Doctoral dissertation

To be presented by permission of the Faculty of Medicine of the University of Kuopio

for public examination in Auditorium L3, Canthia building, University of Kuopio,

on Friday 9th November 2007, at 12 noon

Department of SurgeryUniversity of Kuopio

MARIANNE UDD

The Treatment and Risk Factors ofPeptic Ulcer Bleeding

JOKAKUOPIO 2007

KUOPION YLIOPISTON JULKAISUJA D. LÄÄKETIEDE 418KUOPIO UNIVERSITY PUBLICATIONS D. MEDICAL SCIENCES 418

Distributor : Kuopio University Library P.O. Box 1627 FI-70211 KUOPIO FINLAND Tel. +358 17 163 430 Fax +358 17 163 410 www.uku.fi/kirjasto/julkaisutoiminta/julkmyyn.html

Series Editors: Professor Esko Alhava, M.D., Ph.D. Institute of Clinical Medicine, Department of Surgery Professor Raimo Sulkava, M.D., Ph.D. School of Public Health and Clinical Nutrition Professor Markku Tammi, M.D., Ph.D. Institute of Biomedicine, Department of Anatomy

Author´s address: Department of Surgery Helsinki University Central Hospital FI-00290 HUS Fax +358 9 471 5646 E-mail : marianne.udd@hus.f i

Supervisors: Docent Risto Julkunen, M.D. Department of Internal Medicine Kuopio University Hospital

Professor Antero Palmu Department of Surgery Central Finland Central Hospital Jyväskylä

Docent Pekka Miettinen, M.D. Department of Surgery Kuopio University Hospital

Reviewers: Docent Anna-Liisa Karvonen, M.D. Department of Internal Medicine Tampere University Hospital

Professor Jyrki Mäkelä Department of Surgery Oulu University Hospital

Opponent: Docent Jari Ovaska, M.D. Department of Surgery Turku University Central Hospital

ISBN 978-951-27-0678-5ISBN 978-951-27-0755-3 (PDF)ISSN 1235-0303

KopijyväKuopio 2007Finland

Udd, Marianne. The Treatment and Risk Factors of Peptic Ulcer Bleeding. Kuopio UniversityPublications D. Medical Sciences 418. 2007. 88 p.ISBN 978­951­27­0678­5ISBN 978­951­27­0755­3 (PDF)ISSN 1235­0303

ABSTRACT   The  incidence  of  acute  upper  gastrointestinal  bleeding  has  been  100/100000  inhabitants  inWestern  countries. Peptic  ulcer  bleeding  (PUB)  was  the  source of  bleeding  in  50%  of  thesecases.  The  incidence  of  non­complicated  peptic  ulcer  has  decreased  while  that  of  PUB  hasincreased.  The  mortality  of  bleeding  patients  has  not  significantly  decreased  despite  newtherapeutic  options.  Controversial  results  in  few  studies  concerning  the  medical  treatment  ofPUB  after  endoscopic  treatment  complicates  sound  clinical  decision  making  in  patient  care.Furthermore, the risk profile of these patients and the impact of treatment on H.pylori have beenstudied seldom, especially in Finnish patients.   The  significance  of  gastric  acid  inhibition  following  successful  endoscopic  therapy  inpreventing rebleeding and reducing mortality in PUB was studied by testing the equivalence of aregular dose (20 mg once a day for 72 hours, n = 73) and a high dose of omeprazole (80 mgbolus + 8 mg/h for 72 hours, n = 69) in a prospective randomised double blind trial. Both doseswere equally effective based on rebleeding rates, need of emergency surgery and mortality. Thefactors associated with rebleeding were shock on admission and duodenal ulcer (DU).   In  PUB  an  intragastric  pH­level  >  4  is  considered  necessary  to  prevent  dissolving  of  theformed  fibrin  clot.  Therefore,  intragastric  pH  monitoring  for  72  hours  was  performed  in  7  ofpatients of  the regular  and 6 of  the  high dose group.  The  regular dose of  omeprazole  raisedboth mean and median 24­hour intragastric pH > 4  in patients with PUB. This reduction  in theacidity  together  with  endoscopic  therapy  is  probably  sufficient  to  maintain  haemostasis.  Thehigh dose kept the pH almost constantly > 6.   A case­control study of PUB patients (n = 94) and controls (n = 94) of age (  5 years) and sexmatched  non­ulcer  patients  attending  elective  endoscopy  was  undertaken  to  analyse  riskfactors for PUB. A questionnaire concerning possible  risk factors was completed. H.pylori wasdetermined positive  if histology and/or urease test were positive. CagA antibodies of IgG classof H.pylori were determined by an immunoblot method. H.pylori infection, the use of ASA, otherNSAIDs  with    1  defined  daily  doses,  smoking    20  cigarettes  daily  and  previous  DU  wereindependent  risk  factors  for  PUB.  Two  of  them  were  present  simultaneously  in  2/3  of  thepatients. However, the combination of risk factors did not increase the risk. Of H.pylori positivesubjects,  97%  of  the  cases  and  96%  of  the  controls  had  CagA  strains.  ASA,  ibuprofen,ketoprofen and smoking had a dose­dependent association with PUB.    The effect of a 3­day treatment of omeprazole on the colonisation of H.pylori  in the stomachwas studied in patients with PUB. H.pylori status was assessed by histology and urease test ofgastric biopsies at pre­entry and after 3 days of therapy in 51 patients receiving the regular doseand in 50 patients receiving the high dose of omeprazole. A marked disappearance of H.pyloriwas found with both regimens, but with the high dose, tests for the diagnosis of H.pylori becamenegative  significantly more often  than  with  the  regular  dose, 60%  vs.  27.5%,  p =  0.001  (anytest),  67.6% vs.  31.7%, p = 0.003  (histology)  and 82.2% vs.  43.6%, p = 0.001 (urease  test).Samples to find H.pylori should be taken before any omeprazole treatment, or the presence ofthe bacteria may be overlooked.

National Library of Medicine Classification: QV 69, QV 95, QW 154, WI 141, WI 350, WI 360, WI370Medical subject headings: Anti­Inflammatory Agents, Non­Steroidal; Anti­Ulcer Agents; Aspirin;Double­Blind  Method;  Duodenal  Ulcer;  Endoscopy,  Digestive  System;  Helicobacter  pylori;Mortality;  Omeprazole;  Peptic  Ulcer  Hemorrhage/drug  therapy;  Peptic  UlcerHemorrhage/prevention and  control;  Prospective  Studies; Randomized  Controlled  Trials; Riskfactors; Smoking; Stomach Ulcer/complications;  Warfarin

                                                                                   To Jouko, Maria, Annmari and Max

ACKNOWLEDGEMENTS

   The  present  work  was  carried  out  in  the  Department  of  Surgery,  Central  FinlandCentral  Hospital,  Jyväskylä,  and  in  the  Department  of  Surgery  and  theGastroenterology  Unit  of  the  Department  of  Internal  Medicine,  Kuopio  UniversityHospital, Kuopio in 1994­2007.   I  want  to  express  my  respect  and  appreciation  to  Professor  Esko  Alhava,  M.D.,Ph.D., Head of the Department of Surgery, for the possibility  to carry out  this study.  Iam  indebted to  him for  his  lectures  in surgery,  because they  inspired me  to start mysurgical career.   I am deeply grateful to my supervisors Professor Antero Palmu, M.D, Ph.D., DocentRisto  Julkunen,  M.D.,  Ph.D.,  and  Docent  Pekka  Miettinen,  M.D.,  Ph.D.,  for  theirpatience and belief in me during these many years.   I thank Docent Risto Julkunen, M.D., Ph.D., for his unique and  invaluable ideas andprofessional guidance. He revised manuscripts precisely and with excellent English.   I am especially grateful  to Professor Antero Palmu, M.D., Ph.D., my supervisor,  forhis encouragement and support during the scientific work and during early years of mysurgical career in Jyväskylä.   Docent Pekka Miettinen, M.D., has been an excellent supervisor and a true friend. Hehas  patiently  helped  me  with  many  problems  during  this  study.  His  wide  clinicalexperience has been of inestimable value.   I am deeply  indebted  to Harri Mustonen, D.Sci.,  for his  indispensable help with  thestatistical analyses and other problems with the manuscripts.   I  want  to  express  my  appreciation  to  all  my  co­authors  Docent  Markku  Heikkinen,M.D.,  Ph.D.,  Esko  Janatuinen,  M.D.,  Docent  Matti  V  Kairaluoma,  M.D.,  Ph.D.,  MarjaLohman M.D., Docent Pentti Pasanen, M.D., Ph.D., and Riitta Tarvainen, M.D., Ph.D.This work was possible, because  they took part  in  the  laborious  study protocol.    JariTöyry M.D., Ph.D., and Professor Esko Vanninen, M.D., Ph.D., did an excellent job withintragastric pH monitoring.    I  want  to  acknowledge  Docent  Anna­Liisa  Karvonen,  M.D.,  Ph.D.,  and  ProfessorJyrki  Mäkelä,  M.D.,  Ph.D.,  reviewers of  this  thesis,  for  their prompt and  professionalwork and valuable comments.   I  extend  my  sincere  gratitude  to  all  the  physicians  and  nurses  who  participated  inrecruiting  patients,  performing  endoscopies  and  recording  the  data  in  the  KuopioUniversity  Hospital  and  the  Central  Finland  Central  Hospital.  Their  contribution  wasessential in completing the study. I also wish to thank Docent David Laaksonen, M.D.,Ph.D., MPH, for his excellent work in revising the English text of the thesis.   My  sincere  appreciation  goes  to  Professor  Eero  Kivilaakso  for  giving  me  thepossibility  to  specialise  in  surgery  in  the  Department  of  Gastroenterological  andGeneral  Surgery, Helsinki University  Central  Hospital.  I  am fortunate  to  have  had anopportunity to work in his Department.

   I  owe  my  warmest  thanks  to  all  my  friends  and  colleagues  at  the  Department  ofGastroenterological and General Surgery, Helsinki University Central Hospital, for theirconfidence  in  me.  I  am  particular  grateful  to  Laura  Renkonen­Sinisalo  for  friendshipand sincere support.  I thank Pauli Puolakkainen for his optimism toward my scientificcareer and offering good facilities for writing the thesis.   I offer my warm thanks to my mother Tellervo, my father Oskari, my sister Susanneand my brother Eerik for their love, encouragement and belief in me. I thank my cousinAnne for a life­long friendship.   Finally  I want  to thank my family Jouko, Maria, Annmari and Max for  their  love andsupport. I thank Jouko for fulfilling the promise of never having a boring life with him.   This study was financially  supported by grants  from the Finnish GastroenterologicalAssociation,  the  Finnish  Medical  Foundation  (Duodecim)  and  the  Finnish­NorwegianMedical Foundation.

Espoo, October 2007

Marianne Udd

ABBREVIATIONS

ASA acetylsalicylic acidASA­TP ASA as thrombosis prophylaxisASA­P ASA as pain medicineCagA cytotoxin associated gene ADDD defined daily doseDU duodenal ulcerGU gastric ulcerH2 blocker     histamine­2 receptor antagonistH.pylori Helicobacter pyloriIgG immunoglobulin GIV intravenousNBVV non­bleeding visible vesselNSAID non­steroidal anti­inflammatory drugNANSAID non­ASA­NSAIDOGD oesophagogastroduodenoscopyPPI proton pump inhibitorPUB peptic ulcer bleedingSD standard deviation

DEFINITIONS

Change of H.pylori colonisation byhistology:    change to negative colonisation 1­0: (from grade 1 to grade 0), 2­0: (from grade

2 to grade 0) and 3­0: (from grade 3 to grade 0)    decrease in density 2­1: (from grade 2 to grade 1), 3­1: (from grade

3 to grade 1), 3­2: (from grade 3 to grade 2)    no change in density 1­1: (remains grade 1), 2­2: (remains grade 2),

3­3: (remains grade 3)    increase in density 1­2: (from grade 1 to grade 2), 1­3: (from grade

1 to grade 3)

Defined daily dose the assumed average maintenance dose perday for a drug used for its main indication inadults

Duodenal ulcer bulbar or duodenal ulcer

Gastric ulcer gastric, prepyloric or pyloric ulcers

High dose of omeprazole infusion      80 mg bolus + 8 mg/ h for 72 hours

Long­term mortality > 30 day mortality

Rebleeding rebleeding found in OGD necessitatingendoscopic therapy and/or surgery; orpersistent bleeding (haematemesis, melena,shock) necessitating repeated endoscopictherapy or emergency operation

Regular dose  of omeprazoleinfusion

20 mg once a day for 72 hours

Short­term mortality  30­day mortality

LIST OF ORIGINAL PUBLICATIONS

I.  Udd  M,  Miettinen  P,  Palmu  A,  Heikkinen  M,  Janatuinen  E,  Pasanen  P,Tarvainen  R,  Kairaluoma  MV,  Lohman  M,  Mustonen  H,  Julkunen  R.Regular­dose  versus  high­dose  omeprazole  in  peptic  ulcer  bleeding:  Aprospective randomized double­blind study. Scand J Gastroenterol. 2001;36:1332­8.

II.  Udd M, Töyry J, Miettinen P, Vanninen E, Mustonen H, Julkunen R. Theeffect of regular and high doses of omeprazole on the  intragastric acidityin patients with bleeding peptic ulcer treated endoscopically: A clinical trialwith continuous  intragastric  pH  monitoring.  Eur  J Gastroenterol Hepatol.2005; 17:1351­6.

III.  Udd  M,  Miettinen  P,  Palmu  A,  Heikkinen  M,  Janatuinen  E,  Pasanen  P,Tarvainen R, Mustonen H, Julkunen R. Analysis of  risk  factors and  theircombinations  in  acute  gastroduodenal  ulcer  bleeding.  A  case­controlstudy. Accepted for publication in Scand J Gastroenterol.

IV.  Udd M, Miettinen P, Palmu A, Julkunen R. Effect of short­term treatmentwith regular or high doses of omeprazole on the detection of Helicobacterpylori  in bleeding peptic ulcer patients. Scand J Gastroenterol. 2003; 38:588­93.

CONTENTS1. INTRODUCTION .................................................................................................... 152. REVIEW OF LITERATURE .................................................................................... 16

2.1. Definition of peptic ulcer................................................................................ 162.2. Historical aspects of PUB .............................................................................. 162.3. Epidemiology of the PUB............................................................................... 16

2.3.1. Incidence of gastrointestinal bleeding ................................................... 162.3.2. Incidence of peptic ulcer and bleeding .................................................. 172.3.3. Incidence of DU and GU bleeding ........................................................... 172.3.4. Recurrence ............................................................................................... 182.3.5. 30­day mortality ....................................................................................... 182.3.6. Long­term mortality ................................................................................. 18

2.4. Risk factors of PUB ........................................................................................ 192.4.1. Previous history of peptic ulcer and bleeding ....................................... 192.4.2. Concomitant diseases and age ............................................................... 192.4.3. H.pylori ..................................................................................................... 192.4.3.1. CagA strains of H.pylori ....................................................................... 202.4.4. NSAIDs including ASA ............................................................................ 212.4.4.1. Recent use of NSAIDs .......................................................................... 212.4.4.2. Different NSAIDs ................................................................................... 212.4.4.3. Dose­dependence of NSAIDs ............................................................... 222.4.4.4. Deaths and bleeding associated with NSAIDs .................................... 222.4.5. Anticoagulants ......................................................................................... 222.4.6. Corticosteroids ........................................................................................ 232.4.7. Other drugs .............................................................................................. 232.4.8. Smoking.................................................................................................... 242.4.9. Alcohol consumption .............................................................................. 242.4.10. Combination of risk factors................................................................... 252.4.10.1. H.pylori and NSAIDs ........................................................................... 252.4.10.2. Anticoagulants and NSAIDs ............................................................... 252.4.11. Helicobacter pylori­negative non­NSAID peptic ulcer ......................... 25

2.5. Endoscopic and clinical factors associated with PUB ................................ 262.5.1. Forrest classification ............................................................................... 262.5.2. Endoscopic signs of acute or recent haemorrhage predictingrebleeding .......................................................................................................... 262.5.3. Other endoscopic predictors of rebleeding ........................................... 272.5.4. Clinical risk factors for rebleeding ......................................................... 272.5.5. Timing of rebleeding ................................................................................ 272.5.6. Risk of rebleeding and early discharge .................................................. 28

2.6. Treatment ........................................................................................................ 282.6.1. Endoscopic therapy ................................................................................. 282.6.2. Operative treatment ................................................................................. 292.6.3. Angioembolisation................................................................................... 302.6.4. Drug treatment ......................................................................................... 312.6.4.1. Theory .................................................................................................... 312.6.4.2. H2 receptor antagonists ....................................................................... 312.6.4.3. Proton pump inhibitors......................................................................... 322.6.4.3.1. Proton pump inhibitors without endoscopic therapy ...................... 322.6.4.3.2. Proton pump inhibitors compared with endoscopic therapy ......... 32

2.6.4.3.3. Proton pump inhibitors versus placebo following endoscopictherapy ............................................................................................................... 332.6.4.3.4. Proton pump inhibitors versus H2 blockers following endoscopictherapy ............................................................................................................... 332.6.4.3.5. Proton pump inhibitors and endoscopic therapy ............................ 342.6.4.4. Somatostatin, tranexamic acid and sucralfate.................................... 36

2.7. The effect of drug treatment on intragastric pH ........................................... 362.7.1. Intragastric pH in healthy volunteers ..................................................... 362.7.2. Intragastric pH in peptic ulcer bleeding ................................................. 372.7.3. The effect of H.pylori on intragastric pH ................................................ 382.7.4. CYP2C19 genotype and intragastric pH ................................................. 38

2.8. Omeprazole and H.pylori ............................................................................... 382.8.1. Effect of omeprazole on H.pylori ............................................................ 382.8.2. Detection of H.pylori ................................................................................ 392.8.3. PUB and test reliability for H.pylori ........................................................ 392.8.4. Recurrent bleeding after eradication of H.pylori ................................... 39

2.9. Clinical practice today and future aspects ................................................... 403. AIMS OF THE PRESENT STUDY .......................................................................... 414. PATIENTS.............................................................................................................. 425. METHODS.............................................................................................................. 466. RESULTS............................................................................................................... 507. DISCUSSION ......................................................................................................... 578. SUMMARY ............................................................................................................. 619. CONCLUSIONS ..................................................................................................... 6310. REFERENCES ..................................................................................................... 64ORIGINAL PUBLICATIONS (I­IV) .............................................................................. 85

15

1. INTRODUCTION

The incidence of upper gastrointestinal bleeding has been 100/100000 habitants peryear  in  Western  world  (Rockall  et  al.  1995).  Of  these  patients  40  ­  57%  have  beenreported to have a peptic ulcer (Soplepmann et al. 1997a; van Leerdam et al. 2003). Ithas been estimated that altogether 10 ­ 20% of all peptic ulcers bleed. Especially in theelderly, this bleeding event may be the first sign of the ulcer disease (Imhof et al. 1997;Kemppainen et al. 1997).  Although  the  majority  of  bleeding  episodes  cease  spontaneously,  still  20%  requireintervention (Choudari et al. 1994; Williams et al. 1993). Before the era of endoscopictherapy, patients with major bleeding events underwent emergency  surgery  (Wara etal. 1983). Most of the other patients had an early elective operation.   Today the diagnosis of PUB is made by endoscopy. Signs of acute or recent bleedingfound  on  diagnostic  endoscopy  can  predict  the  risk  of  rebleeding.  Some  form  ofendoscopic  therapy  is  usually  indicated  when  these  high  risk  signs  exist.  Afterendoscopic  therapy  there  is  still  a  20%  risk of  rebleeding  (Thomopoulos et  al. 2001;Villanueva et al. 1993).  Medical  treatment  is  considered  necessary  to  reduce  the  risk  of  rebleeding.  PPIsdecrease  gastric  acid  secretion  and  heal  ulcers  (Graham  et  al.  1990).  These  drugshave  also  been  used  in  the  acute  bleeding  phase  to  increase  intragastric  pH  andthereby  control  bleeding.  Although  high  doses  of  PPIs  have  been  found  superior  toplacebo in this respect, the role of regular doses has remained obscure.   In  case­control  studies  NSAIDs  (Imhof  et  al.  1997;  Labenz  et  al.  1999;  Wu  et  al.1999),  smoking  (Stack  et  al.  2002;  Tzourmakliotis  et  al.  2004;  Weil  et  al.  2000)  andH.pylori (Labenz et al. 1999; Stack et al. 2002; Wu et al. 1999) have been reported asindividual single risk factors for PUB, but their concurrence in patients has seldom beenstudied. Furthermore,  the role  of multiple  risk  factors  in  the  same patient has gainedlittle  attention  in  various  investigations. Helicobacter pylori is  regarded  as  one of  themost  important  causes  of  peptic  ulcer.  Its  early  detection  is  fundamental  for  thepurpose of eradication to prevent ulcer recurrence. However, there are only scant dataof the early effect of PPI treatment on the detection of H.pylori.   The purpose of the present work was to assess the risk profile of PUB patients and tostudy  the effect of modern medical  treatment after endoscopic  therapy on  the clinicaloutcome of PUB, on the intragastric acidity and on the detection of H.pylori in PUB in aprospective randomised double blind setting.

16

2. REVIEW OF LITERATURE

2.1. Definition of peptic ulcer

   Peptic  ulcer  is  a  chronic  defect  in  the  gastrointestinal  mucosa  extending  throughmuscularis mucosae  (Oi and  Sakurai  1959;  Oi et al.  1959).  The  defect persists as  afunction  of  the  acid  peptic  activity  in  gastric  juice.  Major  bleeding  occurs  when  theulcerative process reaches underlying submucosal vessels.

2.2. Historical aspects of PUB

   The first suggested description of gastric haemorrhage attributed to an ulcer is in theEgyptian  Papyrus  Ebers  (Kravetz  2003).  There  are  cases  of  PUB  in  the  medicalliterature since 12th century.  The treatment of PUB became a clinical option when gastric surgery was begun in the1880s.  Roux  and  von  Mikulicz  succeeded  with  suture­ligation  in  a  few  cases,  andothers  tried  local  excision of  the  bleeding  ulcer.  Eventually,  gastrectomy  prevailed  inthese  cases  (Weil  and  Buchberger  1999).  In  the  1920s,  the  Sippy  regimen,  whichconsisted of hourly milk and cream feedings alternating with hourly calcium and sodiumbicarbonate,  was  used  to  neutralise  hydrochloric  acid.  Antacids  to  neutralise  acidicgastric  juice  and  anticolinergics  to  reduce  secretion  of  gastric  acid  were  given  incombination products to heal ulcers from the beginning of the 1900s (Scheindlin 2005).Rigid endoscopes were available already  in 1930s (Douthwaite and Lintott 1938), butthey  were  rarely  used  in  acute  upper  gastrointestinal  bleeding  (Palmer  1969).Fiberoptic  endoscopes  have  been  used  since  the  1960s.  Therapeutic  endoscopybecame  a  rational  therapeutic  option  in  the  1980s  (Pitcher  1990).  Before  that  era,patients  with  major  bleeding  events  had  an  emergency  operation,  but  mortalityfollowing emergency surgery has been as high as 36% (Wara et al. 1983).

2.3. Epidemiology of the PUB

2.3.1. Incidence of gastrointestinal bleeding

    The  overall  incidence  of  gastrointestinal  bleeding  has  varied  between  63/100000(Soplepmann et al. 1997a; van Leerdam et al. 2003) and 100/100000 hospitalisationsper year  in England  (Rockall et al. 1995),  in  the USA (Longstreth 1995) and  in Tartu,Estonia  (Soplepmann et  al. 1997a).  In Scotland  the  incidence  was  even  67%  higher(Blatchford  et  al.  1997).  The  rate  increases  markedly  with  age  (Rockall  et  al.  1995;Soplepmann et al. 1997b). However, at  the end of  the second millennium  the overallincidence of PUB has further decreased  in Netherlands  to 47.7 per 100000 habitants(van Leerdam et al. 2003). PUB has been reported to account for 40­57% of all caseswith upper gastrointestinal bleeding (Longstreth 1995; Rockall et al. 1995; Soplepmannet al. 1997a; van Leerdam et al. 2003).

17

2.3.2. Incidence of peptic ulcer and bleeding

   The  clinical  presentation  and  frequency  of  peptic  ulcer  has  varied  during  previousdecades. The  incidence of uncomplicated peptic ulcer  in terms of hospitalisations hasdecreased,  like  in  the  United  States  between  1970  and  1985  (Kurata  and  Corboy1988).  In  the Netherlands the  incidence was halved between 1992 and 2003 (Post etal.  2006).  In  Finland  elective  operations  for  peptic  ulcer  disease  decreased  by  89%between years 1972 and 1999 (Paimela et al. 2002).    In contradiction to the overall decline  in the  incidence of peptic ulcer complicationslike bleeding have increased in the United States from 1970 ­ 1985 (Kurata and Corboy1988), in Denmark from 1981 ­ 1993 (Andersen et al. 1998) and in England from 1989 ­1999  (Higham et  al. 2002).  Between  the  years  1974  – 1986  in Massachusetts  therewas a decline  in elective peptic ulcer operations, but  the operations performed due toperforation or bleeding remained constant (Welch et al. 1986).   The  incidence of emergency operations  increased by 44 % (from 5.2 to 7.5 /100000inhabitants) in Finland during the period 1972 ­ 1999 (Paimela et al. 2002). The numberof hospitalisations for PUB increased at least twofold between 1979 and 1984 (Tilvis etal. 1987).   More  recently  in  Denmark  the  incidence  of  uncomplicated  and  perforated  pepticulcers decreased further, in DU from 55 to 37/100000 and in GU from 56 to 40/100000,but that of PUB remained the same, 55/100000 inhabitants (Lassen et al. 2006).   On the other hand,  the annual  incidence of surgery for PUB remained stable during1977­1988  in  Northern  Finland  (Mäkelä  et  al.  1992).  In  Düsseldorf,  Germany,  theincidence of PUB has been stable between the years 1990 and 2000, at 50 per 100000inhabitants per year (Ohmann et al. 2005).

