Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris...
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Lymphoproliférations et Infection HIV
Lionel GalicierHôpital Saint-Louis, [email protected]
Aout - 2007
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Généralités
Incidence accrue (x 30-100)Lymphomes agressifs (B>>T)
Le plus souvent déficit immunitaire sévère …lymphome primitif cérébrallymphome immunoblastique extra-nodal
… mais pas toujourslymphome de Burkitt et Burkitt-likeMdH
Classification histologique difficileBurkitt et Burkitt-likegrandes cellules, différenciation plasmocytaireimmunoblastique
EBV ≈ 60%
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Lymphomes et Infection HIV
• Epidémiologie
• Physiopathologie
• Présentation clinique
• Thérapeutique
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Evolution de l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)
989694 200092
NCI
EuroSIDA
DMI-2
EuroSIDA
8.1
12.9
319.9
3.6
4.3
6.2
5.7pre-HAART post-HAART
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Non-Hodgkin ’s lymphomaInternational Collaboration on HIV and Cancer,
JNCI 2000
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Evolution des caractéristiques des patients Saint-Louis (96 - 03)
58
2929 %
CD4 < 200 : 24CD4 > 500 : 8
Naïfs
Traités HIV RNA< 2.7 logTraités HIV RNA> 2.7 log
7268
58
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Impact des trithérapies sur l’incidence des lymphomes (/1000 pt.a)
• Délais sous trithérapie
• Avant trithérapie 12.9
• ≤ 12 mois de trithérapie 8.8
• > 24 mois de trithérapie 4.5
• Réponse à la trithérapie
• Répondeurs (CD4 +50 et pVL < 500) 2.4
• Non répondeurs 9.9
• Taux des CD4
• < 50 vs >350 -> risque x 20
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LNH et infection HIVNouveaux facteurs prédictifs ?
CASCADE Collaboration (AIDS, 2004)
– 7103 seroconversions -> 129 LNH (ni LPC ni MdH)
• RR / pré-97 97-98: 0.66 99-02: 0.25
• RR / CD4>350200-349: 1.93100-199: 1.44< 100: 11.18
… et la charge virale !?
CD4 meilleur quenadir CD4moyenne CD4 / tempstemps avec CD4 <100
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LNH et infection HIVPourquoi ce retard à la protection ?
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Lymphomes et Infection HIV
• Epidémiologie
• Physiopathologie
• Présentation clinique
• Thérapeutique
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Rôle du virus EBVActivation polyclonale BDéficit de l'activité CTL anti-EBVSélection clonaleEvènements moléculaires tumorigènesDéfauts de réparation du DNA
Lymphomes et Infection HIV
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EBV
• LNH: 60%, MdH: 100%
• Transformation cellulaire
• Activation et prolifération du lymphocyte B
• En situation de déficit immunitaire sévère, la « transformation » par EBV est un événement « suffisant »
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Lymphomes et Infection HIV
CD4
ans105
100
BURKITT IMMUNOBLASTIQUE
NodalMonoclonal c-myc + EBV + / -
Extra-nodal Mono ou Polyclonal
c-myc -/+ EBV +
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LYMPHOMA
EBV
STATUS
HIV COVARIATES
EBV CTLs
L.Galicier , G. Carcelain , Y. BenHadj Hmida , J. Gabarre ,
JC. Nicolas , B. Autran , E. Oksenhendler
EBV VIRAL LOAD
?
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Charge virale EBV et LNHIV
EBV- LNH EBV+ NHL
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
EBV copies < 1000 EBV > 1000
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?
LYMPHOMA
EBV
STATUS
HIV COVARIATES
EBV CTLsEBV VIRAL LOAD
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Le statut immunovirologique ne prédit pas la nature EBV de la tumeur
EBV +n = 27
EBV –n = 30
p
CD4 251 282 0,7
CD4<2OO 48% 37% 0,54
Nadir<100 42% 43% 0,99
HIV RNA 171 455 116 180 0,77
<200 cop.
37% 43% 0,82
HAART 70% 70% 0,99
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LYMPHOMA
EBV
STATUS
HIV COVARIATES
EBV CTLsEBV VIRAL LOAD
?
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30% des patients ont un déficit en CTL EBV quelque soit la nature EBV de la tumeur
30%
7%
10%
53%
Lat-/Lyt- Lat-/Lyt+ Lat+/Lyt- Lat+/Lyt+
36%
14%7%
43%
LYMPHOMES EBV+
27%
20%13%
40%
LYMPHOMES EBV-
30 PATIENTS
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Une histoire de noeuds
Avant HAART
M12 HAART
CD21
Avant HAART
Sous HAART
HE CD21 p24
Alos 2005
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Sous traitement…
Pas de virus
Mais…
Des Ag…
RNA HIV1gp120
controle
p17 p24
HAART
HAART
HAART
PNAS 2005
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Etudes du réarrangement des gènes des Ig67 LNH HIV
• Réarrangement clonal 97% vs 80% des PTLD• Germline in CPL et plasmablastique• Utilisation biaisée de certaines familles:
• IgHV4 (46.6%)• IgHV3 (30%)• IgLV (55.3%)
• Taux élevé de mutations somatiques
Capello ASH 2005
« Ag drivé »
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LNH et infection HIVPourquoi ce retard à la protection ?
