Pharmacologie clinique des antifongiques systémiques

Olivier Lortholary

Université Paris Descartes,

Service des Maladies Infectieuses, Hôpital Necker Enfants malades, Centre d’Infectiologie Necker-Pasteur

Centre National de Référence Mycologie et Antifongiques, Institut Pasteur, Paris

Mode d’action sur

Candida albicans

Andes, AAC, 1999, 2000, 2001

Infection à C. albicans , souris neutropénique

Composé Fongicidie Prédicteur etvaleur requise

EPAF

Ampho B Conc.-dep. Pic / CMI = 10* > 24h in vivo

5 FC Temps-dép. T > CMI = 25% > 12 h in vivo

Azolés Temps-dep AUC libre / CMI > 20

> 12 h in vivo

Caspofungine Conc.-dep. Pic / CMI = 10** >12h in vitro

* administration toute les 72h ** HMR3270

Manavathu, AAC 1998

Ampho B Itraconazole VoriconazoleFongicide Fongistatique Fongistatique

Activité antifongique sur

Candida spp (n=8)

Mode d’action sur Aspergillus

Wiederhold 2004, 2006

Infection pulmonaire à A. fumigatus ,

souris neutropénique

Composé Fongicidie Prédicteur etvaleur requise

Ampho B Conc.-dep. Pic / CMI = 4*

5 FC

Azolés

Caspofungine Conc.-dep. Pic / CMI = 10 à 20**

* administration toutes les 72h ** administration toutes les 48h

Manavathu, AAC 1998

Ampho B Itraconazole VoriconazoleTous fongicide

Activité antifongique sur

Aspergillus spp (n=18)

Antifongiques systémiques (1):

Amphotéricine B et 5 FC

DCI Nom générique

Formes galéniques

Posologie (/j)

Amphotéricine B

Fungizone

injectable 50 mg

1 mg/kg

Ampho B liposomale

AmBisome injectable 50 mg 3 mg/kg

Complexe lipidique d'ampho B

Abelcet injectable 100 mg 5 mg/kg

Flucytosine Ancotil comp 500 mg injectable 2,5 g

100-150 mg/kg

Antifongiques systémiques (2):

Azolés

DCI Spˇc ialitˇ Formes galˇniques Posologie (/j) *

Kˇtoconazole Nizoral comp. 200 mg susp. buvable

100-400 mg

Itraconazole Sporanox gˇlules 100 mg sol. orale 10 mg/ml

200 600 mg

Fluconazole Triflucan gˇl. 5 0, 100, 200 mg sol. orale 10 mg/ml

inj. 100, 200, 400 mg

50 800 mg

Voriconazole VFend comp 50 et 200 mg injectable 200 mg

200 mg x 2 4 mg/kg x 2

Posaconazole Noxafil Suspension buvable 600-800 mg/j

Antifongiques systémiques (3):

DCI Nom gˇnˇrique

Formes galˇniques

Posologie (/j)

Terbinafine Lamisil comp 250 mg 250 mg

Caspofungine Cancidas injectable 50 et 70 mg

50 mg

Micafungine

Mycamine Injectable 100 mg 100 mg

Anidulafungine Ecalta Injectable 100 mg 100 mg

Structure et mécanisme d’action

Composˇ Structure Mˇcanism e d'action

Ampho B Poly¸ne Liaison l'ergostˇ rol membranaire

5 FC Fluocytosine 5FU, inhibition thymydylate synthˇtase

Azolˇs Di ou triazolˇs Inhibition synth¸s e ergostˇr ol

Terbinafine Allylamine Inhibition squal¸n e epoxydase accumulation de squal¸ne toxique

Caspofungine Echinocandine

(lipopeptide)

