Nuevos Anticoagulantes Orales

Int. Monserrat Franco MuñozDr. Francisco Silva

Internado Medicina Interna. Hospital Clínico Universidad de Chile

Actualmente hay varios agentes antitrombóticos utilizados en la práctica clínica:

• Heparina no fraccionada (HNF).

• Heparinas de bajo peso molecular (HBPM).

• Fondaparinux, derivado pentasacárido de síntesis.

• Anticoagulantes orales (warfarina y acenocumarol).

• Inhibidores directos de la trombina parenterales

(lepirudina y bivalirudina).

Nuevos Anticoagulantes Orales

Sin embargo, estos tratamientos presentan diferentes inconvenientes…

La Heparina:

Administración por vía parenteral, difícil en entorno ambulatorio.

Posibilidad de ocasionar trombocitopenia (HIT).

Profilaxis en cirugías ortopédicas de 28 a 35 días.

HNF requiere estricta monitorización de laboratorio (TPPa).

Las HBPM y el fondaparinux deben usarse con precaución en insuficiencia renal y no disponen de antídoto que neutralice eficazmente su actividad en caso de hemorragia.

Anticoagulantes Orales Dicumarínicos :

Respuesta impredecible.

Intervalo terapéutico limitado.

Necesitan ajustar las dosis y los controlar periódicamente con laboratorio para adecuar el INR.

Lentitud en el inicio/finalización de la acción.

Diversas interacciones con fármacos y alimentos.

Pese al gran esfuerzo asistencial en la protocolización y el uso adecuado de los fármacos anticoagulantes disponibles, los resultados en la práctica clínica no son los más deseados.

En el TACO sólo el 60-70% del tiempo en rango óptimo a pesar de control riguroso.

Farmacocinética y farmacodinamia de los nuevos anticoagulantes orales.Farm Hosp. 2009;33(3):125-33

Estas limitaciones han orientado la investigación hacia la búsqueda del “anticoagulante ideal”.

Nuevos anticoagulantes orales: características de las moléculas, mecanismos de acción,farmacocinéticas y farmacodinámicas. Med Clin (Barc). 2008;131(Supl 2):66-69

Se han investigado nuevos anticoagulantes orales que actúan mediante diferentes mecanismos de acción.

Inhibidores de la activación y respuesta del

factor VII

Inhibidores del factor Xa

Inhibidores de la

Trombina (IIa)

Moduladores de sistema de la Proteína C

•IVFT

•NAPc2

•FVIIai

•Fondaparinux

•Idraparinux

•Rivaroxabán

•DX-9065ª

•Razaxabán

•Apixaban

•Otamixaban

•Proteína C

•ProteínaC activada

•Trombo-modulina soluble

•Ximelagatrán

•Dabigatrán etexilato

•AZD0837

Ximelagatrán

Primer inhibidor directo de la trombina de administración oral.

Se comercializó en varios países de la Unión Europea para la prevención de la ETV en cirugía ortopédica, pero en el 2006 se retiró a causa del riesgo de hepatotoxicidad.

En la actualidad coexiste dos líneas claras de investigación en anticoagulantes orales:

a. Inhibición directa del factor Xa

b. Inhibición directa de la trombina

El factor Xa: Punto de convergencia de las VI y VE de la coagulación y cataliza la conversión

de PROTROMBINA A TROMBINA. Una sola molécula del factor Xa puede generar más de 1.000 de trombina; en

consecuencia su inhibición puede bloquear este proceso al disminuir la activación de la coagulación y de las plaquetas mediadas por trombina.

La trombina (factor IIa): Efector final de la cascada de coagulación, cataliza la formación de fibrina a

partir de fibrinógeno plasmático. Además es el agonista fisiológico más potente de la activación plaquetaria,

representando una diana terapéutica clave.

