Nuove frontiere analitiche in microbiologia e virologia · 33170 Pordenone Tel. 0434/399247...

January 2011 Volume 11 Number 1 Trends in Medicine 27

Microbiology and virology

Nuove frontiere analitiche in microbiologiae virologia

Alessandro CamporeseSOC di Microbiologia e VirologiaAzienda S.Maria degli AngeliVia Montereale, 2433170 PordenoneTel. 0434/[email protected]

New analytical frontiers in microbiology and virology

SummaryThe diagnosis of infectious diseases and the role of the microbiology laboratory are currently undergoing acomplex and fascinating process of change. If managed correctly, this change could have a positive impact onthe treatment of infectious diseases both clinically and therapeutically.In the coming years, further evolution of molecular tests may lead to new diagnostic approaches, such as paneltesting, targeting not just a single pathogen, but all possible agents suspected in a specific clinical setting. Theavailability of modern technology and new microfluidic devices will provide clinical microbiologists with theopportunity to be back at the bedside, proposing a large variety of mono-multiparametric molecular POC teststhat will allow quicker diagnosis and improved patient care.

Camporese A. New analytical frontiers in microbiology and virology. Trends Med 2011; 11(1):27-32.©2011 Pharma Project Group srl. ISSN: 1594-2848

Key words:rapid diagnosismolecular diagnosispoint-of-carenew technologies

Introduzione

Nel processo di modernizzazio-ne della Medicina di Laboratorio,la diagnostica infettivologica stavivendo uno dei più fervidi mo-menti di trasformazione e di evo-luzione, che sta mutando pro-gressivamente il volto tecnologi-co dei laboratori di microbiologiae virologia, aumentando nel con-tempo la potenziale rappresen-tatività clinica del microbiologo.Contestualmente, il microbiolo-go clinico si trova a gestire mu-tamenti epocali che riguardanoormai tutta la Medicina di Labo-ratorio, in parte economici, orga-nizzativi e gestionali, in partecostituiti da un nuovo modo di“pensare” e sfruttare la diagno-stica, la quale richiede ormainon più solo l’imprescindibileaccuratezza ed eccellenza ana-litica, ma una sempre maggioreefficienza ed efficacia del risul-tato in termini clinici1.Se da più parti si sostiene ormaiche la sopravvivenza del labora-

torio è legata alla sua efficienzae alla sua efficacia e che nel rap-porto imprescindibile medico-paziente il laboratorio deve oggirispondere in termini non solo diprove di efficacia, ma anche diefficienza organizzativa, è suquesti elementi che è necessa-rio meditare per dare un futuroai laboratori di microbiologia evirologia nel difficile e comples-so panorama che si va deline-ando al termine del primo de-cennio del ventunesimo secolo.In altri termini, è lecito doman-darsi quali siano i nuovi bisogni,quali le eventuali carenze deiservizi di microbiologia, e qualii possibili investimenti tecnolo-gici in grado di cambiare la filo-sofia e l’ergonomia stessa deilaboratori per contribuire a ri-spondere in modo efficace ainuovi, profondi mutamenti dellamedicina e al sempre maggiorecoinvolgimento clinico che vieneoggi richiesto al microbiologo cli-nico.

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A. Camporese

La situazione

Sensibili mutamenti di economicenvironment, quali la pressanterichiesta di contrazione dei co-sti e il consolidamento diagno-stico delle Aree Vaste, stannoincidendo oggi significativamen-te su tutto il panorama dellaMedicina di Laboratorio1.A questo si è aggiunto via via unradicale cambiamento delle ca-ratteristiche della work force adisposizione, dovuto all’aumen-to dell’età media e al ridimensio-nato entusiasmo professionaledel personale, a cui si sommalo scarso ricambio generaziona-le, che in molte realtà ha già si-gnificato la forzata acquisizionedi generalists non adeguatamen-te formati, chiamati però a svol-gere un lavoro altamente specia-listico quale è la diagnostica in-fettivologica.A questo certo non incoraggian-te panorama sociale ed econo-mico, fa riscontro peraltro la cre-scente necessità di fare anchedella microbiologia e virologia uncontesto dove la tecnologia rie-sca da un lato a sopperire allacarenza di personale, e dall’al-tro consenta di migliorare i tem-pi di risposta, con un conseguen-te miglioramento dell’impattodella risposta sull’outcome, cosìauspicato dal clinico, che vedenel miglioramento dei tempi direfertazione la vera chiave divolta per il miglioramento dellagestione del paziente e per l’ap-propriatezza terapeutica, soprat-tutto nelle aree cliniche a mag-giore criticità.Purtroppo ancora oggi, però, sepossiamo giudicare generalmen-te acquisito un generale, discre-to livello di accuratezza e quali-tà analitica, non altrettanto sipuò dire per quanto concernel’efficienza delle procedure dia-gnostiche e l’efficacia clinica delrisultato: per questi aspetti, in-