2.3.3. Incidence of DU and GU bleeding

   In  the Amsterdam area,  the  incidence  of  GU  (10/100000  inhabitants  per  year)  andDU bleeding (13/100000  inhabitants per year) has remained the same between years1993/1994 and 2000  (van Leerdam et al.  2003).  In Tartu, Estonia,  the  incidence  hasbeen much higher, 57/100000 adults per year (Soplepmann et al. 1997b). It was 82.7/100000 per year for men and 36.1 for women while the male to female ratio for GU was1.6:1 and for DU 4.4:1.   In  Denmark  in  1981­2003  the  hospitalisation  rates  of  PUB  in  women  increased(standardised  rate  ratio  1.22  for  gastric  ulcer  bleeding  and  1.7  for  duodenal  ulcerbleeding) but that of men remained almost the same (Andersen et al. 1998).

18

2.3.4. Recurrence

    After  the  first episode  of PUB, further episodes  of bleeding can occur. Recurrencerate  of 6%  has  been  found  in 3  months  follow­up  (Hasselgren  et  al. 1998), 9%  afterfollow­up of 36 months (median) (Kubba et al. 1997) and 18% after 8 years (Fischer etal. 1994).

2.3.5. 30­day mortality

   Despite  improvements  in  therapeutic  methods,  intensive  monitoring  and  new  acid­suppressing medication, the mortality of PUB has remained stable during last decadesin  Western  countries.  The  mortality  of  PUB  in  general  has  been  15%  in  NorthernFinland between 1977 and 1988 (Mäkelä et al. 1992), 8% in 1993 and 1995 (Mäkelä etal. 1996) and 5.5% in Gothenburg in 1989 and 1993 (Hasselgren et al. 1998) whereasthat of complicated peptic ulcer was 11% in Denmark 1993 ­ 2000 (Lassen et al. 2006).The combined mortality of peptic ulcer perforation and bleeding  increased from 4.2  to7.3/100000 inhabitants per year in Finland 1972 ­ 1999 (Paimela et al. 2002).   Age  and  Forrest  class  (Rockall  et  al.  1996a;  Chow  et  al.  1998;  Hasselgren  et  al.1998),  concomitant  diseases,  rate  of  rebleeding  (Rockall  et  al.  1996a)  and  need  foremergency surgery (Chow et al. 1998) have  influenced mortality.  In another study thenumber of concomitant diseases but not age  increased mortality among PUB patients(Mueller et al. 1994).   Treating  these  patients  remains  a  clinical  challenge,  since  many  are  elderly,  withconcurrent  illnesses  and  multiple  medications.  In  these  circumstances  not  only  theendoscopic signs of acute or recent bleeding, but also background factors predict  theoutcome.

2.3.6. Long­term mortality

   After an episode of PUB, the risk of death is estimated to be 2­fold compared with thegeneral population. This  risk  is  less  than 2­fold  in  the  elderly but 7­fold  in  the middleaged,  suggesting  that  PUB  could  be  a  marker  of  a  general  deterioration  in  health(Ruigomez et al. 2000).   Worsened  long­term  survival  after  an  episode  of  PUB  has  been  found  in  Scottishpopulation (Kubba et al. 1997) and  in Gothenburg (Hasselgren et al. 1998).  In elderlyPUB  patients  the  6  year  survival  estimate  was  almost  20%  worse  than  expectedaccording  to  national  death  rates  despite  prophylaxis  with  H2  blockers.  Decreasedsurvival  was  associated  with  other  concomitant  diseases  (cancer,  respiratory,cardiovascular)  rather  than  recurrence  of  peptic  ulcer  complications  (Hudson  et  al.1995a).

19

2.4. Risk factors of PUB

2.4.1. Previous history of peptic ulcer and bleeding

   Previous peptic ulcer increases the risk of a new episode of ulcer and bleeding. Therisk has been estimated to be 4 to 6 fold (Stack et al. 2002; Weil et al. 2000). Typically26% to 40% of PUB patients have had peptic ulcer or bleeding earlier (Henriksson etal. 1998; Leivonen and Kivilaakso  1991; Savage et al. 1993; Stack et al. 2002). Thisrisk scenario may change  in  the future, since  in  years 1999­2000 PUB patients wereless  likely  to  have  a  history  of  ulcer  (25% versus 59%) compared  with PUB patientstreated 10 years earlier (Ohmann et al. 2005). Previous upper gastrointestinal bleedingalso  increases  the  risk of PUB (Gabriel et  al. 1991). However,  there are also  studiesindicating that previous ulcer  treatment has been a protective factor  for new bleedingepisode (Imhof et al. 1997).

2.4.2. Concomitant diseases and age

   In  a  meta­analysis  (Gabriel  et  al.  1991)  and  an  overview  of  epidemiologic  studies(Hernandez­Diaz  and  Rodriguez  2000),  the  risk  of  PUB  increases  with  age.  Lungdiseases  increased  the  risk  of  PUB  according  to  a  case­control  study  (Imhof  et  al.1997).

2.4.3. H.pylori

   H.pylori  is  a  spiral­shaped  gram­negative  bacterium  colonizing  the  gastric  mucosathat was first discovered by Marshall and Warren (Marshall and Warren 1984). H.pyloricauses chronic gastritis (Goodwin et al. 1986, Sipponen et al. 1994) and increases therisk of peptic ulcer (Voutilainen et al. 2001), especially duodenal ulcer (Graham 1989,Blaser  1998).  H.pylori  is  also  considered  a  risk  factor  for  gastric  adenocarcinoma(Parsonnet et al. 1991, Kokkola et al. 2005, Knekt et al. 2006), and it is associated withgastric MALT lymphoma (Wotherspoon et al. 1991).  Although half of the population ofthe world  is  infected with H.pylori, only 20 % of H. pylori­positive  subjects developedulcer disease during long­term follow­up (Forbes et al. 1994). The lifetime risk for ulcerdisease  in H.  pylori­positive  subjects  is  nonethless  3  times  higher  than  in H.  pylori­negative subjects (Nomura et al. 1994).   Duodenal gastric metaplasia is associated with high acid output and it is suggested tobe prerequisite for duodenal ulcer, because in the duodenum, H.pylori  is found only inareas with gastric metaplasia (Graham 1991). Widespread duodenal gastric metaplasiahas been associated with H.pylori­positive duodenal ulcer disease (Veijola et al. 2006).

Due  to  a  birth  cohort  effect,  the H.pylori  seroprevalence  has  fallen  over  the  lastdecades in developed countries (Banatvala et al. 1993, Sipponen et al. 1994, Kosunen

20

et  al  1997).  In  developing  countries,  most  people  are  infected  with  the  bacteria(Graham et al. 1991).   In PUB  the prevalence of H.pylori  infection has been  lower than  in  noncomplicatedpeptic ulcer disease (Stack et al. 2002; Wu et al. 1999). This may be due to ongoingPPI  medication  and  inaccurate  testing.  According  to  several  case­control  studiesH.pylori has been a risk factor for PUB, with 2 to 3­fold risk (Labenz et al. 1999; Stacket  al.  2002;  Wu  et  al.  1999).  In  one  case­control  study H.pylori  was  inverselyassociated with gastric ulcer bleeding (Pilotto et al. 1997).

2.4.3.1. CagA strains of H.pylori

   Virulence  factors  are  related  to  the  ability  of  a  microbe  to  induce  disease.  Truevirulence  factors  should  have  a  disease  association,  like  increased  mucosalinflammation.   Cytotoxin­associated  gene  A  has  been  studied  vigorously,  as  a  potential  virulencefactor. CagA in H.pylori positive subjects has been associated with peptic ulcer diseasein  Western  Europe  (Covacci  et  al.  1993)  and  the  United  States  (Cover  et  al.  1995;Nomura  et  al.  2002).  Cag  A  has  also  been  associated  with  PUB  (Henriksson  et  al.1998; Santolaria et al. 1999; Stack et al. 2002; Tzourmakliotis et al. 2004).   In a few case­control (Hsu et al. 2000; Lanas et al. 2002) and other studies (Grahamet al. 1996a) there was no association between CagA and peptic ulcer disease, and theprevalence  of  CagA  was  low  in  both  peptic  ulcer,  PUB  and  control  patients.  On  theother  hand,  in  North  America  (Evans  et  al.  1998;  Go  and  Graham  1996),  Sweden(Hamlet  et  al.  1999),  Estonia  (Andreson  et  al.  2002)  and  among  Asian  populations(Park  et  al.  1998)  the  prevalence  of  CagA  has  been  similarly  high  in  patients  withpeptic ulcer and controls. Therefore CagA may not serve as an appropriate marker ofmore virulent H.pylori strains.   The  results  from  studies  comparing  the  prevalence  of  antibodies  against  CagA  inpatients  with  and  without  peptic  ulcer  are  inconsistent.  CagA  itself  may  not  beresponsible for the inflammatory process. It is unclear if it has any specific role in pepticulcer disease. Neither CagA nor VacA seropositivities are better predictors of increasedpeptic  ulcer  risk  than  antibodies  against H.  pylori.  More  than  90%  of  strains  in  EastAsia are CagA and VacA positive. These factors may not be sufficient to cause moresevere  gastroduodenal  disease  (Gonzalez  et  al.  2003).  Cytotoxin  associated  genepathogenicity  island  PAI,  the  duodenal  ulcer­promoting  gene,  and  the  blood  groupantigen binding adhesion are possible virulence factors (Lu et al. 2005).

21

2.4.4. NSAIDs including ASA

   The ability of ASA to damage gastric mucosa was first described in 1938 (Douthwaiteand  Lintott  1938).  NSAIDs  cause  damage  in  the  gastroduodenal  mucosa  by  severalmechanisms. They are topically irritable and suppress mucosal prostaglandin synthesiswhich regulates mucosal defence mechanisms (Wallace 2000).   Cyclo­oxygenase  enzyme  (COX)  is  responsible  for  prostaglandin  synthesis  byconverting  arachidonic  acid  to  prostaglandins  and  thromboxane.  Gastrointestinalprostaglandins  protect  against  injury  by  stimulating  mucosal  bicarbonate  and  mucussecretion  and by  increasing mucosal  blood  flow.  COX exists  in  two  isoforms, COX­1and COX­2. The  former  predominates  in  the  stomach  and  the whole  gastrointestinaltract.  With  COX­2  inhibitor  NSAIDs,  the  incidences  of  gastroduodenal  lesions  havebeen lower than with the traditional NSAIDs (Bombardier et al. 2000). However, seriouscardiovascular side effects restrict the use of COX­2 inhibitors to rare patients (Grosseret al. 2006; Hernandez­Diaz et al. 2006). On the other hand, they are not without  therisk  of  upper  gastrointestinal  complications  (Garcia  Rodriguez  and  Barreales  Tolosa2007, Helin­Salmivaara et al. 1997) especially when  used  in combination with aspirin(Garcia Rodriguez and Barreales Tolosa 2007).   In  Finland  during  year  2000,  the  total  NSAID  consumption  was  61.2  DDD/1000inhabitants per  day. The 1­year prevalence  of NSAID use was 17.7%  in  a  sample of500 000  persons. Paracetamol  is  less often used and  the consumption of NSAIDs  ishigher in Finland than in other Nordic countries (Helin­Salmivaara et al. 2003).   The  use  of  NSAIDs  including  ASA  (Weil  et  al.  1995)  have  been  reported  to  beimportant risk factors for PUB, with a 3 to 8 ­fold higher risk according to meta­analysesof cohort (Gabriel et al. 1991) and case­control studies (Imhof et al. 1997; Labenz et al.1999; Wu et al. 1999). There has been a 4­fold risk of PUB with NSAIDs (Cullen et al.1997) and NANSAIDs among the elderly (Griffin et al. 1991).

2.4.4.1. Recent use of NSAIDs

    The bleeding event may often occur soon after  the  initiation of NSAIDs and mostlyduring the first month of the therapy (Somerville et al. 1986). The risk of PUB has beenestimated to be 11­fold within the first week of use (Lewis et al. 2002) and 7­ to 8­ foldwithin the first month in case­control studies (Griffin et al. 1991; Lanas et al. 2006) anda meta­analysis (Gabriel et al. 1991).

2.4.4.2. Different NSAIDs

   The  risk  of  PUB  associated  with  different  traditional  NSAID  drug  regimens  varies.According to a meta­analysis and case­control studies the risk of upper gastrointestinalbleeding or PUB has been the highest with ketoprofen, from 6­ to 30­fold (Hernandez­Diaz  and  Rodriguez  2000;  Lanas  et  al.  2006;  Lewis  et  al.  2002)  and  with  piroxicam

22

(Hernandez­Diaz  and  Rodriguez  2000;  Lanas  et  al.  2006).  With  ibuprofen  anddiclofenac the risk has been the lowest (Hernandez­Diaz and Rodriguez 2000; Lewis etal. 2002).   Ketoprofen  50  mg  caused  significantly  more  gastroduodenal  injury  than  ibuprofen400 mg, whereas ketoprofen 12.5 mg was equal  to  ibuprofen 400 mg (Donnelly et al.2000).  The  recommended  single  dose  of  ketoprofen  is  50–100  mg,  and  that  ofibuprofen 200­600 mg.

2.4.4.3. Dose­dependence of NSAIDs

   The  risk  of PUB  is  dependent  on  the dose  of NSAIDs  according  to meta­analyses(Gabriel  et  al.  1991),  case­control  (Lewis  et  al.  2002;  Stack  et  al.  2002;  Weil  et  al.1995) and prospective cohort studies (Hernandez­Diaz and Rodriguez 2000). Similarly,the risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation increases with increasing thedose (Gutthann et al. 1997). In the recent study of Stack et al. (2002) half of the casesconsumed some NSAID which may explain the high odds ratios: OR 10.6 for doses   1defined daily doses (DDD) and OR 20.6 for doses   1 DDD.  Furthermore, the use ofmultiple NSAIDs  has  been claimed  to  increase  the  risk  further  compared with  singleNSAID use (Gutthann et al. 1997; Weil et al. 1995).

2.4.4.4. Deaths and bleeding associated with NSAIDs

   In  England,  over  40%  of  the  8528  episodes  of  ulcer  bleeding  in  patients  over  60years  and over  40% of  the estimated 981  deaths per  year are  related to NSAID use(Langman  2001).  The  frequency  of  episodes  of  bleeding  and  deaths  would  beexpected  to be  reduced by 70%,  if NSAID was converted to  the  regimen with  lowestrisk.  If  the  dose  of  prophylactic  ASA  was  lowest  (75  mg)  the  frequency  of  bleedingepisodes and deaths would be expected to reduce by 30%. It has been estimated thaton  average  1  in  1200  patients  taking  NSAIDs  for  at  least  2  months  will  die  fromgastroduodenal  complications  (Tramer  et  al.  2000).  On  the  other  hand,  in  womencurrent use of  low dose ASA was associated with significantly  lower  risk of all­causemortality  when  compared  with  women  who  never  used  ASA  regularly  (Chan  et  al.2007a).

2.4.5. Anticoagulants

Warfarin is the most used anticoagulant and acts as a vitamin K antagonist.  Warfarinand other  anticoagulating drugs delay  the coagulation cascade. In placebo­controlledtrials of warfarin there has been no risk of bleeding, but these studies usually excludepatients with history of peptic ulcer (Mant et al. 2003). In a Finnish study 11.3% of PUBpatients  but  only  1.4%  of  hospital  controls  were  on  anticoagulants  (Leivonen  andKivilaakso 1991).

23

   The  clinical  outcome  has  been  similar  in  patients  with  acute  upper  gastrointestinalbleeding using warfarin and in bleeding patients not using warfarin (Thomopoulos et al.2005). In patients on warfarin and having signs of upper gastrointestinal bleeding 44%had  PUB  (Tabibian  1989).  The  use  of  oral  anticoagulants  is  a  risk  factor  for  PUBaccording to a meta­analysis of 3 studies (Lewis et al. 2002). The risk has varied fromalmost 2­fold (Lanas et al. 2006; Stack et al. 2002) to 8­fold (Weil et al. 2000) in case­control studies.Clopidogrel  is  a  platelet  adenosine  diphosphate  P2Y12­  receptor  antagonist  that  isused  to  prevent  vascular  events  across  a  wide  spectrum  of  atherothromboticcardiovascular diseases (Gachet 2001). Clopidogrel seems to be associated with fewerupper  gastrointestinal  tract  side  effects  compared  with  aspirin  (Liberopoulos  et  al.2006).  The  use  of  various  anticoagulating  drugs  like  ASA  and  clopidogrel  incombination  is  increasing,  thus  increasing  the  risk of gastrointestinal bleeding  (Hallaset al. 2006, Chan et al. 2005).

2.4.6. Corticosteroids

   The  association  between  corticosteroid  therapy  and  peptic  ulceration  has  been  asource of debate.  In an earlier  review  of  randomised controlled  trials steroids  did notcause peptic  ulcers  unless  used  over  a  month  or with  high  doses  (Conn  and  Blitzer1976).   On the other hand, corticosteroid therapy has been associated with an increased riskof peptic ulcer and gastrointestinal bleeding  in an analysis of controlled trials (Messeret  al.  1983),  a  population­based  cohort  study  (Nielsen  et  al.  2001),  a  case­controlreport  (Weil  et  al.  2000)  and  a  meta­analysis  of  case­control  studies  (Gabriel  et  al.1991).   The concurrent use of corticosteroid and NSAIDs did not increase the risk of PUB ina case­control study (Lanas et al. 2006), but in another study the risk was multiplicative(Weil et al. 2000). The clinical picture is thus far from clear. In patients on high doses ofcorticosteroids,  previous  history  of  peptic  ulcer,  advanced  malignant  disease,  orconcurrent consumption of NSAIDs, ulcer prophylaxis should be considered (Ellershawand Kelly 1994).

2.4.7. Other drugs

   During  recent  years  pharmacoepidemiological  studies  have  suggested  that  oralbisphosphonates (Kane et al. 2004), calcium channel antagonists (Kaplan et al. 2000)and selective serotonin reuptake inhibitors (de Abajo et al. 2006; Yuan et al. 2006) canincrease the risk of upper gastrointestinal lesions especially if used simultaneously withNSAIDs. The results are partly contradictory (Smalley et al. 1998) and particularly withrespect to PUB (Graham and Malaty 1999; Kaplan et al. 2000; Wessinger et al. 2006).

24

2.4.8. Smoking

   Smoking  causes  ulcers  by  stimulating  basal  acid  output  and  increasingduodenogastric  reflux.  It  increases  also  production  of  platelet  activation  factor  andendothelin,  which  are  ulcerogens.  Smoking  decreases  prostaglandin  generation  ingastric  mucosa,  reduces  angiogenesis  and  blood  flow  and  inhibits  mucosal  cellproliferation (Ma et al. 1998; Maity et al. 2003).   Smoking  has  been  an  independent  risk  factor  for  peptic  ulcer  disease  in  aprospective cohort study in a Danish population (Rosenstock et al. 2003). Furthermore,smoking is a risk factor for PUB in some studies (Aalykke et al. 1999; Henriksson et al.1998;  Savage  et  al.  1993;  Stack  et  al.  2002;  Tzourmakliotis  et  al.  2004;  Weil  et  al.2000) but not all (Gisbert et al. 2001a; Ng et al. 2000; Schubert et al. 1993). However,the  risk  of  PUB  has  been  found  not  (Aalykke  et  al.  1999)  or  only  slightly  increasedamong  NSAID  users  who  smoke  compared  with  non­smokers  (Tzourmakliotis  et  al.2004; Weil et al. 2000). On the other hand, smoking doubles the risk of PUB in H.pyloripositive  patients,  and  they  act  synergistically  (Stack  et  al.  2002). There  was  a  dosedependence  of  smoking  in  the  risk  of  upper  gastrointestinal  bleeding  according  to  ameta­analysis (Lewis et al. 2002).  In another study, smoking was not a risk factor  forPUB, but was for perforated peptic ulcer (Andersen et al. 2000). At present, there areno data concerning risk of PUB and smoking in a Finnish population.

2.4.9. Alcohol consumption

   Ethanol  causes  severe  epithelial  damage  and  necrosis  of  deeper  layers  of  gastricmucosa.  Further  microvascular  damage  leads  to  increased  permeability  andintramucosal haemorrhage (Tarnawski et al. 1987). Gastric emptying is also disturbedby ethanol (Jian et al. 1986).   In  Finland  alcohol  consumption  has  been  significantly  more  common  among  PUBpatients than in controls (Leivonen and Kivilaakso 1991). The regular use of alcohol isa risk factor for PUB (Labenz et al.1999), also in patients on low­dose of ASA (Lanas etal.  2002).  Alcohol  intake  has  had  a  dose­dependent  risk  for  PUB  in  New  Zealand(Savage et al. 1993) as well as in Denmark (Andersen et al. 2000).   However,  in  several  studies  alcohol  consumption  did  not  differ  among  cases  andcontrols (Schubert et al. 1993; Stack et al. 2002; Tzourmakliotis et al. 2004). Becausemany  PUB  patients  are  infected  with H.pylori,  alcohol  and H.pylori  may  have  someinteraction. Helicobacter  lipopolysaccharides  induce formation of nitric oxide synthase(iNOS),  cyclo­oxygenase  (COX­2)  and  heat  shock  protein  70  (HSP  70)  known  toincrease  resistance  to damage  caused by  ethanol  in  vivo.  Indeed, H.pylori  increasesresistance of the gastric mucosa to injury caused by ethanol in vitro (Brzozowski et al.2003).

25

2.4.10. Combination of risk factors

   When 2 or more  risk  factors are present concurrently,  their effect can  be  inhibitory,simply  additive  (sum  of  single  risk  factors),  or  synergistic  (the  effect  is  more  than  asimple addition).

2.4.10.1. H.pylori and NSAIDs

The role of underlying Helicobacter  infection  in NSAID­related bleeding ulcers  is stillunclear  and  the  effect  of  their  combination  is  under  debate. According  to  a  meta­analysis of 9 studies of PUB NSAID and H.pylori act synergistically (Huang et al. 2002).Compared  with  a H.pylori­negative  non­NSAID  user,  a H.pylori­positive  NSAID  userhas a 6­fold increased risk for PUB.   In another study, the combination has been only simply additive, and not synergistic(Cullen et al. 1997). NSAID use in H.pylori­positive persons increases the risk of gastriculcer bleeding (Ng et al. 2000).   In  NSAID  users H.pylori  infection  (Aalykke  et  al.  1999)  and  CagA­positive H.pyloriinfection (Tzourmakliotis et al. 2004) increase the risk for PUB by 2­fold. In regular low­dose ASA users, H.pylori  infection has almost 5­fold higher risk for PUB (Lanas et al.2002).   The combination of NSAID and H.pylori has also had an inverse effect on the risk ofPUB  in  general  (Stack  et  al.  2002)  and  on  gastric  ulcer  bleeding  (Santolaria  et  al.1999).  In  a  Taiwanese  case­control  study  the  interaction  was  negative,  though  notstatistically significant (Wu et al. 1999).

2.4.10.2. Anticoagulants and NSAIDs

    In  a  large  case­control  study, oral  anticoagulants  increased  the  risk  for PUB by 2­fold,  but  when combined  to NSAIDs  the  risk  ratio  was 19.3  (Lanas  et al. 2006).  In  apopulation  based  case­control  study  the  combination  of  warfarin  and  low­dose  ASAacted  synergistically  on  the  risk  of  PUB  (Hallas  et  al.  2006).  The  concurrent  use  ofwarfarin and  low­dose aspirin  (325 mg/day) caused upper gastrointestinal bleeding  in20% of the patients compared with none  in the group using only ASA (Younossi et al.1997).  When  a  patient  with  an  earlier  history  of  PUB  receives  low­dose  ASAmedication,  the  risk  of  new  bleeding  episode  of  peptic  ulcer  is  increased  15  –fold(Lanas et al. 2002).

2.4.11. Helicobacter pylori­negative non­NSAID peptic ulcer

An increasing proportion of ulcers occur in the absence of H.pylori infection, becausethe  prevalence  of H.pylori  is  decreasing.  In  Finland,  the  rate  of H.pylori­negativepatients has been as high as 35% among older peptic ulcer patients who do not use

26

NSAIDs  (Kemppainen  et  al.  1997).  A  prevalence  of  20%  of  non­H.pylori  non­NSAIDulcers has been found in Poland in 2000 (Konturek et al. 2003) and in Sweden (Aro etal. 2006).   In  patients  with H.pylori­negative  DU  some  other  obvious  reason  may  be  present,such as NSAID use, Crohn’s disease, or Zollinger­Ellison syndrome. H.pylori­negativeDU may also be associated with hypergastrinaemia, increased acid secretion and rapidgastric  emptying  (McColl  et  al.  1993).  Also  increased  parietal  cell  mass,  reducedmucosal  blood  flow,  or  Cytomegalovirus  infection  might  be  explanations  for H.pylorinegative ulcers (Peura 2000). H.pylori negative ulcer may also be explained by recentpeptic ulcer medication, antibiotics or inaccurate test.