Trombina Trombomodulina(proteína fijadora de trombina )

Proteína C Proteína C activada

VIII a VIII V a V InactivaInhibidor del activador

del plasminógeno tisular

Plasminógeno Plasmina

Recientemente, se han comercializado 2 nuevos anticoagulantes de administración oral para la prevención primaria de la ETV en adultos a los que se les realiza artroplastia programada de cadera o rodilla:

1. Dabigatrán etexilatoPradaxa®Boehringer IngelheimInhibidor directo de la trombina.

2. Rivaroxabán Xarelto®Bayer Health CareInhibidor directo del Factor Xa.

Mecanismos de Acción

Dabigatrán• Potente IDT, competitivo y reversible.

• Se une exclusivamente al sitio activo de la trombina.

• La inhibición es dependiente de la concentración.

• Inhibe tanto la trombina libre como a la trombina unida a fibrina.

• Por elevada selectividad por trombina* y unión reversible le confieren un perfil más seguro y predecible.

Rivaroxabán• Inhibir el factor Xa libre.

• In vitro inhibe del factor Xa unido al complejo de la protrombinasa, lo que permite suponer que podría inhibir el factor Xa unido al coágulo.

• La inhibición es dependiente de la dosis.

• La inhibición del Factor X no afecta de forma directa a la activación del sistema de la proteína C , lo que permite mantener el eje trombina-trombomodulina .

Farmacodinamia Relación dosis respuesta

• El TPPa presenta una relación curvilínea que alcanza una meseta a concentraciones >400 ng/ml; por lo que no es un buen parámetro para cuantificar el efecto anticoagulante de DB.

• En la práctica clínica no se recomienda la monitorización de parámetros de coagulación, sino la monitorización clínica de los pacientes con mayor riesgo de hemorragia.

• Prolonga tanto el TP como el TPPa en forma dependiente de la dosis. (TP puede ser más sensible)

• No necesario monitorizar los parámetros de coagulación durante el tratamiento gracias a sus predecibles farmacocinética y farmacodinamia.

• No presenta reacción cruzada con los anticuerpos que causan la trombocitopenia inducida por heparina.

Farmacodinamia Dosificación

Dabigatrán

Las dosis aprobadas para la prevención primaria de la TEV en pacientes adultos fueron:

-110 mg en las primeras 4 h tras la cirugía.

-Luego una dosis de mantenimiento de 220 mg (2 cápsulas) una vez al día, durante 10 días en prótesis de rodilla o 28-35 días en prótesis de cadera.

Rivaroxabán

Las dosis aprobadas son de:

-10 mg; la primera dosis en las primeras 6-10 h tras la intervención.

-Luego dosis de mantenimiento de 10 mg al día, durante 2 semanas en prótesis de rodilla y 5 semanas en prótesis de cadera.

Farmacocinética

Farm Hosp. 2009;33(3):125-33.

*

En la práctica habitual, ante situaciones no urgentes, la suspensión de los fármacos entre 12 y 24 h hará desaparecer su efecto anticoagulante, y permitirá un adecuado manejo el paciente ante cirugías programadas o exploraciones invasivas.

No se recomiendan en embarazo (toxicidad reproductiva para ambos fármacos en estudios en animales), y dada la ausencia de datos, tampoco durante la lactancia materna .

Tampoco hay experiencia en niños por lo que no deberían indicarse en esta población.

Farmacocinética

Interacciones FarmacológicasDabigatrán

• No se metaboliza mediante el citocromo P450, pero es un substrato de la glucoproteína P, por lo que puede interaccionar con los inhibidores de este transportador, así como con sus inductores :

Contraindicado en los pacientes tratados con quinidina. Reducir dosis en los tratados con amiodarona. Se recomienda precaución cuando se administra con verapamilo, claritromicina (inhibidores del transportador), rifampicina o hierba de San Juan (inductores).

• Por el riesgo hemorrágico no se recomienda el uso concomitante con:

Trombolíticos Heparina y derivados Antagonistas de los receptores GPIIb/IIIa Clopidogrel - ticlopidina Antagonistas de la vitamina K AINE de larga semivida biológica de eliminación (> 12 h).