Inhibition synth¸s e -D-glucane, constituant de la paroi fongique

ergostérolergostérol

squalènesqualène

lanostérollanostérol

acetyl-Co-Aacetyl-Co-A

KK++KK++

azoléazoléss amphotéricine

B

Synthèse ac nucléiquesSynthèse ac nucléiques

Flucytosine

Synth ß (1,3)-D-glucanes

Synth ß (1,3)-D-glucanes

candinesi.e. caspofungine

Mode d'action des antifongiques

Liaison aux protéines et

effet du sérum

Composˇ

% Liaison protˇines

Effet du sˇrum sur la

fongicidie

Souches

Ampho B

98, Lipo Dim 24 C.albicans

5 FC

10 dim 24 C.albicans

Fluconazole

10, AGP Augm

C. neoformans 24 C.albicans

Keto, itraco

99 0 ou dim 24 C.albicans

Caspofungine 97, Alb dim Candida spp

Nassar 95, Bartizal 97, Zhanel 2001

Mode d’action et

effet post-antifongique

Andes, AAC, 1999, 2000, 2001

Infection à C. albicans , souris neutropénique

Composé Fongicidie Prédicteur etvaleur requise

EPAF

Ampho B Conc.-dep. Pic / CMI = 10* > 24h in vivo

5 FC Temps-dép. T > CMI = 25% > 12 h in vivo

Azolés Temps-dep AUC libre / CMI > 20

> 12 h in vivo

Caspofungine Conc.-dep. Pic / CMI = 10** >12h in vitro

* administration toute les 72h ** HMR3270

Facteurs confondants dans la relation PK-PD

Valeur de la CMI (pb de l'amphoB)

Effet du plasma et des composés endogènes

Défenses immunitaires

Etat physiologique du champignon

Activité sur Candida dans un biofilm sur prothèse

Kuhn, AAC 2002; Schinabeck AAC 2004

Activité

Produit in vitro in vivo*

Fungizone 0 non fait

Ambisome ++ ++

Azolés 0 0

Caspofungine ++ non fait

*Modèle de cathéter infecté par C. albicans, lapin

Optimisation de l’utilisationde la flucytosine

1. Dosages plasmatiques

(prévention de la toxicité)

2. Perfusion continue ?

(maximiser T > CMI)

5-Flucytosine: cinétique

• Biodisponibilité orale de 90%

• Peu liée aux protéines plasmatiques.

• Passage dans l’eau totale (SNC, œil, …).

• Non métabolisée, élimination urinaire.

• Demi-vie 3-6 h pour CLcr de 100 ml/min.

• Dialysable

Toxicités concentration-dépendantes de la 5FC

1. Toxicité digestive (rôle de la flore)

2. Toxicité hépatique*

3. Toxicité hématologique*

*Si C > 100 mg/l, 53 patients en USI,

Vermes et al, Chemotherapy 2000.

Toxicités concentration-

dépendantes de la 5FC: mécanismes

1. Conversion intracellulaire en 5FU.

2. Apport de 5FU en cas de conservation des flacons à une température > 25 °C .

3. Conversion intestinale en 5FU par la flore, après induction par 5FU (Harris, AAC, 1986)

Adaptation posologique de la 5FC

1. Zones cibles:

le"pic" (0.5h après perf de 1h): 50 - 100 mg/l

la résiduelle: 25 - 50 mg/l

2. Si Cpic < 50 ou > 100 mg/l:

Maintenir l'intervalle posologique

Modifier la dose unitaire

3. Valeur cible en perfusion continue: 50 mg/l

5FC: doses recommandées

Clcreat Dose (mg/kg) Intervalle (h)

> 40 25 à 50 6

20 - 40 25 à 50 12

10 - 20 25 à 50 24

< 10 doser

Flacons 250 ml à 1% soit 2.5 g / flacon

Indications du dosage plasmatiquede la flucytosine

1. Patient en hématologie ou cancéreux

2. Patient en USI (épuration extra-rénale)

3. Patients avec IR chronique CLcr < 10 ml/min

4. Association à l’amphotéricine B (néphrotoxicité)

Optimisation de l’utilisationde l’amphotéricine B

1. Fungizone: perfusion continue

OU Ambisome

(réduction de la toxicité)

2. Ambisome: augmenter la posologie

OU dose de charge

(maximiser pic > CMI)

Amphotéricine B :Propriétés physico-chimiques

• Très faible solubilité dans l’eau (1 µM), amphotère

• Forme des complexes avec les stérols

• Forme des solutions micellaires avec les sels biliaires

• Fungizone = amphotericine B + desoxycholate

• Monomère (actif), oligomères (toxique), agrégats

(inactif).