2.5. Endoscopic and clinical factors associated with PUB

2.5.1. Forrest classification

   Signs of haemorrhage  seen at endoscopy  include  localised active bleeding (arterialspurting or oozing) and signs of recent bleeding,  like an adherent clot, a non­bleedingvisible  vessel  (NBVV),  or  a  flat  black  base.  These  signs  are  used  in  the  modifiedForrest classification:  Ia = spurting bleeding, Ib = oozing bleeding, IIa = visible vessel,IIb = clot,  IIc = black base covering ulcer,  III= clean ulcer  base (Forrest et  al. 1974).The  Forrest  classification  characterises  the  bleeding  point  and  can  predict  therebleeding risk in PUB.   Major peptic ulcer bleeding is typically from a small (mean external diameter 0.7mm)single  submucosal  artery  just  below  the  ulcer  base,  which  can  be  seen  as  a  visiblevessel  (Swain  et  al. 1986).  It  is  defined  as  a  protruding  red,  blue, or white mount,  apulsatile pseudoaneurysm or a yellow­white rod sticking out of the ulcer base (Swain etal. 1986; Wara 1985). Sentinel  clot  covers  a  side hole of  the  bleeding artery runningbeneath  ulcer  base  and  the vessel  is actually  invisible  (Johnston  1984).  The  genericterm protuberance includes both visible vessel and sentinel clot (Consensus statementon therapeutic endoscopy and bleeding ulcers 1990). The prevalence of these signs ofbleeding  among  PUB  patients  are:  active  bleeding  18%,  NBVV  17%,  adherent  clot17%, flat spot 20%, clean base 42% (Laine and Peterson 1994).

2.5.2. Endoscopic signs of acute or recent haemorrhage predicting rebleeding

   Endoscopic  signs  of  acute  or  recent  haemorrhage  are  important  predictors  ofrebleeding and need of endoscopic therapy or surgery (Branicki et al. 1992; Jaramilloet al. 1994; Mueller et al. 1994). When endoscopy  is performed within 24 hours afterthe onset of bleeding, NBVV can be found in 48% of patients, and other signs of acuteor recent haemorrhage  in 18% of patients, whereas 34% have no signs (Storey et al.1981).

27

   When  no  endoscopic  treatment  or  surgery  is  undertaken,  the  rebleeding  riskassociated with each sign are: active arterial bleeding ( Forrest Ia and Ib) 55%, NBVV(Forrest IIa) 43%, adherent clot (Forrest IIb) 22%, flat spot/black base (Forrest IIc) andclean  base  (Forrest  III)  5%  (Laine  and  Peterson  1994).  However,  there  has  been  aconsiderable  inter­observer  disagreement  in  the  interpretation  of  the  presence  ofendoscopic  stigmata  of  recent  haemorrhage  (Laine  et  al. 1994). Endoscopic Dopplerultrasound has shown that not all NBVV have submucosal arterial flow (Fullarton andMurray  1990)  and  that  even  pigmented  spots  may  have  it.  Hypovolaemic  shockincreases  the rebleeding rate of NBVV  from 25  to 40%, and that  of an  adherent clotfrom 17% to 50% (Hsu et al. 1994).

2.5.3. Other endoscopic predictors of rebleeding

   The rebleeding risk is associated with ulcers > 1cm in diameter (Branicki et al. 1992),and  more  so  with  giant  duodenal  ulcers  (   2  cm)  (Brullet  et  al.  1996a;  Brullet  et  al.1996b; Collen et al. 1994). An ulcer location high on the lesser curvature (Brullet et al.1996a) or posterior duodenal wall (Brullet et al. 1996b) and possible pulsation are alsorisk factors.

2.5.4. Clinical risk factors for rebleeding

   Haematemesis (Jaramillo et al. 1994), a low haemoglobin level (Choudari et al. 1994)and  shock  on  admission  are  risks  for  rebleeding  (Branicki  et  al.  1992;  Brullet  et  al.1996b;  Choudari  et  al.  1994;  Jaramillo  et  al.  1994;  Mueller  et  al.  1994).  Regardingother clinical  risk  factors,  the situation  is  not clear. Old age has been a risk factor  insome  studies  (Chow  et  al.  1998;  Inadomi et  al.  1995;  Jaramillo  et al. 1994) while  inothers it did not increase the rebleeding risk or mortality (Choudari et al. 1994; Muelleret al. 1994). A similar lack of clarity prevails with alcoholism and concomitant diseases.They  have  been  associated  with  the  risk  for  rebleeding  in  one  study  (Inadomi  et  al.1995), but in another study concomitant diseases did not increase the risk (Choudari etal. 1994). Even the  reports of recent use of NSAID or ASA are  inconsistent, becausethey may (Godil et al. 2000) or may not (Choudari et al. 1994; Inadomi et al. 1995) beassociated with rebleeding.

2.5.5. Timing of rebleeding

   Rebleeding occurs mostly within 72 hours after the  initial  incidence (Lin et al. 1996;O'Brien et al. 1986).  In cases with NBVV 97% of the occasions took place in 72 hours(Lin et al. 1994).  The rest of such episodes in general occur within one week (Hsu etal. 1994; Inadomi et al. 1995; Lin et al. 1994).

28

2.5.6. Risk of rebleeding and early discharge

  Different  scoring  systems  to  identify  those  at  increased  risk  of  rebleeding  may  beused in patient management and decision making for discharge.  The idea of Rockall’srisk  score  (age,  presence  of  shock,  comorbidity,  diagnosis,  endoscopic  stigmata)(Rockall et al. 1996b) and  other scoring systems (Gisbert et al. 2006; Guglielmi et al.2002; Saeed et al. 1995) are to  identify those with the risk. Patients at a  low risk canaccordingly be safely discharged after endoscopy.   These scoring systems have been criticised, because they are not practical and aretoo  complex  to  use  in  a  real­life  setting.  The  Rockall  score  may  predict  death,  butperforms poorly for endpoints of rebleeding and surgical procedures (Enns et al. 2006).   By Saeed et al. (1993) the risk associated with endoscopic signs of bleeding can beeliminated by endotherapy. Therefore clinical  factors become primary determinants ofrebleeding.  On  the  other  hand,  endoscopic  factors  are  more  important  than  clinicalones  predicting  rebleeding  following  endoscopic  therapy  according  to  Chung  et  al.(2001).   Routine second­look endoscopies are not recommended (Barkun et al. 2003). In thestudy  of  Messmann  et  al.  (1998)  scheduled  second­look  endoscopy  did  not  improveoutcome compared with second endoscopy  performed  only  at  recurrent  hemorrhage.Though,  by  Chiu  et  al.  (2003)  scheduled  repeat  endoscopy  with  appropriate  therapy16–24  hours  after  initial  endoscopic  haemostasis  reduced  the  number  of  cases  ofrecurrent bleeding.

2.6. Treatment

   Patients with  signs of  upper gastrointestinal bleeding  should be carefully monitoredfollowing  initial  fluid  resuscitation  even  on  special  observation  wards.  Plasmaexpanders  are  needed,  if patient  remains  shocked  following  initial  fluid  resuscitation.Blood  transfusions  are  often  needed,  when  patient  has  ongoing  bleeding,  or  whenhaemoglobin concentration  is less than 100g/l (Sanderson et al. 1990; Lin et al. 2002;British Society of Gastroenterology Endoscopy Committee 2002).   The schedule of diagnostic endoscopy depends on the bleeding status. If patient hasmajor bleeding, urgent endoscopy is to be performed without delay. Otherwise routineendoscopy  is undertaken during  routine working hours. The mortality associated withacute  gastrointestinal  bleeding  has  diminished  to  5­8%  by  forming  specialisedgastrointestinal  units  with  strict  protocols  for  resuscitation,  transfusion  and  surgery(Sanderson et al. 1990, Barkun et al. 2003).

2.6.1. Endoscopic therapy

   Endoscopic  therapy in PUB  is possible  in almost all cases. Permanent haemostasiscan  be achieved  in 83 % (Choudari et al. 1994). According to Williams et al.  (1993),

29

before the era of endoscopic  therapy, 15­27% of  the PUB patients were operated on,with an overall mortality of 22%. During the period of endoscopic therapy, the operationrate has been 6% and the mortality 7%.   Endoscopic  therapy was presented as a procedure of choice for PUB  in  1989 by aConsensus  Conference  of  Therapeutic  endoscopy  and  bleeding  ulcers  (1989)  at  theNational  Institutes  of  Health.  There  has  been  speculation  that  when  therapeuticendoscopy  fails,  emergency  surgery  may  be  delayed  and  mortality  may  increase(Wheatley and Dykes 1990). On the other hand, endoscopic  therapy was as effectiveas emergency surgery for PUB in terms of rebleeding, but mortality rates were 0% forendoscopic therapy and 20% for surgery (Ralph­Edwards and Himal 1992).   Adrenaline  causes  vasoconstriction  and  has  a  local  tamponade  effect.  Injection  ofsclerosants  (like  polidocanol  and  alcohol)  results  in  tissue  necrosis,  ulceration  andthrombosis (Rajgopal et al. 1992). A second method  in addition to adrenaline  injectionis superior  to adrenaline alone according to a meta­analysis of 16 trials (Calvet et al.2004)  and  Cochrane  analysis  (Vergara  et  al.  2007).  Several  other  haemostaticmethods  are  used  during  endoscopy,  like  bipolar  coagulation  (O'Brien  et  al.  1986),heater probe thermocoagulation (Lin et al. 1990), fibrin glue (Rutgeerts et al. 1997) orhemoclip (Lin et al. 2002).   According  to  a  meta­analysis  of  25  randomised  controlled  trials  comparingendoscopic  therapy  to  standard  therapy  (common  antiulcer  drugs  and  emergencysurgery  if  necessary),  endoscopic  therapy  reduces  rebleeding  by  68%  (Sacks  et  al.1990). In another meta­analysis of 30 randomised controlled trials, endoscopic therapysignificantly  reduced  rates  of  rebleeding  (OR  0.57),  surgery  (OR  0.37)  and  mortality(OR 0.40) in PUB (Cook et al. 1992). Endoscopic haemostasis is the first  line therapyfor PUB.

2.6.2. Operative treatment

   Before  the era of endoscopic  therapy, patients with ongoing bleeding  and  unstablehaemodynamics  were  operated  on  and  in  the  rest  the  semi­elective  acid  controllingsurgery  was  performed.  Due  to  major  improvements  in  medical  and  endoscopictreatment, the role of surgery has changed. Emergency surgery in PUB is a life­savingprocedure in situations where endoscopic treatment fails or cannot be performed.    The overall mortality was 12% in 145 PUB patients who had undergone emergencysurgery in Turku, Finland between the years 1973 ­ 1985. In this study only a few (2%)patients  rebled  following  gastric  resection,  whereas  19%  of  those  operated  withtransfixation  rebled.  Furthermore,  44%  of  the  patients  who  rebled  died  (Kuttila  et  al.1991). The mortality of PUB patients with emergency operation was significantly lower(9.8%) than  in patients who were operated on after an  observation  period  (16.9%)  inHelsinki, Finland in the years 1975 and 1986 (Ovaska et al. 1992). Between 1974 and1986  mortality  was  22.1%  in  Massachusetts  when  operations  were  performed  for

30

massive peptic ulcer bleeding. Deaths were attributed to sepsis and organ failure, notrebleeding (Welch et al. 1986).   Endoscopic  treatment  has  failed  in  20  to  25%  of  the  PUB  patients  with  activebleeding  or  a  NBVV  (Thomopoulos  et  al.  2001;  Villanueva  et  al.  1993).  Failure  isrelated  to  shock  on  admission,  spurting  bleeding  at  endoscopy,  anastomotic  ulcer,concomitant  diseases,  large  ulcer  size  and  posterior  duodenal  ulcer.  Therefore,patients  with  these  risk  factors  should  be  carefully  monitored  and  considered  ascandidates  for  second  look  endoscopy  or  early  elective  surgery  (Thomopoulos  et  al.2001; Villanueva et al. 1993).   Following  endoscopic  therapy, PUB patients with  acute  spurting bleeding  or  NBVVwere randomised to early definitive surgery (n = 23) or repeated endoscopic therapy (n=  32)  (Imhof  et  al  2003).  Rebleeding  occurred  in  1  and  16  patients,  respectively.Repeated  endoscopic  therapy  succeeded  in  9  of  the  16  patients  and  7  were  furtheroperated on.   In the era of endoscopic  treatment, primary emergency surgery  is considered whenthe  ulcer  is  inaccessible  to  endoscopic  treatment, e.g.  in  the  posterior  duodenal wallwith spurting arterial bleeding, when endoscopic therapy is unable to stop the bleeding,or  when  the  patient  has  life­threatening  bleeding  that  does  not  allow  endoscopy(Ohmann et al. 2000). Rebleeding after endoscopic therapy can be treated by repeatedendoscopic treatment, and permanent haemostasis is achieved in half of these patients(Villanueva and  Balanzo  1997).  In  the  rest,  rebleeding  is an  indication  for  secondaryemergency surgery (Ohmann et al. 2000).   In a randomised study of 120 patients with massive, persistent or recurrent bleedingof DU  there was no difference between  local  (oversewing  and vagotomy) and  radicalsurgery (gastric resection and ulcer excision) concerning mortality (23 % vs. 22%), butthe rebleeding rates were higher  in the  local surgery group (17% vs. 3%) (Millat et al.1993).   Once  the  decision  to operate  has been made,  it  is  important  to  gain  control  of  thebleeding  vessel  quickly.  For  bleeding  duodenal  ulcers,  oversewing  and  ligation  is  aprocedure  of choice, and  for bleeding gastric ulcer excision of  the  ulcer or  ligation  ofthe bleeding vessels (Ohmann et al. 2000).  In cases of deformed or penetrated ulcer,gastric resections may be an alternative, but in most cases ligation of the bleeding siteand  further  acid­suppressing  medication  is  effective  with  a  low  mortality  and  lowrecurrence rate (Rogers et al. 1988; Teenan and Murray 1990).

2.6.3. Angioembolisation

   New  non­surgical  treatment  modalities  have  been  used  in cases when  endoscopictherapy  or  surgery  fails  and  when  the  endoscopic  access  is  difficult,  like  in  massiveduodenal ulcer bleeding. In these circumstances arterial embolisation succeeded in allbut  1  of  the  13  patients  (Toyoda  et  al.  1995).  In  another  study  of  bleeding  DU

31

permanent haemostasis was achieved in 26 out of 40 patients, but the overall mortalitywas 25% (Holme et al. 2006).

2.6.4. Drug treatment

2.6.4.1. Theory

   The  gastric  proton  pump  H+K+ATPase  situated  within  the  parietal  cell  is  able  toproduce  large amounts of acidic gastric  juice.  If a  fibrin clot  is  placed  in  gastric  juicewith  a  pH  <  4,  it  is  dissolved  by  pepsin  in  minutes  (Berstad  et  al.  1979).  If  similarconcentration of hydrochloric acid without pepsin is used, almost nothing happens.   At pH 5.4 both platelet aggregation and plasma coagulation are virtually abolished. Invitro, acid and pepsin together inhibit platelet plug formation and fibrin clot generation.They also destroy previously established platelet plugs. Pepsin also digests fibrin clotsat a pH < 4 (Berstad 1982; Green et al. 1978).  This is also confirmed by in vitro studieswith  thrombelastography  (Patchett  and  O'Donoghue  1995).    In  vivo  more  fibrinolyticactivity is found in the gastroduodenal mucosa in biopsies obtained from PUB patientswith  signs  of  acute  or  recent  bleeding  than  in  patients  without  such  signs.  Acidsuppression by drugs decreases this activity (Vreeburg et al. 2001).   In early stages, the major factors affecting peptic ulcer healing are intragastric acidityand  pepsin  activity  (Tarnawski  et  al.  1991).  Pepsin  can  be  inhibited  by  acidneutralisation and clots remain stable at a near neutral intragastric pH (Berstad 1982).Therefore,  the pharmacologic  treatment  of PUB  is aiming  to preserve  intragastric  pHnear neutral.  Keeping the intragastric pH at   6 requires almost complete  inhibition ofacid secretion (Green et al. 1978).

2.6.4.2. H2 receptor antagonists

   H2 blockers act on histamine receptors outside the parietal cell. These agents reduceacid secretion from parietal cells and therefore help to heal ulcers.      According to 2 meta­analyses (Collins and Langman 1985; Levine et al. 2002) theH2 antagonists are only comparable to placebo in acute PUB. Their use should be re­evaluated,  because  they  fail  to  reduce  rates  of  rebleeding,  surgery  or  mortalitysignificantly  in patients with bleeding duodenal ulcers. On the other hand, H2 blockersmay  prevent  recurrent  bleeding  and  the  need  for  surgery  in  patients  with  bleedinggastric ulcers, but there was no effect on mortality (Collins and Langman 1985; Levineet al. 2002).   In  a  meta­analysis  of  11  studies  comparing  the  use  of  H2  blockers  and  PPIs  forbleeding peptic ulcer, PPIs have been superior  in preventing rebleeding, especially  incases with high­risk endoscopic signs of bleeding. However, there was no difference inthe need for surgery or mortality (Gisbert et al. 2001b).

32

   The modest acid suppression and rapid development of pharmacological tolerance toH2  antagonists  occurring  as  early  as  24  h  after  the  onset  of  therapy  are  the  mainreasons for the lack of their efficacy.

2.6.4.3. Proton pump inhibitors

   PPIs  inhibit  H+K+ATPase  in  the  parietal  cell.  The  drugs  are  the  most  effectivesuppressors  of  gastric  acid  secretion.    Omeprazole  was  the  first  PPI  brought  to  themarket,  in  Finland  in  1991.  Omeprazole  was  soon  followed  by  lansoprazole,rabeprazole and pantoprazole. In  recent years esomeprazole  has been available andstudies with tenatoprazole have been published recently (Hunt et al. 2005).   Oral omeprazole,  the most used PPI,  is  relatively slow to  reduce acid secretion. Asan  intravenous  infusion  with  an  initial  bolus  dose,  however,  acid  secretion  has  beenshown to be quickly  inhibited and  intragastric pH  level stays between 4 and 6  in mostcases (Kiilerich et al. 1995).

2.6.4.3.1. Proton pump inhibitors without endoscopic therapy

   In PUB patients with endoscopic signs of high­risk bleeding, but without endoscopictherapy oral omeprazole 40 mg twice a day has been superior to  placebo, with a lowerrebleeding rate (10.9% vs. 36.4%) and lower rate of surgery (7.3% vs. 23.6%), but nodifference  in mortality  (Khuroo et al. 1997). Though PPIs without endoscopic  therapyreduce rebleeding and need for surgery and repeated endoscopic treatment by a meta­analysis (Leontiadis et al. 2007), therapeutic endoscopy  is considered the standard ofthe care of patients with acute PUB.

2.6.4.3.2. Proton pump inhibitors compared with endoscopic therapy

In  cases  with  NBVV  omeprazole  (80  mg/day)  is  a  valid  alternative  to  endoscopiccombination  (adrenaline injection  +  0.5%  polidocanol)  treatment  with  equal  19%rebleeding rates (Grosso et al. 1995). Similarly,  in cases with NBVV or adherent clotsomeprazole  40  mg  orally  twice  a  day  and  endoscopic  ethanol  injection  therapy  arecomparable  for  preventing  rebleeding,  with  rebleeding  rates  of  22.9%  and  20.8%,respectively  (Jung  et  al.  2002).  On  the  other  hand,  in  cases  with  adherent  clots  therebleeding rate was significantly lower (0%) after endoscopic treatment with adrenalineinjection and bipolar probe coagulation than after high­dose oral PPI therapy (35.3 %),the exact dose of which was not mentioned (Jensen et al. 2002).   According  to  a  meta­analysis  of  6  studies  comparing  endoscopic  therapy  withmedical  therapy  in PUB  with an  adherent clot,  rebleeding  rate was  8.2% vs.  24.7%,indicating that endoscopic therapy  is superior to PPI in preventing rebleeding (Kahi etal. 2005). However, there was no difference in mortality, 9.8% vs. 7%.

33

2.6.4.3.3. Proton pump inhibitors versus placebo following endoscopic therapy

Several  studies comparing PPI  with placebo  following  endoscopic  therapy  indicatethat high dose of PPI is superior to placebo  in PUB patients with high­risk endoscopicsigns  of  bleeding  in  preventing  rebleeding  (Table  1).  In  most  of  the  studies  acontinuous  infusion  of  a  high­dose  omeprazole  (80  mg  bolus  following  infusion  of  8mg/h)  was  compared  with  placebo  for  72  hours  (Hasselgren  et  al.  1997;  Lau  et  al.2000; Schaffalitzky de Muckadell et al. 1997) or a high dose pantoprazole (Zargar et al.2006) was used. Oral omeprazole with doses 40 mg x 2 (Javid et al. 2001) or 20 mg x4 (Kaviani et al. 2003) were also superior to placebo in reducing rebleeding.   In  these  studies,  there  was  no  difference  in  the  mortality,  or  in  the  need  foremergency  surgery,  exept  in  the  study  of  Hasselgren  et  al.  (1997),  which  wasdiscontinued due to a high mortality rate in the omeprazole group (6.9% vs. 0.6% in theplacebo group, p = 0.012).  In another study the number of deaths was similar in bothgroups (Schaffalitzky de Muckadell et al. 1997).

2.6.4.3.4.  Proton  pump  inhibitors  versus  H2  blockers  following  endoscopictherapy

   In  100  PUB  patients  with  active  bleeding  or  NBVV  after  endoscopic  therapy  (withheater probe or multipolar electrocoagulation) omeprazole with a 40 mg bolus, followedby 160 mg of continuous infusion daily for 3 days is superior to cimetidine with 300 mgbolus  followed by 1200 mg continuous  infusion  daily  for 3 days based on  the  rate  ofrebleeding (4% vs. 24% by day 14 after the enrolment) but there was no difference insurgery rate or deaths (Lin et al. 1998).   A lower dose of pantoprazole (40 mg bolus followed by 40 mg every 12 hours for 3days) was compared with ranitidine (bolus of 50 mg followed by 50 mg every 8 hoursfor 3 days)  in  102 patients with  high­risk bleeding peptic  ulcers  following  endoscopictherapy. The  rebleeding  rate was significantly  lower with pantoprazole  (4% vs.  16%),but there was no difference in deaths, 2% in both groups (Hsu et al. 2004).

Altogether 200 PUB patients with active bleeding or NBVV after endoscopic therapywith adrenaline injection received either high or a low­dose omeprazole (40 mg every 6hours, n = 67 or 40 mg every 12 hours, n = 66) as a continuous infusion, or cimetidine(400 mg every 12 hours, n = 67) as a continuous  infusion for 3 days. The rebleedingrates  and  volume  of  blood  transfusion  were  significantly  lower  with  the  high­doseomeprazole than with cimetidine, 9% versus 33%. There was no significant differencein  hospital  stay,  number  of  operated  patients,  and  deaths.  The  lower  dose  ofomeprazole had a rebleeding rate of 21% in contrast to 9% with the higher dose. Thismay have clinical significance, suggesting that a higher dose of PPI should perhaps befavoured in high­risk patients (Lin et al. 2006).

34

2.6.4.3.5. Proton pump inhibitors and endoscopic therapy

   In  a  study  of  PUB  patients  with  high­risk  endoscopic  signs  of  bleeding  (activebleeding or NBVV) patients received a high­dose intravenous omeprazole (80 mg bolus+ 8 mg/h) and were randomised to have endoscopic therapy or sham therapy (Sung etal. 2003). The importance of endoscopic therapy in preventing rebleeding was affirmed,since none of  the patients  treated with endoscopic therapy rebled, compared with 9%of the patients treated only with the high dose of omeprazole.   PUB patients with concomitant illnesses received 200 or 80 mg/day omeprazole afterendoscopic  treatment  with  adrenaline  injection  or  heater  probe,  respectively,  as  acontinuous  infusion for 3 days. Increasing the dose of  intravenous PPI  from 80 mg to200 mg was  not  adequate  to control  rebleeding, with  rebleeding  rates  of  15.4%  and11.3% by day 3 and 35.4% and 33.3% by day 28, respectively (Cheng et al. 2005). Analbumin level < 3 g/dl was a risk factor for rebleeding suggesting that poor backgrounddisease  and  poor  nutritional  status  results  in  poor  tissue  repair.  In  these  patientsrebleeding occurred during the days 4­14. End stage liver disease was associated withrebleeding occurring between days 15­28.   In  one  study  the  effect  of  a  high  dose  of  pantoprazole  (40  mg  intravenous  bolusfollowed by 8 mg/h for 3 days) was compared with a regular dose (40 mg intravenousbolus  for  3  days)  in  endoscopically  treated  patients.  There  was  no  difference  the  inrebleeding rate, 8% versus 12% (Shonekas et al. 1999).

Tabl

e 1.

 Ran

dom

ized

 tria

ls c

ompa

ring 

PPIs

 in th

e tre

atm

ent o

f PU

B a

fter e

ndos

copi

c th

erap

y

Stud

yn

Trea

tmen

tR

eble

edin

g%

Surg

ery

%M

orta

lity

%F 

Ia%

F Ib

%F 

IIa%

F IIb

%Sc

haffa

litzk

y de

Muc

kade

ll  e

t al.

