Memoria 3er Simposio Bayer

3er. Simposio Bayer de Actualizacin Veterinaria

Bayer no solo produce productos veterinarios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2 Manejo Medicamentoso de los Ataques Convulsivos: Prcticas Nuevas y Tradicionales Dawn Merton Boothe, D.V.M., Ph.D., D.A.C.V.I.M., D.A.C.V.C.P., . . . . . . . . . . .4 Farmacologa Gastrointestinal Dawn Merton Boothe, DVM, PhD, DACVIM, DACVCP . . . . . . . . . . . . . . . . . .13 Ataques y Epilepsia Linda Shell, DVM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 Cmo Resolver Problemas Vestibulares: Cabeza Inclinada, Nistagmo y Ataxia Linda Shell, DVM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Cmo Resolver las Anemias Linda Shell, DVM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .40 Anemias Regenerativas: Prdida de Sangre o Hemlisis? Linda Shell, DVM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44 Anemias No Regenerativas: Falla en la Produccin de Glbulos Rojos Linda Shell, DVM . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47 Quimioterapia Prctica Antony S. Moore, M. V. Sc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .50 Osteosarcoma en Perros y Gatos Antony S. Moore, M.V.SC., DIPL. A.C.V.I.M. (Oncologa) . . . . . . . . . . . . . . .58 Nuevas Estrategias de Tratamiento para el Linfoma en Gatos Antony S. Moore, M.V.Sc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Nuevas Estrategias de Tratamiento del Linfoma en Perros Antony S. Moore, M. V. Sc. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .70

INDICE

Fluidoterapia en Cuidado Intensivo Luis H Tello MV, MS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .80 Manejo Mdico de Emergencias Dr. Luis H. Tello . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84 Shock Sptico en el perro y el gato Luis H. Tello MV, MS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88

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Como cada ao, el 3er. Simposio Bayer de Actualizacin Veterinaria ha invitado a conferencistas de gran prestigio, con el objetivo de impulsar al Mdico Veterinario dedicado a las Pequeas Especies. La labor de Bayer Sanidad Animal, no es nicamente la investigacin, desarrollo y comercializacin de productos de alta calidad. Tiene el compromiso de apoyar la preparacin y superacin de los profesionistas que enfrentan da a da a dueos de mascotas ms exigentes que slo aceptan servicios de primera calidad y profesionalismo. El campo de las pequeas especies ha sufrido cambios drsticos en cuanto a investigacin y desarrollo. Los dueos de mascotas han evolucionado positivamente, buscando el bienestar del animal a travs de la prevencin. Hay inversin emocional y econmica por mejorar la calidad de vida de ese ser, que ya ocupa un lugar muy importante dentro de las familias. Porque la actualizacin es una herramienta muy importante para el xito, lo esperamos.

Bayer no solo prodoce productos veterinarios

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DVM PhD Dawn M. Boothe DVM PhD Dawn M. Boothe

DVM PhD Dawn M. Boothe

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a ms reconocida experta en Farmacologa Clnica de los Estados Unidos, de la Universidad de Texas A&M, del American College of Veterinary Internal Medicine y del

American College of Veterinary Clinical Pharmacology. Es Profesor Asociado y Directora del Laboratorio de Farmacologa Clnica de la Universidad de Texas A&M. Con su gran experiencia, profundiza de una manera sencilla sobre la administracin, dosificacin, indicaciones y contraindi-caciones de los medicamentos que han salido al mercado veterinario recientemente.