fatti, c’è ancora molto da fare indiversi laboratori di microbiolo-gia del nostro Paese, dove le pro-cedure sono spesso tuttora an-corate a principi analitici (coltu-ra, microscopia, sierologia) talo-ra superati, e a principi di efficien-za propri dell’epoca di Pasteur,con tempi di risposta che spes-so, anziché essere decisionali perla gestione clinica e terapeuticadel paziente, finiscono per confi-gurarsi talora solo come un inuti-le corollario anamnestico1-3.Quando negli anni ’60-’70 i cli-nici abbracciarono la via dellacosì detta “terapia empirica”,che tanti danni ha arrecato ne-gli ultimi decenni in termini discelte terapeutiche spesso criti-cabili, oltre ad aver contribuitoin modo consistente all’aumen-to di consumo di farmaci e al-l’emergere di sempre più com-plessi meccanismi di resistenza,in buona parte lo fecero per man-canza di un significativo appor-to della diagnosi microbiologica2.Le cose, purtroppo, ad oggi nonsono affatto cambiate. Ed è in-vece sul cambiamento di questoapproccio che si basa la soprav-vivenza dei laboratori di micro-biologia e virologia.E’ ormai evidente, infatti, che permigliorare l’impatto clinico delrisultato microbiologico, una del-le esigenze gestionali emergen-ti consiste oggi nel produrre ri-sultati in tempi sempre più rapi-di: è, infatti, unanimemente rico-nosciuto che per incidere in ma-niera consistente nella scelta delfarmaco antimicrobico riducen-do la spesa e, se possibile, con-testualmente il livello di mortali-tà è necessario riuscire a fornireun risultato in tempi il più possi-bile ridotti4.Con queste premesse, se è veroche la qualità dei test di labora-torio oggi si misura anche in ter-mini di cost effectiveness, non sipuò non rilevare che per garan-

tire la sopravvivenza del pazien-te in determinati contesti infetti-vologici critici, laddove la varia-bile “tempo” è comunque priori-taria sul costo/test, e dove persalvare il paziente si dispone perlo più solo di poche goldenhours5,6, ciò che conta è dispor-re di metodi e tecnologie chemettano il microbiologo nellecondizioni di rispondere in modoalmeno analogo a quanto oggiriescono a fare i patologi clinicie i radiologi.Per questo siamo oggi di frontea una sfida nuova, gestionaleoltre che strettamente analitica,un vero e proprio processo diproject management mirato alcambiamento, che consiste prin-cipalmente nel miglioramento deiflussi di lavoro e nella scelta ditest e nuove tecnologie che con-sentano di ottenere un livello qua-litativo degli esami comunqueelevato senza per questo perde-re tempo prezioso per la salutedel paziente, permettendo al tem-po stesso di rendere maggior-mente fruibile in termini clinici ilrisultato microbiologico4.