Amphotericine B :Caractéristiques de l’action fongicide

• Très large spectre (levures et filamenteux)

• Fongicide, concentration dépendant (Ralph, AAC, 1991)

• Peu d’effet inoculum (sauf Fusarium)

• Inhibé en présence de sérum

• Actif sur les germes intracellulaires (Van Etten, AAC, 1991)

• Moins actif en anaérobiose (Sokol-Anderson, JID, 1986)

Amphotéricine B :Toxicité clinique de la Fungizone

• Toxicité rénale : limitante, génère hypokaliémie,

hypomagnésémie, augmentation de la créatininémie

• Fièvre et frissons dans 50 % des cas, peut conduire à

l ’arrêt du traitement

• Baisse de l ’hématocrite de 20 à 30 % en quelques

semaines, thrombopénie, granulopénie

Amphotéricine B : mécanisme de la toxicité immédiate

Rogers DA, JID 1998

Au niveau des monocytes:

• Activation de la transcription de IL1 et TNF-:

max en 4h, dose dépendante,

inhibée par hydrocortisone

• Augmentation de la production de PGE2

• Action de IL1, TNF- et PGE2 sur hypothalamus

FIEVRE

Amphotericine B :Mécanisme de la néphrotoxicité

1 - Toxicité glomérulaire :

réduction de la filtration glomérulaire

• Vasoconstriction rénale

• Contraction des cellules mesangiales

2 - Toxicité tubulaire

• Formation de pores membranaires par les oligomères

d ’ampho B, facilitée par cholestérol

Amphotericine B :Conséquences du mécanisme d’action

• La toxicité pour les cellules de l ’hôte dépend du cholestérol et des lipoprotéines

• La toxicité et l ’activité peuvent être modifiées par un excipient lipidique

• L ’activité dépend de l ’état des défenses immunitaires

Cinétique de l’amphotéricine B chez l’homme

Points clés

• Pas d’absorption orale

• Liaison aux lipoprotéines plasmatiques

• Volume de distribution élevé (2 L/kg)

• Cinétique triphasique avec demi-vie terminale

longue (5 jours)

• L’élimination ne dépend pas de la fonction rénale

Cinétique des amphotéricine B lipidiques chez l’homme

• La cinétique est dose-dépendante : les paramètres

varient avec la dose

• Par rapport à la Fungizone, les concentrations

tissulaires sont

- plus élevées dans: foie, rate, poumons

- plus basses dans: reins, cerveau, cœur

• La captation par le SRH est moins importante pour

l ’Ambisome

Fungizone en perfusion continue (1)

Eriksson

BMJ 2001

0

10

20

30

40

50

60

% P

AT

IEN

TS

24H 48H 72H

TEMPS

Perf Cont

Perf 4h

1 mg /kg/j, 2 groupes de 40 patients, créat < 300 µM, pas de prémédication à J1

*

Réactions immédiates

Fungizone en perfusion continue (2)

Eriksson, BMJ 2001

Perf 4H Perf Cont

Durée ttt (j) 12 (3 - 51) 16 (3 - 89)

Créat.

fin. / ini.1.55 1.17

CLcréat

fin. / ini.0.65 0.86

% hypoK 25 10

Relations entre les caractéristiques physicochimiques du vecteur et la cinétique de

l'amphotéricine B

Nom Forme des particules

Taille des particules

Cholestˇrol dans l'excipient

Stabilitˇ dans

le sang

Captation tissulaire

Ambisome Liposomes 80 nm +

+++ Foie et rate

Abelcet Rubans 1.6 - 11 µm

0

+ Poumon, foie et rate

Amphocil Amphotec

Disques 122 ± 48 nm

+ +++ Foie et rate

Pharmacocinétique de l'amphotéricine B administrée sous différentes formulations

DCI Dose (mg/kg)