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Manejo Medicamentoso de los Ataques Convulsivos: Prcticas Nuevas y Tradicionales Dawn Merton Boothe, D.V.M., Ph.D., D.A.C.V.I.M., D.A.C.V.C.P., Callege Station, Texas, EE.UU. [email protected] Los ataques pueden ser una experiencia devastadora para la mascota, su propietario y su mdico. Con frecuencia se confunde el control agudo y crnico por la falta de medicamentos anticonvulsivos seguros y efectivos; no obstante, el xito teraputico con los frmacos que utilizan actualmente los mdicos veterinarios se puede mejorar mediante el conocimiento de ellos y de la conducta del paciente. En este artculo presentamos un enfoque racional de la terapia anticonvulsiva, con enfoque hacia el uso correcto del fenobarbital (PB), y de la aplicacin adyuvante de las benzodiazepinas, el bromuro de potasio (BR) y el ms nuevo de los anticonvulsivos, el felbamato. El xito en el control de los ataques con anticonvulsivos refleja un balance entre el control del ataque y la reduccin al mnimo de los efectos colaterales indeseables de los medi-camentos. La variabilidad en la disposicin de los anticonvulsivos y las interacciones entre ellos son factores importantes que confunden el xito de la terapia. Haremos nfasis en el uso del monitoreo teraputico de los frmacos (TDM por sus siglas en ingls) como una herramienta para guiar la terapia segura y efectiva. Las opiniones sobre la terapia anticonvulsiva varan entre los clnicos, pero la mayora de los comentarios y las recomendaciones que aqu presentamos reflejan las observaciones realizadas en nuestro servicio de monitoreo de los frmacos teraputicos, as como de pruebas clnicas continuas enfocadas al uso de anticonvulsivos para el tratamiento de la epilepsia en las pequeas especies. Si el ataque tiene una enfermedad subyacente como causa, lo ms probable es que la terapia anticonvulsiva no resulte eficaz. Es necesario identificar dichos casos y, siem-pre que sea posible, tratarlos apropiadamente, antes de implementar una terapia anticonvulsiva. Los efectos colaterales indeseables con frecuencia son el factor que limita el uso de anticonvulsivos, por lo que no necesariamente se tratan todos los ataques. La terapia con anticonvulsivos inmediata y de corta duracin est indicada para estado epilptico o ataques en secuencia (N. del T.: ataques en racimo o "cluster"). El dao cerebral por hipoxia o las secuelas de hipertermia son ms probables si se presentan ataques ininterrumpidos durante ms de 20 a 30 minutos. La terapia crnica por lo general est indicada en ataques con frecuencia superior a una vez al mes, o ataques en secuencia, independientemente del intervalo. Mientras ms severos sean los ataques, ms agresivos debern ser los intentos para controlarlos. Los ataques pueden conducir a actividad convulsiva adicional por hipersensibilidad neuronal o sea, el desarrollo de un segundo foco en espejo de la actividad de ataque. Una disminucin en el intervalo entre ataques se puede interpretar como una necesidad de instituir una terapia, o de obtener un mejor control con la terapia existente. El primer paso para controlar los ataques en un paciente epilptico es elevar al mximo la terapia con el ms eficaz de los anticonvulsivos, que actualmente es el fenobarbital, aun cuando el bromuro es una alternativa aceptable. Las dosis iniciales se deben disear para lograr la dosis mnima efectiva necesaria para controlar los ataques en el paciente. Mientras peor sea la historia de los ataques ms elevadas sern las concentraciones del frmaco que se necesiten para controlar los ataques. Si el animal no responde, se debern incrementar gradualmente las concentraciones. Nosotros lo hacemos de manera escalonada, en aumentos de 25% cada vez. No se debe considerar a un animal como refractario al fenobarbital (o a cualquier combinacin de medicamentos) sino hasta que las concentraciones del medicamento hayan alcanzado el lmite mximo del rango teraputico, o hasta que el animal ya no tolere ningn frmaco a la dosis actual. Es importante hacer notar que el "rango teraputico" por lo general no se usa apropiadamente por los clnicos que monitorean a los animales. El rango se enfoca a una poblacin: Se puede esperar que una gran proporcin (por ejemplo, 95%) de la poblacin responda al frmaco en algn punto dentro del rango; sin embargo, es impredecible el punto en el que responder un paciente individual, toda vez que algunos animales lo hacen en los niveles ms bajos del rango y otros en el extremo ms elevado, pero algunos (hasta el 5%) responden slo cuando se les trata con dosis fuera del citado rango. Ntese que el fenobarbital es un agente de induccin que puede incrementar su propia eliminacin, de tal suerte que un perro que inicialmente se controle bien con este medicamento, se puede transformar en incontrolable. Es 4


