Interferone Alfa nel trattamento adiuvante del Melanoma, P. A. Ascierto et al

a Journal of Experimental and Clinical Oncology

OFFICIAL JOURNAL OFSOCIETÀ ITALIANA DI CANCEROLOGIA

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI ONCOLOGIA MEDICASOCIETÀ ITALIANA DI CHIRURGIA ONCOLOGICA AND

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI RADIOTERAPIA ONCOLOGICA

INTERFERONE ALFA NEL TRATTAMENTO ADIUVANTE DEL MELANOMA Rivisitazione della letteratura internazionale e raccomandazioni pratiche sull’uso

Reprint from Volume 98, Number 1, January-February 2012

In copertina: Natal’ja Goncarova, Foresta, 1913.

OSSERVATORIOReport congressuali e notizie

dalla ricerca aziendale

Paolo A. Ascierto1, Vanna Chiarion-Sileni2, Antonio Muggiano3, Mario Mandalà4, Nicola Pimpinelli5,Michele Del Vecchio6, Gaetana Rinaldi7, Paola Queirolo8

1Unità di Oncologia Medica e Terapie Innovative, Istituto Nazionale Tumori, Fondazione Pascale, Napoli;2Oncologia Medica 2, Istituto Oncologico Veneto - IRCCS, Padova; 3Struttura Semplice Dipartimentale Melanoma

e Patologie Rare, ASL8, Cagliari; 4Oncologia, AO Ospedali Riuniti di Bergamo; 5Malattie Cutanee e Veneree,Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università di Firenze; 6SC di Medicina Oncologica 1, Istituto Nazionale Tumori, Milano;7Unità Operativa di Oncologia Medica, AOU Policlinico Paolo Giaccone, Palermo; 8Oncologia Medica A, IST, Genova

INTERFERONE ALFA NEL TRATTAMENTOADIUVANTE DEL MELANOMA

Rivisitazione della letteratura internazionale e raccomandazioni pratiche

sull’uso dell’interferone

bile dai trattamenti successivi. Attualmente ab-biamo almeno due molecole: l’anticorpo mono-clonale anti CTLA-42,3 e il vemurafenib4, che sisono dimostrate in grado di aumentare la OS neipazienti metastatici rispetto al trattamento che-mioterapico standard con deticene, e sia l’AIFAche l’EMA hanno riconosciuto il valore della RFSper i pazienti.

Negli studi di adiuvante in corso con le nuo-ve molecole (ipilimumab, MAGE-A3 vaccination)l’endpoint primario è infatti la RFS, come era sta-to per lo studio EORTC 18991 con interferonepeghilato5. Pur considerando le modifiche intro-dotte nella stadiazione e prognosi dei pazienti6-8

dall’applicazione della ricerca del linfonodo sen-tinella9, molti studi con l’IFN – pur non ottenen-do un aumento significativo della OS – hannomostrato un vantaggio significativo in RFS(French CGM10, Austrian MMCG11, ECOG 169012,EORTC 189915).

INTRODUZIONEA distanza di 15 anni dalla pubblicazione del

primo studio sulla terapia adiuvante del melano-ma, che dimostrava un vantaggio sia in terminidi sopravvivenza libera da recidiva (RFS) che disopravvivenza totale (OS) nei pazienti trattaticon alte dosi di interferone alfa-2b (IFN) (ECOG1684)1 rispetto al braccio di controllo, il reale be-neficio clinico, le modalità ottimali di trattamen-to (dose, durata, via di somministrazione), l’enti-tà e la gestione degli effetti collaterali sono an-cora oggi tema di controversie, discussioni e li-mitazioni all’utilizzo clinico.

L’aumento della OS è stato fino a non moltotempo fa, sia per gli oncologi sia per le agenzieinternazionali di valutazione e registrazione deifarmaci, il requisito per misurare l’efficacia di untrattamento adiuvante, soprattutto in patologiequali il melanoma dove la OS non era modifica-

considerati e per l’85% dei pazienti. Gli studi so-no stati suddivisi secondo il dosaggio di IFN inalte dosi (HDI: 20 MU/m2), dosi intermedie (IDI:5-10 MU), basse dosi (LDI: 3 MU) e dosi moltobasse (VLDI: 1 MU). È stata anche eseguita un’a-nalisi dei sottogruppi in relazione all’età del pa-ziente, al sesso e alle caratteristiche della malat-tia. Il risultato di questa metanalisi ha mostratoun beneficio assoluto in termini di sopravviven-za totale per i pazienti trattati con melanoma del3% (IC 95%: 1-5%) indipendente dal dosaggio edalla durata del trattamento.