Cmax (mg/l)

AUC 0-24 (mg.h/l)

FungizoneØ 1 1.5 Š 4 (1h)

10 - 40

AmBisomeØ 2.5 5

10

17 7 57 21

120 70 (1h)

65 33 269 96

1062 971

AbelcetØ 2.5 5

1.1 0.2 3.7 2.4

(2h)

8.9 3.9 16 7

Toxicité de l'Abelcet vs Ambisome

Wingard, CID 2000

Etude randomisée double aveugle. Neutropéniques.

Abelcet 5mg/kg/j (n = 78)Abelcet 5mg/kg/j (n = 78)

AmBisome 5mg/kg/j (n = 81)AmBisome 5mg/kg/j (n = 81)

AmBisome 3mg/kg/j (n = 85)AmBisome 3mg/kg/j (n = 85)

TOLÉRANCE GENERALETOLÉRANCE GENERALE

88,5 %

66,2 %

48,1 % 45 %51,8 % 49,4 %

0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%

J1 sans prémédicationJ1 sans prémédicationJ2 à 5 avec prémédicationJ2 à 5 avec prémédication

p < 0,001p < 0,001 p < 0,001p < 0,001

% Réactions liées à la perfusion% Réactions liées à la perfusion

26,9 %

42,3 %

62,8 %

6,2 %

14,8 %

25,9 %

5,9 %

14,1 %

29,4 %

0%0%

10%10%

20%20%

30%30%

40%40%

50%50%

60%60%

70%70%

> 1,5 x base> 1,5 x base > 2 x base> 2 x base > 3 x base> 3 x base

p < 0,001p < 0,001

p < 0,001p < 0,001

p < 0,001p < 0,001

TOLÉRANCE RENALETOLÉRANCE RENALE

Augmentation de posologied’Ambisome: efficacité

Syriopoulou 2003 Sundar 2003

Dose mg/kg/j 4 10 7.5

Durée ttt (j) 5 2 1

Succès J90 90 % 97.5 % 90 %

Taille rate J30 vs J0

- 4.0 cm - 4.5 cm* - 4.7 cm

Fièvre

J2 vs J0- 2 °C - 2.6 °C* ND

Traitement de la leishmaniose viscérale

Augmentation de posologied’Ambisome: tolérance

Walsh, AAC 2001

Walsh Wingard

Dose mg/kg/j 10 3

Durée ttt (j) 17 (3 – 42) 7 (1-28)

R° imméd. 40 % 49 %

Créat x2 30 % 14 %

HypoK 30 % 22 %

Anémie 60 % 37 %

Augmentation de posologied’Ambisome: efficacité ?

Ambiload

Traitement des mycoses

invasives à filamenteux.

Ambisome 3 vs 10

mg/kg/j pendant 10 j

puis 3 mg/kg/j.

201 patients

Cornely, CID 2007

Conclusions sur les formes lipidiques d’amphotéricine B

• Moindre toxicité que Fungizone (surtout Ambisome)

• Améliorent l ’index thérapeutique dans certains cas

• L’activité de l’Ambisome augmente avec la dose

jusqu ’à 10 mg/kg/j

• Fungizone en perf continue : tox similaire à

Ambisome

• Pas d’indication au dosage plasmatique

Optimisation de l’utilisation

des azolés

Dosages plasmatiques de:

Itraconazole

Voriconazole

Posaconazole

Fluconazole

Structure des azolés

N

Ketoconazole

Itraconazole

Fluconazole

Voriconazole

RavuconazolePosaconazole

*

**

*

R R

Mode d’action et effet post-

antifongique des azolés

Andes, AAC, 1999, 2003, 2004

Infection à C. albicans , souris neutropénique:

effet fongistatique

Composé Liaison prot. Prédicteur etvaleur requise

EPAF

Fluconazole 10 % AUC / CMI= 12 à 25

4 à 20h in vivo

Voriconazole 50 % AUCfree / CMI= 11 à 58

ND

Ravuconazole 96 % AUCfree / CMI= 10 à 36*

> 12 h in vivo

Posaconazole 99 % AUCfree / CMI= 6 à 26

> 12 h in vivo

* Dont 3 souches Flu-R

CMI critique des azolés pour C. albicans

ComposéFree AUCmg.h / L

CMI critiquemg / L

CMI90mg / L

Fluconazole 400 mg OD

350 16 (SDD: ≥ 16*) 0.5

Itraconazole 200 mg BID

4.2*0.25 (SDD: ≥

0.25*)0.12

Voriconazole 200 mg BID

20 1 (S: ≤ 1**) 0.015

Posaconazole400 mg BID

0.5 0.031 0.063

* ITZ + OH-ITZ, fu = 0.06

CMI critique = free AUC / 20

*Rex, CID 2002; **Pfaller, AAC 2006

Cmin plasmatique des azolés correspondant à la CMI critique

ComposéCMI critique

mg / LCmin critique

mg / LZone actuelle

mg / L

Fluconazole 400 mg OD 16 11 (24 h) 6 - 12

Itraconazole 200 mg BID 0.25 3* (12 h) > 0.5**

Voriconazole 200 mg BID 1 0.85 (12 h) 0.8 – 2.5

•ITZ + OH-ITZ, fu = 0.06 ** candidose oro-pharyngée, Groll 2002

et prophylaxie, Glasmacher 1999

Cmin critique = C plasmatique résiduelle totale pour avoir AUC libre / CMI = 20 à la CMI critique

Bilan du suivi thérapeutique du voriconazole sur 26 mois

Padoin C, 2004

Médiane, [interquartile]

Voie IV (mg / L) Voie orale (mg / L)

Pic Résiduelle Pic Résiduelle

3.2 2.6 2.2 1.3

[2.0 – 5.9] [1.0 – 4.2] [1.2 – 3.3] [0.7 – 2.6]

126 patients, 203 résiduelles, 137 pics, age 1 – 85

ans, poso IV 40 – 400 mg bid, VO 50 – 500 mg bid

25 % de résiduelles trop basses !

Antifongiques azolés : toxicitéliée à une exposition excessive

1. Tous:

• Cytolyse hépatique, cholestase

dose dépendante

plus fréquente après 1 mois de ttt

plus fréquente si pathologie hépatique

2. Voriconazole:

• Troubles de la vision, transitoires, réversibles

• Tox rénale de l’excipient de la forme IV

Linéarité en dose unique per os

Kétoco-, Itraco-, Vorico- nazole cinétique non linéaire

AUC (h.ng/ml)

B

J

J

J

J0

100

200

300

0 50 100 150 200 B

J

J

J

J0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

50 100 200

Cmax (ng/ml)

dose (mg) dose (mg)

Mécanisme : saturation de l'effet de premier passage hépatique

Itraconazole

• aliments

• pH

• inducteurs enzymatiques

• neutropénie

• SIDA

Facteurs modifiant l'absorption des azolés

Facteurs de variation de l'absorption des azolés

Une réponse aux problèmes d'absorption de l'itraconazole :