posible que las concentraciones del frmaco se reduzcan hasta en un 50% durante los primeros 3 a 6 meses de terapia simplemente por que el hgado estar metabolizndolo ms rpidamente. Por ejemplo, en algunos perros hemos medido vidas medias de eliminacin del fenobarbital de tan solo 12 horas. Por esta razn la dosis no se debe usar como la base para determinar las respuestas (en otras palabras, no se debe considerar un fracaso teraputico simplemente por tener que dar dosis ms elevadas) pues la variabilidad en la disposicin del frmaco es demasiado grande entre los animales e incluso en un mismo paciente como para que la dosis pueda indicar de manera confiable la concentracin plasmtica que se alcanzar. La toma de una coleccin de muestras para determinar un nivel histrico (N. del T.: lo que en ingls se denomina como "lnea base") en un estado estable (vase nuestra pgina en internet: http://www.cvm.tamu.edu/vpcl donde aparece ms informacin sobre el Monitoreo de los Frmacos Teraputicos) se puede utilizar como punto de referencia para detectar si han disminuido las concentraciones de un frmaco y esto permite la distincin entre induccin y enfermedad refractaria. Un animal que desarrolle enfermedad heptica inducida por el fenobarbital tambin se puede considerar como refractaria. No obstante, debemos notar que es importante distinguir entre induccin del hgado por el fenobarbital y la enfermedad heptica que produce cambios en el funcionamiento de este rgano. En el primer caso, la actividad de fosfatasa alcalina srica y la alaninotransferasa srica (SALT) se puede incrementar sin que haya cambios en la funcin heptica. En contraste, en caso de esta ultima adems de los cambios indicados en la actividad enzimtica, la enfermedad heptica inducida por el fenobarbital tambin estar acompaada de un incremento en las concentraciones de cidos biliares y una disminucin en las concentraciones sricas de albmina, nitrgeno ureico en sangre y colesterol. LOS FRMACOS ANTICONVULSIVOS Y SU USO Fenobarbital El fenobarbital sigue siendo el compuesto de eleccin para el tratamiento de los ataques gracias a su amplio espectro y su seguridad (a concentraciones bajas). Acta estimulando a los receptores del cido gammaaminobutrico (GABA), pero tambin inhibiendo el glutamato y posiblemente el flujo de calcio. Su vida media suele ser de 72 horas, aproximadamente, en perros, pero vara bastante debido a la induccin de este frmaco de actividad enzimtica microsomal, lo cual complica su eficacia. Es capaz de incrementar su propia eliminacin, de tal manera que un perro que en un principio se controla bien con fenobarbital, se puede tornar en incontrolable. Las concentraciones de este frmaco pueden disminuir hasta en un 50% durante los primeros 3 a 6 meses de la terapia. Nosotros hemos medido vidas medias de eliminacin del fenobarbital hasta de tan solo 12 horas en algunos perros, por lo que la dosis no se debe usar como base para, determinar la respuesta, toda vez que en dichos pacientes es muy grande el riesgo de que caigan las concentraciones del compuesto a niveles inferiores al rango teraputico, particularmente cuando se deja de aplicar alguna dosis. Este problema slo se puede detectar si se toman muestras, una en el zenit de la concentracin y otra en el nadir, o sea inmediatamente antes de la siguiente dosificacin. Recomendamos monitorear a los animales a las dos semanas (zenit de 4 a 5 horas, y otro muestreo comparativo justo antes de la siguiente dosis) y a las 8 a 12 semanas (antes de una medicacin) para detectar induccin y despus a intervalos de 6 meses (siempre en el nivel ms bajo, o sea antes de una administracin). Se deben realizar monitoreos del animal (zenit y nadir) en cualquier momento que sufra episodios de ataques. Una vez iniciada la induccin de enzimas por exposicin al fenobarbital, pueden pasar hasta 7 meses para que desaparezca completamente del perro. Los efectos colaterales en los animales que reciben dosis clnicas de fenobarbital son: Polifagia, polidipsia y poliuria. El efecto polirico se debe aparentemente a una accin inhibitoria en una liberacin de la hormona antidiurtica. El fenobarbital ha causado inmunosupresin en la mdula sea (neutropenia y pancitopenia), la cual se resuelve si se detecta suficientemente pronto despus de interrumpir la administracin del medicamento. Tambin incrementa el metabolismo perifrico de las hormonas tiroideas y los animales eutiroideos pueden resultar como hipotiroideos si se someten a una prueba. Esta indicada la suplementacin si son evidentes los signos clnicos de hipotiroidismo. Ante dosis que generan concentraciones plasmticas elevadas (ms de 30 a 40 mg/ml) parece que el fenobarbital es hepatotxico. Los pacientes que hayan tenido induccin heptica y que, por ende, requieran dosis ms altas de fenobarbital para mantener concentraciones del compuesto en el rango teraputico bajo, tambin pueden ser ms susceptibles a la intoxicacin debido a una mayor formacin de metabolitos. El fenobarbital tambin causa cambios no patolgicos en las pruebas hepticas de laboratorio clnico debido a la induccin de enzimas. La fosfatasa alcalina srica (SAP) y las transaminasas pueden incrementarse 5


con la terapia crnica, pero estas enzimas no son necesariamente indicativas de enfermedad heptica. Es ms probable que se presentan cambios asociados con una verdadera patologa heptica cuando se usa primidona (vase ms adelante). La elevacin moderada en SGPT y SAP, junto con cambios en cidos biliares, bilirrubina y BSP, es ms indicativa de patologa heptica (vase enfermedad heptica). Las pruebas de funcionamiento del hgado (como la concentracin srica de cidos biliares) se deben realizar para monitorear el desarrollo y el progreso de enfermedad heptica. La incidencia de intoxicacin heptica grave se puede reducir si se evita la terapia combinada, usando el monitoreo teraputico para lograr concentraciones sricas adecuadas a la dosis mas baja posible, y mediante evaluacin de los cambios patolgicos cada 3 a 6 meses, mientras el paciente est en terapia. Ntese que las enzimas hepticas se incrementan despus de un ataque debido a los efectos de la hipoxia, etc. La adicin de un segundo anticonvulsivo a pacientes refractarios al fenobarbital (si se hace junto con TDM) puede esperarse que erradique los ataques en un 60% de los pacientes que no responden y que disminuya a la mitad la severidad o el nmero de los ataques en otro 20% de ellos. Hasta el 10% de los animales no mejora ni empeora. En nuestro estudio (realizado con el patrocinio de la Fundacin Animal Morris), en el que se compar la eficacia del bromuro, el clorazepato y el felbamato, como medicamentos adicionales al fenobarbital, el 5% de los pacientes continu empeorando. El bromuro es el anticonvulsivo preferido para agregarse al fenobarbital, principalmente gracias a su facilidad de uso, al riesgo mnimo de interacciones medicamentosas, al menor riesgo de hepatotoxicidad y a la mayor posibilidad de disminuir el fenobarbital cuando se da bromuro. Este ltimo es particularmente apropiado en pacientes con enfermedad heptica o que estn propensos a desarrollarla, ya sea que se haya inducido o no por el fenobarbital (vanse las notas sobre el bromuro). Primidona Se metaboliza en el hgado para generar cido feniletilmalnico (PEMA) y fenobarbital. Aun cuando los tres compuestos tiene actividad anticonvulsiva, el fenobarbital es mucho ms potente y su vida media (t1/2) es ms prolongada que la de la primidona y el PEMA. Las concentraciones de fenobarbital se pueden correlacionar con la eficacia de la primidona y de preferencia se deben monitorear las de ste ms que las de aqulla. Los efectos colaterales que se aprecian con el fenobarbital son tambin validos para la primidona. Los rangos teraputicos son los mismos que para el fenobarbital. La primidona se contina usando en pacientes que han demostrado ser refractarios al fenobarbital a la concentracin teraputica mxima (o sea, 40 mg/ml). Ntese que no se ha demostrado an su eficacia en estas condiciones. Su efectividad simplemente puede reflejar un mejoramiento en la conversin a fenobarbital (si los animales que han desarrollado induccin pueden metabolizar el compuesto a mayores concentraciones de fenobarbital que las generadas con la administracin de fenobarbital solo). De acuerdo con Farnbach, 1984, no hay ninguna ventaja al usar la primidona sobre el fenobarbital para el control de la epilepsia en la mayora de los perros. La tasa de conversin de primidona a fenobarbital es 3.8:1. El paciente debe recibir aproximadamente 65 mg (1 grano) de fenobarbital por cada 250 mg de primidona. Antes de la conversin se deben establecer las concentraciones de lnea base del fenobarbital. Probablemente la conversin ser progresiva (ejemplo, 25% de cambio cada mes) en pacientes cuya historia incluya ataques prolongados o en secuencia. Los gatos no metabolizan la primidona en fenobarbital tan eficientemente como los perros. Aun cuando se ha informado que la primidona es segura en el felino, el estudio en el que se basa este reporte no administr primidona en dosis suficientemente altas como para generar concentraciones teraputicas de fenobarbital, por lo que no se ha establecido todava la seguridad de la primidona a concentraciones efectivas en gatos y no recomendamos su uso para el tratamiento de los ataques en esta especie. Bromuro El bromuro es un viejo anticonvulsivo y sedante cuyo mecanismo de accin no se conoce completamente. Muchos mdicos veterinarios lo estn convirtiendo en su primera opcin debido a su eficacia y su seguridad. Se ha sugerido como mecanismo de accin al reemplazo del cloruro cargado negativamente con bromuro, por lo que la neurona queda hiperpolarizada (el potencial de la membrana en reposo se torna ms negativo en relacin con el potencial de umbral). Los efectos anticonvulsivos del bromuro se relacionan directamente con su concentracin plasmtica. El bromuro esta disponible en forma de varias sales (sdica, potsica y 6

