LES PUBLICATIONS QUI CHANGENT LA VIE DE

L’INTERNISTE 2005-2006Maladies rares et systémiques

Docteur Nadine MAGY-BERTRAND

INTERNATIONAL CONSENSUS STATEMENT ON AN UPDATE OF THE CLASSIFICATION CRITERIA FOR DEFINITE

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME (APS)Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi D, Branch DW, Brey RL, Cervera R,

Derksen HWM, de Groot, PG, Koike T et al.J Thromb Haemost 2006 ; 4 : 295-306

LONG-TERM FOLLOW-UP IN 128 PATIENTS WITH PRIMARY

ANTIPHOSPHOLIPID SYNDROME. Do they develop lupus ?

Gomez-Puerta JA, Martin H, Amigo MC, Aguirre MA, Camps MT, Cuadrado MJ, Hughes GRV,

Khamashta MA

Medicine 2005 ; 84 : 225-30

NOUVELLE CLASSIFICATION SAPL SYDNEY 2006

Au moins 1 critère clinique parmi :1. Thrombose vasculaire : un ou plusieurs épisodes de thrombose artérielle ou veineuse ou des petits

vaisseaux (thromboses superficielles exclues). La thrombose doit être confirmée par des éléments objectifs (imagerie ou histopathologie). Sur le plan histopathologique, la thrombose doit exister sans signe d’inflammation de la paroi vasculaire

2. Morbidité obstétricale : (1) une ou plusieurs mort fœtales inexpliquées survenant à ou après la 10ème semaine de grossesse avec un fœtus échographiquement ou histologiquement normal (2) une ou plusieurs naissances prématurée avant la 34ème semaine de grossesse avec un nouveau –né morphologiquement normal en lien avec une éclampsie ou une pré-éclampsie sévère ou une insuffisance placentaire sévère (3) 3 ou plus avortements spontanés avant la 10ème semaine de grossesse avec exclusion des causes d’anomalies métaboliques ou hormonales maternelles et exclusion des causes chromosomiques paternelles et maternelles

Au moins 1 critère biologique parmi :1. Anticoagulant lupique identifié à 2 reprises ou plus à au moins 12

semaines d’intervalle (détecté selon les critères de l’ISTH)

2. Anticardiolipine IgG ou IgM à titre moyen ou élevé (>40 GPL) mesuré par ELISA standardisé à au moins 12 semaines d’intervalle

3. Anti-beta 2 glycoprotéine 1 IgG ou IgM (>99ème percentile) à au moins 12 semaines d’intervalle par ELISA standardisé

4. Pas plus de 5 ans entre 2 détections

DIFFERENTS SOUS-GROUPES DE SAPL Suivant le type d’aPL identifié

Type I : si combinaison d’aPL Type IIa : LA isolé Type IIb : aCL isolé Type IIc : anti-bêta 2 glycoprotéine I isolé

Suivant l’association à une maladie auto-immune Primaire : sans MAI (PAPS) Secondaire : avec MAI (SAPS)

Suivant la forme évolutive Syndrome catastrophique (CAPS)

LES PAPS DEVELOPPENT-ILS UN LUPUS ?

RATIONNEL Description initiale du SAPL par Hugues chez

les patients lupiques Deuxième temps, description de patients

avec d’authentiques SAPL sans stigmate clinique de lupus ou autre connectivite : naissance du syndrome primaire des aPL

Question : la maladie auto-immune peut-elle apparaître dans un second temps ?

SCHEMA DE L’ETUDE

Etude rétrospective de la plus large cohorte de patients avec PAPS issus de 4 centres de référence (Espagne, Royaume Uni, Mexique)

201 patients avec PAPS , 128 avec suivi analysable, durée de suivi variable de 2 à 15 ans

Critères d’exclusion de Piette et al. utilisés à l’inclusion

Suivi immunologique des anti-nucléaires, anti-DNA, anti-nucléaires solubles, des anti-phospholipides.