• a une biodisponibilité supérieure de 30% à la gélule

• restaure une biodisponibilité élevée dans

- le SIDA (indication approuvée)- les hémopathies malignes

la solution d'Itraconazole - cyclodextrine

Barone 1998; Groll 2002; Boogaerts 2001; Schmitt 2001

Voies d’élimination et demi-vie

Fluco Itraco Vorico Posaco

Métabolisme 10 à 25 % 95 % 95 % 14 %

Effet de 1er passage 0 +++ + 0

% élimination rénale 70 à 90 < 5 < 5 biliaire

t1/2 ( h ) 30 - 35 34 - 72 6 25 - 30

Délai équi-libration ( j ) 6 - 10 14 - 15 6 5

Dose de charge oui oui oui oui

• Fluconazole : 2 fois la dose d'entretien à J1

• Itraconazole : la dose d'entretien, toutes les

8h

pendant 3 jours

• Voriconazole : IV 1,5 fois la dose d'entretien à J1

PO 2 fois la dose d'entretien à J1

• Posaconazole: Pas de dose de charge mais

fractionnement 200 mg x 4 à J1 et J2

Dose de charge des azolés

Facteurs de variation de la cinétique des azolés

• insuffisance rénale

• insuffisance hépatique

• age

• polymorphisme génétique

Facteurs de variation: insuffisance rénale

Voriconazole Itraconazole Fluconazole

Cmax 0 20 % 0 (à J1)

AUC 0 15 - 20 % t1/2ß 0 0 x 2 ( CLcr: 20-

70 )

x 3 ( CLcr < 20 )

Adaptation Non Non Oui*

posologique

Suivi thérap. 0 Oui Oui

comparaison au sujet sain

* Diviser la dose unitaire par 2 ou 3

Facteurs de variation: insuffisance hépatique

ItracoVorico Fluco

Cmax x 2 (à jeun) x 2ND

t1/2ß x 1.5 à 2 x 2ND

AUC 0- x 2 x 2 ND

Adaptation poso. Oui* Oui* Non

Suivi thérap. Oui Oui Non * Diviser la dose unitaire par 2

comparaison au sujet sain

Facteurs de variation: Polymorphisme génétique

Homozygote Hétérozygote Homozygote

rapide lent

t1/2ß 1 x 2 x 4AUCt 1 x 2 x 4Posologie 200 mg bid x 1/2 x 1/4

Proportions :Asiatiques 15 à 20 %Caucasiens 3 à 5 %

Voriconazole et statut CYP 2C19

Itraco- vorico- : principales interactions médicamenteuses

• Les azolés sont inhibiteurs de la PGP et du CYP450:

Fluconazole: 2C9

Itraconazole: 3A

Voriconazole: 2C19, 2C9, 3A4.

• Leurs concentrations sont diminuées par:

Phénytoïne et autres anticonvulsivants (x 2 à 5)

Rifampicine (x 2 à 5), Névirapine, Efavirenz

Antiacides (itraconazole gélule)

Itraco- vorico- : principales interactions médicamenteuses

• Les concentrations de itra. sont augmentées par:

IP-VIH (rito > indi > ampré, nelfi > saqui, ataza) x 2 à 3

• Les concentrations de vori. sont augmentées par:

IP-VIH ?? (indinavir : pas d’interaction)

Oméprazole x 1.5

Groll 2002; Purkins 2003; Wood 2003

Modification deModification deposologie du VCZ : posologie du VCZ :

- rifabutine- rifabutine

- phénytoine- phénytoine

Modification de posologie Modification de posologie ou surveillance avec VCZ :ou surveillance avec VCZ :

- ciclosporine

- tacrolimus

- oméprazole

- statines

- benzodiazépines

- sulphonylurées - sulphonylurées

- warfarine - warfarine

- alcaloïdes pervenche- alcaloïdes pervenche

- anti-protéases - anti-protéases (Indi)

- inh non nucléosidiques- inh non nucléosidiques

Contre-indication avec VCZ :Contre-indication avec VCZ :

- astémizole- astémizole

- phénobarbital- phénobarbital

- carbamazépine- carbamazépine

- cisapride- cisapride

- pimozide- pimozide

- quinidine- quinidine

- rifampicine- rifampicine

- sirolimus- sirolimus

- terfénadine- terfénadine

Voriconazole : Interactions médicamenteuses

Indications du dosage plasmatiquedes azolés

1. Itraconazole: contrôle de l’absorption

interaction médicamenteuse

changement de posologie

2. Voriconazole: enfant, brulé

interaction médicamenteuse

métaboliseur lent CYP2C19

relation

concentration/efficacité

Variations de la biodisponibilité du posaconazole (Noxafil)