3er. Simposio Bayer de Actualizacin Veterinariade amonio). Las diferencias entre estos productos reflejan su solubilidad en agua (y con ello su facilidad de formar compuestos), as como la cantidad de bromo por grano del compuesto (el NaBr tiene mas Br que el KBr, por que el Na pesa menos que el K). La farmacocintica del bromuro no se ha establecido bien en perros. Su vida media en esta especie es de 24 das. No se alcanzan concentraciones estticas durante cuando menos 2 a 3 meses; sin embargo, debido al prolongado t_ del bromuro, la dosificacin 2 veces al da no ofrece ventaja alguna sobre la administracin cada 24 horas. La tasa de eliminacin del bromuro puede cambiar dependiendo de la administracin de sal, pues el mayor consumo de sta en la dieta puede aumentar la tasa de eliminacin del bromuro (tal vez debido a la reabsorcin perifrica del cloruro). Los cambios en la dieta deben ir seguidos de monitoreo al mes y luego a los tres meses. Las reacciones adversas (que la autora no considera como "txicas") al bromuro por lo general son aneurolgicas, y slo reflejan la accin prevista del complejo (sedacin), e incluyen aturdimiento y ataxia. Se han reportado reacciones cutneas que en nuestra experiencia, ocurren en pacientes que ya tienen una enfermedad de la piel (mordedura de pulgas u otras alergias). No es raro que haya vmito y probablemente refleje la hiperosmolaridad del compuesto. La emesis se puede reducir dividiendo la dosis total en pequeos incrementos, dando de comer al animal antes de la administracin y probar el producto ya sea en cpsulas o en solucin, en caso de intolerancia a alguna de estas formas. Si se presenta intoxicacin aguda con el bromuro, la administracin de cloruro de sodio (NaCl) al 0.9% es el tratamiento de eleccin. La hepatotoxicidad no nos debe preocupar con este frmaco. En humanos peditricos, el bromuro se ha usado para ataques intratables. El bromuro comnmente se utiliza como un anticonvulsivo que se agrega al fenobarbital en pacientes epilpticos que no responden suficientemente a l o no lo toleran (especialmente debido a hepatotoxicidad). Debido a que el logro de un estado estable puede requerir de 2 a 3 meses, se recomienda una dosis de carga para lograr concentraciones teraputicas ms rpidamente, aunque esto slo se debe reservar para los animales en riesgo (pacientes en peligro de morir o con ataques en secuencia). No es posible evaluar completamente la eficacia teraputica durante varios meses despus del inicio de la administracin, a menos que se aplique una dosis de carga la cual debe establecer concentraciones de estado estable inmediatamente. Aun cuando la dosis de carga se puede administrar en una sola aplicacin, recomendamos dividirla en 5 dosis iguales que se dan una vez al da, pero si se utiliza esta opcin, es necesario recordar agregar la dosis diaria de mantenimiento a la dosis de carga. Esta divisin de la dosis de carga se practica debido al sabor amargo y a que la hipertonicidad puede causar alteraciones gastrointestinales. Es necesario medir los niveles plasmticos del compuesto de 2 a 3 das despus de la dosis de carga, para asegurar que se haya logrado el nivel de carga deseado. Si la dosis de mantenimiento no logra sostener lo alcanzado con la dosis de carga, ser necesario disminuir o aumentar las concentraciones hasta lograr el estado estable en 2 a 3 meses. Por lo tanto, con el objeto de minimizar proactivamente el riesgo de que ocurran ataques, recomendamos monitorear las concentraciones del medicamento a las 3 semanas despus de la dosis de carga. Esto representa una vida media y es el perodo en el que ocurre la mayor parte del cambio. Si la muestra de una vida media no es igual a la muestra posterior a la dosis de carga, se podr cambiar proporcionalmente la dosis de mantenimiento. Ejemplo de un caso: Un paciente tiene un nivel poscarga (450 mg/Kg) de 1.3 mg/ml de bromuro, seguido 3 semanas despus de una concentracin de 0.9 mg/ml. Esta declinacin sugiere que la dosis de mantenimiento de 30 mg/Kg/da es demasiado baja. Si la dosis de mantenimiento no se incrementa a aproximadamente 40 mg/Kg las concentraciones continuarn bajando hasta que lleguen a 0.5 mg/ml. Puntos importantes con respecto a la terapia con bromuro 1. Se recomienda una verdadera dosis de carga para el control rpido de los ataques (de 120 a 160 mg/Kg durante 5 das, lo cual logra de 1 a 1.5 mg/ml. sta incluye la dosis de mantenimiento (de 30 a 40 mg/Kg/da). Para lograr concentraciones ms altas, cada incremento de 0.5 mg/ml requerir una dosis de carga de 225 a 250 mg/Kg ms un incremento de 15 mg/Kg en la dosis de mantenimiento. Estos nmeros se pueden usar como una dosis de "minicarga". 2. Para asegurar que la dosis de mantenimiento conserve la dosis de carga lograda, hacer un monitoreo a los 6 das o ms de haber dado la dosis de carga, repitiendo la prueba un mes despus. Si las dos concentraciones no coinciden, modificar acordemente la dosis de mantenimiento. 3. El bromuro se puede usar como terapia sola, utilizando para ello concentraciones blanco ms elevadas (de 2.0 a 2.5 mg/ml). 4. Es de esperarse que se presente aturdimiento lo cual es ms probable si se da una dosis de carga, pero tiende a resolverse despus de una a dos semanas y si el paciente tambin est recibiendo fenobarbital 7