Persistance d’une stimulation B ?
• persistance d’Ag viraux sur les FDC ?
• dans les ganglions
• alors que CV indétectable
• Rôle de la reconstitution ?
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Lymphomes et infection HIV
• Epidémiologie• Physiopathologie• Présentation clinique• thérapeutique
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En résumé
LPC BGCBtt
t 8;14MdH
HHV8
Castleman Séreuse
CD4 <100 200 / / / /
Fièvre - +/- +/- +++ +++ ++
Masse
Tumorale
Cerveau GG, Extra Nodal
+++
LDH Moelle+ Foie >
GG
GG,
rate
Séreuse
MAIS
PEL solid
Neuro exclusif rare +++
Houppe
jamais non non
Risque Engage-ment
Compres° Lyse
Compres°
SAM SAM SAM
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Sd d’activation macrophagiqueSd d’activation lympho-histiocytaire (SALH)
• Fièvre• Splénomégalie• Cytopénie ≥ 2•TG, Fibrine, Ferritine
HistiocytoseHémophagocytose
•Moelle hypocellulaire•Ganglions: sinus•Foie: sinus, espace porte•Rate: pulpe rouge
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FièvreHépato-Splénomégalie
Foie - cholestase, cytolyseSNC - obnubilation, "méningite"Rein - sd néphrotique (LGM, collapsing glomerulopathy, MAT)Poumon - infiltrats interstitiels bilatéraux non systématisésCoeur - myocarditePeau - rashDigestif - hémorragie
SALH - Présentation clinique
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Critères diagnostics HLH 2004 (Janka & Schneider)
Caractère familial / Déficit génétique5/8 critères:
FièvreSplénomégalie 2 cytopéniesHypertriglycéridémie ou hypofibrinémieFerritine > 500 g/lsCD25 > 2400 U/mlDiminution activité NKhémophagocytose
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SALH - Etoposide
• EBV-HLH (Kyoto)S. Imashuku, JCO 2001
Enfants & jeunes adultes
Facteurs pronostiques ?
Analyse univariéeDélai: Diag. - Trait. ( .01)Délai: Diag. - VP16 (< .01)
Analyse multivariéeDélai: Diag. - VP16 (<.01)
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Lymphomes et Infection HIV
• Epidémiologie
• Physiopathologie
• Présentation clinique
• Thérapeutique
![Page 31: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/31.jpg)
Traitement des lymphomes HIVHistorique
• 82 - 88 Echec des chimiothérapies classiques
• 88 - 96 Low-dose fait aussi « bien » que standard !
Chimiothérapie intensive « possible »
• 96 - 2001 On se rapproche des traitements « classiques »
Amélioration de la survie
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• 1988 - 91
• La chimiothérapie intensive “classique” est possible au cours de l’infection HIV
• Survie à deux ans ≈ 29% (Gisselbrecht et al. 1993)
• Les facteurs pronostiques principaux sont le taux de CD4 et les signes généraux
ACVBP
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98 vs 94 patientsCR: 41% vs 52%Survie médiane
35 sem vs 31 sem
« low-dose » fait aussi mal que « standard »
Low-dose vs standard mBACOD
QuickTime™ et un décompresseurGIF sont requis pour visualiser
cette image.
L Kaplan 1996
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CR : 52 % CR : 70 %
Pre - HAARTn = 164
Post - HAARTn = 199
Evolution des stratégies thérapeutiquesSaint-Louis 1990 - 2003
NoneLow doseStandardIntensiveImmuno
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LNH et infection HIV (90-96 / 96-03)Survie globale - St-Louis
P = 0.0001
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Mois
Post-HAART n=200
Pre-HAART n=165
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LNH et infection HIV (6/96 - 10/03)Survie globale - St-Louis
n= 72
n= 58
n= 68
NaïfsTraités CV < 2.7 logTraités CV > 2.7 log
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Mois
![Page 37: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/37.jpg)
Lymphomes et infection HIVPlace des antirétroviraux
• Améliorent la survie• Doivent être maintenus• Interactions (RTV)• Suspensions ?
A Antinori, 2001
NON !