• L’absorption est proportionnelle à la dose jusqu’à

800 mg

• Le fractionnement de la dose augmente l’AUC

• Le repas (gras) augmente l’absorption

• L’exposition n’est pas modifiée par un traitement

anti acide (sauf cimétidine)

Courtney R, 2003, 2004

Posaconazole chez l’insuffisant rénal

Courtney et al. J Clin Pharmacol. 2005

Temps (hr)0 20 40 60 80 100 120 140

Po

sac

on

azo

le (

ng

/mL

)

0

200

400

600

800

1000

Groupe 2 (Minime, 50-80 mL/min)

Groupe 1 (Normal, >80 mL/min)

Groupe 4 (Sévère, <20 mL/min)

Groupe 3 (Modéré, 20-49 mL/min)

Posaconazole chez l’insuffisant hépatique

Courtney et al. AAPS 2000. Abstract 3495.

Temps (h)

00

24 48 72 96 120

100

200

300

400

500

600

Po

sac

on

azo

le (

ng

/mL

)

Fonction hépatique

Insuffisance minime

Normale

Insuffisance modérée

Insuffisance sévère

(n = 4 dans chaque groupe)

Réponse thérapeutique et concentration de posaconazole

Quartile N Cmax (ng/ml)

Réponse

1 17 142 24%

2 17 467 53%

3 17 852 53%

4 16 1480 75%

Walsh et al. CID 2007

PK du posaconazole chez les allogreffés avec GVH

Krishna Pharmacotherapy 2007;12

246 patients inclus dans le protocole prophylaxie5 infections émergeantes

• Les patients avec diarrhée ont une diminution de concentrationde 40%

• Concentrations médianes-Patients infectés: Cmax 635 g/ml-Patients non infectés: Cmax 1360 g/ml

Caspofungine: cinétique (1)

• Non absorbée par voie orale.

• Perfusion IV de 1h, toutes les 24h, 70 puis 50 mg/j.

• Demi-vie terminale 40-50 h.

• Cinétique linéaire entre 5 et 100 mg.

• Liaison plasmatique 97% (albumine).

• Faible concentration dans le SNC.

• Elimination par métabolisme hépatique,

métabolites inactifs.

Caspofungine: cinétique (2)

Insuffisance hépatique

Child-Pugh 5 – 6 7 – 9

AUC + 55 % + 76 %

Dose* (mg) 35 35

* Dose d’entretien

Caspofungine: cinétique (3)

Interactions médicamenteuses

Les inducteurs enzymatiques:

rifampicine, névirapine, efavirenz, phénytoïne,

carbamazépine, dexaméthasone,

diminuent l’AUC de la caspofungine de 30 %.

Augmenter la dose d’entretien à 70 mg/j

Caspofungine: cinétique (4)

Interactions médicamenteuses

Variation des concentrations

Caspofungine Ciclosporine

Caspofungine Tacrolimus

+ 30 % 0

0 - 20 %

Caspofungine chez

l’enfant

• Etude Walsh, AAC 2005

• 29 enfants et ado de 2 à 17 ans, neutropéniques

• Comparaison de 3 posologies de caspofungine:

1mg/kg/j vs 50 mg/m2/j vs 70 mg/m2/j

• Etude cinétique à J1 et J4

50 mg/m2/j = exposition similaire à l’adulte

Pharmacokinetics of echinocandins

Caspofungin Micafungin Anidulafungin

Cmax 70-75 mg/d g/ml 12.1 10.9 3.44

Beta t1/2 (h) 10.6 11-17 18.1

VD (L/kg) Under Invest 0.26 0.57

t1/2 hepatic impairt (h) NA 14.4 34-42

t1/2 maj renal impairt (h) NA 14.2 33-42

Protein binding 96% 99.8% 84%

Urinary conc % plasma 1.4 0.7 < 0.1

CSF conc % plasma NA NA < 0.1

Denning, Lancet 2003Intravenous use only !Linear kinetics