3er. Simposio Bayer de Actualizacin Veterinariael problema se puede reducir si se disminuyen las concentraciones de fenobarbital en intentos de 25% cada vez. Asegurar que el bromuro est en 1.5 mg/ml antes de que ocurra la reduccin en pacientes difciles. 5. El compuesto se puede utilizar con seguridad en gatos a dosis para perro. En gatos no se ha establecido la seguridad de la dosis de carga. Las concentraciones de nivel esttico se presentan en 8 a 6 semanas. 6. Las muestras sencillas (inmediatamente antes de la siguiente dosificacin) son suficientes para el monitoreo. 7. Diversas farmacias veterinarias pueden formular el compuesto, pero esto puede resultar muy costoso. El medicamento tambin se puede elaborar dividiendo un frasco de 1 Kg de la sal comprada en una empresa de compuestos qumicos, en 4 partes iguales de 250 g, almacenando cada porcin en una bolsa de plstico de cierre hermtico y protegindola de la humedad. Uno de estos paquetes se puede mezclar con un frasco de 1 litro de agua de manantial adquirida en el supermercado. Trazar una lnea en la marca de 1 litro, sacar aproximadamente _ litro y agregar el bromuro de 1 paquete, aadir suficiente agua hasta que el bromuro se disuelva y aforar a volumen con jarabe de maz como saborizante. La solucin final contiene 250 mg/ml y se puede conservar durante aproximadamente 6 meses en refrigeracin. Tal vez sea necesario calentar la solucin en caso de que ocurra cristalizacin en el refrigerador. 8. El ndice teraputico del bromuro no es grande. Aun cuando no se han establecido bien las metas teraputicas en el perro, se recomienda un rango de 1.0 a 3.5 mg/ml. Sin embargo, debemos recordar que este es un rango que abarca al 95% de los animales y que pueden existir pacientes individuales que responden slo ya sea por encima o por debajo de este rango. Es necesario establecer un monitoreo para determinar el nivel objetivo en el paciente. Debido a la seguridad del bromuro, podemos incrementar las concentraciones del compuesto por encima del rango teraputico segn sea necesario, para controlar suficientemente los ataques hasta que el animal muestre aturdimiento a niveles inaceptables. 9. Varios laboratorios ofrecen el monitoreo de compuestos teraputicos, entre ellos los nuevos laboratorios corporativos. Sin embargo, varias de estas instituciones estn utilizando actualmente sondas de seleccin de iones y, mientras no se demuestre la precisin y la exactitud de este mtodo se deber seguir midiendo el bromuro mediante espectrofotometra con luz ultravioleta. En el sitio http://www.cvm.tamu.edu/vcpl de internet se puede encontrar informacin con respecto al monitoreo. 10. La dosis de carga del bromuro se puede lograr despus de la administracin rectal durante un perodo de 24 horas. 11. Alimentar al animal antes de la dosificacin para reducir los problemas gastrointestinales. 12. Parece que el bromuro es seguro en gatos (en su sal potsica) cuando se utiliza a la dosis de mantenimiento para el canino. Nosotros hemos usado el bromuro con seguridad en gatos usando dosis para perros, y la vida media de eliminacin parece ser ms corta (14 das) alcanzando un nivel estable en 8 semanas. Las concentraciones del compuesto son ligeramente ms altas en gatos (1.2 mg/ml despus de la administracin de 30 mg/Kg una vez al da por 8 semanas). 13. Tal vez no sea posible reducir las concentraciones de fenobarbital en pacientes epilpticos refractarios. Se ha utilizado el bromuro como medicamento solo en pacientes cuya historia se limita slo a episodios leves de ataques. Las reacciones adversas al bromuro tienden a ser dependientes de la dosis. En nuestra experiencia, ataen predominantemente al sistema nervioso central incluyendo ataxia y aturdimiento. La reduccin gradual del fenobarbital en intentos de 25% cada vez, es el mtodo preferido para resolver algunos de los efectos colaterales de la terapia anticonvulsiva combinada. En pacientes con enfermedad heptica debida a fenobarbital, ste se debe suspender, o bien aplicarse a la dosis mnima, debiendo reducirlo paulatinamente en 25% cada mes o en cada intervalo entre ataques. De preferencia, las concentraciones de fenobarbital se deben medir cada vez que se alcance un nuevo nivel esttico con cada reduccin de la dosis. Una vez que un paciente presente ataques despus de una reduccin de fenobarbital, se deber fijar como blanco la dosis y la condicin previamente establecidas, como antecedente de comparacin o "lnea base" para el paciente. En los casos en que las concentraciones de bromuro se consideren como la fuente de los efectos colaterales, la dosis de este compuesto tambin se puede disminuir en 25%, aunque pueden transcurrir de 1 a 2 semanas antes de poder observar una respuesta. 14. Se pueden usar lquidos que contengan cloruro de sodio para tratar la intoxicacin aguda con bromuro, debiendo realizar un monitoreo despus de cada tratamiento para establecer una nueva lnea base. En casos de intoxicacin severa con bromuro, tambin se pueden administrar diurticos de accin sobre el asa (como la furocemida). Ntese que no ser posible determinar una nueva concentracin de nivel esttico de bromuro, sino hasta que hayan transcurrido 5 vidas medias (o sea, de 2 a 3 meses) despus de haber descontinuado la terapia salina o con diurticos. No obstante, se deben medir las concentraciones 8