Prospettive tecnologi-che

La situazione che si configuranella maggior parte dei labora-tori di microbiologia e virologiadel nostro Paese oggi, sia che sitratti di unità specialistiche, o distrutture che fanno capo a labo-ratori generali, può essere rap-presentata in linea generale daicontenuti della figura 1.Una volta superata una fase diindividuazione del test più appro-priato da richiedere in relazioneal quadro clinico del paziente,fase che anche in regime di ur-genza può richiedere talora an-che qualche ora, il campione in-viato al laboratorio viene ancoraoggi per lo più trattato con me-todi colturali e/o sierologici che



richiedono tempi di risposta chesuperano di gran lunga le 24-48ore. Solo in rari casi, per lo piùdettati da principi ispirati dall’au-mento dei campioni conseguen-te ai processi di consolidamen-to delle aree vaste, esso vienesottoposto a procedure analiti-che che sfruttano l’automazionepreanalitica-analitica o segue lavia dei test rapidi antigenici odegli screening nefelometrici ocitofluorimetrici, laddove dispo-nibili, che se ben sfruttati pos-sono peraltro contribuire inmodo assolutamente efficace aindividuare un precoce orienta-mento diagnostico in determina-ti contesti clinici7.In realtà, diversi altri scenari tec-nologici già oggi consentono, seadeguatamente sfruttati e inse-riti in un contesto organizzativoadeguato, di rispondere in modoefficace ed efficiente al quesitoclinico.L’avvento della diagnostica mo-lecolare multiparametrica e lasemiautomazione/automazionedei processi di estrazione-ampli-ficazione-rivelazione hanno, in-fatti, già in alcuni casi contribui-to a cambiare in modo sostan-

ziale l’ergonomia e l’assetto ana-litico dei laboratori di microbiolo-gia e virologia, consentendo diottenere un valore aggiunto ri-spetto ai test colturali tradiziona-li8,9: in questo ambito giova ricor-dare, ad esempio, il contributo giàoggi offerto dai test molecolariper la diagnosi eziologica di sep-si, di meningite, di polmonite vi-rale e batterica, di infezione ses-sualmente trasmessa o di diar-rea infettiva.La nascita e l’implementazione,poi, dei lab-on-a-chip devices edella microfluidica, impostisi conforza durante i primi anni delnuovo secolo a seguito del cre-scere dell’emergenza terrorismo(il primo test sviluppato fu, infat-ti, quello per la ricerca di Bacil-lus anthracis) e della necessitàdi disporre di strumenti maneg-gevoli e in grado di ottenere unrisultato estremamente sensibi-le in tempi rapidi, ha cambiato ilconcetto stesso di Point of CareTesting (POCT), fino ad ora pre-valentemente confinato alla bio-chimica clinica e al letto del pa-ziente, e votato all’analisi di pa-rametri di facile interpretazionee sfruttamento2,10,11.

Strumenti analitici, quale adesempio il GeneXpert di Cepheid(Sunnyvale, CA), hanno di fattorivoluzionato il concetto stessodi test microbiologico, rendendofruibile l’analisi molecolare on-demand in tempi assolutamen-te impensabili fino a qualcheanno fa, consentendo conte-stualmente una gestione asso-lutamente semplice e intuitivadello strumento da parte di per-sonale tecnico anche non speci-ficatamente formato in tecnichemolecolari2.Questi metodi, oggi per lo piùmonoparametrici, ma destinati adiventare in pochi anni multipa-rametrici, consentono di ottene-re risultati analitici in tempi dipoco superiori all’ora e con unamanualità ridottissima.Test analitici, quali ad esempioquelli dedicati alla ricerca dellacolonizzazione da stafilococcometicillino-resistente (MRSA) alivello nasale in pazienti ad ele-vata criticità, che fino a pocotempo fa richiedevano alcunigiorni di esecuzione medianteesame colturale, oggi si rendo-no in questo modo disponibilipraticamente in tempo reale,permettendo di intervenire tem-pestivamente, in caso di positi-vità, sulle procedure votate acontenere la diffusione del mi-crorganismo ad altri pazienti. Masoprattutto essi permettono, inbase al risultato dello screening,di modificare l’atteggiamentochemioterapico, riducendo cosìil rischio di insuccesso terapeu-tico in caso di insorgenza di ma-lattia da MRSA2, così strettamen-te correlata alla colonizzazionenasale.Lo stesso dicasi per quanto con-cerne la diagnosi molecolare di-retta di infezione tubercolare,oggi eseguibile efficacementecon questi presidi analitici, checonsentono di evidenziare nellastessa seduta, e in poco meno di

Figura 1. Percorso diagnostico tradizionale e interventi mirati almiglioramento della fase preanalitica.