1997

*

130/

135 

OM

E IV

80m

g+8m

g/h

Plac

ebo

9/19

5 /1

12/

06

2422

48

Has

selg

ren 

et a

l.19

97 **

159/

163 

OM

E IV

80m

g+8m

g/h

Plac

ebo

3.1/

2.5

4/10

6.9/

0.6

725

1652

Lau 

 et a

l. 20

0012

0/12

0 O

ME 

IV80

mg+

8mg/

hPl

aceb

o7/

233/

84/

1010

431

18

Kavi

ani e

t al.

2003

71/7

8O

ME 

PO20

mg/

6hPl

aceb

o17

/33

2/1

0/1

854

380

Javi

d et

 al. 

2001

 82

/84

OM

E PO

40m

g/12

hPl

aceb

o7/

212/

81/

216

2522

37

Scho

neka

s et

 al.

1999

82/8

6PA

N IV

40m

g x1

PAN

 IV40

mg+

8mg/

h10

/12

­/­2/

2­

­­

­

* end

osco

pic 

ther

apy 

in 7

1% a

nd 7

3%**

 end

osco

pic 

ther

apy 

only

 in F

Ia b

leed

ing,

OM

E= o

mep

razo

le, P

AN= 

pant

opra

zole

, IV

= in

trave

nous

, PO

= pe

rora

l, F=

 For

rest

 cla

ssifi

catio

n

35

36

2.6.4.4. Somatostatin, tranexamic acid and sucralfate

   Somatostatin  is  presumed  to  be  effective  in  arresting  PUB  by  inhibiting  gastricsecretion and reducing splanchnic blood flow (Bloom et al. 1974). In a meta­analysis ofPUB  it  has  reduced  rebleeding  (Imperiale  and  Birgisson  1997).  Somatostatinintravenously  (250  µg  bolus  +500  µg/h)  had  a  similar  effect  as  intravenouspantoprazole  (80 mg bolus +  8 mg/h)  in maintaining a high  intragastric pH  during 24hours (pH > 4: 83 % vs. 70% of time and pH > 6: 64% vs. 57% of time, respectively)(Avgerinos et al. 2005). Somatostatin  is not recommended in the routine managementof patients with acute nonvariceal upper GI bleeding (Barkun et al. 2003).    The  antifibrinolytic  agent  tranexamic  acid  impairs  plasmin­mediated  fibrinolysis  bygastric  juice (Patchett et al. 1989). Administration of  tranexamic acid has reduced thetotal amount of blood  loss and need for emergency surgery (von Holstein et al. 1987).On the other hand, tranexamic acid partially inhibited gastric juice­induced clot lysis butdid  not  have  beneficial  effect  on  coagulation  in  an  in  vitro  study  withthrombelastography (Patchett and O'Donoghue 1995).   Sucralfate  has  been  used  as  a  protectant  of  the  mucosa,  because  it  forms  anulceradherent  complex  at  ulcer  site  and  reduces  pepsin  activity.  Sucralfate  inhibitedfibrinolysis, but  it had an adverse effect on the dynamics of clot formation. Drugs  likeomeprazole  that  profoundly  neutralise  gastric  acid  seem  to  be  more  appropriate  inupper  gastrointestinal  bleeding  than  tranexamic  acid  or  sucralfate  (Patchett  andO'Donoghue 1995).

2.7. The effect of drug treatment on intragastric pH

2.7.1. Intragastric pH in healthy volunteers

   Gastric  acid  secretion  is  studied  by  the  measurement  of  the  intragastric  pHexpressed in a logarithmic scale. Each increase or decrease of 1 pH unit reflects a 10­fold  change  in  acid  concentration.  There  are  several  studies  of  intragastric  pHmeasurement performed in healthy volunteers to find an ideal acid suppressing drug tobe used in PUB.

During  the  first  24  hours,  ranitidine  at  doses  of  150  mg­300  mg/day  has  beensuperior  to  intermittent  boluses  of  omeprazole  (160  mg/day)  in  increasing  theintragastric pH above 6, 60% vs. 20­42% of time, respectively. This is probably causedby  considerable  interindividual  variation  in  response  to  omeprazole  (Teyssen  et  al.1995).   When intragastric pH measurement is continued beyond 24 hours, H2 blockers fail toincrease  the  intragastric  pH  constantly  above  4  after  the  first  24  hours.  Thisphenomenon of tolerance has been observed with ranitidine at doses of 300 mg q.d.s

37

(Hurlimann et al 1994), at mean doses of 503 mg and 542 mg (Merki and Wilder­Smith1994), and with an infusion of 50 mg bolus + 0.25 mg/h (Labenz et al. 1997; Netzer etal. 1999) or injection of 100 mg/6h (Netzer et al. 1999).   With omeprazole 40 mg intravenously, the maximal effect on  intragastric acidity hasbeen  obtained  instantly  and  maintained  for  5  days.  In  contrast,  with  omeprazole  atdoses of 10 mg  intravenously and  20 mg orally,  the maximal  effect on gastric acidity(60% reduction) was obtained only after 5 days. However, the reduction of intragastricacidity in these healthy subjects was less than in duodenal ulcer patients (Cederberg etal. 1993).  In a study of Hurlimann et al.  (1994),  the response of  intragastric pH  to theadministration of omeprazole 40 mg or ranitidine 300 mg orally was studied  in healthyvolunteers. With ranitidine, the maximum acid­suppressing effect was present on day 1(median pH 4.4). Thereafter the effect faded, implying tolerance. With omeprazole, theantisecretory effect (median pH 3.8 on day 1) further increased during the first week.   With a continuous omeprazole infusion (80 mg bolus + 8 mg/h) intragastric pH stayed> 4 over 95% of the time during the first day and at 100% on the third day. In contrast,with  the  injection of omeprazole (80 mg bolus + 40 mg every 6 hours)  the result wassignificantly  less effective on day 1, but after  that pH  increased to a similar  level withomeprazole infusion (Netzer et al. 1999).

2.7.2. Intragastric pH in peptic ulcer bleeding

   There  are  only  a  few  studies  in  which  intragastric  pH  measurements  have  beenperformed  in  patients  with  PUB.  Omeprazole  120  mg/day  has  been  superior  toranitidine 300 mg/day  (Lanas et al. 1995), omeprazole  infusion superior  to cimetidineinfusion (Lin et al. 1998) and omeprazole  infusion (80 mg bolus + 8 mg/h) superior toranitidine  infusion (50 mg bolus +0.25 mg/kg/h) (Labenz et al. 1997)  in  increasing thepH  above  6.  Both  200  mg  and  80  mg  of  omeprazole  intravenously  increased  themedian  24h  intragastric  pH  above  6  (Cheng  et  al.  2005).  With  higher  doses  ofpantoprazole infusion (80 mg bolus + 6 mg/h vs. 8 mg/h) there was better control andlower  interindividual variability of the acidity (pH   6 during 48 hours 47% and 64% ofthe time, respectively).   In  Taiwan,  88  PUB  patients  who  underwent  endoscopic  therapy  were  placed  onomeprazole (40 mg + 40 mg every 6h) for 3 days. The mean intragastric pH was < 6 in25  patients  and  <  4  in  4  patients,  defined  as  poor  responders  to  intravenousomeprazole.  These  patients  with  pH  <  4  had  a  higher  rebleeding  rate  (Hsieh  et  al.2004). On the other hand, the rebleeding was not related to the  increase of pH, sincepatients with adequate pH control rebled and also deaths occurred (Labenz et al. 1997;van Rensburg et al. 2003). So far, in Finland there  is no study reporting the control ofintragastric acidity with the treatment of PUB.

38

2.7.3. The effect of H.pylori on intragastric pH

   The  increase  in  pH  with  omeprazole  has  been  more  constant  and  profound  inpatients with DU than  in healthy controls (Cederberg et al. 1993). Omeprazole 20 mgincreased the  intragastric pH less after the eradication of H.pylori than before the pre­eradication phase in DU patients (median 24­hour pH 5.5 vs. 3.0) (Labenz et al. 1996).Similarly, the median  intragastric 24 hour pH decreased from 7.95  in H.pylori­positiveto  3.75    in H.pylori­negative  healthy  volunteers  after  6­8  weeks  of  treatment  withomeprazole 40 mg daily (Gillen et al. 1999). This difference may be caused by highercontent of buffer substances  in the  infected stomach or by a higher volume of gastricsecretions.  Therefore,  the  dose  of  PPI  in H.pylori­negative  subjects  should  be  re­evaluated (Gillen et al. 1999; Labenz et al. 1996).

2.7.4. CYP2C19 genotype and intragastric pH

   Omeprazole  is  completely  metabolised  by  the  liver  with  hydroxylation  which  iscatalysed by the polymorphic cytochrome P450  isoenzyme CYP2C19. This CYP2C19genotype status can affect the efficacy of the PPI omeprazole (Furuta et al. 1999).  Inhomozygous carriers this  isoenzyme is absent. Of Caucasians 3­6 % and of Orientals18­30%  lack  this  isoezyme  and  are  called  poor  metabolisers  of  omeprazole.Therefore,  in  Orientals  the  clearance  of  omeprazole  is  on  average  slower  than  inCaucasians (Bertilsson 1995; Sagar et al. 1998; Sagar et al. 2000). When combininghomozygous  and  heterozygous  carriers  of  this  mutation,  almost  60%  of  Asianpopulations  have  a  slower  metabolism  of  CYP2C19  substrates  than  the  majority  ofCaucasians  (Meyer  1996).  Genotyping  test  of  CYP2C19  might  be  valuable  indetermining an effective dose of omeprazole  in  some treatment­resistant, acid­relateddiseases (Ishizaki and Horai 1999).

2.8. Omeprazole and H.pylori

2.8.1. Effect of omeprazole on H.pylori

H.pylori colonises the gastric epithelium and its urease activity  is probably essentialfor  colonisation.  The  base  produced  by  the  urease  may  protect  the  organism  fromgastric acid (Eaton et al. 1991).   In  vitro  studies  indicate  that  the  survival  of H.pylori  below  pH  4  may  be  ureasedependent (Bugnoli et al. 1993). Omeprazole inhibits the urease enzyme of H.pylori ina  dose­dependent  manner  (Bugnoli  et  al.  1993).  On  the  other  hand,  omeprazoledecreases H.pylori  survival  at  low  pH  also  through  a  mechanism  independent  of  itseffect on urease. The drug also has an antibacterial effect on other bacteria (McGowanet al. 1994).

39

2.8.2. Detection of H.pylori

   H.pylori eradication is defined as absence of the bacterium when detection is carriedout  at  least  one  month  after  the  cessation  of  the  treatment  (Rauws  et  al.  1988).  Inseveral  studies  omeprazole  transiently  affects  the  detection  of H.pylori  (Stolte  andBethke 1990; Yamamoto et al. 1995).   After 4 weeks (Fukuda 1996; Logan et al. 1995; Marzio et al. 1995), 2 weeks (Hui etal. 1991) or even after one week of treatment (Verdu et al. 1994) some H.pylori­positivesubjects temporarily turned H.pylori negative. The lack of detection of H.pylori from theantral  mucosa  after  omeprazole  treatment  was  dose­dependent  and  the  density  ofH.pylori decreased with omeprazole, but not with ranitidine (Hui et al. 1991).   After 4 weeks of omeprazole treatment H.pylori colonisation decreased in the antrumand  corpus  and  increased  in  the  fundus  (Logan  et  al.  1995).  It  was  speculated  thatH.pylori  migrated  from  the  antrum  to  the  corpus  (Marzio  et  al.  1995).  Later  thisspeculation  has  been  rejected,  because  in  another  study  the  number  of H.pyloridecreased both in the antrum and corpus (Graham et al. 1996b).   The distribution of H.pylori in gastric mucosa between GU and DU is different, sincethe  bacteria  is  found only  in antrum  in 7% of GU and 43% of DU cases, but both  inantrum and corpus in 82% or 56% of the patients, respectively (Vorobjova et al. 1991).

2.8.3. PUB and test reliability for H.pylori

   The  prevalence  of H.pylori  infection  in  PUB  has  been  lower  than  in  cases  ofnoncomplicated peptic ulcer (Lee et al. 2000; Liao et al. 2003).  This may be due to thebiopsy­based methods (rapid urease test, histology, culture), which have low sensitivity(45­70%)  but  high  specificity  (90­98%)  to  detect H.pylori  in  cases  of  uppergastrointestinal bleeding (Gisbert and Abraira 2006; Grino et al. 2001; Lee et al. 2000;Liao et al. 2003).  In contrast, urea  breath test  has  been  sensitive (93%) and specific(92%) (Gisbert and Abraira 2006; Liao et al. 2003).   Blood  in  the stomach may  interfere  the  result  of  rapid urease test  (Lee et al. 2000)and also prior PPI medication induces false­negative results. To increase the accuracy,other additional tests should be used (Grino et al. 2001; Liao et al. 2003). The low rateof H.pylori  infection  in  the  acute  bleeding  phase  may  also  be  due  to  a  differentpathogenesis  in bleeding peptic  ulcers  than  in uncomplicated  ulcers. This  is clinicallyimportant  because  a  patient  with  an  overlooked H.pylori  infection  is  more  likely  toexperience recurrent ulcer and bleeding (Gisbert and Abraira 2006).

2.8.4. Recurrent bleeding after eradication of H.pylori

   Eradication of H.pylori  infection reduces the  rate of ulcer recurrence and rebleedingin  complicated  ulcer  disease  (Graham  et  al.  1993).  After  the  occurrence  of  PUB,

40

eradication  of H.pylori  has  been  superior  to  maintenance  antisecretory  treatment  inpreventing recurrence of peptic ulcer and rebleeding (Santander et al. 1996).

2.9. Clinical practice today and future aspects

   Studies  of  patients  with  a  history  of  PUB  has  revealed  that  only  from  12%  (vanLeerdam et al. 2003) to 20% (Hudson et al. 1995b) of the NSAID prescriptions has hadco­prescription of antiulcer drugs. Altogether 50% of the NSAID consuming patients atrisk  of ulcers  (history  of peptic  ulcer, >  60  years of age)  do  not  use gastroprotectivetherapy (Lanas and Fernandez 2007). Guidelines of pain management recommend forpatients at risk NSAID with PPI or COX2 inhibitors. Still, in patients with history of PUB,combination of COX2 inhibitor and PPI was more effective than COX inhibitor alone inpreventing a new episode of PUB (Chan et al. 2007b).   The  routine  administration of  intravenous PPI  to all  persons  admitted  due  to  uppergastrointestinal  bleeding  until  diagnostic  endoscopy  is  performed  and  thereafterdiscontinuing the drug in those other than PUB would prevent 40 rebleeding episodes,9 emergency operation and 223 hospital days/1000 patients. This policy is estimated tobe a cost­effective treatment strategy in the USA (Gagnon et al. 2003).    In  Canada,  only  13.4%  of  all  patients  who  had  intravenous  PPI  when  admitted  tohospital due to suspected upper gastrointestinal bleeding had PUB with high risk signsof bleeding. After diagnostic endoscopy, intravenous PPI was unnecessarily continuedin 57% of the patients with  low­risk or even nonulcer lesions (Enns et al. 2004). In theCanadian  practice  intravenous  PPI  infusions  before  endoscopy  compared  with  afterendoscopy may lower the proportion of actively bleeding peptic ulcer  lesions found onendoscopy,  but  this  does  not  affect  the  rates  of  rebleeding,  surgery  or  mortality(Andrews et al. 2005).    In  Amsterdam,  between  years  1993/1994  and  2000  the  use  of  H2  blockers  hasdecreased from 54% to 6%. High dose intravenous PPI has been administered to 37%of  the  high  risk  PUB  patients.  Despite  these  new  treatment  modalities,  rate  ofrebleeding, emergency surgery and mortality has remained the same (van Leerdam etal. 2003).On  the  other  hand,  PPI  use  and  endoscopic  haemostasis  in  patients  with  high­riskstigmata  decreased  the  rebleeding  rate  in  a  Canadian  registry  of  nonvariceal  uppergastrointestinal  bleeding  in  1999  and  2002.  Generally,  rebleeding  rate  was  14%,surgery rate 7% and mortality 5% (Barkun et al. 2004a).   Peptic ulcer is believed to be a disappearing disease, because powerful ulcer­healingdrugs and eradication of H.pylori should abolish the disease. At the same time, there isa  clear  increase  of  life­threatening  complications  of  peptic  ulcer  disease  in  olderpeople. This most  probably  results  from comorbidities  and  increased consumption  ofNSAIDs  in  the  elderly.  Despite  the  progress  in  the  treatment  of  chronic  peptic  ulcerdisease in the past decades, peptic ulcer bleeding remains a therapeutic challenge.

41

3. AIMS OF THE PRESENT STUDY

   The  purpose  of  the  current  clinical  study  was  to  examine  controversial  aspects  ofpeptic  ulcer  bleeding  and  its  treatment  with  modern  strategies.  The  following  issueswere addressed:

1. Does a high­dose of omeprazole­infusion offer any benefit compared to the regular­dose in patients with PUB who have been treated endoscopically?

2. How do different omeprazole doses affect the intragastric acidity in PUB?

3. What are  the  important  risk  factors and  their possible concurrence  in patients withPUB?

4. Do different doses of omeprazole have any impact on the detection of H.pylori ingastric mucosa of patients suffering from PUB?

42

4. PATIENTS

   This  prospective  study  was  performed  between June  1994 and  December  1996  inthe  Central  Hospital  of  Central  Finland,  Jyväskylä,  Finland  and  Kuopio  UniversityHospital,  Kuopio,  Finland.  The  hospitals  serve  a  population  of  500  000.  During  thestudy  period 591 patients were  admitted  with  suspected  acute  upper  gastrointestinalbleeding.

Comparison  of  intravenous  omeprazole  doses  on  PUB  after  endoscopictreatment (Study I)

  There were 314 patients with suspected PUB. The characteristics of patients primarilyexcluded, randomised and later excluded are presented in Table 2.

Table 2. Patients excluded and randomised to Study I.

Patients with upper gastrointestinal bleeding n = 591Patients with  non­peptic­ulcer bleeding n = 277Patients with peptic ulcer n = 314 peptic ulcer patients excluded from the randomisation n = 146   Forrest classification III n = 58   H2 blocker or proton­pump inhibitor medication on admission n = 32   no definitive diagnosis in first endoscopy n = 15   terminal illness n = 11   refusal to participate n = 9   inability to give informed consent, no co­operation n = 8   immediate failure of endotherapy and operation n = 5   anastomotic ulcer n = 5   no endoscopy n = 3 Peptic ulcer patients randomised n = 168 Randomised but excluded from analysis n = 26   Forrest III n = 13   malignancy n = 4   unwilling to continue n = 2   bleeding and perforation n = 1   study drug unknown n = 6Included in the study n = 142

43

Effect of different doses of omeprazole on intragastric pH in PUB (Study II)

   Intragastric  pH  monitoring  was  available  only  in  Kuopio  University  Hospital  andduring  the  working  days.  Altogether  86  out  of  142  acute  PUB  patients  attended  thebasic  study  in  Kuopio.  Of  these  patients  17  had  diagnostic  endoscopy  during  theweekend. Altogether only 15 of the remaining 69 subjects were willing and gave  theiroral consent  to participate  in  the 3­day  pH monitoring of gastric  acidity. Two patientswere  later excluded because they removed the nasogastric catheter only  two and sixhours after the initiation of the pH monitoring leaving 13 patients for the analysis. Table3 shows that  the  demographics of  the patients  with PUB  in  the basic study  (Study  I)and those of the patients participating in the intragastric pH monitoring are comparable.

Table 3. Demographics of 129 patients with peptic ulcer bleeding in the basic study andof the 13 patients with intragastric pH monitoring.

Patients of basicstudy*(n = 129)

Patients withintragastric pHmonitoring(n = 13)

p

Male/female 77/ 5259.7%/ 40.3%

8/ 561.5%/ 38.5%

0.89

Age (years) (mean±SD)  64.9 ± 14.5 62.6 ± 15.1 0.5Forrest Ia, Ib 56 (43.4%) 7 (53.8%)Forrest IIa, IIb, IIc 73 (56.6%) 6 (46.2%)

0.56

NSAID 72 (58.5%) 7 (58.3%) 1.0ASA 22 (17.1%) 2 (15.4%) 1.0Oral anticoagulant 13 (10.1%) 1 (7.7%) 1.0Antisecretory drug** 12 (9.3%) 1 (7.7%) 1.0Haemoglobin, mean,  on admission (g/l)

91.0 ± 27.4 81.1 ± 25.6 0.2

 Size of ulcer (mm)(mean±SD)

13.2 ± 14.3 x12.7 ± 11.9

12.8 ± 8.5 x15.4 ± 12.3

0.90.4

Rebleeding 13 /10.1% 2 /15.4% 0.78Mortality 6 /4.7% 0 0.43

ASA­TP: acetylsalicylic acid for thrombosis prophylaxisNSAID: non steroidal anti­inflammatory drug*basic study = Study I**antisecretory drug used during last month but not on admission.

44

Risk factors and their combinations in PUB (Study III)

Of  the 591  patients with  upper  gastrointestinal  bleeding  in  277 patients  the  cause  ofbleeding was not peptic ulcer disease. Of the 314 suspected PUB patients in 3 patientsendoscopy  was  not  performed,  in  15  patients  no  definitive  diagnosis  was  found  inendoscopy, 4 patient had malignancy and 1 patient had bleeding and perforation. Thecharacteristics of  the  291 patients with  PUB  excluded  and  finally  included  in  the  riskfactor analysis is presented in Table 4.

Table 4. Patients included in the Study III.

Patients with peptic ulcer bleeding n = 291Excluded from the  case­control study n = 197  Terminal illness n = 11  Refusal to participate or no co­operation  n = 17  Previous subtotal gastrectomy n = 4  Ongoing H2 blocker/ PPI medication n = 32  H.pylori eradication previously n = 13  No biopsies in endoscopy n = 35  Forrest III n = 52  Not interviewed n = 33Included in the  case­control study n = 94

   The  control  group  consisted  of  94  age  (±  5  years)  and  sex­matched  non­ulcerpatients attending elective endoscopy during  the same  year.  Because  many patientswith  pulmonary  diseases  were  sent  to  exclude  reflux  esophagitis,  there  were  morepatients with pulmonary disease in the control group, 7 vs. 17, p = 0.047.

45

Effect of different doses of omeprazole on the detection of H.pylori (Study IV)

Of  the  168  randomised  patients,  114  were H.pylori  positive.  Thirteen  patients  wereexcluded from this study because of the lack of control endoscopy or biopsies taken onday 3. There were 101 H.pylori­positive patients left for the analysis.

All patients

 Summary  of  age  and  sex  of  the  patients  participating  in  studies  I­IV  is  presented  inTable 5.

Table 5. Age and sex of patients  in  studies  I,  II and  IV with reference to omeprazoledose and study III with reference to case/control status.

Study IRegular/High

Study IIRegular/High

Study IIICase/Control

Study IVRegular/High

Patients 73/69 7/6 94/94 51/50Age (years,mean)  66/ 63.4 63/60.8 63.7/ 63.8 62.8/62.7Males/Females 44/29 vs.41/28  4/3 vs. 4/2 59/35 vs.  59/35  23/17 vs.29/15

Regular = Regular dose of omeprazole, High = High dose of omeprazole

46

5. METHODS

   OGD was  to be  performed  by  experienced  endoscopists within one  to  72  hours  ofadmission.  No  drug  treatment  for  ulcer  was  given  prior  to  endoscopy.  Bleeding  wasclassified  using  a  modified  Forrest  classification  (Ia  =  spurting  bleeding,  Ib  =  oozingbleeding, IIa = visible vessel, IIb = clot , IIc = black base, III = clear ulcer base).

Endoscopic therapy

   Clots covering ulcers were to be washed gently away. Endoscopic haemostasis usingadrenaline 1/10000  in 0.5 ml doses four  to six  times around the bleeding site and /orheater  probe  (Heatprobe  unit,  model  HPY;  Olympus  Optical  Co.  Ltd.  Japan),  orsclerotherapy  with  ethanolamineoleate  was  performed.  Indications  for  endoscopictherapy  were  Forrest  classification  I­II  ulcers  (spurting,  oozing,  non­bleeding  visiblevessel,  clot  and  black  base).    Patients  had  been  assigned  to  receive  endoscopictherapy,  but  the  endoscopist  decided  whether  the  endoscopic  treatment  wasnecessary.   In  study  I  endoscopic  therapy was  given  on  demand  to  50  (68.5%) patients  in  theregular omeprazole and to 52 (75.4%) in the high dose omeprazole group. Thirty seven(90.2%) of the regular dose group and 35 (85.4%) of the high­dose group patients withhigh  risk  of  rebleeding  (Forrest  Ia,  Ib,  and  IIa)  had  endotherapy.  Second  lookendoscopy  on  day  3  was  performed  in  67  (91.8%)  and  65  (94.2%)  patients,respectively. Ten patients did not undergo control endoscopy after 72 hours. Three ofthem  had  undergone  control  endoscopy  earlier,  6  underwent  operation  and  1  wassuffering from continuous ischaemic heart pain.