3er. Simposio Bayer de Actualizacin Veterinariainmediatamente despus de la terapia para asegurar que la terapia no haya sido tan efectiva que las concentraciones de bromuro hayan cado a niveles inferiores al rango mnimo efectivo. 15. Observar los cambios en el contenido de sal de las dietas o la ingestin de agua salada en la playa. Benzodiazepinas El clonazepam y el clorazepato al igual que el diazepam son derivados de la benzodiazepina. Estos compuestos intensifican los efectos inhibitorios del GABA tanto en el encfalo como en la mdula espinal. Por ende, no slo disminuyen la diseminacin del ataque, sino que tambin bloquean su inicio y deprimen centralmente los reflejos espinales. La tolerancia a la actividad anticonvulsiva del diazepam y el y el clonazepam se desarrollan rpidamente dentro de una semana en el perro, por lo que el diazepam no es un anticonvulsivo efectivo para la terapia crnica en perros; no obstante el diazepam intravenoso es el compuesto de eleccin para el tratamiento del estado epilptico tanto en perros como en gatos, pues atraviesa la barrera hematoenceflica, para llegar al lquido cefalorraqudeo con mucha rapidez. En el paciente con ataques convulsivos en casa (como por ejemplo los que ocurren en pacientes que se crea ya controlados), el diazepam (0.5 a 2 mg/Kg) tambin se puede administrar por va rectal. Los metabolitos del diazepam (nordiazepam y oxazepam) son activos, aunque de 25 a 33% menos que el compuesto madre. No obstante, las vidas medias de estos metabolitos son ligeramente ms prolongadas que la de aqul (3.6 y 5.2 horas respectivamente). El diazepam (de 1 a 2 mg cada 8 horas) es el anticonvulsivo de segunda opcin para el control crnico de ataques en gatos que no responden al fenobarbital. Su efectividad es igual a la de aqul. En general, los perros no desarrollan tolerancia a los efectos anticonvulsivos del clorazepato, cosa que s ocurre contra el diazepam. Clonazepam Este es un derivado de la benzodiazepina que es ms potente que el diazepam y que se utiliza slo en el tratamiento emergencia del estado epilptico en el perro. El clonazepam se administra por va intravenosa a dosis de 0.05 a 0.2 mg/Kg (la preparacin IV no existe en Estados Unidos). Su administracin continua causa acumulacin; sin embargo, se desarrolla tolerancia debido a la induccin de enzimas hepticas de varios das a semanas despus de su administracin. Consecuentemente, el clonazepam al igual que el diazepam, resultan insatisfactorios en el control de la epilepsia a largo plazo. Clorazepato Se trata de un derivado de la benzodiazepina que se ha estudiado para el tratamiento crnico de los ataques, en terapia adjunta con fenobarbital. Como un profrmaco, el clorazepato se hidroliza en el estmago para producir nordiazepam que es el anticonvulsivo activo. El nordiazepam tambin es un importante metabolito del diazepam y en comparacin con ste parece que no se desarrolla tolerancia tan fcilmente a sus efectos anticonvulsivos en el perro. Nuestros estudios respaldan su uso en combinacin (de 1 a 2 mg/Kg comenzando cada 12 horas, pero en caso necesario se puede usar cada 8 horas PO) con el fenobarbital. Puede ser difcil de usar el clorazepato por varias razones pues su t_ es inferior a 12 horas (en nuestro estudio fue de tan solo 12 horas) y si se olvida administrar una dosis se pueden producir ataques. A pesar de los reportes que existen al contrario, hemos encontrado que las interacciones entre el clorazepato y el fenobarbital confunden la terapia. El clorazepato incrementa consistentemente las concentraciones de fenobarbital en pacientes que han recibido terapia con fenobarbital a largo plazo. Estos incrementos por lo general se hacen evidentes hacia el primer mes de tratamiento, aunque pueden tardar ms tiempo. Parece que ocurren ms fcilmente si las concentraciones de clorazepato son superiores a 100 a 150 ng/ml. Ms an, las concentraciones de clorazepato tienden a disminuir con el tiempo a pesar de que no se modifique la dosis. Las concentraciones disminuidas de clorazepato pueden ir acompaadas de concentraciones disminuidas de fenobarbital, particularmente si se han reducido las dosis de este ltimo. Algunos laboratorios (incluyendo el nuestro) dan servicio de monitoreo de benzodiazepinas (incluyendo al diazepam y a sus metabolitos). Debido a que el t_ del clorazepato es corto, se recomienda tomar muestras en el zenit y el nadir para documentar las fluctuaciones en las concentraciones plasmticas del compuesto. El rango teraputico reportado para perros se ha extrapolado de los pacientes humanos, y nosotros hemos visto que los perros tratados con fenobarbital tienen posibilidades de presentar aturdimiento cuando las concentraciones mximas de clorazepato son superiores a 300 a 500 ng/ml (lo cual varia dependiendo del paciente). Puede estar indicado un periodo de 9