A. Camporese

due ore, anche l’eventuale pre-senza di mutazione del generpoB, marker di multiresistenza12.Recentemente, inoltre, le lineeguida delll’American Society forMicrobiology (ASM)13 hannoaperto la strada all’utilizzo diquesti test per quanto concernela diagnosi delle infezioni da Clo-stridium difficile, che sempre più

estesamente affliggono i nostriOspedali e le strutture protetteterritoriali, al posto dei test rapi-di per la ricerca delle tossine A eB, in ordine alla particolare ma-neggevolezza oggi raggiunta daquesti sistemi analitici, che siassocia a una superiore sensi-bilità rispetto ai test immunocro-matografici.

Con l’avvento di questi strumen-ti, i nostri laboratori hanno cosìiniziato ad acquisire un nuovoassetto, caratterizzato dalla pre-senza di veri e propri POC mole-colari14-17, che consentono final-mente di ottenere risultati ana-litici assolutamente sensibili especifici in modo efficiente edefficace, consentendo così al mi-crobiologo di intervenire in tem-pi rapidi e in modo significativosull’outcome clinico (figura 2)7.

Il futuro prossimo

L’immagine delle diverse possi-bili opzioni analitiche del labora-torio di microbiologia e virologiadel prossimo futuro può ragione-volmente essere rappresentatadai contenuti della figura 3.Dall’immagine, com’è evidente,emerge un laboratorio che guar-da al panorama attuale e delprossimo futuro in termini di op-portunità e risorse tecnologichedisponibili rapportate agli attua-li bisogni e agli scenari che lediminuite risorse economicheormai prospettano, unitamentealla crescente richiesta di accor-pare le diagnostiche in areesempre più vaste.Un laboratorio di microbiologiafortemente impegnato, in primis,a migliorare l’efficienza dellafase preanalitica, venendo in-contro così all’esigenza di con-solidare quanto possibile i cam-pionamenti delle Aree Vaste sen-za perdere in qualità ed efficien-za del sistema. Per garantirequesto obiettivo, la modernamicrobiologia è ormai orientataverso l’utilizzo di sistemi di rac-colta, conservazione e trasportodei materiali ad elevata tecnolo-gia, oggi prevalentemente rap-presentati dal campionamentoliquido con sonde floccate, men-tre si va altresì implementandol’inserimento di walk away spe-cimen processing instruments

Figura 2. Nuovi possibili assetti analitici e organizzativi del labora-torio di microbiologia a seguito dell’avvento di test mono-multiparametrici molecolari.

Figura 3. Sintesi delle opportunità tecnologiche disponibili oggi enel prossimo futuro, in un contesto di Area Vasta e di crescente ne-cessità di una maggiore efficienza ed efficacia clinica della risposta.



che consentono di alleggerire lafase di accettazione, di sortinge di semina del campione, per-mettendo così di switchare ilpersonale tecnico verso attivitàmaggiormente qualificanti e pro-duttive.Il laboratorio del prossimo futu-ro è però quello che guarda an-che in modo determinante al-l’esigenza di mantenere un effi-cace contatto soprattutto con larealtà clinica dell’emergenza,che va di pari passo all’esigen-za di abbattere quanto più pos-sibile i tempi di risposta per dareal clinico la possibilità di inter-venire tempestivamente e inmodo appropriato soprattutto incontesti ad elevata criticità.Con queste premesse, il labora-torio di microbiologia che guar-da al futuro è, dunque, quelloche già oggi si impegna per svi-luppare, per mezzo delle tecno-logie già in parte disponibili, unapiù efficiente ed efficace gestio-ne della fase analitica sia diret-ta da campione biologico, me-diante lo sfruttamento dei nuo-vi metodi molecolari mono emultiparametrici, sia da coltura,mediante l’utilizzo di nuove tec-nologie che consentono di otte-nere una diagnosi rapida dallecolonie batteriche isolate, comead esempio la spettrometria dimassa e il sequenziamento ge-nico18-22.Al tempo stesso, va invece pro-gressivamente ridimensionan-dosi l’interesse per la diagnosiindiretta sierologica, che in mol-te situazioni cliniche appare or-mai obsoleta e inefficace inquanto, a fronte della disponibi-lità di una diagnosi molecolareottenibile in poche ore, non c’èormai più spazio per una diagno-si indiretta anticorpale che, perle sue stesse caratteristiche ave-va e ha una funzione per lo piùanamnestica, perché in grado difornire un risultato solo a distan-

