Mixtos (AG - ANT), quiere decir que actúan tanto como antagonistas y agonistas.¿Qué significa mixto?Que es antagonista mu y agonista kappa. Entonces acá tengo:Alcaloides semisintéticos:Nalbufina, que es un mixto, les voy a poner un ejemplo: Si yo estoy con un paciente que recibe morfina ya 10 meses o 1 año, es un paciente que ya necesita de la morfina para poder aliviarse las angustias, la desesperación, etc., si yo le coloco

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este productito le voy a bloquear el receptor mu, entonces voy a desencadenar el SINDROME DE ABSTINENCIA, ese es el riesgo que tiene cuando usted tiene un paciente que le esta dando un agonista puro, y después lo cambia a un agonista-antagonista, el riesgo de Síndrome de Abstinencia.Opioides sintéticos: .Derivados enzomorfanos: Pentazocina. Derivados morfinianos: Butorfanol4.- Antagonistas: Aquí vamos a ver básicamente a la naloxona.OPIOIDES: CONSIDERACION FARMACODINAMICA Limita uso de Agonista Parcial y Ag. - Ant.

Por efecto techo y por falta de formulación oral, siempre se prefiere en estos tiempos empezar por la vía natural, cuando ya la vía natural no lo puedo usar la pasare a la vía parenteral, y cuando ya se me acabo eso pasare a la entrega directa en medula, en cerebro, a eso se refiere.

Los Ag.-Ant. Tienen mayor probabilidad de ocasionar efectos psicotomiméticos que los Ag. Puros, antes se le daba mucha razón a que era el receptor sigma, pero ahora el kappa es el que esta inmerso en ese efecto colateral, hay midriasis, angustia, desesperación, alucinaciones, etc.

Los Ag. Parciales y los Ag-Ant. Tienen efecto techo para la supresión respiratoria que los Ag. Puros.

¿Qué significa esto?Si al agonista puro usted le da 10mg de morfina, y de repente su frecuencia respiratoria se va de 14 a 8, le da 20, y de 8 pasa a 6, le da usted 60 y paso a cero.¿Qué hizo?Apnea, no hay efecto techo, entonces a mas dosis mayor efecto colateral, mientras que los Ag-Ant por mas dosis que le de ya no hay depresión respiratoria, a eso se refiere. En dependientes de Ag. Puros, la

administración de Ag. Parciales o Ag-Ant., puede ocasionar síndrome de abstinencia.

DIAP 13Esto es mas o menos un cuadrito para mostrarles el tipo de receptor, ligando, prototipo y acción propuesta.Vamos a empezar por los exógenos como la mu 1 morfina: Analgesia supraespinal, mu 2 morfina:

Depresión respiratoria y efectos cardiovasculares y gastrointestinales.¿Qué espero encontrar en el corazón?Bradicardia.¿Que espero encontrar en el gastrointestinal?Enlentecimiento en el vaciamiento gástrico, mayor absorción de agua, ya se imaginan llega a la parte anal, una bolsa de cemento que lo a puesto usted a la intemperie y estará dura, ya se imaginan.Bien, los delta: Analgesia Espinal.Los kappa: Analgesia espinal y sedacion.OPIOIDES: PROPIEDADES FARMACOLOGICASEn el sistema nervioso central:Tenemos la analgesia.¿Quiénes están relacionados con la analgesia en los receptores?Mu, delta y el kappa, esto es importante mencionarles: El dolor sordo y continuo que netamente tiene que ver con las vísceras dice que las vísceras tienen poca innervación de dolor, los receptores de dolor están en mala distribución y en poca cantidad; mientras que los receptores de dolor en la parte somática esta abundante y bien localizado, entonces como en el aparato digestivo están mal localizados todo dolor es sordo, y no solo sordo, sino que difícil de saber cual es la razón del dolor, a veces han entrado unos pacientes por un dolor que parece que era apéndice, pero no era apéndice, o a veces el paciente esta con una Epigastralgia y tiene una víscera hueca, entonces es muy variable, por eso hablamos que los opioides son mejores en dolores sordos, dolores viscerales, que en dolores agudos, intermitentes o dolores somáticos.El dolor nociceptivo es también otro elemento importante, nociceptivo es cuando hay una lesión del receptor, neuropatico cuando se lesiona la vía de conducción que puede ser periférica o puede ser central: Neuropatico central, neuropatico periférico, entonces aquí estamos hablando que es mejor en estos pacientes que en los de acá, y decía alguna literatura del 99 y del 97 que en los dolores neuropaticos tipo Herpes Zoster los receptores opioideos van reduciéndose en numero, y si no hay receptores donde va actuar el producto, entonces a eso se refería por esa razón.Luego tenemos también por receptor mu rigidez, nosotros a veces hemos colocado fentanilo por vía endovenosa y el paciente ha hecho una contractura