Interacciones Farmacológicas

Rivaroxabán

Debido a metabolismo mediante el CYP3A4, puede interaccionar con los inhibidores o inductores de esta enzima, por lo que está contraindicada su administración concomitante:

Antifúngicos, imidazólicos e inhibidores de la proteasa (inhibidores). Se recomienda precaución cuando se administra junto con rifampicina, fenitoína, carbamacepina o fenobarbital (inductores).

No interacciones relevantes con AINES o digoxina.

Efectos aditivos con enoxaparina en la actividad anti-Xa y del TP no fueron relevantes desde el punto de vista clínico, por lo que pueden administrarse concomitantemente o en terapia secuencial.

Se prolonga el tiempo de hemorragia cuando se administra conjuntamente con AAS o clopidogrel, pero la relevancia de esta interacción es escasa por no afectar a la agregación plaquetaria.

Efectos Adversos

Dabigatrán

1. La hemorragia es la principal preocupación, sobre todo cuando los anticoagulantes se utilizan tras la cirugía, y no se dispone de antídoto en caso de hemorragia grave.

En los principales estudios, no se observan diferencias significativas en la incidencia de hemorragias graves.

6,5Artoplastia Cadera

Artoplastia Rodilla

02468

10

6.5 7.75

DabigatránEnoxaparina

% de casos de hemorragia grave y clínica

Nuevos anticoagulantes orales en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. Med Clin (Barc). 2010;134(6):279–281.

2. Los efectos adversos frecuentes son:Dispepsia, náuseas, vómitos, fiebre y estreñimiento.

3. No se requiere una vigilancia habitual de la función hepática. Pero se recomienda determinar antes de iniciar el tratamiento, ya que está contraindicado en caso de hepatopatía asociada a coagulopatía.

4. En los ensayos se observa que la secreción de la herida quirúrgica es más frecuente con dabigatrán (7%) que con enoxaparina (4,7%).

5. Los resultados del ensayo RE-LY, con un seguimiento medio de 2 años, no han mostrado un aumento de la hepatotoxicidad en los pacientes tratados con dabigatrán.

Nuevos anticoagulantes orales en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. Med Clin (Barc). 2010;134(6):279–281.

Efectos Adversos

Rivaroxabán1. Ligero aumento del número de hemorragias, en comparación con la

enoxaparina (no diferencias significativas).

2. Ageusia, equimosis, cefaleas, tinnitus.

3. Aunque puede aumentar las concentraciones de enzimas hepáticas, no se ha registrado la hepatotoxicidad asociada al ximelagatrán.

4. En los estudios se ha registrado un aumento de la creatinina.(Rivaroxabán 8,5% y Enoxaparina 6,6%)Se recomienda prudencia en caso de IR, y está contraindicado en pacientes con IR grave.

5. Mayor incidencia de secreción de la herida quirúrgica comparado con enoxaparina, aunque no se sabe si ello se traduce en una mayor frecuencia de complicaciones posquirúrgicas.

Nuevos anticoagulantes orales en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. Med Clin (Barc). 2010;134(6):279–281.

Dabigatrán y Rivaroxabán, son los primeros anticoagulantes de una nueva serie de antitrombóticos no relacionados con los cumarínicos, que inhiben de forma selectiva y directa la trombina y el factor Xa, respectivamente.

La posibilidad de eliminar los controles de coagulación (en la gran mayoría de los pacientes tratados), la administración por vía oral a dosis fijas y una vez al día, con una farmacocinética y una farmacodinámica predecibles en una amplia serie de pacientes y con un perfil de interacciones farmacológicas muy favorable, han servido de base para su desarrollo clínico posterior .

Conclusiones

Las características farmacocinéticas y farmacodinámicas de DBE brindan un fármaco que, además de ser novedoso en cuanto a su mecanismo de acción, parece de sencillo uso en la práctica clínica.

Escasa variabilidad en la absorción por vía oral. Rápido inicio de acción. Velocidad de eliminación que permite una dosis/día. Escasa interacción con alimentos. Ausencia de interacciones relevantes. Excelente correlación entre concentraciones plasmáticas y efecto farmacológico.