![Page 38: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/38.jpg)
Essai comparatif R-CHOP (n=99) vs CHOP (n=50)
• Médiane CD4 = 133 /mm3
• R-CHOP -> décès par infection: 14% vs 2% (p=.02)
-> survie médiane identique: 138 vs 121 sem.
Combinaisons anti-CD20 / chimiothérapie
L.D. Kaplan, USA; Blood 2005
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LNH et infection HIVNouveaux facteurs pronostiques ?
• Déficit immunitaire antérieur– manifestations cliniques– nadir CD4– durée
• Possibilités de contrôle – de l’infection HIV– de reconstitution immunitaire
• Pronostic du lymphome (IPI)• Phénotype GC vs Activé
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Cas particuliers
• Lymphome primitif cérébral
• LAL3 - Burkitt
• Burkitt - non-Burkitt - Burkitt
• Lymphoproliférations associés à HHV8– lymphome des séreuses
– Maladie de Castleman
– lymphome associé à une maladie de Castleman
• Maladie de Hodgkin
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Lymphome primitif cérébral
• Déficit immunitaire sévère (CD4 < 50 /mm3)
• Diagnostic difficile
• Grandes cellules immunoblastiques B
• EBV > 90%
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Evolution de l’incidence (/1000 pt.a) des lymphomes primitifs cérébraux
989694 200092
NCI
EuroSIDA
DMI-22.8
0.48.3
0.7
1
1.7
![Page 43: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/43.jpg)
• HAART• Corticothérapie à forte dose• Mono-chimiothérapie
– methotrexate– aracytine
• Poly-chimiothérapie– CHOP-MTX
• Radiothérapie ?– encéphale < 20 Gy– surdosage sur la lésion
Lymphome primitif cérébral et infection HIVTraitement
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LAL3 - Burkitt
• Atteinte médullaire et neurologique
• Syndrome de lyse
• Urgence diagnostique et thérapeutique
• Chimiothérapie intensive
![Page 45: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/45.jpg)
Burkitt - non-Burkitt - Burkitt
• Présentation clinique suggérant un Burkitt
• Le plus souvent déficit immunitaire sévère
• Grandes cellules parfois à différenciation plasmocytaire
• Le plus souvent EBV+
• Translocation du Burkitt (8;14) (8;22) (2;8)– Anomalies cytogénétiques surajoutées
• -> Traiter comme un Burkitt ?
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Les « Burkitt - non-Burkitt - Burkitt »
• Rôle du déficit immunitaire dans l’expression
• clinique
• morphologique
• virologique
• immunologique
Nappe Clusters
ŅBurkittÓ ŅImmunoblastiqueÓ
CD10, 77(CD11a/18)HLA-I +/-
CD23, 30, 39CD11a/18, 54, 58HLA-I ++
EBNA-1 EBNA-1 6LMP-1 et 2
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Burkitt … le pronostic sous HAART
Pre HAART Post HAART
Kaplan 20052 year
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Burkitt Stade IV (BM+ ou Neuro+) HIV+Survie (n = 63) / LMB 86 (COP/COPADM)
Median FU 66 months ( 8-153.1)
CR 44 (70%)
HIV status before NHL
Median CD4 count: 239 / mm3 [ 16-1188]
Median CD8 count: 1074 /mm3 [40-6356]
AIDS: n = 13 (21%)
ART: n = 33
HAART: n = 31
RNA HIV < 500 Copies/ml: n =16 ( 22% )
NHL staging
Histopathology:
- Burkitt n = 38
- Burkitt variant n = 25
« B » symptoms: n = 51 (80%)
ECOG > 2: n = 39( 62%)
LDH > 5N: n = 28 ( 44% )
Bone marrow: n = 50 ( 80% )
CNS: n = 48 ( 76%)
ASH 2005
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LMB 86 - Résultats
2-year estimate DFS: 67.8 %
2-year overall survival : 47%
Kaplan-Meier survival estimate
Disease-free survivalanalysis time
0 50 100 150
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Kaplan-Meier survival estimate
Overall survivalanalysis time
0 50 100 150
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
2 year
![Page 50: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/50.jpg)
Burkitt - facteurs pronostic
a b
Good PI
Poor PI
p.<0.0001
months
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 50 100 150analysis time
score4 = 1 score4 = 2score4 = 3 score4 = 4
KM OS Score4
months
a
A
B
C
D
CD4 < 200/mm3 ECOG > 3
![Page 51: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/51.jpg)
Castleman: diagnostic
Biologie* Cytopénies
* CRP très élevée
* Gammaglobuline > 20g/l
* Albumine < 30g/l
* Cholestase
* TP allongé
* Test de Coombs Direct +
* DNA-HHV8 / PBMCs +++
Symptômes* Symptômes "B"
* Polyadénopathies
* Splénomégalie
* Symptômes Respiratoires
* Œdèmes
* Sd sec
* Coma
* Kaposi
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MCM: le diagnostic est histologique …
Type Plasmocytaire ou mixte
Hyperplasie folliculaire
Hyalinisation CGs
Couronne du manteau
« bulbe d’oignon »
Hyperplasie vasculaire interfolliculaire
Plasmocytose interfolliculaire
![Page 53: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/53.jpg)
MCM: diagnostic
« Plasmablastes » KSHV/HHV8 +
IHC (LNA moAb)
![Page 54: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/54.jpg)
histologie: 29 LNH / 27 pts• PEL 5
• « PEL-like » 10
• Plasmablastique 14
LNH sur une cohorte MCM-HIV (n= 27/ 77)
0
,2
,4
,6
,8
1
0 5 10 15 20 25 30 35
Mois
Su
rvie
![Page 55: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/55.jpg)
Prolifération lymphoidepolyclonale
Quel scénario ...?