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de todos los músculos del tórax y del abdomen, y ha estado con su vía, y la sangre se salía hasta el frasco, eso se llama RIGIDEZ MUSCULAR, y el anestesiólogo lo conoce como TORAX LEÑOSO.¿Quiénes tienen que ver con eso?La acción dopaminergica y Gabaergica.Y otro elemento es Euforia y disforia, por ejemplo la euforia tiene que ver con mu y la disforia tiene que ver con kappa; la respuesta psicotomimetica era el kappa; pero quiero decirles algo importante:Los opioides si no hay dolor tienden a producir disforia, pero si hay dolor tiende a producir un placer, y ahí radica, entonces: ¿Quienes se vuelven drogadictos?Los que tienen una tendencia a sufrir dolores y probaron este producto y siguen, y siguen y siguen.TEMPERATURA:- Altera los mecanismos hipotalámicos reguladores de calor.- Hay Vasodilatación, doctores tenemos una temperatura central y una temperatura periférica, normalmente existe una diferencia de 1 a 2 grados, todo fármaco que produce vasodilatación redistribuye la temperatura de la central a la periférica.¿Qué espera encontrar usted en un paciente que recibe opioide?Hipotermia.- Disminuye producción de calor.- Supresión de estremecimiento, es algo importante porque cuando nosotros estamos esperando a nuestra noviecita en pleno invierno nos tiembla hasta los dientes, es un mecanismo de poder ganar calor, y ese estremecimiento y ese temblor que me va aumentar la producción de calor es bloqueado por los opioides.Entonces todo esto conlleva a que pueda desencadenar lo que se llama Hipotermia.NEUROENDOCRINO:- Supresión del factor liberador de la corticotropina y de la hormona liberadora de la gonadotropina; si tiene que ver con esto entonces que va pasar, esto va bajar, solamente es cuestión de relacionar, si se bloquea el factor liberador de la corticotropina y de la hormona liberadora de la gonadotropina todas las hormonas que tenga que ver con la parte genital van a bloquearse o

reducirse, igual con el cortisol, o la hormona ACTH.- Aumenta la concentracion de prolactina: mu1 y la hormona de crecimiento: mu 2 y delta.¿Qué significa eso?Hay mujeres que tienen prolactinemia, toman un opioide agonista puro, entonces aumentara ese problema porque tiene que ver con mu.- Inhibe la liberación de ADH, que es la hormona antidiurética, o sea me reduce la cantidad de orina, si yo doy un receptor kappa va haber mas orina.- Mientras que la mu tiene efecto antidiurético.Eso lo revisan en su Goodman, de repente, me parece que medio me chaqueteo, pero alguna cosa que este en duda no lo pongo en el examen.MIOSIS: (mu y kappa)¿Cómo sabe usted que un paciente esta tomando un opioide?Le mira a sus ojos nada mas, y encuentra usted la pupila, la miosis nos puede dar también la Acetilcolina, los inhibidores de la colinesterasa; entonces hay que tratar de hacer diagnósticos diferenciales.Este mecanismo de la miosis que es ocasionada por la acetilcolina o inhibidores tiene que ver con el receptor muscarinico en los músculos circulares; mientras que el efecto miótico del opioide tiene que ver con el núcleo de Edinger Westphal que esta casi a nivel central en el tronco encefálico, esa es la diferencia.Además incrementa el poder de acomodación para ver de cerca, y disminuye la presión intraocular de preferencia en aquellos que tienen glaucoma de ángulo estrecho.CONVULSIONES:Es cierto, hay productos que tienden a producir convulsiones por ejemplo la meperidina, atenolol cuando los estoy usando en forma continua hay un metabolito que se llama Normeperidina, este al acumularse puede producir convulsiones, y si le doy a este paciente una benzodiazepina le estoy bloqueando el efecto inhibitorio, entonces esa normeperidina puede producir convulsión, a eso se refiere.Entonces acá excitan las células piramidales del Hipocampo e inhibe la liberación del GABA.La naloxona antagoniza las convulsiones de la morfina, metadona y propoxifeno.

