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Linfohistiocitosis Hemofagocítica en Pediatría.

Dra. Talia Díaz R2P

+Historia

1939 – Scott & Robb Smith

Reticulosis Medular Histiocítica

1952 – Farquhar & Claireaux Reticulosis Hemofagocíta Familiar

Proliferación de histiocitos en órganos sólidos y fagocitosis en células sanguíneas.

1979 – Drisdol y cols. Síndrome Hemofagocítico asociado a infección por virus

Arnteriormente fue considerada como dato morfológico característico de histiocitosis maligna.

Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, An Update on Diagnosis and Pathogenesis, Flavia G. N. Rosado, MD,1 and Annette S. Kim, MD, PhD2, 2013.

+Definición:

Síndrome clínico inflamatorio sistémico asociado con numerosas patologías: neoplásicas, infecciones, autoinmunes o hereditarias.

Hemofagocitosis: Se define como la proliferación de las células histiocíticas que conservan su morfología normal, pero que despliegan una gran actividad fagocítica de células hematopoyeticas

Signo de activación funcional del histiocito.

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+Etiología

Defecto en la inmunoregulación que culmina con una hipercitocinemia descontralada, usualmente basada en patologías hereditarias o adquiridas de la función de las células NK y linfocitos T.

El factor primario involucrado en la etiología del síndrome hemofagocítico es de tipo genético, autosómico recesivo, que es responsable de la linfohistiocitosis eritrofagocítica familiar.

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+Patogénesis

La patogénesis es desconocida.

Esta se ha relacionado a la activación y proliferación descontrolada de células T Sobreproducción de citoquinas de LTh1, así como interferón gamma e IL-2, activando así las células T y monocitos/macrófagos.

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+Clasificación

HLHGenética

Adquirida

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+Subtipos de HLH Genética

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+HLH Genética

HLH Genética: HLH Familiar: Asociado a Inmunodeficiencia Primaria

Recurrencia: 1er año de vida: 70 – 80% (10% en el período neonatal)

50-60% de los casos que se presentan en la infancia no se identifica el defecto genético.

Existen casos descritos en adolescentes y adultos mayores.

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+HLH Familiar Enfermedad autosómica recesiva.

Mutaciones en células NK y LT

Alteraciones en las perforinas (50%)

Poco frecuente Prevalencia Texas: 1-100,000 <18ª. Turquía, verano.

Usualmente no se conoce historia familiar de HLH (AR)

Primera manifestación de Inmunodeficiencia Primaria. Sd. Chédiak-Higashi Sd. Griscelli tipo II. Sd. Hermansky – Pudlak tipo II. Sd. Proliferativo ligado al X.

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+HLH Adquirida

VEB

Malignidad (20%) Leucemia, linfomas, síndromes mielodisplásicos,

Enf. Autoinmunes Síndrome Activación de Macrófago AIJs, LES, Enf. Kawasaki.

+Manifestaciones clínicas

Fiebre + Citopenia

Sospechar en todo Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica. Fiebre, malestar general, hepatoesplenomegalia, ictericia,

linfadenopatía generalizada, rash purpúrico morbiliforme (65%) & citopenia.

SNC (75%): Convulsiones, meningitis, encefalopatía, ataxia, hemiplejía, parálisis de nervios craneales, alteración en estado de la conciencia o irritabilidad. HLH Cerebra

HLH Neonatal: Hipertrigliceridemia (14%), coagulopatía, hepatomegalia, citopenia.

Falla orgánica múltiple

+Hallazgos clínicos +F

En un 90% Fiebre, Hepatomegalia, Esplenomegalia

En un 30% Linfoadenopatia, Ictericia y síntomas neurológicos:

(irritabilidad,disminución del estado de conciencia e hipotonia, convulsiones)

En un 9% Rash maculopapuloso Afectación pulmonar en menor frecuencia

+Citocinas & efecto clínico-patológico

IL-1 Proliferación de linfocitos

Transformación de linfocitos

Aumento de linfocinas

Fiebre

IL-2 Aumento del receptor soluble

Activación de histiocitos

Hemofagocitosis

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+Receptor soluble IL-2

Hemofagocitosis.

Interferón gamma

Aumento de receptor IL-2 soluble

Activación de los histiocitos.

Hemofagocitosis.

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+Tx A2 Coagulopatía

TNF Fiebre

Trombocitopenia

Anemia. Leucopenia

Supresión NK

Activador plasminógeno

Coagulopatía

Hipofibrinogenemia

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+Laboratorios

Citopenia (2 líneas celulares)

Hipofibrinogenemia

Niveles elevados de ferritina

Hipertrigliceridemia

Hiperbilirrubinemia

Transaminasemia

DHL elevada

Niveles de ferritina:

10,000 mcg/L

S 90%E 96%

Niveles de :

• 51 – Cr• CD25

S 100%

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+Histopatología

1. Biopsia de MO con acúmulo de linfocitos y MQ dentro de formas nucleadas .

2. Hemofagocitosis en aspirado de MO.

3. Hemofagocitosis en aspirado de MO. Biopsia: Bazo, hígado, pulmones, piel y tejido subcutáneo, ganglio linfático & LCR.

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+Hallazos anatomopatológicos

Aunque la hemofagocitosis con un mínimo del 2% es un signo principal en este síndrome, a veces puede no encontrarse, no excluyendo el diagnóstico si cumple con los criterios establecidos.

El lugar de elección para la toma de muestra a analizar es la médula ósea.

Puede no hallarse hemofagocitosis y las muestras pueden se normales: cuando estas se realizan precozmente en el curso de la enfermedad, se ha administrado recientemente terapia inmunosupresora o transfusiones sanguíneas.

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+Criterios diagnósticos de HLHSociedad del Histiocito 2004.

Dx SAM:

Ausencia de artritis.

PCR muy alta.

Citopenia moderada.

Leucocitosis PMN

Niveles altos de IL-1B

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+Tratamiento

Terapia de inducción : 8 semanas. Esteroide Hipercitocinemia Ciclosporina A Etopósido

Trasplante de células madre. Mejora la supervivencia 50 % a 3 años en los casos

familiares. Se han reportado casos de cura.

Asociado a infecciones, HLH asociado a malignidad o SAM Se trata la patología de base.

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+Pronóstico En niños > 3 años mortalidad del 38%

En niños < 3 años mortalidad del 60%

En lactantes < 1 año el pronóstico es pobre con una mortalidad > del 60%

El pronóstico es mejor en pacientes infectados por bacterias

En los infectados por virus de Epstein-Bar el pronóstico es malo debido a una mortalidad del 73%

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