lymphome Plasmablastique
Microlymphome
![Page 56: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/56.jpg)
Primary Effusion Lymphoma (PEL)
Lymphome des séreuses : 2-4% des LNH HIV
• rare – terrain HIV ou sujets agés
• « phase liquide »: ascite, pleurésie, péricardite
• Atteinte extra-séreuse fréquente
• Grandes cellules B
immunoblastique/anaplasique
• phénotype activé non-B non-T
CD30+ CD38+ HLA-DR+
• HHV8+ 100%, coinfection EBV > 80%
• Anomalies caryotypiques complexes non récurrentes
![Page 57: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/57.jpg)
PEL: pronostic sur patients 30 HIV+ E. Boulanger 2005
Atcd KS: 20
Atcd MCD: 10
Lésions extraséreuses: 12
RR pPS> 2 63% 4.83 0.005Alb<30 g/l 70% 4.10 0.02EBV+ 71.5% 0.23CD4<100 47% 0.87HAART+ 57% 0.39 0.036VL<200 42% 0.15HD-MTX 43% 0.30 0.01
![Page 58: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/58.jpg)
Maladie de Hodgkin
• Incidence accrue ( x 5-10) En augmentation?
• Incidence dépendante des CD4
• Médiane des CD4 au diagnostic ≈ 200 /mm3
• Association à l’ EBV: 100% vs 50%
• Cellularité mixte: 60% vs 20%
• Stade IV: 60% vs 15%
• Assez mauvais pronostic
![Page 59: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/59.jpg)
Maladie de Hodgkin
CD4
![Page 60: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/60.jpg)
90 – 96n = 51
96 – 03n = 63
CD4 médiane 171 201
HIV-RNA < 2.7 log - 45 %
Stade IV 64 % 58 %
Maladie de Hodgkin et Infection HIV (96 - 03)Saint-Louis
![Page 61: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/61.jpg)
P = 0.02
MdH et infection HIV (90-96 / 96-03)Survie globale - St-Louis
0
,2
,4
,6
,8
1
Su
rvie
0 20 40 60 80 100 120 140
Mois
Post-HAART n=63
Pre-HAART n=51
![Page 62: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/62.jpg)
• ABVD et MOPP-ABV considérés décevants• Chimiothérapie intensive
– BEACOPP– Stanford V Spina, ASH 2001
* 46 pts* RC: 37 / 45* Survie à 2 ans: 57%
• Intensification– Auto-greffe
Maladie de Hodgkin et infection HIVTraitement
![Page 63: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/63.jpg)
Maladie de Hodgkin et infection HIVTraitement
Protocole n HAART St III-IV CROS
À 2 ansDFS
À 2 ans
EBV 17 Non 88% 53% 11mo -
EBVP 35 Non 83% 74% 16mo 53%
Stfd V 59 Oui 71% 81% 68% 70%
VEBEP 28 Oui 68% 75% 86% 90%
Tirelli ASH 2005
![Page 64: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/64.jpg)
ABVD – traitement de référence
OS n= 62
EFS n = 54
Xicoy - 2007
![Page 65: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/65.jpg)
De l’importance de contrôler la charge virale HIV……
OS EFS
En fonction de la réponse immunologique
Xicoy - 2007
![Page 66: Lymphoproliférations et Infection HIV Lionel Galicier Hôpital Saint-Louis, Paris lionel.galicier@sls.aphp.fr Aout - 2007.](https://reader035.fdocuments.in/reader035/viewer/2022062511/551d9d8c497959293b8c0e55/html5/thumbnails/66.jpg)
Pour conclure
• Diminution mais persistance de l’incidence
• « Des » lymphomes, « des » traitements
• Chimiothérapie intensive + HAART
• Prise en charge en milieu spécialisé