Proton pump inhibitor treatment

   Patients  with  acute  PUB  (Forrest  I­II)  were  randomised  to  receive  a  continuousinfusion of high­dose omeprazole (Losec® as an 80 mg bolus +8 mg/h for 72 hours, i.e.652  mg/72  hours)  or  a  regular  dose  of  omeprazole  (20  mg  once  a  day  followed  bysaline  infusion,  i.e. 60 mg of omeprazole/72 hours). The infusion was started during 1hour  after  the  endoscopy  at  a  surgical  ward.  All  investigators  were  unaware  of  thepatients’ drug treatment assignment.   Patients received only intravenous fluids during the 72 hours and were not allowed toeat  or  drink,  since  in  case  of  rebleeding,  food  in  the  stomach  would  have  madeperforming of re­endoscopy difficult. No other ulcer medication was given. Patients withhaemoglobin concentrations below 100 g/l  received blood products until  haemoglobinreached 100 g/l. When a patient had clinical signs of continuing bleeding or rebleeding(haematemesis,  new signs  of melena, shock) endoscopy with  the  therapeutic optionswere repeated or emergency operation was undertaken.

47

Any signs of continuing bleeding or rebleeding were recorded in the control OGD after72 hours, after which H2­receptor antagonist treatment was given for 8 weeks.

Diagnosis of H.pylori infection

   H.pylori  infection  was  assessed  by  histology  (2  biopsies  from  the  antrum  and  2biopsies from the corpus) and urease test (1 antrum and 1 corpus biopsy; Jatrox ®; H.pTest,  CiH.R.Heim  Arzneimittel  GmbH,  Darmstadt).  Biopsies  were  taken  before  andafter the 3­day omeprazole treatment. The diagnosis of H.pylori was made  if either ofthe  tests was positive. Biopsies were  analysed  by  histology  after Giemsa  staining  tograde H.pylori infection: no bacteria (grade 0), occasional bacteria (grade 1), scatteredbacteria in most fields (grade 2) and numerous bacteria in most fields (grade 3).

Detection of CagA antibodies

   Serum  CagA  antibodies  of  the  IgG  class  of H.pylori  were  determined  by  animmunoblot method (I.D. Blot H.pylori IgG, DPC, Los Angeles, CA, USA).

Intragastric pH monitoring

   A  flexible  glass  pH  catheter  with  internal  reference  (Synectics  MedicalInc.,  Stockholm,  Sweden)  was  introduced  through  the  nostril  to  reach  the  stomachwithin 1 hour after the endoscopy. When the pH turned clearly acidic (pH < 3) and thedistance  from  the  tip  of  the  electrode  to  nostrils  was  >  55  cm,  the  electrode  wasconsidered  to  reach  the  acid  secretion  environment  and  it  was  firmly  fixed  withadhesive tape to the nose and face. All recordings were performed with Digitrapper MkIII recorders (Synectics Medical Inc.) and analysed with EsopHogram software (version5.60C4, Synectics Medical). The  recorder was calibrated according to manufacturer'sinstructions before each recording. Sampling interval was set to 16 s to enable up to 96h recordings.  In all patients included the initial intragastric pH was < 3.   For the purposes of  this  study, all  time periods with  intragastric pH  less  than 4 andless than 6 were identified and  compared with the total measurement time. In addition,by  using  pH­time  curves,  the  average  pH­level  during  each  30  min  period  wasmeasured with 0.2 pH unit accuracy.

Statistics

Comparison  of  intravenous  omeprazole  doses  on  PUB  after  endoscopic  treatment(Study I)

   Significance of  differences  in  categorical  data  was  determined  using  the χ2­test  orFisher’s  exact  test.  The  t­test  was  used  to  assess  the  significance  of  differencesbetween  means  of  normally  distributed  continuous  variables.  The  Mann­Whitney­U  ­

48

test  was  used  when  variables were  not  normally distributed.  Results  are  reported asmeans and standard deviations (SD).  A level of p < 0.05 was regarded as statisticallysignificant.

The normal statistical techniques finding differences between treatments is not validwhen the goal  is  to assess whether the treatments are equally efficacious. Therefore,equivalence  testing,  which  actually  reverses  the  roles  of  null  and  alternativehypotheses,  was  used  (Dunnet  and  Gent  1977;  Blackwelder  1998).  The  study  wasdesigned to detect equivalence with equivalence threshold of 0.15 for the difference inproportions  presuming  0.1  failure  rate,  zero  hypothesised  difference,  0.9  power  and0.95 confidence. This would be ensured with 69 patients in each group. In equivalencetesting  it  is  necessary  to  define  tolerance  limits  and  the  range  of  equivalence.Equivalence is thereafter confirmed or rejected by observing if the confidence intervals(CI)  of  difference  of  proportions  lie  totally  within  the  range  of  equivalence.  Thepredefined value for the difference in proportions is +15%, as mentioned above.   The goal of this study was to assess whether the regular dose of omeprazole was atleast as effective as high dose of omeprazole in preventing rebleeding in ulcer patients.Therefore  one­sided equivalence  testing  was  used  and  only  upper  tolerance  limit  fordifference  in proportions was defined. For one­sided tests at 0.05 level the confidencecoefficient  has  to  be  90%  in  equivalence  testing.  Exact  confidence  limits  used  inequivalence  testing  are  quite  conservative,  but  they  are  necessary  due  to  the  lowincidence  rate.  The  hypothesis  testing  for  equivalence  was  performed  by  testing  thenull hypothesis H 0: θ ≥ θ 0 against the alternative hypothesis H 1: θ < θ 0, where θ is thedifference in proportions or odds ratio, and θ 0 is the respective tolerance limit.

Effect of different doses of omeprazole on intragastric pH in PUB (Study II)

  For  continuous  data  and  median  values  Wilcoxon’s  rank­sum  was  applied.  Thelongitudinal  data  was  analysed  with  linear  mixed  models  using  the  first  orderautoregressive  covariance  structure  and  restricted  maximum  likelihood  method  forestimation  (Singer  and  Willett  2003).  The  covariance  structure  was  chosen  bycomparing  the  ­2  logarithm  of  restricted  maximum  likelihood.  Omeprazole  dose(high/regular)  and  measurement  time  were  included  in  the  model.  The  data  arepresented  also  as  mean  ±  standard  deviation  (SD).  The  stratified  Cochran­Armitagetrend test was used to assess significant trends in proportions of time that intragastricpH is below 4.0.

Risk factors and their combinations in PUB (Study III)

   Single  risk  factors  and  combinations  of  risk  factors  were  analysed  by  calculatingsingle odds ratios. Conditional  logistic  regression analysis was used as a multivariateanalysis  to  account  for  simultaneous  risk  factors  in  matched  data  (LogExact,  CytelSoftware  Corp.,  Cambridge,  MA).  Interaction  terms  of  different  combinations  of  risk

49

factors were added one by one  into  the model  to  test possible mutual  interference ofthe combination of two separate risk factors. Significant  interaction term indicates thatsimultaneous risk factors potentiate or attenuate the risk. The Cochran­Armitage trendtest was used to detect possible trends in proportions of naturally ordered factors. Theeffect of  the dose of ASA, ketoprofen,  ibuprofen, cigarettes and alcohol on the risk ofbleeding was studied by trend analyses.

Effect of different doses of omeprazole on the detection of H.pylori (Study IV)

Significance  of  differences  in  categorical  data  was  determined  using  the  Fisher’sexact test. The T­test was used when appropriate. Results are reported as means andstandard deviations (SD).

Ethical aspects

   Informed  consent  was  obtained  from  all  subjects.  The  study  was  approved  by  theethics committee of each centre and was conducted in accordance with the Declarationof Helsinki.

50

6. RESULTS

Regular­dose  versus  high­dose  omeprazole  after  endoscopic  treatment  in  PUB(Study I)

   Rebleeding  occurred  in  6  (8.2%)  of  the  73  patients  receiving  the  regular  dose  ofomeprazole and in 8 (11.6%) of the 69 patients receiving the high dose (p = 0.002 forequivalence, equivalence limit 0.15). Three (4.1%) of the former and 5 (7.2%) patientsof the latter group underwent surgery. Four (5.5%) patients in the regular and 2 (2.9%)in  the  high  dose group died  in 30  days  from  the admission. There was no differencebetween  the  regular  and  the  high  dose  group  in blood  transfusions  (regular  vs.  highdose: 5.3 units, SD 7.7 vs. 5.5 units, SD 5.2) or mean hospital stay (5.7 days, SD 2.5,vs. 5.9 days, SD 2.7).   In  patients  with  spurting  or  oozing  bleeding  or  non­bleeding  visible  vessel  ulcers(Forrest  Ia,  Ib,  IIa)  the  rate  of  rebleeding  was  7.3%  in  the  regular  dose  group  and12.2% in the high­dose group (p = 0.7). The rate of  rebleeding was 9.7% and 10.3%,respectively in patients with Forrest IIb and IIc ulcers (clot/black base), (p = 0.6). Sincethe  rate  of  rebleeding  was  similar  regardless  of  the  Forrest  classification  (7.3%  vs.9.7% in the low dose and 12.5% and 10.3% in the high dose group), the bleeding datawas combined (Table 6).

Table 6. Rebleeding according to Forrest classification in peptic ulcer bleeding patientsreceiving a regular or a high­dose of omeprazole

Forrestclassification

Patients with rebleeding /Regular dose omeprazolen = 73

Patients with rebleeding /High dose omeprazolen = 69

Forrest Ia,Ib, IIa 3/42 5/40    Spurting bleeding    (Forrest Ia)

2/11 2/5

    Oozing bleeding     (Forrest Ib)

0/20 2/27

    Non­bleeding    visible vessel    (Forrest IIa)

1/11 1/8

Forrest IIb, IIc 3/31 3/29   Clot   (Forrest IIb)

3/9 2/13

   Black base   (Forrest IIc)

0/22 1/16

All 6/73 8/69

51

Effect of regular and high doses of omeprazole on the intragastric acidity in PUBtreated endoscopically (Study II)

   The mean 24­hour  intragastric pH (regular versus high dose) on day 1 was 4.9±1.6vs. 6.3±0.5, p = 0.035; on day 2: 4.9±1.8 vs. 6.7±0.3, p = 0.001, and on day 3: 5.7±1.1vs. 6.7±0.5, p = N.S. Medians of intragastric pH were: day 1: 6 vs. 6.5, p = 0.082; day2: 5.8 vs.  6.8, p  = 0.001,  and day 3:6.2  vs.  6.8,  p  =  0.17.  The  mean and median  ofintragastric pH  in PUB patients during 72 hours  is presented  in Figures 1 and 2. Bothfigures reveal the efficacy of the high dose of omeprazole in increasing the intragastricpH. There was no statistical difference  in the means of the proportion of the time withan intragastric pH < 4 between the regular­ and the high­dose groups on day 1: 29.2%±34.1 versus 5.4% ±5.7, p = N.S; day 2: 24.8% ±41.8 versus 0%; day 3:14.2% ±16.5versus 0%.   There was a significant difference in the percentage of time when pH was below 6 onday  1  (46.5%±34  versus  10.5%  ±13.8,  [p  =  0.034])  and  day  2  (50.7%±35.5  versus0.3%±0.9,  [p = 0.001]),  but  not  on  day  3  (30.9% ±27.3  versus  3.2%±6.4  [p = 0.14]).However, there was a significant decrease in the proportion of time the intragastric pHwas below 4.0 over  the 3­day period  in  the regular dose group (p=0.029 for a trend).With the regular dose of omeprazole, both mean and median intragastric pH, however,increased > 4.

52

 Figure 1. Intragastric pH (mean) during administration of regular and high doses of omeprazole in patients with peptic ulcer bleeding after endoscopic treatment

Figure 2.  Intragastric pH  (median) during administration of  regular and high doses ofomeprazole in patients with peptic ulcer bleeding after endoscopic treatment

2

3

4

5

6

7

8

0 12 24 36 48 60 72Time (h)

Intr

agas

tric

 pH

 (Med

ian)

High dose omeprazoleRegular dose omeprazole

2

3

4

5

6

7

8

0 12 24 36 48 60 72

Time (h)

Intr

agas

tric

 pH

 (Mea

n)

High dose omeprazoleRegular dose omeprazole

53

Analysis of risk factors and their combinations in PUB (Study III)

   H.pylori  infection  (OR=odds  ratio)  (OR  8.79,  95%CI:3.65­23.3),  the  use  of  ASA­P(OR  3.45,  95%CI:1.18­10.8),  ASA­TP  (OR  4.07,  95%CI:1.12­16.29),  smoking    20cigarettes  daily  (OR  6.43,  95%CI:1.19­44.2),  previous  DU  (OR  8.96,  95%CI:2.07­50.43) and NANSAID with   1 defined daily doses (OR 6.56, 95%CI:1.77­28.37) wereindependent  risk  factors  for  PUB  in  the  logistic  regression  analysis.  ASA,  ibuprofen,ketoprofen  and  smoking  had  dose­dependent  associations  with  PUB  as  shown  bytrend analyses (Table 7).   Altogether 75 of the cases and 35 of the controls were defined as H.pylori positive, p<0.001.  Of  them,  66  (97.1%)  and  26  (96.3%)  had  the  CagA  strain  of H.pylori,respectively. There were only 5 patients who were H.pylori negative and were not usingNSAIDs compared to 25 of  the controls, p < 0.001. Seven patients among  the caseswere on warfarin therapy, but none among the controls, p < 0.001. The mean numberof  independent risk factors (history of DU, H.pylori, ASA, smoking   20 cigarettes,   1DDD of NANSAID)  in  the  group  of  cases was 1.88  (s 0.89) and  in  the control group0.73  (s  0.61),  p  <  0.001.  Of  the  cases  4  did  not  have  any  of  these  risk  factorscompared to 33 of the controls, p < 0.001. Furthermore,   3 risk factors were present in24 of the cases but in none of the controls, p < 0.001. One of the following risk factors,namely  the  use  of  ASA,    1  DDD  of  NANSAID  and  smoking    20  cigarettes  waspresent  in  63  of  the  cases  and  in  31  of  the  controls,  p  <  0.001.  Two  of  them  werepresent in 16 of the cases but in none of the controls, p < 0.001. Two thirds of the PUBpatients had at  least 2  independent risk factors,  indicating accumulation of risk factorsin the affected patients.

54

Table 7. Trend analysis of risk factors with a dose effect in PUB.

ASA None  <500mg 500­1000mg  >1000mg  p  *Case (n)  57 17 13 7Control (n) 74 13 4 0Proportion 0.8 1.3 3.3 0.0001

Ketoprofen None  <150 mg >150 mgCase (n)  82 1 12Control (n) 84 5 2Proportion 1.0 0.2 6.0 0.044

Ibuprofen None ≤1200 mg >1200 mgCase (n)  81 7 6Control (n) 86 4 1Proportion 0.9 1.8 6.0 0.043

Smoking None  < 20 cigarettes  >20 cigarettesCase (n)  59 12 18Control (n) 73 14 4Proportion 0.8 0.9 4.5 0.005

Alcohol None  <1 dose 1­3 dose  3 dosesCase (n)  51 18 10 7Control (n) 58 25 5 4Proportion 0.9 0.7 2.0 1.8 0.205

55

Effect of short­term treatment with  regular or high doses of omeprazole on  thedetection of Helicobacter pylori in PUB (Study IV)

   After  3­day  omeprazole  treatment  the  diagnostic  tests  (urease  test,  histology)  ofH.pylori (any test) were negative  in 14 (27.5%) of 51 patients  in the regular and in 30(60%) of 50 in the high dose group, p = 0.001.   A subanalysis of  the patients with positive histology  (n = 78)  in  the  first endoscopyand  information on the biopsies of  the antrum and corpus  in both of  the endoscopies(pre­entry  and  after  3  days)  (n  =  78)  revealed  that  the  negative  result  of H.pyloricolonisation was found in 13 patients (31.7%) of the regular­dose and in 25 (67.6%) ofthe high­dose group; p = 0.003. Another similar subanalysis was carried out in patientsassessed by  urease  test  (n = 84). Of  the  39 H.pylori­positive  patients  in  the  regular­dose and of the 45 H.pylori­positive patients in the high­dose group, 17 (43.6%) and 37(82.2%), became H.pylori negative, p = 0.001. The change in the distribution of H.pyloriin gastric mucosa after  the omeprazole treatment  is shown in Table 8. The change  incolonisation of the bacterium is presented in Table 9.

Table 8. Distribution of H.pylori  in gastric mucosa after 3­day omeprazole treatment inpatients with the bacterium both in antrum and corpus (A+C+) assessed by histology.

Before treatment   A+C+

Regular doseomeprazole(20 mg/ day)

n = 38

High doseomeprazole(80 mg + 8 mg/h)

n = 34p

After treatment   A+C+ 20 8 0.016   A+C­ 2 1 N.S   A­C+ 5 2 N.S   A­C­ 11 23 0.002

A+C+:  antrum  positive  and  corpus  positive;  A+C­  :  antrum  positive  and  corpusnegative;  A­C+:  antrum  negative  and  corpus  positive;  A­C­  :  antrum  negative  andcorpus negative for H.pylori

56

Table 9. Change in colonisation of H.pylori (grades 0,1,2,3) in antrum and corpus afterregular and high dose of omeprazole treatment.

           Antrum           n = 77

           Corpus            n = 79

        Omeprazole        OmeprazoleGrade Regular dose

n = 40High dosen = 37

Regular dosen = 41

High dosen = 38

Negative colonisation 16 27* 15 27**  1­0 6 8 9 10  2­0 5 13 6 12  3­0 5 6 0 5

Decrease in density 11 8 9 6  2­1 7 4 5 6  3­1 4 4 2 0  3­2 0 0 2 0

Density remained the same 13 2*** 13 5   1­1 6 2 9 5   2­2 6 0 3 0   3­3 1 0 1 0

Increase in density 1 0 4 0  1­2 0 0 3 0  1­3 0 0 1 0

Regular  vs.  high  dose  of  omeprazole:  negative  colonisation  of H.pylori  infection  inantrum * p = 0.006, or in corpus ** p = 0.004; density of H.pylori remained the same inantrum *** p =  0.003.

57

7. DISCUSSION

   The  present  study  gives  information  on  the  treatment  of  acute  PUB,  of  the  pHresponse  in  gastric  juice  during  regular­  and  high­dose  omeprazole  treatment  underthese circumstances and on the detection of H.pylori  in  the  bleeding phase. Also  therisk factor profile of PUB patients is presented.

Effect of acid suppression after endoscopic treatment of bleeding peptic ulcer onrebleeding rate and mortality (Study I)

   A  regular  dose  of  omeprazole  was  compared  with  a  high  dose  in  a  prospectiverandomised double blind setting.   The high dose of omeprazole was compared with aregular dose rather than placebo, because it was considered unethical to leave patientswith acute peptic ulcer and bleeding complication without definitive treatment after thediagnostic endoscopy for 3 days. There is only 1 study with a similar setting, publishedin an abstract  form (Shonekas et al. 1999). In our study,  the rebleeding rate was  low,and  the  inclusion  of  Forrest  IIb  and  c  patients  has  been  criticised  (Lin  et  al.  2006).However,  in subgroup analyses  the  rebleeding  rate  in Forrest  IIb  and c patients wasnot significantly different from Forrest Ia, Ib and IIa cases, indicating that after the initialhaemostasis by  endoscopy  some other  patient­related  factors may cause  rebleedingand mortality.   We had similar criteria as in the study of Hasselgren et al. (1997), in which Forrest IIbwas  defined  as  a  clot/black  base,  indicating  that  they  also  included  patients  withForrest IIc,  i.e., with a black base. In the study of Lau et al. (2000) 51% of the patientshad spurting or oozing bleeding (Forrest  I). Of our patients 45%, of the patients  in thestudy of Hasselgren et al. (1997) 30% and of the patients in the study of Schaffalitzkyde Muckadell  et al.  (1997) 32% had such bleeding. There was a protocol violation  inthe  present  study, because endoscopic  therapy  was given as  needed  to  50  (68.5%)patients in the regular and to 52 (75.4%) in the high dose group, but not to all patients.On the other hand, 37 (90.2%) of the regular dose group and 35 (85.4%) of  the highdose group patients with the highest risk of rebleeding (Forrest  Ia, Ib, and IIa) receivedendotherapy, a rate similar  in another North European multicenter study (Schaffalitzkyde Muckadell et al. 1997).   In meta­analyses a high dose of continuous  infusion of omeprazole is effective, andalso other routes and doses of PPIs have reduced rebleeding rate, but none have hada significant effect on mortality (Leontiadis et al. 2005). By meta­analysis of Khuroo etal. (2005), ulcer deaths showed a significant reduction, while non­ulcer deaths showedsignificant  increase.  In  clinical  trials  a  high  dose  of  intravenous  PPIs  have  beensuperior  to  placebo.  Routine  use  of  high­dose  intravenous  PPIs  prior  to  diagnosticendoscopy  is recommended (Barkun et al. 2004b) and  is a clinical practise  in severalunits  around  the  world.  PPIs  initiated  prior  to  endoscopy  for  upper  gastrointestinal

58

bleeding  significantly  reduced  the  proportion  of  patients  with  stigmata  of  recenthaemorrhage, but PPIs prior to endoscopy did not improve mortality, rebleeding or theneed  for  surgery  (Dorward  et  al.  2006).  Prospective  studies  using  doses  other  thanhigh doses are needed, especially in connection with endoscopic therapy, because it isunclear what the lowest effective dose would be.

Effect of regular and high doses of omeprazole on the intragastric acidity in PUB(Study II)

   The  pH­analysis was  available  only  on  working  days  and  in  the  Kuopio  UniversityHospital participating in the study. There were only 15 patients willing to attend the pHmonitoring. In addition 2 of them discontinued the procedure by their own initiative.   The regular dose of omeprazole (20 mg intravenously/day) is sufficient in decreasingthe  intragastric acidity and  raising the pH above  4  in patients with PUB. This should,theoretically  hinder  the dissolving of  the  fibrin  clot  (Berstad 1982; Green  et al. 1978)produced  primarily  by  endoscopic  treatment  and  consequently  prevent  rebleeding.There was a pH difference during the first and second days between regular and high­dose omeprazole dosage groups, but  difference was diminished during  the  third day,indicating the efficacy of the regular dose of omeprazole in the long term. Furthermore,the fluctuation of the intragastric pH in the regular dose omeprazole group causes therise of  intragastric pH  temporarily above 6 for a  considerably  long  time period, whichmight  have a promoting effect on  platelet  aggregation and blood coagulation. On theother hand, the high dose of omeprazole maintains the intragastric pH above 6 for themost  of  the  time.  This  does  not  seem  necessary  if  a  pH  >4  is  adequate  to  preventrebleeding.   Intragastric pH above 4 seems to be sufficient to maintain haemostasis providing thatulcer bleeding  is primarily ceased by endoscopic  techniques. The clinical  role of acidsuppression  is  thus  probably  more  dependent  upon  the  prevention  of  fibrin  clotdissolution than on its effects on platelet aggregation and blood coagulation.

Risk factors and their combinations for acute PUB (Study III)

   In general, studies of PUB risk factors have been focused on a single risk factor, oron the combination of H.pylori and NSAIDs. Only Stack et al. (2002) have analysed therole of occurrence of several possible risk factors (CagA/ H.pylori, the use of NSAID orASA,  smoking)  in  patients  with  PUB.  The  role  of  alcohol  and  warfarin  is  also  oftenneglected. According to the present results the highest risk was with previous duodenalulcer and H.pylori infection. In this study the high rate of H.pylori infection among PUBpatients  can  be  partly  due  to  the  low  rate  of  PPI  treatment  prior  to  diagnosticendoscopy. In earlier studies (Labenz et al. 1999; Santolaria et al. 1999) not excludingpatients with ongoing PPI treatment may have resulted in underestimation of the risk of

59

H.pylori. Consequently, H.pylori  had  a  higher  OR  (8­fold  risk  of  PUB)  in  the  presentstudy than in studies published earlier.   Almost  all  of  the cases  and  controls  infected  with H.pylori  had CagA  status  in  thisstudy.  Therefore  CagA  did  not  increase  the  risk  of  bleeding.    A  similar  frequency  ofCagA­positive H.pylori infection between peptic ulcer patients and non­ulcer dyspepsiacontrols  has  also  been  found  elsewhere  (Evans  et  al.  1998;  Go  and  Graham  1996;Hamlet et al. 1999; Park et al. 1998). These studies are in accordance with the presentresults  suggesting  that  CagA  is  not  a  marker  of  a  more  virulent H.pylori  strain  withrespect to PUB.   Although the overall use of NANSAID among the cases was not significantly differentfrom  that among  the controls,  the onset  of using NSAID was  significantly more oftenacute and when used, NSAIDs were taken daily and with doses of   1 DDD by the PUBpatients. The findings are similar to earlier reports (Lanas et al. 2006; Weil et al. 1995).   The control patients  in the present study used more NSAIDs than control patients inother case control studies. The estimated risk for PUB of using NSAIDs is affected bythe relative consumption of the drugs among the cases and the controls. This probablyexplains why the risk of bleeding was  lower than  in earlier studies. Concurrent use ofNANSAIDs  and  ASA  or  2  NSAIDs,  recent  beginning  to  use  the  NSAIDs,  dailyconsumption and doses of   1 DDD of NANSAIDs were associated with an  increasedrisk of PUB. ASA for prophylaxis of  thrombosis and at analgetic doses were also riskfactors.   Altogether  7.2%  of  the  cases  but  none  of  the  controls  in  the  present  study  usedwarfarin. Therefore, numerical calculations of risk are not possible.  In an earlier reportwarfarin doubled the risk for PUB (Lanas et al. 2006).   The majority of PUB patients  in this study were affected by at  least one of the mainrisk factors, the use of NSAIDs or H.pylori infection, but the combination of risk factorsdid not potentiate the risk of bleeding. The combination seemed to increase the risk ofPUB  in  some  studies  (Aalykke  et  al.  1999;  Labenz  et  al.  1999).  A  significant  doseresponse  for  the  risk  of  PUB  with  smoking  and  the  use  of  ASA,  ibuprofen  andketoprofen was also found in that study.   When we conducted the study 1994­1996 the selective inhibitors of cyclo­oxygenase­2 (COX­2) were not generally available. Their promise to displace traditional NSAIDsincluding acetylsalicylic acid  (ASA) as anti­inflammatory and pain medication with lessupper gastrointestinal complications has failed. The risk of serious cardiovascular sideeffects  by  COX­2  inhibitors  (Hernandez­Diaz  et  al.  2006;  Grosser  et  al.  2006)  hasrestricted  their  use  to  rare  patients.  Additionally,  their  gastrointestinal  safety  did  notdiffer from traditional NSAIDs in real­life setting in general population (Helin­Salmivaaraet  al.  2007).  Therefore  the  present  study  still  represents  the  most  usual  clinicalbackground of patients with PUB.