Rivaroxaban, un nuevo y prometedor anticoagulante oral, presenta en relación con DBE algunas ventajas potenciales, como la menor dependencia de eliminación renal, pero tiene otras características, como su extensa unión a proteínas plasmáticas y su interacción con otros fármacos mediante el sistema del citocromo P450 hepático, las que deberán ser estudiadas más extensamente.

Por el momento, los ensayos clínicos con IDT e inhibidores orales del factor Xa siguen caminos paralelos, por lo que la respuesta a cuál es el grupo de fármacos con mayores ventajas se resolverá con el diseño de ensayos clínicos comparativos .

Ninguno de los dos fármacos precisa monitorización de pruebas de coagulación en las indicaciones aprobadas pero no hay antídoto específico, por lo que en caso de sobredosificación deberá mantenerse una diuresis adecuada, hemostasia quirúrgica o transfusión de plasma congelado reciente.

Fin

Bibliografía1. Farmacocinética y farmacodinamia de los nuevos anticoagulantes orales. Juan Pablo

Ordovás Bainesa, Eduardo Climent Granaa, Alejandro Jover Botella e Isabel Valero García. Farm Hosp. 2009;33(3):125-33.

2. Nuevos anticoagulantes orales: características de las moléculas, mecanismos de acción,farmacocinéticas y farmacodinámicas. P. Marco, F. Tarín, J. Lucas. Med Clin (Barc). 2008;131(Supl 2):66-69.

3. Nuevos anticoagulantes orales en la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa. Montserrat Bosch Ferrer, Pilar Lalueza Broto. Med Clin (Barc). 2010;134(6):279–281.

4. Dabigatran y rivaroxaban, nuevos anticoagulantes orales para el tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa. Juan Pablo Ordovás Baines. Farm Hosp. 2009;33(3):123-4.

Inhibición Directa de la Trombina DABIGATRÁN

Para la prevención de la ETV en cirugía ortopédica, ha mostrado una eficacia no inferior a la enoxaparina.

En los ensayos clínicos en pacientes a los que se les realiza artroplastia de la cadera (RE-NOVATE) y artroplastia de la rodilla (RE-MODEL), no hubo diferencias significativas entre dabigatrán y enoxaparina en la variable principal de eficacia ni en las variantes clínicas relevantes. En el estudio RE-MOBILIZE8 en pacientes a los que se les realiza artroplastia de la rodilla, el dabigatrán mostró una eficacia inferior a la pauta de enoxaparina utilizada en Estados Unidos (30mg/12 h).Estos ensayos forman parte de un ambicioso programa de desarrollo de dabigatrán, con 8 ensayos clínicos y más de 34.000 pacientes, entre los que se incluye la prevención del ictus en pacientes con FA, el tratamiento de la ETV aguda, la prevención secundaria de la ETV y el tratamiento del síndrome coronario agudo.

Inhibición directa del factor Xa: RIVAROXABÁN

En 4 ensayos clínicos fase III se ha evaluado la eficacia de rivaroxabán frente a enoxaparina para la prevención de la ETV en cirugía ortopédica. En pacientes a los que se les realizó artroplastia de la cadera (RECORD110y RECORD211) y artroplastia de la rodilla (RECORD312 y RECORD413), el tratamiento con rivaroxabán se asoció a una menor incidencia de TVP, aunque no hubo diferencias en la mortalidad ni en la incidencia de TEP. En el estudio RECORD2, la duración del tratamiento con enoxaparina fue inferior (10–14 días) que con rivaroxabán (31–39 días), por lo que informó poco sobre la eficacia relativa de los 2 tratamientos, y en el RECORD4, con dosis de enoxaparina de 30mg 2 veces al día, las diferencias entre ambos tratamientos no eran significativas; todo ello dificultó su interpretación. Estos ensayos también forman parte de un programa de desarrollo de rivaroxabán, con un total de más de 50.000 pacientes, en el que se incluyen, además, estudios para la prevención de la ETV en pacientes médicos hospitalizados, el tratamiento de la ETV, la prevención del ictus en pacientes con FA y la prevención secundaria en el síndrome coronario agudo.