RESULTATS DE L’ETUDE

POPULATION 97 F/31H 42 ± 12 ans Suivi moyen 9 ans 12% ont des ATC

familaux liés à PAPS Manifestation initiale :

TVP 33% Perte fœtale 23 % AVC 13%

MANIFESTATIONS DU PAPS Thromboses Morbidité obstétricale Valvulopathie mitrale

ou aortique Manifestations

dermatologiques

RESULTATS DE L’ETUDE

TRAITEMENT 78% avec AVK HBPM chez toutes les

femmes enceintes Anti-agregants

plaquettaires chez 75% avec ttt isolé chez 20 patients

Antimalariques 9% Corticoïdes 8%

EVOLUTION DU PAPS A 8 ans 86%

demeurent des PAPS 8% ont développé un

lupus 5% une connectivite

apparentée 1% une myasthénie

DISCUSSION

Facteurs prédictifs de l’évolution vers un lupus Antécédent familial de lupus Raynaud, migraine, anomalies psychiatriques,

hypersignaux en T2 à l’IRM, anémie hémolytique, C3, C4 bas et test de Coombs positif

Limites de l’étude Rétrospective Temps court d’observation Centres de référence pour morbidité obstétricale

ACTIVATION OF COAGULATION SYSTEM DURING AIR TRAVEL : A

CROSSOVER STUDY

Schreijer AJM, Cannegieter SC, Meijers JCM, Middeldorp S, Buller HR, Rosendaal FR

Lancet 2006 ; 367 : 832-8

RATIONNEL

1954, Homans J. Thrombosis of the deep leg veins due to prolonged sitting NEJM

Risque de thrombose x2 à 4 lors d’un voyage aérien, augmente avec longueur du vol

Activation de la coagulation liée à l’immobilisation ou aux variations de pression et de PO2 ?

Augmentation du risque si mutation facteur V Leiden et/ou utilisation d’hormones.

Influence du rythme circadien

SCHEMA DE L’ETUDE

Etude crossover, volontaires sains dont certains avec facteurs de risque de thrombose

Elimination des facteurs de risque classiques de MTEV sauf ttt hormonal et mutation du facteur V

Tous les participants ont 3 types d’exposition qui se suivent (mini 2 semaines d’intervalle)

Prélèvement sanguin avant, pendant et après chaque exposition 8 heures en avion 8 heures dans un cinéma 8 heures d’activité habituelle

Dosage des TAT, F1 et F2 (prothrombine), D-dimères Enfin tous les patients ont un dépistage mut Facteur V et gène de la

prothrombine

RESULTATS

71 volontaires de 20 à 39 ans, 79% de femmes, 26 femmes (V+) et 15 femmes sous COP

Valeurs moyennes de TAT > lors exposition à l’avion

Pas de différences pour les fragments F1 et F2 D-Dimères augmentés après avion, diminués

après cinéma, stables en activité quotidienne Pas de nouveau patient V+, un patient mut

prothrombine +

DISCUSSION

Augmentation de la synthèse de thrombine lors du voyage aérien surtout en cas de V+ et de COP.

Augmentation combinée de tous les facteurs témoins de la genèse de thrombine

Rôle des conditions hypobariques-hypoxiques Limites : pas de randomisation de l’ordre des

expositions, autres facteurs liés au vol en avion non pris en compte

MYCOPHENOLATE MOFETIL OR INTRAVENOUS CYCLOPHOSPHAMIDE FOR

LUPUS NEPHRITIS

Ginzler EM, Dooley MA, Aranow C, Kim MY, Buyon J, Merrill JT, Petri M, Gilkeson GS, Wallace DJ,

Weisman MH, Appel GB

N Engl J Med 2005 ; 353 : 219-28

RATIONNEL

Traitement optimal du lupus Contrôle des immuns complexes Réduction du risque thrombotique Retarder la progression de l’athérosclérose Réduction de la dépendance aux corticoïdes

La GN complique 25 à 50% des lupus Contrôle de la GN avec réduction des

effets indésirables du cyclophosphamide

SCHEMA DE L’ETUDE

Inclusion de 140 patients avec lupus compliqué d’atteinte rénale (GN III, IV ou V)

Séparation des patients en 2 groupes appariés 71 patients avec MMF et 69 patients avec CYC mensuel

Evaluation de l’efficacité à 24 semaines avec possibilité de cross-over à 12 semaines en l’absence de réponse précoce

Critères d’évaluation : réduction de la créatininémie, de la protéinurie, augmentation de la clairance et de l’albumine sanguine, amélioration du culot urinaire

Essai de non-infériorité

RESULTATS

MMF RC : 16/71 (22,5%) RP : 21/71 (29,6%) Echec : 34/71 (47,9%) Effets indésirables : 83 Arrêt de traitement :