60

Effect of regular and high doses of omeprazole on detection of H.pylori in PUB(Study IV)

    PUB  patients  randomised  to  receive  either  the  regular  or  the  high  dose  ofomeprazole  who  were H.pylori  positive  by  histology  and/or  the  urease  test  wereanalysed.  The finding that H.pylori is less often found in the gastric mucosa after a 3­day administration of the high dose of omeprazole than after the regular dose indicateslack of detection or suppression of  the bacteria. With either of  the dose  regimens theability  to  diagnose H.pylori  infection  by  histology  or  the  urease  test  decreased  ascompared with pretreatment biopsies.   If  samples  to  find H.pylori  are  not  taken  before  the  treatment,  the  presence  of  thebacteria  may  be  overlooked  and  left untreated.  Later  on  in  these patients  a possiblerecurrence  of  ulcer  is  a  true  risk.  It  is  therefore  recommended  that  endoscopy  withadequate  biopsies  for  the  diagnosis  of H.pylori  infection  is  performed  before  PPItreatment  in  cases  with  acute  PUB.  It  is  advisable  primarily  to  use  other  acid­suppressing  or  neutralising  agents  other  than  PPI  if  diagnostic  endoscopy  ispostponed.  If PPIs are given prior  to diagnostic endoscopy, H.pylori  should be testedafter cessation of the PPI treatment (Guell et al. 2006).

61

8. SUMMARY

   A  series  of  studies  concerning  modern  drug  treatment  of  PUB  after  endoscopictherapy  and  risk  factors  of  PUB  were  undertaken.  Because  profound  acid  inhibitionfollowing endoscopic therapy may prevent rebleeding and reduce ulcer related deathsin PUB, the equivalence of a regular dose (20 mg once a day for 72 hours, n = 73) anda high dose of omeprazole (80 mg bolus + 8 mg/ h for 72 hours, n = 69) was tested in aprospective randomised double blind setting in patients with acute or recent bleeding ofwhom 102 (71.8%) had endoscopic treatment at pre­entry.   The  main  results  for  regular  vs.  high  dose  omeprazole:  rebleeding  6  (8.2%)  vs.  8(11.6%), p = 0.002 for equivalence; emergency surgery: 3 (4.1%) vs. 5 (7.2%) and 30­day  mortality:  4  (5.5%)  vs.  2  (2.9%).  The  regular  dose  of  omeprazole  seems  to  beequal to the high dose in preventing rebleeding, provided that endotherapy is given.   In PUB, an intragastric pH­level > 4 is considered necessary to prevent dissolving ofthe formed fibrin clot. PUB patients received either the regular dose or the high dose ofomeprazole for 72 hours. Monitoring of intragastric pH was performed for 3 days in 13of  these  randomised  patients,  7  of  them  from  the  regular  and  6  from  the  high­dosegroup.   The mean 24­hour intragastric pH (regular vs. high dose) on day 1 was 4.9 ± 1.6 vs.6.3 ± 0.5, p = 0.035; on day 2 4.9 ± 1.8 vs. 6.7 ± 0.3, p = 0.001 and on day 3 5.7 ± 1.1vs. 6.7 ± 0.5, p = N.S. The medians of intragastric pH were: day 1 6 vs. 6.5, p = 0.082;day 2 5.8 vs. 6.8, p = 0.001 and day 3 6.2 vs. 6.8, p = 0.17. The proportion of the timethat the pH was 4 on day 1 was 29.2% ± 34.1 versus 5.4% ± 5.7, p = N.S. The regulardose  of  omeprazole  raises  the  mean  and  median  24­hour  intragastric  pH  >  4  inpatients  with  PUB.  This  reduction  in  the  acidity  together  with  endoscopic  therapy  isprobably sufficient  to  maintain  haemostasis.  The  high  dose of omeprazole  keeps  thepH almost constantly > 6.    NSAIDs  including  ASA  (ASA­TP  as  thrombosis  prophylaxis,  ASA­P  as  painmedication)  and  NANSAIDs, H.pylori  infection,  CagA  strains  of  the  bacteria  andsmoking  are  reported  risk  factors  for  PUB,  but  their  combined  and  dose  effects arecontroversial. Therefore, a case­control study of PUB patients (n = 94) and controls (n=  94)  of  age  and  sex matched  non­ulcer  patients  attending  elective  endoscopy  wasundertaken.  A questionnaire on possible risk factors (previous GU or DU, use of anyNSAIDs,  warfarin,  alcohol  and  smoking)  was  completed. H.pylori  was  classified  aspositive if histology or the urease test was positive. CagA antibodies of IgG class weredetermined by an immunoblot method.

H.pylori infection, the use of ASA­P, ASA­TP, NANSAID with   1 defined daily dose,smoking   20 cigarettes daily and previous DU were independent risk factors for PUB.Previous DU, H.pylori, the use of any ASA and smoking explained the majority of  thePUB episodes. At  least 2 risk  factors were present  in 2/3 of  the PUB patients.  CagAwas  present  in  97%  of  the H.pylori­positive  cases  and  in  96%  of  the  respective

62

controls, and it was not associated with PUB. ASA, ibuprofen, ketoprofen and smokinghad a dose­dependent association with PUB.   It is unknown if a short­term regular or high dose of omeprazole has an influence oncolonisation  of H.pylori  in  the  stomach.  In  PUB  the  effect  of  3­day  treatment  of  twodifferent doses of omeprazole on colonisation of H.pylori in the stomach was studied.  PUB patients received either the regular or the high dose of omeprazole for 72 hours.There were 101 H.pylori­positive patients, of whom 51 received the regular and 50 thehigh dose of omeprazole. H.pylori status was assessed by histology and urease test ofgastric  biopsies  at  pre­entry  and  after  the  3­day  treatment.  With  the  high  dose  ofomeprazole,  tests  for  the  diagnosis  of H.pylori  became  negative  significantly  moreoften  than  with  the  regular  dose,  60%  vs.  27.5%,  p  =  0.001  (any  test),  67.6%  vs.31.7%,  p  =  0.003  (histology)  and  82.2%  vs.  43.6%,  p  =  0.001  (urease  test).  Theconversion  of  the  tests  to H.pylori  negative  after  the  3­day  treatment  of  omeprazolewas dose dependent.

63

9. CONCLUSIONS

1. The regular dose of omeprazole  is as good at preventing rebleeding in PUB as thehigh dose  following endoscopic  treatment of bleeding and signs  of  recent bleeding  inthe ulcer (Forrest I­II).

2. The regular dose of omeprazole raises the mean and median 24­hour intragastric pH> 4 in patients with PUB. An intragastric pH above 4 seems to be sufficient to maintainhaemostasis  following  endoscopic  therapy.  The  clinical  role of acid  suppression maybe more dependent upon the prevention of fibrin clot dissolution than on  its effects onplatelet aggregation and blood coagulation.  Therefore, maintenance of intragastric pHabove 6 is not necessary.

3. Previous duodenal ulcer, H.pylori infection and the consumption of any dose of ASAare  independent risk  factors for PUB. The role of CagA strains of H.pylori  is probablyunimportant. Smoking and  the use of ASA,  ibuprofen and ketoprofen have significantdose­dependent association with  PUB.  A PUB patient  typically  presents  with at  leastone of these risk factors: history of duodenal ulcer, H.pylori  infection, the use of ASA,NANSAID dose   1 DDD and smoking   20 cigarettes. Two thirds of the PUB patientshave at  least 2 of  these risk factors. However,  the combination of  the risk factors didnot seem to potentiate the overall risk.

4. H.pylori is less often found in the gastric mucosa after a high dose of omeprazole for3 days than after a regular dose for the same period of time. Using either of the doseregimens  for  only  3  days  decreases  the  ability  to  diagnose H.pylori  infection  whencompared  to  biopsies  taken  prior  to  omeprazole.    The  role  of H.pylori  may  thus  beoverlooked  and  necessary  eradication  not  performed.  This  may  result  in  ulcerrecurrence later.

64

10. REFERENCES

Aalykke C, Lauritsen JM, Hallas J, Reinholdt S, Krogfelt K, Lauritsen K. Helicobacterpylori and risk of ulcer bleeding among users of nonsteroidal anti­inflammatory drugs: Acase­control study. Gastroenterology 1999; 6:1305­1309.

Andersen IB, Bonnevie O, Jorgensen T, Sorensen TI. Time trends for peptic ulcerdisease in Denmark, 1981­1993. Analysis of hospitalization register and mortality data.Scand J Gastroenterol 1998; 3:260­266.

Andersen IB, Jorgensen T, Bonnevie O, Gronbaek M, Sorensen TI. Smoking andalcohol intake as risk factors for bleeding and perforated peptic ulcers: A population­based cohort study. Epidemiology 2000; 4:434­439.

Andreson H, Loivukene K, Sillakivi T, Maaroos HI, Ustav M, Peetsalu A, Mikelsaar M.Association of cagA and vacA genotypes of Helicobacter pylori with gastric diseases inEstonia. J Clin Microbiol 2002; 1:298­300.

Andrews CN, Levy A, Fishman M, Hahn M, Atkinson K, Kwan P, Enns R. Intravenousproton pump inhibitors before endoscopy in bleeding peptic ulcer with high­riskstigmata: A multicentre comparative study. Can J Gastroenterol 2005; 11:667­671.

Aro P, Storskubb T, Ronkainen J, Bolling­Sternevald E, Engstrand L, Vieth M et al.Peptic ulcer disease in a general adult population: The Kalixandra study: a randompopulation­based study. Am J Epidemiol 2006; 163:1025­1034.

Avgerinos A, Sgouros S, Viazis N, Vlachogiannakos J, Papaxoinis K, Bergele C,Sklavos P, Raptis SA. Somatostatin inhibits gastric acid secretion more effectively thanpantoprazole in patients with peptic ulcer bleeding: A prospective, randomized,placebo­controlled trial. Scand J Gastroenterol 2005; 5:515­522.

Banatvala N, Mayo K, Megraud F, Jennings R, Deeks JJ, Feldman RA. The cohorteffect and Helicobacter pylori. J Infect Dis 1993; 1:219­221.

Barkun A, Bardou M, Marshall JK, Nonvariceal Upper GI Bleeding ConferenceConcensus Group. Concensus recommendations for managing patients withnonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med 2003;139:843­857.

Barkun A, Sabbah S, Enns R, Armstrong D, Gregor J, Fedorak RN, Rahme E, TouboutiY, Martel M, Chiba N et al. The Canadian registry on nonvariceal upper gastrointestinalbleeding and endoscopy (RUGBE): Endoscopic hemostasis and proton pump inhibitionare associated with improved outcomes in a real­life setting. Am J Gastroenterol2004a; 7:1238­1246.

Barkun A, Fallone CA, Chiba N, Fishman M, Flook N, Martin J, Rostom A, Taylor A,Nonvariceal Upper GI Bleeding Consensus Conference Group. A Canadian clinicalpractice algorithm for the management of patients with nonvariceal uppergastrointestinal bleeding. Can J Gastroenterol 2004b; 10:605­609.

Berstad A, Holm HA, Kittang E. Experience with antipeptic agents. Scand JGastroenterol Suppl. 1979; 14 Suppl55:121­123.

65

Berstad A. Management of acute upper gastrointestinal bleeding. Scand JGastroenterol Suppl. 1982; 14 Suppl75:103­108.

Bertilsson L. Geographical/interracial differences in polymorphic drug oxidation.Current state of knowledge of cytochromes P450 (CYP) 2D6 and 2C19. ClinPharmacokinet 1995; 3:192­209.

Blackwelder WC. In: Armitage P, Colton T, editors. Encyclopedia of biostatistics. NewYork: John Wiley& Sons Inc.; 1998.

Blatchford O, Davidson LA, Murray WR, Blatchford M, Pell J. Acute uppergastrointestinal haemorrhage in West of Scotland: Case ascertainment study. BMJ1997; 7107:510­514.

Blaser M. Helicobacters are indigenous to the human stomach: duodenal ulceration isdue to changes in gastric microecology in the modern era. Gut 1998; 43:721­727.

Bloom SR, Mortimer CH, Thorner MO, Besser GM, Hall R, Gomez­Pan A, Roy VM,Russell RC, Coy DH, Kastin AJ et al. Inhibition of gastrin and gastric­acid secretion bygrowth­hormone release­inhibiting hormone. Lancet 1974; 7889:1106­1109.

Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos­Vargas R, Davis B, Day R, FerrazMB, Hawkey CJ, Hochberg MC et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity ofrofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR study group. NEngl J Med 2000; 21:1520­1528.

Branicki FJ, Coleman SY, Lam TC, Schroeder D, Tuen HH, Cheung WL, Pritchett CJ,Lau PW, Lam SK, Hui WM. Hypotension and endoscopic stigmata of recenthaemorrhage in bleeding peptic ulcer: Risk models for rebleeding and mortality. JGastroenterol Hepatol 1992; 2:184­190.

British  Society  of  Gastroenterology  Endoscopy,  Committee.  Non­variceal  uppergastrointestinal haemorrhage: Guidelines. Gut 2002; Suppl 4:1­6.

Brullet E, Campo R, Calvet X, Coroleu D, Rivero E, Simo Deu J. Factors related to thefailure of endoscopic injection therapy for bleeding gastric ulcer. Gut 1996a; 2:155­158.

Brullet E, Calvet X, Campo R, Rue M, Catot L, Donoso L. Factors predicting failure ofendoscopic injection therapy in bleeding duodenal ulcer. Gastrointest Endosc 1996b;2:111­116.

Brzozowski T, Konturek PC, Moran AP, Kwiecien S, Pajdo R, Konturek SJ, DrozdowiczD, Ptak A, Pawlik W, Hahn EG. Enhanced resistance of gastric mucosa to damagingagents in the rat stomach adapted to Helicobacter pylori lipopolysaccharide. Digestion2003; 4:195­208.

Bugnoli M, Bayeli P, Rappuoli R, Pennatini C, Figura N, Crabtree JE. Inhibition ofHelicobacter pylori urease by omeprazole. Eur J Gastroenterol Hepatol 1993; 5:683­685.

66

Calvet X, Vergara M, Brullet E, Gisbert JP, Campo R. Addition of a second endoscopictreatment following epinephrine injection improves outcome in high­risk bleedingulcers. Gastroenterology 2004; 2:441­450.

Cederberg C, Rohss K, Lundborg P, Olbe L. Effect of once daily intravenous and oralomeprazole on 24­hour intragastric acidity in healthy subjects. Scand J Gastroenterol1993; 2:179­184.

Chan FK, Ching JY, Hung LC, Wong VW, Leung VK, Kung NN et al. Clopidogrelversus aspirin adn esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med2005; 352:238­244.

Chan FK, Wong VW, Suen BY, Wu JC, Ching JY, Hung LC, Hui AJ, Leung VK, LeeVW, Lai LH et al. Combination of a cyclo­oxygenase­2 inhibitor and a proton­pumpinhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: Adouble­blind, randomised trial. Lancet 2007b; 9573:1621­1626.

Chan TA, Manson JA, Feskanich D, Stampfer MJ, Colditz GA, Charles S. Fuchs CS.Long­term Aspirin Use and Mortality in Women. Arch Intern Med 2007a; 167:562­572.

Cheng HC, Kao AW, Chuang CH, Sheu BS. The efficacy of high­ and low­doseintravenous omeprazole in preventing rebleeding for patients with bleeding pepticulcers and comorbid illnesses. Dig Dis Sci 2005; 7:1194­1201.

Chiu PW, Lam CY, Lee SW, Kwong KH, Lam SH, Lee DT, Kwok SP. Effect ofscheduled second therapeutic endoscopy on peptic ulcer rebleeding: a prospectiverandomised trial. Gut 2003; 52:1403­7.

Choudari CP, Rajgopal C, Elton RA, Palmer KR. Failures of endoscopic therapy forbleeding peptic ulcer: An analysis of risk factors. Am J Gastroenterol 1994; 11:1968­1972.

Chow LW, Gertsch P, Poon RT, Branicki FJ. Risk factors for rebleeding and death frompeptic ulcer in the very elderly. Br J Surg 1998; 1:121­124.

Chung IK, Kim EJ, Lee MS, Kim HS, Park SH, Lee MH et al. Endoscopic factorspredisposing to rebleeding following endoscopic hemostasis in bleeding peptic ulcers.Endoscopy 2001; 33:969­75.

Collen MJ, Santoro MJ, Chen YK. Giant duodenal ulcer. Evaluation of basal acidoutput, nonsteroidal antiinflammatory drug use, and ulcer complications. Dig Dis Sci1994; 5:1113­1116.

Collins R and Langman M. Treatment with histamine H2 antagonists in acute uppergastrointestinal hemorrhage. Implications of randomized trials. N Engl J Med 1985;11:660­666.

Conn HO and Blitzer BL. Nonassociation of adrenocorticosteroid therapy and pepticulcer. N Engl J Med 1976; 9:473­479.

67

Consensus conference: Therapeutic endoscopy and bleeding ulcers. JAMA 1989;10:1369­1372.

Consensus statement on therapeutic endoscopy and bleeding ulcers. Consensusdevelopment panel. Gastrointest Endosc 1990; 5 Suppl:S62­5.

Cook DJ, Guyatt GH, Salena BJ, Laine LA. Endoscopic therapy for acute nonvaricealupper gastrointestinal hemorrhage: A meta­analysis. Gastroenterology 1992; 1:139­148.

Covacci A, Censini S, Bugnoli M, Petracca R, Burroni D, Macchia G, Massone A,Papini E, Xiang Z, Figura N. Molecular characterization of the 128­kDaimmunodominant antigen of Helicobacter pylori associated with cytotoxicity andduodenal ulcer. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 12:5791­5795.

Cover TL, Glupczynski Y, Lage AP, Burette A, Tummuru MK, Perez­Perez GI, BlaserMJ. Serologic detection of infection with cagA+ Helicobacter pylori strains. J ClinMicrobiol 1995; 6:1496­1500.

Cullen DJ, Hawkey GM, Greenwood DC, Humphreys H, Shepherd V, Logan RF,Hawkey CJ. Peptic ulcer bleeding in the elderly: Relative roles of Helicobacter pyloriand non­steroidal anti­inflammatory drugs. Gut 1997; 4:459­462.

de Abajo FJ, Montero D, Rodriguez LA, Madurga M. Antidepressants and risk of uppergastrointestinal bleeding. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 3:304­310.

Donnelly MT, Richardson P, Hawkey CJ, Courtauld E, Stack WA. Dose­dependenteffects of ketoprofen on the human gastric mucosa in comparison with ibuprofen.Aliment Pharmacol Ther 2000; 5:543­549.

Dorward S, Sreedharan A, Leontiadis GI, Howden CW, Moayyedi P, Forman D. Protonpump inhibitor treatment initiated prior to endoscopic diagnosis in upper gastrointestinalbleeding. Cochrane Database Syst Rev 2006; 4:CD005415 UI: 17054257.

Douthwaite AH, Lintott GA. Gastroscopic observation of the effect of aspirin and certainother substances on the stomach. Lancet 1938; 1:1222­1225.

Dunnet CW, Gent M. Significance testing to establish equivalence between treatmentswiht special reference to data in the form of 2x2 tables. Biometrics 1977; 33:593­602.

Eaton KA, Brooks CL, Morgan DR, Krakowka S. Essential role of urease inpathogenesis of gastritis induced by Helicobacter pylori in gnotobiotic piglets. InfectImmun 1991; 7:2470­2475.

Ellershaw JE and Kelly MJ. Corticosteroids and peptic ulceration. Palliat Med 1994;4:313­319.

Enns R, Andrews CN, Fishman M, Hahn M, Atkinson K, Kwan P, Levy A. Description ofprescribing practices in patients with upper gastrointestinal bleeding receivingintravenous proton pump inhibitors: A multicentre evaluation. Can J Gastroenterol2004; 9:567­571.

68

Enns RA, Gagnon YM, Barkun AN, Armstrong D, Gregor JC, Fedorak RN, RUGBEInvestigators G. Validation of the Rockall scoring system for outcomes from non­variceal upper gastrointestinal bleeding in a Canadian setting. World J Gastroenterol2006; 48:7779­7785.

Evans DG, Queiroz DM, Mendes EN, Evans DJ,Jr. Helicobacter pylori cagA status ands and m alleles of vacA in isolates from individuals with a variety of H. pylori­associatedgastric diseases. J Clin Microbiol 1998; 11:3435­3437.

Fischer I, Madsen MR, Thomsen H, Host V, Wara P. Peptic ulcer hemorrhage: Factorspredisposing to recurrence. Scand J Gastroenterol 1994; 5:414­418.

Forbes GM, Glaser ME, Cullen DJ, Warren JR, Christiansen KJ, Marshall BJ, CollinsBJ. Duodenal ulcer treated with Helicobacter pylori eradication: Seven­year follow­up.Lancet 1994; 8892:258­260.

Forrest JA, Finlayson ND, Shearman DJ. Endoscopy in gastrointestinal bleeding.Lancet 1974; 7877:394­397.

Fukuda Y. Suppression of Helicobacter pylori colonization with omeprazole. Scand JGastroenterol Suppl. 1996; 31Suppl214:54­55.

Fullarton GM and Murray WR. Prediction of rebleeding in peptic ulcers by visualstigmata and endoscopic doppler ultrasound criteria. Endoscopy 1990; 2:68­71.

Furuta T, Ohashi K, Kosuge K, Zhao XJ, Takashima M, Kimura M, Nishimoto M, HanaiH, Kaneko E, Ishizaki T. CYP2C19 genotype status and effect of omeprazole onintragastric pH in humans. Clin Pharmacol Ther 1999; 5:552­561.

Gabriel SE, Jaakkimainen L, Bombardier C. Risk for serious gastrointestinalcomplications related to use of nonsteroidal anti­inflammatory drugs. A meta­analysis.Ann Intern Med 1991; 10:787­796.

Gachet C. ADP receptors of platelets and their inhibition. Thromb Haemost 2001;1:222­232.

Gagnon YM, Levy AR, Eloubeidi MA, Arguedas MR, Rioux KP, Enns RA. Costimplications of administering intravenous proton pump inhibitors to all patientspresenting to the emergency department with peptic ulcer bleeding. Value Health 2003;4:457­465.

Garcia Rodriguez LA and Barreales Tolosa L. Risk of upper gastrointestinalcomplications among users of traditional NSAIDs and COXIBs in the generalpopulation. Gastroenterology 2007; 2:498­506.

Gillen D, Wirz AA, Neithercut WD, Ardill JE, McColl KE. Helicobacter pylori infectionpotentiates the inhibition of gastric acid secretion by omeprazole. Gut 1999; 4:468­475.

Gisbert JP, Gonzalez L, de Pedro A, Valbuena M, Prieto B, Llorca I, Briz R, KhorramiS, Garcia­Gravalos R, Pajares JM. Helicobacter pylori and bleeding duodenal ulcer:

69

Prevalence of the infection and role of non­steroidal anti­inflammatory drugs. Scand JGastroenterol 2001a; 7:717­724.

Gisbert JP, Gonzalez L, Calvet X, Roque M, Gabriel R, Pajares JM. Proton pumpinhibitors versus H2­antagonists: A meta­analysis of their efficacy in treating bleedingpeptic ulcer. Aliment Pharmacol Ther 2001b; 7:917­926.

Gisbert JP, Legido J, Castel I, Trapero M, Cantero J, Mate J, Pajares JM. Riskassessment and outpatient management in bleeding peptic ulcer. J Clin Gastroenterol2006; 2:129­134.

Gisbert JP and Abraira V. Accuracy of Helicobacter pylori diagnostic tests in patientswith bleeding peptic ulcer: A systematic review and meta­analysis. Am J Gastroenterol2006; 4:848­863.

Go MF and Graham DY. Presence of the cagA gene in the majority of Helicobacterpylori strains is independent of whether the individual has duodenal ulcer orasymptomatic gastritis. Helicobacter 1996; 2:107­111.

Godil A, DeGuzman L, Schilling RC,3rd, Khan SA, Chen YK. Recent nonsteroidal anti­inflammatory drug use increases the risk of early recurrence of bleeding in patientspresenting with bleeding ulcer. Gastrointest Endosc 2000; 2:146­151.

Gonzalez CA, Pena S, Capella G. Clinical usefulness of virulence factors ofHelicobacter pylori as predictors of the outcomes of infection. What is the evidence?Scand J Gastroenterol 2003; 9:905­915.

Goodwin CS, Armstrong JA, Marshall BJ. Campylobacter pyloridis, gastritis, and pepticulceration. J Clin Pathol 1986; 4:353­365.