3er. Simposio Bayer de Actualizacin Veterinaria8 horas y no de 12 horas entre dosis, para evitar las dosis tanto txicas como subteraputicas en algunos animales. En Estados Unidos existen preparaciones genricas. Nosotros hemos utilizado el clorazepato en perros que parecen haber respondido a la terapia oral con diazepam (es probable que el metabolito del diazepam [nordiazepam] sea el responsable de la eficacia). Tambin hemos usado el clorazepato intermitentemente para ayudar a los perros durante los ataques en pacientes que previamente estaban bien controlados (N. del T.: ataques conocidos en ingls como "break trough") para proporcionar un control adicional en pacientes epilpticos que tienen posibilidades de sufrir este tipo de ataques. O sea, cuando los intervalos entre ataques son tan regulares que el medicamento se puede administrar antes del ciclo del ataque, cuando el animal se vaya a transportar, durante fiestas, tormentas, etc. Felbamato El felbamato es un nuevo anticonvulsivo aprobado en Estados Unidos en 1994 para uso en pacientes epilpticos, ya sea solo o en combinacin con otros anticonvulsivos. De manera similar al meprobamato, este compuesto ha demostrado ser sumamente eficaz y seguro en el tratamiento de ataques parciales y generalizados en seres humanos, incluyendo a los que son refractarios a otros anticonvulsivos. En perros el t_ del felbamato es hasta de 14 horas. Este compuesto ha demostrado ser seguro en nuestro laboratorio a dosis que van desde 15 mg/Kg divididas de 2 a 3 veces al da (de b.i.d. a t.i.d.) (dosis marcadora teraputica de inicio) a 300 mg/Kg divididos t.i.d.. Ntese que los informes de enfermedad heptica no se han demostrado en perros que tampoco estaban recibiendo concurrentemente fenobarbital a concentraciones prximas al mximo del rango teraputico; sin embargo, la prudencia sugiere que siempre que se utilicen dos frmacos metabolizados en el hgado, conviene monitorear la funcin heptica. Tampoco hemos detectado cambios en los parmetros hematopoyticos en los perros tratados con felbamato; sin embargo, debido a que slo se ha estudiado un pequeo nmero de perros, no se puede garantizar la seguridad del felbamato. Debido a su vida media relativamente corta que probablemente sea an ms corta en perros que estn recibiendo fenobarbital tal vez sea necesario administrar el felbamato a intervalos de 8 horas. Actualmente no existe una manera fcil ni costeable de hacer pruebas para determinar la concentracin de felbamato; sin embargo, este compuesto es tan seguro que parece no ser necesario monitorear las dosis. Su uso clnico se est estudiando actualmente en perros. Si no se controlan los ataques con la dosis de inicio (15 mg/Kg divididas cada 12 horas), lo que hacemos es incrementar la dosis progresivamente a razn de 15 mg/Kg cada vez. Es necesario monitorear las dosis de fenobarbital a medida que se incrementan las dosis de felbamato, toda vez que las interacciones medicamentosas pueden complicar la terapia. Se ha informado sobre la existencia de efectos colaterales (sedacin nausea y vmito) principalmente en pacientes que estn recibiendo otros anticonvulsivos. Es posible reducir las concentraciones de fenobarbital en pacientes controlados con felbamato; no obstante, nosotros no disminuimos las concentraciones de fenobarbital ms all de los valores de lnea base sino hasta haber controlado los ataques durante cuando menos 2 intervalos entre ataques. La principal desventaja del felbamato es su costo. Otros Anticonvulsivos Se estn aprobando nuevos anticonvulsivos para uso en humanos. La gabapentina es una de ellos. Este compuesto se elimina por va renal y tiene una vida media corta; no obstante, en nuestra experiencia no ha demostrado ser efectiva en perros, ni siquiera a dosis elevadas, superiores a los 1,200 mg divididos 3 veces al da. Es necesario estudiar ms afondo este compuesto antes de poder recomendar su uso rutinario. De la misma manera, debido a la variabilidad en la respuesta y disposicin, cualquier medicamento nuevo que se apruebe para uso humano se debe estudiar en perros antes de emplearlo como antiepilptico. La zonisamida es el ms nuevo de los anticonvulsivos para humanos. Se trata de una sulfonamida que se excreta en la orina. Su vida media es suficientemente prolongada (20 horas) como para poder implementar su dosificacin dos veces al da. Actualmente se estn corriendo los estudios en perros a dosis de 4 a 6 mg/Kg dos veces al da. Pacientes que No Responden a la Terapia Combinada La adicin de un tercer anticonvulsivo est indicada en pacientes que no responden al uso de dos productos (despus de haber documentado la falla a las concentraciones mximas aceptables de los dos compuestos). Por lo general, el felbamato es nuestro producto de tercera eleccin. 10