15 dont 6 avant 12 semaines

6 patients mis sous CYC

CYC RC : 4/69 (5,8%) RP : 17/69 (24,6%) Echec : 48/69 (69,6%) Effets indésirables : 75 Arrêt de traitement :

24 dont 10 avant 12 semaines

2 patients mis sous MMF

DISCUSSION

Population composée pour moitié de sujets noirs avec de formes de lupus théoriquement plus graves

A contrario, inclusion de GN peu sévères Conclusion en terme de supériorité discutable dans la

mesure où le protocole ne s’est déroulé que sur 6 mois (peu de temps pour le CYC)

Intérêt d’augmenter progressivement les doses de MMF permet d’obtenir des doses croisière proches de 3g/j sans effet indésirable majeur

MMF intéressant chez les patientes en période d’activité génitale

PREDICTORS OF RELAPSE AND TREATMENT RESISTANCE IN

ANTINEUTROPHIL CYTOPLASMIC ANTIBODY-ASSOCIATED SMALL-VESSEL

VASCULITIS

Hogan LS, Falk RJ, Chin H,

Cai J, Jennette CE, Jennette JC

Ann Intern Med 2005 ; 143 : 621-31

RATIONNEL

Vascularites à ANCA : GW, MPA, CSS Avec CS et CYC, 85% de rémission et 11

à 57% de rechutes 43 à 89% des patients ne rechutent pas et

ont un traitement d’entretien inutile But : identifier les facteurs prédictifs de

rechute et donc les patients sans traitement d’entretien ou avec ttt allégé

SCHEMA DE L’ETUDE Etude rétrospective, inclusions sur 18 ans 350 patients inclus dont 307 retenus par le biais d’une PBR

positive, tous ont eu un suivi des ANCA Identification de sous-groupes en fonction du type d’ANCA Tout patient ayant reçu un traitement immunosuppresseur (sans

notion de durée) est considéré traité Résistance si décroissance de la fonction rénale ou persistance

des symptômes extra-rénaux après 1 mois de traitement Rémission si stabilisation ou amélioration de la fonction rénale Rémission sans traitement si dose de CS < 7,5 mg/j Rechute que si rémission préalable identifiée

RESULTATS Cohorte

Age 58 ans (2-92) 53% hommes, 90% Blancs 88% avec atteinte rénale,

autres (poumons, VAS, peau) 83% MPA, 17% GW 59% anti-MPO, 41% anti-PR3 Suivi moyen 49 mois 5% non traités 14% CS seuls 86% CYC dont 41% oral* 77% réponse au ttt initial,

42% de rechute

Résistance au ttt initial (n=76) 60 IRT, 12 décès, 4

aucune variation des signes à 1mois

OR à 0,43 si ajoût du CYC à CS seul

Sexe féminin, noir, âge avancé et anti-MPO + = Facteurs prédictifs de résistance

Plus la Clcréat est élevée plus le taux de rémission est important

RESULTATS Evolution vers l’insuffisance

rénale terminale (IRT) Atteinte cutanée protège de

l’évolution vers IRT Dim. Cl créat de 8 en 4 mois x

5,6 d’évolution vers IRT Rechute

Si anti-PR3 Rechute x 1,87 / anti-MPO

Atteinte pm et VAS x 1,7 Tendance à la rechute chez les

Noirs Nombre de facteurs de risque

corrélé à la probabilité de rechute

Impact rechute sur évolution à long terme 19% DC si rechute (147 mois),

33% de DC si pas de rechute (113 mois)

Si rechute rénale x4,7 vers IRT Impact durée du ttt sur

rechute Taux de rechute identique que

les patients aient < 6 mois de ttt ou plus

Pas de variation selon le potentiel risque du groupe étudié

DISCUSSION

Limitations : Sélection initiale par la PBR, patients sans atteinte rénale sous-

représentés Répartition des vascularites concerne le Sud-Est des USA Variabilité des tests identifiant les ANCA

Conclusions : Validité du traitement initial pour obtenir la rémission Facteurs de résistance : anti MPO, femme, Noir, âge avancé Facteurs de rechute : anti-PR3, atteinte pm et VAS Sous réserve d’une validation prospective : allégement du ttt

immunosuppresseur d’entretien