Graham DY. Campylobacter pylori and peptic ulcer disease. Gastroenterology 1989; 2Suppl:615­625.

Graham DY, McCullough A, Sklar M, Sontag SJ, Roufail WM, Stone RC, Bishop RH,Gitlin N, Cagliola AJ, Berman RS. Omeprazole versus placebo in duodenal ulcerhealing. The United States experience. Dig Dis Sci 1990; 1:66­72.

Graham DY. Helicobacter pylori: Its epidemiology and its role in duodenal ulcerdisease. J Gastroenterol Hepatol. 1991; 2:105­113.

Graham DY, Adam E, Reddy GT, Agarwal JP, Agarwal R, Evans DJ,Jr, Malaty HM,Evans DG. Seroepidemiology of Helicobacter pylori infection in India. Comparison ofdeveloping and developed countries. Dig Dis Sci 1991; 8:1084­1088.

Graham DY, Hepps KS, Ramirez FC, Lew GM, Saeed ZA. Treatment of Helicobacterpylori reduces the rate of rebleeding in peptic ulcer disease. Scand J Gastroenterol1993; 11:939­942.

Graham DY, Genta RM, Graham DP, Crabtree JE. Serum CagA antibodies inasymptomatic subjects and patients with peptic ulcer: Lack of correlation of IgG

70

antibody in patients with peptic ulcer or asymptomatic Helicobacter pylori gastritis. JClin Pathol 1996a; 10:829­832

Graham DY, Genta R, Evans DG, Reddy R, Clarridge JE, Olson CA, Edmonds AL,Siepman N. Helicobacter pylori does not migrate from the antrum to the corpus inresponse to omeprazole. Am J Gastroenterol 1996b; 10:2120­2124.

Graham DY and Malaty HM. Alendronate gastric ulcers. Aliment Pharmacol Ther 1999;4:515­519.

Green FW,Jr, Kaplan MM, Curtis LE, Levine PH. Effect of acid and pepsin on bloodcoagulation and platelet aggregation. A possible contributor prolonged gastroduodenalmucosal hemorrhage. Gastroenterology 1978; 1:38­43.

Griffin MR, Piper JM, Daugherty JR, Snowden M, Ray WA. Nonsteroidal anti­inflammatory drug use and increased risk for peptic ulcer disease in elderly persons.Ann Intern Med 1991; 4:257­263.

Grino P, Pascual S, Such J, Casellas JA, Niveiro M, Andreu M, Saez J, Grino E,Palazon JM, Carnicer F, and others. Comparison of diagnostic methods forHelicobacter pylori infection in patients with upper gastrointestinal bleeding. Scand JGastroenterol 2001; 12:1254­1258.

Grosser T, Fries S, FitzGerald GA. Biological basis for the cardiovascularconsequences of COX­2 inhibition: Therapeutic challenges and opportunities. J ClinInvest 2006; 1:4­15.

Grosso C, Rossi A, Gambitta P, Bini M, Zanasi G, Pirone Z, Arcidiacono R. Non­bleeding visible vessel treatment: Perendoscopic injection therapy versus omeprazoleinfusion. Scand J Gastroenterol 1995; 9:872­875.

Guell M, Artigau E, Esteve V, Sanchez­Delgado J, Junquera F, Calvet X. Usefulness ofa delayed test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in bleeding peptic ulcer.Alim Pharm Ther 2006; 23:53­59.

Guglielmi A, Ruzzenente A, Sandri M, Kind R, Lombardo F, Rodella L, Catalano F, deManzoni G, Cordiano C. Risk assessment and prediction of rebleeding in bleedinggastroduodenal ulcer. Endoscopy 2002; 10:778­786.

Gutthann SP, Garcia Rodriguez LA, Raiford DS. Individual nonsteroidal anti­inflammatory drugs and other risk factors for upper gastrointestinal bleeding andperforation. Epidemiology 1997; 1:18­24.

Hallas J, Dall M, Andries A, Andersen BS, Aalykke C, Hansen JM, Andersen M,Lassen AT. Use of single and combined antithrombotic therapy and risk of seriousupper gastrointestinal bleeding: Population based case­control study. BMJ 2006;333:726­30.

Hamlet A, Thoreson AC, Nilsson O, Svennerholm AM, Olbe L. Duodenal Helicobacterpylori infection differs in cagA genotype between asymptomatic subjects and patientswith duodenal ulcers. Gastroenterology 1999; 2:259­268.

71

Hasselgren G, Lind T, Lundell L, Aadland E, Efskind P, Falk A, Hyltander A, SöderlundC, Eriksson S, Fernström P. Continuous intravenous infusion of omeprazole in elderlypatients with peptic ulcer bleeding. Results of a placebo­controlled multicenter study.Scand J Gastroenterol 1997; 4:328­333.

Hasselgren G, Blomqvist A, Eriksson S, Henningsson A, Lundell L. Short and long termcourse of elderly patients with peptic ulcer bleeding­analysis of factors influencing fataloutcome. Eur J Surg 1998; 9:685­691.

Helin­Salmivaara A, Klaukka T, Huupponen R. Heavy users of non­steroidal anti­inflammatory drugs: A nationwide prescription database study in Finland. Eur J ClinPharmacol 2003; 5­6:477­482.

Helin­Salmivaara A, Saarelainen S, Grönroos JM, Vesalainen R, Klaukka T,Huupponen R. Risk of upper gastrointestinal events with the use of various NSAIDs: Acase­control study in a general population. Scand J Gastroenterol 2007; 42:923­32.

Henriksson AE, Edman AC, Nilsson I, Bergqvist D, Wadstrom T. Helicobacter pyloriand the relation to other risk factors in patients with acute bleeding peptic ulcer. ScandJ Gastroenterol 1998; 10:1030­1033.

Hernandez­Diaz S and Rodriguez LA. Association between nonsteroidal anti­inflammatory drugs and upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: An overviewof epidemiologic studies published in the 1990s. Arch Intern Med 2000; 14:2093­2099.

Hernandez­Diaz S, Varas­Lorenzo C, Garcia Rodriguez LA. Non­steroidal anti­inflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction. Basic Clin PharmacolToxicol 2006; 3:266­274.

Higham J, Kang JY, Majeed A. Recent trends in admissions and mortality due to pepticulcer in England: Increasing frequency of haemorrhage among older subjects. Gut2002; 4:460­464.

Holme JB, Nielsen DT, Funch­Jensen P, Mortensen FV. Transcatheter arterialembolization in patients with bleeding duodenal ulcer: An alternative to surgery. ActaRadiol 2006; 3:244­247.

Hsieh YH, Lin HJ, Tseng GY, Perng CL, Wang K, Lo WC, Chang FY, Lee SD. Poorresponders to intravenous omeprazole in patients with peptic ulcer bleeding.Hepatogastroenterology 2004; 55:316­319.

Hsu PI, Lin XZ, Chan SH, Lin CY, Chang TT, Shin JS, Hsu LY, Yang CC, Chen KW.Bleeding peptic ulcer ­risk factors for rebleeding and sequential changes in endoscopicfindings. Gut 1994; 6:746­749.

Hsu PI, Lai KH, Tseng HH, Lin CK, Lo GH, Cheng JS, Chan HH, Chen GC, Jou HS,Peng NJ et al. Risk factors for presentation with bleeding in patients with Helicobacterpylori­related peptic ulcer diseases. J Clin Gastroenterol 2000; 4:386­391.

Hsu PI, Lo GH, Lo CC, Lin CK, Chan HH, Wu CJ, Shie CB, Tsai PM, Wu DC, WangWM et al. Intravenous pantoprazole versus ranitidine for prevention of rebleeding after

72

endoscopic hemostasis of bleeding peptic ulcers. World J Gastroenterol 2004;24:3666­3669.

Huang JQ, Sridhar S, Hunt RH. Role of Helicobacter pylori infection and non­steroidalanti­inflammatory drugs in peptic­ulcer disease: A meta­analysis. Lancet 2002;9300:14­22.

Hudson N, Faulkner G, Smith SJ, Langman MJ, Hawkey CJ, Logan RF. Late mortalityin elderly patients surviving acute peptic ulcer bleeding. Gut 1995a; 2:177­181.

Hudson N, Faulkner G, Smith SJ, Logan RF, Hawkey CJ. Morbidity and treatment inelderly patients surviving hospital admission with bleeding peptic ulcer. Gut 1995b;2:182­186.

Hui WM, Lam SK, Ho J, Lai CL, Lok AS, Ng MM, Lau WY, Branicki FJ. Effect ofomeprazole on duodenal ulcer­associated antral gastritis and Helicobacter pylori. DigDis Sci 1991; 5:577­582.

Hunt RH, Armstrong D, James C, Chowdhury SK, Yuan Y, Fiorentini P, Taccoen A,Cohen P. Effect on intragastric pH of a PPI with a prolonged plasma half­life:Comparison between tenatoprazole and esomeprazole on the duration of acidsuppression in healthy male volunteers. Am J Gastroenterol 2005; 9:1949­1956.

Hurlimann S, Abbuhl B, Inauen W, Halter F. Comparison of acid inhibition by either oralhigh­dose ranitidine or omeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1994; 2:193­201.

Imhof M, Ohmann C, Hartwig A, Thon KP, Hengels KJ, Roher HD. Which peptic ulcersbleed? results of a case­control study. DUSUK study group. Scand J Gastroenterol1997; 2:131­138.

Imhof M, Ohmann C, Roher HD, Glutig H, DUESUC study group. Endoscopic versusoperative treatment in high­risk ulcer bleeding patients ­ results of a randomised study.Langenbecks Arch Surg 2003; 9­10:327­336.

Imperiale TF and Birgisson S. Somatostatin or octreotide compared with H2antagonists and placebo in the management of acute nonvariceal uppergastrointestinal hemorrhage: A meta­analysis. Ann Intern Med 1997; 12:1062­1071.

Inadomi J, Koch J, Cello JP. Long­term follow­up of endoscopic treatment for bleedinggastric and duodenal ulcers. Am J Gastroenterol 1995; 7:1065­1068.

Ishizaki T and Horai Y. Review article: Cytochrome P450 and the metabolism of protonpump inhibitors­emphasis on rabeprazole. Aliment Pharmacol Ther 1999; Suppl 3:27­36.

Jaramillo JL, Galvez C, Carmona C, Montero JL, Mino G. Prediction of furtherhemorrhage in bleeding peptic ulcer. Am J Gastroenterol 1994; 12:2135­2138.

Javid G, Masoodi I, Zargar SA, Khan BA, Yatoo GN, Shah AH, Gulzar GM, Sodhi JS.Omeprazole as adjuvant therapy to endoscopic combination injection sclerotherapy fortreating bleeding peptic ulcer. Am J Med 2001; 4:280­284.

73

Jensen DM, Kovacs TO, Jutabha R, Machicado GA, Gralnek IM, Savides TJ, Smith J,Jensen ME, Alofaituli G, Gornbein J. Randomized trial of medical or endoscopictherapy to prevent recurrent ulcer hemorrhage in patients with adherent clots.Gastroenterology 2002; 2:407­413.

Jian R, Cortot A, Ducrot F, Jobin G, Chayvialle JA, Modigliani R. Effect of ethanolingestion on postprandial gastric emptying and secretion, biliopancreatic secretions,and duodenal absorption in man. Dig Dis Sci 1986; 6:604­614.

Johnston JH. The sentinel clot and invisible vessel: Pathologic anatomy of bleedingpeptic ulcer. Gastrointest Endosc 1984; 5:313­315.

Jung HK, Son HY, Jung SA, Yi SY, Yoo K, Kim DY, Moon IH, Lee HC. Comparison oforal omeprazole and endoscopic ethanol injection therapy for prevention of recurrentbleeding from peptic ulcers with nonbleeding visible vessels or fresh adherent clots.Am J Gastroenterol 2002; 7:1736­1740.

Kahi CJ, Jensen DM, Sung JJ, Bleau BL, Jung HK, Eckert G, Imperiale TF. Endoscopictherapy versus medical therapy for bleeding peptic ulcer with adherent clot: A meta­analysis. Gastroenterology 2005; 3:855­862.

Kane S, Borisov NN, Brixner D. Pharmacoeconomic evaluation of gastrointestinal tractevents during treatment with risedronate or alendronate: A retrospective cohort study.Am J Managed Care 2004; 10:S216­226.

Kaplan RC, Heckbert SR, Koepsell TD, Rosendaal FR, Psaty BM. Use of calciumchannel blockers and risk of hospitalized gastrointestinal tract bleeding. Arch InternMed 2000; 12:1849­1855.

Kaviani MJ, Hashemi MR, Kazemifar AR, Roozitalab S, Mostaghni AA, Merat S,Alizadeh­Naini M, Yarmohammadi H. Effect of oral omeprazole in reducing re­bleedingin bleeding peptic ulcers: A prospective, double­blind, randomized, clinical trial. AlimentPharmacol Ther 2003; 2:211­216.

Kemppainen H, Räihä I, Sourander L. Clinical presentation of peptic ulcer in theelderly. Gerontology 1997; 5:283­288.

Khuroo MS, Yattoo GN, Javid G, Khan BA, Shah AA, Gulzar GM, Sodi JS. Acomparison of omeprazole and placebo for bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 1997;15:1054­1058.

Khuroo MS, Khuroo MS, Farahat KL, Kagevi IE. Treatment with proton pump inhibitorsin acute non­variceal upper gastrointestinal bleeding: A meta­analysis. J GastroenterolHepatol 2005; 1:11­25.

Kiilerich S, Rannem T, Elsborg L. Effect of intravenous infusion of omeprazole andranitidine on twenty­four­hour intragastric pH in patients with a history of duodenalulcer. Digestion 1995; 1:25­30.

74

Knekt P, Teppo L, Aromaa A, Rissanen H, Kosunen TU. Helicobacter pylori IgA andIgG antibodies, serum pepsinogen I and the risk of gastric cancer: Changes in the riskwith extended follow­up period. Int J Cancer 2006; 119:702­705.

Kokkola A, Louhimo J, Puolakkainen P, Alfthan H, Haglund C, Rautelin H. Helicobacterpylori infection and low serum pepsinogen I level as risk factors for gastric carcinoma.World J Gastroenterol 2005; 7:1032­1036.

Konturek SJ, Bielaski W, Plonka M, Pawlik T, Pepera J, Konturek PC, Czarnecki J,Penar A, Jedrychowski W. Helicobacter pylori, non­steroidal anti­inflammatory drugsand smoking in risk pattern of gastroduodenal ulcers. Scand J Gastroenterol 2003;9:923­930.

Kosunen TU, Aromaa A, Knekt P, Salomaa A, Rautelin H, Lohi P, Heinonen P.Helicobacter antibodies in 1973 and 1994 in the adult population of Vammala, Finland.Epidemiol Infect 1997; 119:29­34.

Kravetz RE. Antacid powders. Am J Gastroenterol 2003; 4:924­925.

Kubba AK, Choudari C, Rajgopal C, Ghosh S, Palmer KR. Reduced long­term survivalfollowing major peptic ulcer haemorrhage. Br J Surg 1997; 2:265­268.

Kurata JH and Corboy ED. Current peptic ulcer time trends. An epidemiological profile.J Clin Gastroenterol 1988; 3:259­268.

Kuttila K, Havia T, Pekkala E, Ali­Melkkilä T. Surgery of acute peptic ulcerhaemorrhage. Ann Chir Gynaecol 1991; 1:26­29.

Labenz J, Tillenburg B, Peitz U, Idstrom JP, Verdu EF, Stolte M, Borsch G, Blum AL.Helicobacter pylori augments the pH­increasing effect of omeprazole in patients withduodenal ulcer. Gastroenterology 1996; 3:725­732.

Labenz J, Peitz U, Leusing C, Tillenburg B, Blum AL, Borsch G. Efficacy of primedinfusions with high dose ranitidine and omeprazole to maintain high intragastric pH inpatients with peptic ulcer bleeding: A prospective randomised controlled study. Gut1997; 1:36­41.

Labenz J, Peitz U, Kohl H, Kaiser J, Malfertheiner P, Hackelsberger A, Borsch G.Helicobacter pylori increases the risk of peptic ulcer bleeding: A case­control study. ItalJ Gastroenterol 1999; 2:110­115.

Laine L and Peterson WL. Bleeding peptic ulcer. N Engl J Med 1994; 11:717­727.

Laine L, Freeman M, Cohen H. Lack of uniformity in evaluation of endoscopicprognostic features of bleeding ulcers. Gastrointest Endosc 1994; 4:411­417.

Lanas A, Artal A, Blas JM, Arroyo MT, Lopez­Zaborras J, Sainz R. Effect of parenteralomeprazole and ranitidine on gastric pH and the outcome of bleeding peptic ulcer. JClin Gastroenterol 1995; 2:103­106.

75

Lanas A, Fuentes J, Benito R, Serrano P, Bajador E, Sainz R. Helicobacter pyloriincreases the risk of upper gastrointestinal bleeding in patients taking low­dose aspirin.Aliment Pharmacol Ther 2002; 4:779­786.

Lanas A, Garcia­Rodriguez LA, Arroyo MT, Gomollon F, Feu F, Gonzalez Perez A,Zapata E, Bastida G, Rodrigo L, Santolaria S et al. Risk of upper gastrointestinal ulcerbleeding associated with selective COX­2 inhibitors, traditional non­aspirin NSAIDs,aspirin, and combinations. Gut 2006; 55:1731­8.

Lanas A and Ferrandez A. Inappropriate prevention of NSAID­induced gastrointestinalevents among long­term users in the elderly. Drugs Aging 2007; 2:121­131

Langman MJ. Ulcer complications associated with anti­inflammatory drug use. What isthe extent of the disease burden? Pharmacoepidemiol Drug Saf 2001; 1:13­19.

Lassen A, Hallas J, Schaffalitzky de Muckadell OB. Complicated and uncomplicatedpeptic ulcers in a Danish county 1993­2002: A population­based cohort study. Am JGastroenterol 2006; 5:945­953.

Lau JY, Sung JJ, Lee KK, Yung MY, Wong SK, Wu JC, Chan FK, Ng EK, You JH, LeeCW, and others. Effect of intravenous omeprazole on recurrent bleeding afterendoscopic treatment of bleeding peptic ulcers. N Engl J Med 2000; 5:310­316.

Lee JM, Breslin NP, Fallon C, O'Morain CA. Rapid urease tests lack sensitivity inHelicobacter pylori diagnosis when peptic ulcer disease presents with bleeding. Am JGastroenterol 2000; 5:1166­1170.

Leivonen M and Kivilaakso E. Peptic ulcer bleeding today: Risk factors andcharacteristics of the disease. Scand J Gastroenterol 1991; 10:1013­1019.

Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Systematic review and meta­analysis ofproton pump inhibitor therapy in peptic ulcer bleeding. BMJ 2005; 330:568­586.

Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Proton pump inhibitor therapy for peptic ulcerbleeding: Cochrane collaboration meta­analysis of randomized controlled trials. MayoClin Proc 2007; 3:286­296.

Levine JE, Leontiadis GI, Sharma VK, Howden CW. Meta­analysis: The efficacy ofintravenous H2­receptor antagonists in bleeding peptic ulcer. Aliment Pharmacol Ther2002; 6:1137­1142.

Lewis SC, Langman MJ, Laporte JR, Matthews JN, Rawlins MD, Wiholm BE. Dose­response relationships between individual nonaspirin nonsteroidal anti­inflammatorydrugs (NANSAIDs) and serious upper gastrointestinal bleeding: A meta­analysis basedon individual patient data. Br J Clin Pharmacol 2002; 3:320­326.

Liao CC, Lee CL, Lai YC, Huang SH, Lee SC, Wu CH, Tu TC, Chen TK, Bai CH.Accuracy of three diagnostic tests used alone and in combination for detectingHelicobacter pylori infection in patients with bleeding gastric ulcers. Chin Med J 2003;12:1821­1826.

76

Liberopoulos EN, Tselepis MS, Archimandritis AD, Kiskinis D, Cokkinos D, MikhailidisDP. Upper gastrointestinal haemorrhage complicating antiplatelet treatment with aspirinand/or clopidogrel: Where are we now? Platelet 2006; 17:1­6.

Lin HJ, Lee FY, Kang WM, Tsai YT, Lee SD, Lee CH. Heat probe thermocoagulationand pure alcohol injection in massive peptic ulcer haemorrhage: A prospective,randomised controlled trial. Gut 1990; 7:753­757.

Lin HJ, Perng CL, Lee FY, Lee CH, Lee SD. Clinical courses and predictors forrebleeding in patients with peptic ulcers and non­bleeding visible vessels: Aprospective study. Gut 1994; 10:1389­1393.

Lin HJ, Wang K, Perng CL, Lee FY, Lee CH, Lee SD. Natural history of bleeding pepticulcers with a tightly adherent blood clot: A prospective observation. GastrointestEndosc 1996; 5:470­473.

Lin HJ, Lo WC, Lee FY, Perng CL, Tseng GY. A prospective randomized comparativetrial showing that omeprazole prevents rebleeding in patients with bleeding peptic ulcerafter successful endoscopic therapy. Arch Intern Med 1998; 1:54­58.

Lin HJ, Hsieh YH, Tseng GY, Perng CL, Chang FY, Lee SD. A prospective,randomized trial of endoscopic hemoclip versus heater probe thermocoagulation forpeptic ulcer bleeding. Am J Gastroenterol 2002; 9:2250­2254.

Lin HJ, Lo WC, Cheng YC, Perng CL. Role of intravenous omeprazole in patients withhigh­risk peptic ulcer bleeding after successful endoscopic epinephrine injection: Aprospective randomized comparative trial. Am J Gastroenterol 2006; 3:500­505.

Logan RP, Walker MM, Misiewicz JJ, Gummett PA, Karim QN, Baron JH. Changes inthe intragastric distribution of Helicobacter pylori during treatment with omeprazole. Gut1995; 1:12­16.

Longstreth GF. Epidemiology of hospitalization for acute upper gastrointestinalhemorrhage: A population­based study. Am J Gastroenterol 1995; 2:206­210.

Lu H, Yamaoka Y, Graham DY. Helicobacter pylori virulence factors: Facts andfantasies. Curr Opin Gastroenterol 2005; 6:653­659.

Ma L, Chow JY, Cho CH. Effects of cigarette smoking on gastric ulcer formation andhealing: Possible mechanisms of action. J Clin Gastroenterol 1998; Suppl 1:S80­6.

Maity P, Biswas K, Roy S, Banerjee RK, Bandyopadhyay U. Smoking and thepathogenesis of gastroduodenal ulcer ­recent mechanistic update. Mol Cell Biochem2003; 1­2:329­338.

Mant JW, Richards SH, Hobbs FD, Fitzmaurice D, Lip GY, Murray E, Banting M,Fletcher K, Rahman J, Allan T, and others. Protocol for Birmingham atrial fibrillationtreatment of the aged study (BAFTA): A randomised controlled trial of warfarin versusaspirin for stroke prevention in the management of atrial fibrillation in an elderly primarycare population. BMC Cardiovasc Disord 2003; 3:9. http://www.biomedcentral.com/1471­2261/3/9

77

Marshall BJ and Warren JR. Unidentified curved bacilli in the stomach of patients withgastritis and peptic ulceration. Lancet 1984; 8390:1311­1315.

Marzio L, Biasco G, Cifani F, DeFanis C, Falcucci M, Ferrini G, Grossi L, Iannetti G,Larcinese G, Lattanzio R. Short­ and long­term omeprazole for the treatment andprevention of duodenal ulcer, and effect on Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol1995; 12:2172­2176.

McColl KE, el­Nujumi AM, Chittajallu RS, Dahill SW, Dorrian CA, el­Omar E, Penman I,Fitzsimons EJ, Drain J, Graham H. A study of the pathogenesis of Helicobacter pylorinegative chronic duodenal ulceration. Gut 1993; 6:762­768.

McGowan CC, Cover TL, Blaser MJ. The proton pump inhibitor omeprazole inhibitsacid survival of Helicobacter pylori by a urease­independent mechanism. Republishedfrom Gastroenterology. 1994;107:738­43; PMID: 8076759. Gastroenterology 1994;5:1573­1578.

Merki HS and Wilder­Smith CH. Do continuous infusions of omeprazole and ranitidineretain their effect with prolonged dosing? Gastroenterology 1994; 1:60­64.

Messer J, Reitman D, Sacks HS, Smith H,Jr, Chalmers TC. Association ofadrenocorticosteroid therapy and peptic­ulcer disease. N Engl J Med 1983; 1:21­24.

Messmann H, Schaller P, Andus T, Lock G, Vogt W, Gross V et al. Effect ofprogrammed endoscopic follow­up examinations on the rebleeding rate of gastric orduodenal peptic ulcers treated by injection therapy: a prospective, randomizedcontrolled trial. Endoscopy 1998; 30:583­9.

Meyer UA. Metabolic interactions of the proton­pump inhibitors lansoprazole,omeprazole and pantoprazole with other drugs. Eur J Gastroenterol Hepatol 1996;Suppl1:S21­5.

Millat B, Hay JM, Valleur P, Fingerhut A, Fagniez PL. Emergency surgical treatment forbleeding duodenal ulcer: Oversewing plus vagotomy versus gastric resection, acontrolled randomized trial. French associations for surgical research. World J Surg1993; 5:568­573.

Mueller X, Rothenbuehler JM, Amery A, Harder F. Factors predisposing to furtherhemorrhage and mortality after peptic ulcer bleeding. J Am Coll Surg 1994; 4:457­461.