3er. Simposio Bayer de Actualizacin VeterinariaManejo Agudo El uso de compuestos quimicofarmacuticos en el manejo agudo de los ataques se debe considerar en forma individual para cada compuesto apropiado. La terapia aguda de los ataques (estado epilptico) se basa preferentemente en el diazepam (dosis fuerte IV para lograr efecto). El control con el diazepam se puede prolongar mediante la administracin continua del compuesto en forma de una infusin IV constante (de 2 a 5 mg/hora con dextrosa al 5%), o mediante la administracin de fenobarbital (de 2 a 6 mg/Kg) IM (para evitar depresin respiratoria o cardaca). El clonazepam (de 0.05 a 0.2 mg/Kg IV) puede tener eficacia antiepilptica de mayor duracin (aunque no necesariamente es ms eficaz) que el diazepam. Desgraciadamente, en Estados Unidos no existe en el mercado una preparacin IV. De manera alternativa se puede administrar fenobarbital como primera eleccin (dosis grande IV para tener efecto, como dosis de carga). Ntese que por cada 3 mg/Kg de fenobarbital administrados IV, sus concentraciones sricas se incrementan en aproximadamente 5 mg/ml. En un paciente que no est recibiendo fenobarbital al momento de iniciar la terapia, puede ser necesario administrar hasta 18 mg/Kg como dosis total (dados en incrementos de 3 a 6 mg/Kg, con intervalos de 15 a 30 minutos) para lograr el rango teraputico medio (30 mg/ml). La distribucin del fenobarbital en el sistema nervioso central puede tardar de 15 a 30 minutos. El fracaso en el control del ataque puede indicar la necesidad de usar pentobarbital, que es un anestsico general y no un anticonvulsivo; sin embargo, una ventaja del pentobarbital es su efecto protector sobre el cerebro durante los perodos de hipoxia inducidos por el ataque. Se debe considerar el uso de vas alternativas para la terapia anticonvulsiva cuando se trate de clientes que intenten controlar los ataques que ponen en riesgo la vida de sus mascotas y que no tengan acceso inmediato a la asistencia del mdico veterinario. El diazepam se puede administrar intranasalmente (a la misma dosis de uso IV). El fenobarbital (5 mg/Kg), el diazepam y el lonezepam son parcialmente biodisponibles despus de la administracin dental. El bromuro tambin se puede dar por va rectal. El riesgo de sobrecarga de potasio se puede minimizar mediante la administracin de la dosis de ataque a lo largo de un perodo de 12 a 24 horas en incrementos de 5 a 15 ml. En trminos generales se debe evitar la anestesia general congas en el paciente con estado epilptico debido al riesgo de hepatotoxicidad inducida por el anestsico, la cual se puede presentar en caso de terapia prolongada. En caso de utilizarlos, se debern seleccionar anestsicos con efecto hepatotxico mnimo. La suspensin de la terapia se debe realizar con precaucin para minimizar el riesgo de ataques. El propofol y el etomidato son dos agentes qumicos para inmovilizacin que, aunque son caros, se caracterizan por sus efectos anticonvulsivos. De los dos, el etomidato (que existe slo para uso humano) se caracteriza por sus efectos protectores del sistema nerviosos central. El estado epilptico puede requerir el manejo del edema cerebral (por ejemplo con manitol). Y se debe evitar el uso de glucocorticoides. Cuadro 1 Informacin de las dosis de diversos anticonvulsivos selectos que se utilizan en el tratamiento de la epilepsia en perros y gatos

Frmaco

Dosis mg/Kg1

Va

Intervalo entre Dosis 8 horas

T2 Horas

Tiempo para Estado Estable2

Rango Terapetico2

Clorazepato

0.5-1

PO

4-6 (das) 3-5 3 (das)

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