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Cuando doy naloxona no solamente bloqueo los efectos colaterales sino también el efecto que busque.¿Cuándo usted da morfina que espera encontrar?Analgesia.Pero si usted tienen depresión respiratoria y usa naloxona le bloqueo todo, tanto la analgesia como el efecto colateral, a eso se refiere no hay selectividad.DEPRESOR RESPIRATORIO:A nivel respiratorio incluso hemos encontrado pacientes incluso, no se si alguna vez ustedes escucharon que en el hospital Maria Auxiliadora se murió un pequeño, normalmente cuando se despiertan de gases como el sevoflurano rápido se despierta, pero se despiertan con dolor, y ahí le colocamos un opioide, y el paciente se calma.Decía que el mejor antídoto de la depresión respiratoria es sentir dolor, y como ya no siente dolor ya no quiere respirar.¿Qué paso?Se olvidaron, o de repente se despreocuparon, hizo un paro y cuando fueron a ver ya estaba cadáver, entonces es importante entender que hay depresión respiratoria, todo paciente que recibe un opioide hay que estar vigilándolo.Entonces disminuye la frecuencia respiratoria ventilación minuto, el intercambio de la ventilación pulmonar; además la ventilación se vuelve irregular, algunos dicen que puede ventilar, si, pero esta bien superficial, y como esta respirando muy superficial no logra exhalar todos los gases podemos decir malos como el dióxido de carbono, entonces dará lugar a una acidosis, entonces el mecanismo es algo importante, todos los pacientes que reciben un opioide van a tener depresión respiratoria.¿Y donde actúan?En el tronco encefálico tenemos un centro respiratorio, este centro respiratorio se vuelve menos sensible al CO2, el CO2 se sigue acumulando y no hay respuesta, esto es casi como lo vemos en los pacientes que tienen enfermedad obstructiva pulmonar: EPOC, los pacientes con EPOC no respiran por el CO2, sino porque están hipoxicos, se entiende, este es un EPOC farmacológico en otras palabras.Y deprime los centros reguladores del ritmo respiratorio.

Algo importante:Cuando usted da un opioide, el paciente, su estimulo respiratorio es la caída de oxigeno, si usted a un paciente le da un opioide y le coloca una mascara con oxigeno le estará quitando el estimulo respiratorio, y si le va hacer apnea, porque el paciente no hace hipoxemia, y le puede hacer apnea.Creo que con esta otra lamina acabo.TOS: mu y kappaCuando nuestros familiares tienen algún escozor y estamos con una tos seca tratamos de buscar que le damos, acuérdense que hay antitusigenos, hay expectorantes mucoliticos.¿Entonces que buscamos nosotros cuando alguien esta irritado?Un antitusigeno.¿Y de preferencia que usamos?La codeína, cedeina o darle dextrometorfano.Entonces deprime el centro de la tos, pero no hay relación entre el centro de la tos y la depresión respiratoria.¿Qué relación tiene esto?Es bien raro encontrar depresión respiratoria con dextrometorfano, o con codeína, pero ojo la codeína cuando yo lo uso por vía oral, el 10% de lo que yo estoy ingiriendo o tomando se transforma en morfina, si estoy tomando 30mg de codeína 3mg es morfina, entonces hay que tener en cuenta eso.NAUSEAS Y VOMITOS: muEl efecto emético por estimulación directa de la zona quimioreceptora desencadenante de la emesis.¿Qué significa eso?Nosotros tenemos un centro del vomito y una zona podemos decir una zona adyuvante o complementaria.Cuando yo doy dosis altísimas de opioide me bloque al centro del vomito, entonces teóricamente no debe haber vomito.¿Pero porque entonces hay vomito?Porque me esta estimulando esta zona: QUIMIORRECEPTORA DESENCADENANTE DE LA EMESIS.Y algo más; En los pacientes que salen de la operación y van a caminar, o los ambulatorios, son los que tienen más vómitos que los que están echados, parece que tienen que ver con los conductos semicirculares del oído interno.

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A dosis alta la morfina inhibe los centros del vomito.

Bien Doctores en verdad es una clase hermosa, les agradezco por esperarme.

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