Mäkelä J, Laitinen S, Kairaluoma MI. Complications of peptic ulcer disease before andafter the introduction of H2­receptor antagonists. Hepatogastroenterology 1992; 2:144­148.

Mäkelä JT, Kiviniemi H, Laitinen ST. Randomized trial of endoscopic injection sclerosiswith ethanolamine oleate and ethanol for bleeding peptic ulcer. Scand J Gastroenterol1996; 31:1059­1062.

Netzer P, Gaia C, Sandoz M, Huluk T, Gut A, Halter F, Husler J, Inauen W. Effect ofrepeated injection and continuous infusion of omeprazole and ranitidine on intragastricpH over 72 hours. Am J Gastroenterol 1999; 2:351­357.

78

Ng TM, Fock KM, Khor JL, Teo EK, Sim CS, Tan AL, Machin D. Non­steroidal anti­inflammatory drugs, Helicobacter pylori and bleeding gastric ulcer. Aliment PharmacolTher 2000; 2:203­209.

Nielsen GL, Sorensen HT, Mellemkjoer L, Blot WJ, McLaughlin JK, Tage­Jensen U,Olsen JH. Risk of hospitalization resulting from upper gastrointestinal bleeding amongpatients taking corticosteroids: A register­based cohort study. Am J Med 2001; 7:541­545.

Nomura A, Stemmermann GN, Chyou PH, Perez­Perez GI, Blaser MJ. Helicobacterpylori infection and the risk for duodenal and gastric ulceration. Ann Intern Med 1994;12:977­981.

Nomura AM, Perez­Perez GI, Lee J, Stemmermann G, Blaser MJ. Relation betweenHelicobacter pylori cagA status and risk of peptic ulcer disease. Am J Epidemiol 2002;11:1054­1059.

O'Brien JD, Day SJ, Burnham WR. Controlled trial of small bipolar probe in bleedingpeptic ulcers. Lancet 1986; 8479:464­467.

Ohmann C, Imhof M, Röher HD. Trends in peptic ulcer bleeding and surgical treatment.World J Surg 2000; 3:284­293.

Ohmann C, Imhof M, Ruppert C, Janzik U, Vogt C, Frieling T, Becker K, Neumann F,Faust S, Heiler K et al. Time­trends in the epidemiology of peptic ulcer bleeding. ScandJ Gastroenterol 2005; 8:914­920.

Oi M and Sakurai Y. The location of duodenal ulcer. Gastroenterology 1959; 1:60­64.

Oi M, Oshida K, Sugimura S. The location of gastric ulcer. Gastroenterology 1959;1:45­56.

Ovaska JT, Haapiainen RK, Voutilainen PE, Linnankivi AP. Acute surgical treatment ofbleeding peptic ulcer. A retrospective analysis of 193 patients. Ann Chir Gynaecol1992; 1:33­36.

Paimela H, Paimela L, Myllykangas­Luosujärvi R, Kivilaakso E. Current features ofpeptic ulcer disease in Finland: Incidence of surgery, hospital admissions and mortalityfor the disease during the past twenty­five years. Scand J Gastroenterol 2002; 4:399­403.

Palmer ED. The vigorous diagnostic approach to upper­gastrointestinal tracthemorrhage. A 23­year prospective study of 1,4000 patients. JAMA 1969; 8:1477­1480.

Park SM, Park J, Kim JG, Cho HD, Cho JH, Lee DH, Cha YJ. Infection withHelicobacter pylori expressing the cagA gene is not associated with an increased riskof developing peptic ulcer diseases in Korean patients. Scand J Gastroenterol 1998;9:923­927.

79

Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, Chang Y, Vogelman JH, Orentreich N,Sibley RK. Helicobacter pylori infection and the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med1991; 16:1127­1131.

Patchett SE, Enright H, Afdhal N, O'Connell W, O'Donoghue DP. Clot lysis by gastricjuice: An in vitro study. Gut 1989; 12:1704­1707.

Patchett SE and O'Donoghue DP. Pharmacological manipulation of gastric juice:Thrombelastographic assessment and implications for treatment of gastrointestinalhaemorrhage. Gut 1995; 3:358­362.

Peura DA. The problem of Helicobacter pylori­negative idiopathic ulcer disease.Baillieres Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2000; 1:109­117.

Pilotto A, Leandro G, Di Mario F, Franceschi M, Bozzola L, Valerio G. Role ofHelicobacter pylori infection on upper gastrointestinal bleeding in the elderly: A case­control study. Dig Dis Sci 1997; 3:586­591.

Pitcher JL. Therapeutic endoscopy and bleeding ulcers: Historical overview.Gastrointest Endosc 1990; 5 Suppl:S2­7.

Post PN, Kuipers EJ, Meijer GA. Declining incidence of peptic ulcer but not of itscomplications: A nation­wide study in the Netherlands. Aliment Pharmacol Ther 2006;11:1587­1593.

Rajgopal C, Lessels A, Palmer KR. Mechanism of action of injection therapy forbleeding peptic ulcer. Br J Surg 1992; 8:782­784.

Ralph­Edwards A and Himal HS. Bleeding gastric and duodenal ulcers: Endoscopictherapy versus surgery. Can J Surg 1992; 2:177­181.

Rauws EA, Langenberg W, Houthoff HJ, Zanen HC, Tytgat GN. Campylobacterpyloridis­associated chronic active antral gastritis. A prospective study of its prevalenceand the effects of antibacterial and antiulcer treatment. Gastroenterology 1988; 1:33­40.

Rockall TA, Logan RF, Devlin HB, Northfield TC. Incidence of and mortality from acuteupper gastrointestinal haemorrhage in the United Kingdom. Steering committee andmembers of the national audit of acute upper gastrointestinal haemorrhage. BMJ 1995;6999:222­226.

Rockall TA, Logan RF, Devlin HB, Northfield TC. Risk assessment after acute uppergastrointestinal haemorrhage. Gut 1996a; 3:316­321.

Rockall TA, Logan RF, Devlin HB, Northfield TC. Selection of patients for earlydischarge or outpatient care after acute upper gastrointestinal haemorrhage. Nationalaudit of acute upper gastrointestinal haemorrhage. Lancet 1996b; 9009:1138­1140.

Rogers PN, Murray WR, Shaw R, Brar S. Surgical management of bleeding gastriculceration. Br J Surg 1988; 1:16­17.

80

Rosenstock S, Jorgensen T, Bonnevie O, Andersen L. Risk factors for peptic ulcerdisease: A population based prospective cohort study comprising 2416 Danish adults.Gut 2003; 2:186­193.

Ruigomez A, Garcia Rodriguez LA, Hasselgren G, Johansson S, Wallander MA.Overall mortality among patients surviving an episode of peptic ulcer bleeding. JEpidemiol Community Health 2000; 2:130­133.

Rutgeerts P, Rauws E, Wara P, Swain P, Hoos A, Solleder E, Halttunen J, Dobrilla G,Richter G, Prassler R. Randomised trial of single and repeated fibrin glue comparedwith injection of polidocanol in treatment of bleeding peptic ulcer. Lancet 1997;9079:692­696.

Sacks HS, Chalmers TC, Blum AL, Berrier J, Pagano D. Endoscopic hemostasis. Aneffective therapy for bleeding peptic ulcers. JAMA 1990; 4:494­499.

Saeed ZA, Winchester CB, Michaletz PA, Woods KL, Graham DY. A scoring system topredict rebleeding after endoscopic therapy of nonvariceal upper gastrointestinalhemorrhage, with a comparison of heat probe and ethanol injection. Am JGastroenterol 1993; 11:1842­1849.

Saeed ZA, Ramirez FC, Hepps KS, Cole RA, Graham DY. Prospective validation of theBaylor bleeding score for predicting the likelihood of rebleeding after endoscopichemostasis of peptic ulcers. Gastrointest Endosc 1995; 6:561­565.

Sagar M, Seensalu R, Tybring G, Dahl ML, Bertilsson L. CYP2C19 genotype andphenotype determined with omeprazole in patients with acid­related disorders with andwithout Helicobacter pylori infection. Scand J Gastroenterol 1998; 10:1034­1038.

Sagar M, Tybring G, Dahl ML, Bertilsson L, Seensalu R. Effects of omeprazole onintragastric pH and plasma gastrin are dependent on the CYP2C19 polymorphism.Gastroenterology 2000; 3:670­676.

Sanderson JD, Taylor RF, Pugh S, Vicary FR. Specialized gastrointestinal units for themanagement of upper gastrointestinal haemorrhage. Postgrad Med J 1990; 778:654­656.

Santander C, Gravalos RG, Gomez­Cedenilla A, Cantero J, Pajares JM. Antimicrobialtherapy for Helicobacter pylori infection versus long­term maintenance antisecretiontreatment in the prevention of recurrent hemorrhage from peptic ulcer: Prospectivenonrandomized trial on 125 patients. Am J Gastroenterol 1996; 8:1549­1552.

Santolaria S, Lanas A, Benito R, Perez­Aisa M, Montoro M, Sainz R. Helicobacterpylori infection is a protective factor for bleeding gastric ulcers but not for bleedingduodenal ulcers in NSAID users. Aliment Pharmacol Ther 1999; 11:1511­1518.

Savage RL, Moller PW, Ballantyne CL, Wells JE. Variation in the risk of peptic ulcercomplications with nonsteroidal anti­inflammatory drug therapy. Arthritis Rheum. 1993;1:84­90.

81

Schaffalitzky de Muckadell OB, Havelund T, Harling H, Boesby S, Snel P, VreeburgEM, Eriksson S, Fernström P, Hasselgren G. Effect of omeprazole on the outcome ofendoscopically treated bleeding peptic ulcers. Randomized double­blind placebo­controlled multicentre study. Scand J Gastroenterol 1997; 4:320­327.

Scheindlin S. A century of ulcer medicines. Mol Interv 2005; 4:201­206.

Schubert TT, Bologna SD, Nensey Y, Schubert AB, Mascha EJ, Ma CK. Ulcer riskfactors: Interactions between Helicobacter pylori infection, nonsteroidal use, and age.Am J Med 1993; 4:413­418.

Shonekas H, Ahrens H, Pannewick U. Comparison of two doses of intravenouspantoprazole in peptic ulcer bleeding. Gastroenterol 1999; 116:A305.

Singer JD, Willett JB. Applied longitudinal data­analysis­ modelling change and eventoccurrence. New York: Oxford University Press 2003.

Sipponen P, Helske T, Järvinen P, Hyvärinen H, Seppälä K, Siurala M. Fall in theprevalence of chronic gastritis over 15 years: analysis of outpatient series in Finlandfrom 1977, 1985, and 1992. Gut 1994; 35:1167­71.

Smalley WE, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. No association between calciumchannel blocker use and confirmed bleeding peptic ulcer disease. Am J Epidemiol1998; 4:350­354.

Somerville K, Faulkner G, Langman M. Non­steroidal anti­inflammatory drugs andbleeding peptic ulcer. Lancet 1986; 8479:462­464.

Soplepmann J, Udd M, Peetsalu A, Palmu A. Acute upper gastrointestinalhaemorrhage in Central Finland province, Finland, and in Tartu county, Estonia. AnnChir Gynaecol 1997a; 3:222­228.

Soplepmann J, Peetsalu A, Peetsalu M, Tein A, Juhola M. Peptic ulcer haemorrhage inTartu county, Estonia: Epidemiology and mortality risk factors. Scand J Gastroenterol1997b; 12:1195­1200.

Stack WA, Atherton JC, Hawkey GM, Logan RF, Hawkey CJ. Interactions betweenHelicobacter pylori and other risk factors for peptic ulcer bleeding. Aliment PharmacolTher 2002; 3:497­506.

Stolte M and Bethke B. Elimination of Helicobacter pylori under treatment withomeprazole. Z Gastroenterol 1990; 6:271­274.

Storey DW, Bown SG, Swain CP, Salmon PR, Kirkham JS, Northfield TC. Endoscopicprediction of recurrent bleeding in peptic ulcers. N Engl J Med 1981; 16:915­916.

Sung JJ, Chan FK, Lau JY, Yung MY, Leung WK, Wu JC, Ng EK, Chung SC. Theeffect of endoscopic therapy in patients receiving omeprazole for bleeding ulcers withnonbleeding visible vessels or adherent clots: A randomized comparison. Ann InternMed 2003; 4:237­243.

82

Swain CP, Storey DW, Bown SG, Heath J, Mills TN, Salmon PR, Northfield TC,Kirkham JS, O'Sullivan JP. Nature of the bleeding vessel in recurrently bleeding gastriculcers. Gastroenterology 1986; 3:595­608.

Tabibian N. Acute gastrointestinal bleeding in anticoagulated patients: A prospectiveevaluation. Am J Gastroenterol 1989; 1:10­12.

Tarnawski A, Hollander D, Stachura J, Klimczyk B, Mach T, Bogdal J. Alcohol injury tothe normal human gastric mucosa: Endoscopic, histologic and functional assessment.Clin Invest Med 1987; 3:259­263.

Tarnawski A, Stachura J, Krause WJ, Douglass TG, Gergely H. Quality of gastric ulcerhealing: A new, emerging concept. J Clin Gastroenterol 1991; Suppl 1:S42­7.

Teenan RP and Murray WR. Late outcome of undersewing alone for gastric ulcerhaemorrhage. Br J Surg 1990; 7:811­812.

Teyssen S, Chari ST, Scheid J, Singer MV. Effect of repeated boluses of intravenousomeprazole and primed infusions of ranitidine on 24­hour intragastric pH in healthyhuman subjects. Dig Dis Sci 1995; 2:247­255.

Thomopoulos KC, Mitropoulos JA, Katsakoulis EC, Vagianos CE, Mimidis KP,Hatziargiriou MN, Nikolopoulou VN. Factors associated with failure of endoscopicinjection haemostasis in bleeding peptic ulcers. Scand J Gastroenterol 2001; 6:664­668.

Thomopoulos KC, Mimidis KP, Theocharis GJ, Gatopoulou AG, Kartalis GN,Nikolopoulou VN. Acute upper gastrointestinal bleeding in patients on long­term oralanticoagulation therapy: Endoscopic findings, clinical management and outcome.World J Gastroenterol 2005; 9:1365­1368.

Tilvis RS, Vuoristo M, Varis K. Changed profile of peptic ulcer disease in hospitalpatients during 1969­1984 in Finland. Scand J Gastroenterol 1987; 10:1238­1244.

Toyoda H, Nakano S, Takeda I, Kumada T, Sugiyama K, Osada T, Kiriyama S, SugaT. Transcatheter arterial embolization for massive bleeding from duodenal ulcers notcontrolled by endoscopic hemostasis. Endoscopy 1995; 4:304­307.

Tramer MR, Moore RA, Reynolds DJ, McQuay HJ. Quantitative estimation of rareadverse events which follow a biological progression: A new model applied to chronicNSAID use. Pain 2000; 1­2:169­182.

Tzourmakliotis D, Economou M, Manolakopoulos S, Bethanis S, Bergele C,Lakoumentas J, Sclavos P, Milionis H, Margeli A, Vogiatzakis E et al. Clinicalsignificance of cytotoxin­associated gene A status of Helicobacter pylori among non­steroidal anti­inflammatory drug users with peptic ulcer bleeding: A multicenter case­control study. Scand J Gastroenterol 2004; 12:1180­1185.

van Leerdam ME, Vreeburg EM, Rauws EA, Geraedts AA, Tijssen JG, Reitsma JB,Tytgat GN. Acute upper GI bleeding: Did anything change? Time trend analysis of

83

incidence and outcome of acute upper GI bleeding between 1993/1994 and 2000. AmJ Gastroenterol 2003; 98:1494­1499.

van Rensburg CJ, Hartmann M, Thorpe A, Venter L, Theron I, Luhmann R, Wurst W.Intragastric pH during continuous infusion with pantoprazole in patients with bleedingpeptic ulcer. Am J Gastroenterol 2003; 12:2635­2641.

Veijola L, Sankila A, Rautelin H, Kosunen TU, Sipponen P, Hyvärinen H, Tilvis R,Sarna S, Arkkila PE, Seppälä K. Clinical significance of widespread gastric metaplasiain the duodenal bulb. J Clin Gastroenterol 2006; 6:510­514.

Verdu EF, Fraser R, Armstrong D, Blum AL. Effects of omeprazole and lansoprazoleon 24­hour intragastric pH in Helicobacter pylori­positive volunteers. Scand JGastroenterol 1994; 12:1065­1069.

Vergara M, Calvet X, Gisbert JP. Epinephrine injection versus epinephrine injectionand a second endoscopic method in high risk bleeding ulcers. Cochrane DatabaseSyst Rev 2997; 2: 005584.

Villanueva C, Balanzo J, Espinos JC, Domenech JM, Sainz S, Call J, Vilardell F.Prediction of therapeutic failure in patients with bleeding peptic ulcer treated withendoscopic injection. Dig Dis Sci 1993; 11:2062­2070.

Villanueva C and Balanzo J. A practical guide to the management of bleeding ulcers.Drugs 1997; 3:389­403.

von Holstein CC, Eriksson SB, Kallen R. Tranexamic acid as an aid to reducing bloodtransfusion requirements in gastric and duodenal bleeding. Br Med J 1987; 6563:7­10.

Vorobjova T, Maaroos HI, Uibo R, Wadström T, Wood WG, Sipponen P. Helicobacterpylori: Histological and serological study on gastric and duodenal ulcer patients inEstonia. Scand J Gastroenterol Suppl. 1991; 26Suppl186:84­89.

Voutilainen M, Mäntynen T, Färkkilä M, Juhola M, Sipponen P. Impact of non­steroidalanti­inflammatory drug and aspirin use on the prevalence of dyspepsia anduncomplicated peptic ulcer disease. Scand J Gastroenterol 2001; 36:817­21.

Vreeburg EM, Levi M, Rauws EA, Deventer SJ, Snel P, Bartelsman JW, Ten Cate JW,Tytgat GN. Enhanced mucosal fibrinolytic activity in gastroduodenal ulcer haemorrhageand the beneficial effect of acid suppression. Aliment Pharmacol Ther 2001; 5:639­646.

Wallace JL. How do NSAIDs cause ulcer disease? Baillieres Best Pract Res ClinGastroenterol 2000; 1:147­159.

Wara P, Berg V, Amdrup E. Factors influencing mortality in patients with bleeding ulcer.Review of 7 years' experience preceding therapeutic endoscopy. Acta Chir Scand.1983; 8:775­785.

Wara P. Endoscopic prediction of major rebleeding ­a prospective study of stigmata ofhemorrhage in bleeding ulcer. Gastroenterology 1985; 5:1209­1214.

84

Weil J, Colin­Jones D, Langman M, Lawson D, Logan R, Murphy M, Rawlins M,Vessey M, Wainwright P. Prophylactic aspirin and risk of peptic ulcer bleeding. BMJ1995; 6983:827­830.

Weil J, Langman MJ, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins M, Logan RF, Brown TP,Vessey MP, Murphy M, Colin­Jones DG. Peptic ulcer bleeding: Accessory risk factorsand interactions with non­steroidal anti­inflammatory drugs. Gut 2000; 1:27­31.

Weil PH and Buchberger R. From Billroth to PCV: A century of gastric surgery. World JSurg 1999; 7:736­742.

Welch CE, Rodkey GV, von Ryll Gryska P. A thousand operations for ulcer disease.Ann Surg 1986; 4:454­467.

Wessinger S, Kaplan M, Choi L, Williams M, Lau C, Sharp L, Crowell MD,Keshavarzian A, Jones MP. Increased use of selective serotonin reuptake inhibitors inpatients admitted with gastrointestinal haemorrhage: A multicentre retrospectiveanalysis. Aliment Pharmacol Ther 2006; 7:937­944.

Wheatley KE and Dykes PW. Upper gastrointestinal bleeding ­when to operate.Postgrad Med J 1990; 781:926­931.

Williams RA, Vartany A, Davis IP, Wilson SE. Impact of endoscopic therapy onoutcome of operation for bleeding peptic ulcers. Am J Surg 1993; 6:712­714.

Wotherspoon AC, Ortiz­Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG. Helicobacter pylori­associated gastritis and primary B­cell gastric lymphoma. Lancet 1991; 8776:1175­1176.

Wu CY, Poon SK, Chen GH, Chang CS, Yeh HZ. Interaction between Helicobacterpylori and non­steroidal anti­inflammatory drugs in peptic ulcer bleeding. Scand JGastroenterol 1999; 3:234­237.

Yamamoto I, Fukuda Y, Okui M, Tamura K, Shimoyama T. Proton pump inhibitors forHelicobacter pylori eradication in patients with peptic ulcer. J Clin Gastroenterol 1995;Suppl 1:S38­42.

Younossi ZM, Strum WB, Schatz RA, Teirstein PS, Cloutier DA, Spinks TJ. Effect ofcombined anticoagulation and low­dose aspirin treatment on upper gastrointestinalbleeding. Dig Dis Sci 1997; 1:79­82.

Yuan Y, Tsoi K, Hunt RH. Selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper GIbleeding: Confusion or confounding? Am J Med 2006; 9:719­727.

Zargar SA, Javid G, Khan BA, Yattoo GN, Shah AH, Gulzar GM, Sodhi JS, Mujeeb SA,Khan MA, Shah NA, and others. Pantoprazole infusion as adjuvant therapy toendoscopic treatment in patients with peptic ulcer bleeding: Prospective randomizedcontrolled trial. J Gastroenterol Hepatol 2006; 4:716­721.

85

ORIGINAL PUBLICATIONS (I­IV)

Udd  M,  Miettinen  P,  Palmu  A,  Heikkinen  M,  Janatuinen  E,  Pasanen  P,Tarvainen  R,  Kairaluoma  MV,  Lohman  M,  Mustonen  H,  Julkunen  R.Regular­dose  versus  high­dose  omeprazole  in  peptic  ulcer  bleeding:  Aprospective  randomized  double­blind  study.  Scand  J  Gastroenterol.  2001;36:1332­8.

Udd  M,  Töyry  J,  Miettinen  P,  Vanninen  E,  Mustonen  H,  Julkunen  R.  Theeffect of regular and high doses of omeprazole on the intragastric acidity inpatients with bleeding peptic ulcer treated endoscopically: A clinical trial withcontinuous  intragastric  pH  monitoring.  Eur  J  Gastroenterol  Hepatol.  2005;17:1351­6.

Udd  M,  Miettinen  P,  Palmu  A,  Heikkinen  M,  Janatuinen  E,  Pasanen  P,Tarvainen  R,  Mustonen  H,  Julkunen  R.  Analysis  of  risk  factors  and  theircombinations in acute gastroduodenal ulcer bleeding. A case­control study.Accepted for publication in Scand J Gastroenterol.

Udd  M,  Miettinen  P,  Palmu  A,  Julkunen  R.  Effect  of  short­term  treatmentwith  regular or high doses  of omeprazole on the detection of Helicobacterpylori  in  bleeding  peptic  ulcer  patients.  Scand  J  Gastroenterol.  2003;  38:588­93.

Kuopio University Publications D. Medical Sciences D 400. Vasara, Anna. Autologous chondrocyte transplantation: Properties of the repair tissue in humans and in animal models. 2007. 92 p. Acad. Diss. D 401. Andrulionyte, Laura. Transcription factors as candidate genes for type 2 diabetes: studies on peroxisome proliferator-activated receptors, hepatic nuclear factor 4α and PPARγ coactivator Iα. 2007. 112 p. Acad. Diss. D 402. Raatikainen, Kaisa. Health behavioural and social risks in obstetrics: effect on pregnancy outcome. 2007. 100 p. Acad. Diss. D 403. Kinnunen, Tuure. The role of T cell recognition in the immune response against lipocalin allergens: prospects for immunotherapy. 2007. 76 p. Acad. Diss. D 404. Gratz, Silvia. Aflatoxin binding by probiotics : experimental studies on intestinal aflatoxin transport, metabolism and toxicity. 2007. 85 p. Acad. Diss. D 405. Ming, Zhiyong. Upper limb musculoskeletal disorders with special reference to sympathetic nerve functions and tactile sensation. 2007. 91 p. Acad. Diss. D 406. Timonen, Leena. Group-based exercise training in mobility impaired older women. 2007. 91 p. Acad. Diss. D 407. Mättö, Mikko. B cell receptor signaling in human B cells. 2007. 74 p. Acad. Diss. D 408. Polychronaki, Nektaria. Biomarkers of aflatoxin exposure and a dietary intervention: studies in infants and children from Egypt and Guinea and young adults from China. 2007. 114 p. Acad. Diss. D 409. Mursu, Jaakko. The role of polyphenols in cardiovascular diseases. 2007. 88 p. Acad. Diss. D 410. Wlodkowic, Donald. Selective targeting of apoptotic pathways in follicular lymphoma cells. 2007. 97 p. Acad. Diss. D 411. Skommer, Joanna. Novel approaches to induce apoptosis in human follicular lymphoma cell lines - precinical assessment. 2007. 80 p. Acad. Diss. D 412. Kemppinen, Kaarina. Early maternal sensitivity: continuity and related risk factors. 2007. 80 p. Acad. Diss. D 413. Sahlman, Janne. Chondrodysplasias Caused by Defects in the Col2a1 Gene. 2007. 86 p. Acad. Diss. D 414. Pitkänen, Leena. Retinal pigment epithelium as a barrier in drug permeation and as a target of non-viral gene delivery. 2007. 75 p. Acad. Diss. D 415. Suhonen, Kirsi. Prognostic Role of Cell Adhesion Factors and Angiogenesis in Epithelial Ovarian Cancer. 2007. 123 p. Acad. Diss.