za di diversi giorni dalla fase acu-ta della malattia.Con lo sviluppo delle tecnologieche consentono di ottenere risul-tati in poche ore, tra i quali sonoormai disponibili, come si è vi-sto, anche test molecolari POC-like, e la disponibilità di bio-markers in grado di indirizzarela diagnosi in situazioni clinichead elevata criticità, prende in-vece forma con forza l’idea diEmergency & POC MicrobiologyLaboratories, espressamentededicati all’area clinica del-l’emergenza2.E’ evidente, dunque, che in mi-crobiologia e virologia si stannoaprendo nuove e inedite prospet-tive analitiche e gestionali, a cuisolo la biochimica clinica ci ave-va finora abituati, che se bensfruttate, possono mettere nel-le mani dei microbiologi un con-creto progetto di sviluppo e di mi-glioramento della qualità e del-l’efficacia stessa dell’interventodiagnostico, rispetto a quantoeravamo fino ad ora abituati.La sintesi di quello che potreb-be essere il cambiamento del-

l’organizzazione del laboratoriodi microbiologia e virologia delfuturo potrebbe, dunque, esse-re quella immaginata nella figu-ra 4, che non è altro che l’evolu-zione più naturale di quanto illu-strato nelle figure 1 e 2, e checontiene i presupposti per la na-scita di Emergency Satellite Labsespressamente dedicati al-l’emergenza/urgenza.

Conclusioni

Le tecnologie già oggi disponibi-li e quelle che stanno prepoten-temente entrando a far partedella nostra quotidianità, stannodunque radicalmente cambian-do gli assetti organizzativi e ge-stionali dei nostri laboratori dimicrobiologia e virologia, mentrecontestualmente si apre la stra-da per creare specifici poli dia-gnostici dedicati all’area del-l’emergenza, in grado di rispon-dere in poche ore al quesito dia-gnostico nel paziente critico.Sta al microbiologo adesso sfrut-tare queste opportunità analiti-che per fare finalmente aumen-

Figura 4. Sintesi dei possibili assetti analitici e organizzativi del la-boratorio di microbiologia e virologia del prossimo futuro, con lapresenza di Emergency & POC Microbiology Lab, espressamente de-dicati all’area clinica dell’emergenza.


tare il proprio ruolo e il propriopeso nella gestione clinica delpaziente.Nonostante, infatti, stiamo vi-vendo un momento di granditrasformazioni, votate prevalen-temente alla riduzione dellaspesa e alla concentrazionespinta delle aree diagnostiche,non si può dimenticare chel’area dell’emergenza infettivo-logica richiede la prossimitàdella diagnostica al paziente eal clinico, e la disponibilità di

metodi che consentano di inter-venire tempestivamente perstabilizzare la situazione clinica,possibilmente entro quelle gol-den hours, oltre le quali la vitadel paziente è in pericolo.In buona sostanza, si tratta dun-que di dare un nuovo volto allamicrobiologia, anche attraversouna profonda revisione deglischemi analitici tradizionali, a fa-vore di nuove e più efficaci tec-nologie, e forse è davvero giun-to il momento di cominciare a

pensare seriamente a change inculture without culture2, mentreè indifferibile un concreto ripen-samento della filosofia stessadei percorsi analitici e dei flus-si di lavoro dei nostri laboratori.E’ in questi “territori” del tuttoinediti e finora poco sondati,che si gioca buona parte delfuturo della professione del mi-crobiologo. E’in queste prospet-tive di sviluppo che forse valepiù la pena di investire le pocherisorse oggi disponibili.

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