Mocellin et al13 hanno eseguito una metana-lisi standard considerando 14 trial clinici rando-mizzati per un totale di 8122 pazienti. È la meta-nalisi con il maggior numero di pazienti conside-rati. L’analisi dei dati ha dimostrato che l’IFN haun impatto statisticamente significativo, nei pa-zienti con melanoma ad alto rischio di recidiva,sia sulla sopravvivenza libera da malattia (DFS),con una riduzione del rischio relativo del 18%(HR: 0,82; IC 95%: 0,77-0,87), che sulla OS conuna riduzione del rischio relativo dell’11% (HR:0,89; IC 95%: 0,83-0,96). L’analisi dei sottogruppiha inoltre evidenziato che negli studi con arruo-lamento esclusivo di pazienti con stadio III di ma-lattia non è stato riscontrato alcun beneficio stati-sticamente significativo per la OS, così come nonè stato dimostrato alcun vantaggio nel trattamen-to con IFN nei trial che hanno utilizzato HDI. Al-lo stesso modo, non è stata evidenziata significa-tività in rapporto alla durata o al dosaggio. Infatti,considerando il dosaggio di IFN, i risultati dell’a-nalisi dei sottogruppi non hanno evidenziato nes-sun vantaggio o svantaggio delle HDI rispetto al-le LDI o IDI. Va segnalato che l’impatto dell’IFNsulla OS rimaneva statisticamente significativo so-lo quando venivano considerati gli studi cliniciche utilizzavano le LDI o IDI. Sebbene nessuno

Una recente metanalisi pubblicata da Mocel-lin et al13, aggiunta alle precedenti (Wheatley200314 e Wheatley 200715), ci permette alcuneconsiderazioni per un atteggiamento condivisonell’uso in adiuvante dell’interferone nel mela-noma.

Gli studi clinici che si sono succeduti neglianni (Tabella 1) hanno interessato popolazionidisomogenee per stadiazione (chirurgia, linfo-nodo sentinella) e per modalità di follow-up(ecografia linfonodale), e non permettono unacomparazione diretta tra i vari trial. Consideran-do la numerosità necessaria per dimostrare pic-cole differenze e la loro durata (più di 5 anni),molti studi vanno valutati con aspetto critico ecostruttivo per cercare di trarne considerazioniche ci possano permettere un atteggiamentocondivisibile nell’approccio al paziente con ri-schio di recidiva.

LE METANALISI

La Tabella 2 riassume le caratteristiche dellemetanalisi più recenti sulla terapia adiuvante delmelanoma con interferone. Considerando che lametanalisi di Wheatley del 2007 (presentata al-l’ASCO, ma non ancora pubblicata)15 è un’ evo-luzione di quella pubblicata nel 200314, possia-mo considerare la seconda e quella pubblicatada Mocellin et al nel 201013 come le più aggior-nate e meritorie di considerazione.

In particolare Wheatley nel 200715 ha consi-derato 13 trial randomizzati internazionali per untotale di 6067 pazienti. È stato utilizzato il meto-do standard individual patient data (IPD) meta-analysis, che prevede l’uso di un database indi-viduale dei pazienti al fine della valutazione deirisultati. L’IPD è stato ottenuto per 10 dei 13 trial

OSSERVATORIO

2Report congressuali e notizie


3INTERFERONE ALFA E MELANOMA

PA Ascierto et al.

TABELLA 1Caratteristiche dei principali trial adiuvanti di fase III in pazienti con melanoma ad alto rischio

Rif Stadio N. totale Bracci N. pazienti RFS OSIntergroup trial AJCC dei pazienti per braccio P value P value

arruolati

Creagan et al, 199531 II-III 262 2 HDI 131 0,19 0,40NCCTG 83-7052 Controllo 131

Kirkwood et al, 19961 IIB-III 287 2 HDI 143 0,0023 0,0237ECOG E1684 Controllo 137

Grob et al, 199810 IIAB 499 2 LDI 253 0,035 0,059French CGM Controllo 246

Pehamberger et al, 199811 IIAB 311 2 LDI 154 0,02 ndAustrian MMCG Controllo 157

Kirkwood et al, 200012 IIB-III 642 3 HDI 203 0,03 0,744ECOG-US Intergroup E1690 LDI 203 0,17 0,672

Controllo 202

Kirkwood et al, 200121 IIB-III 774 2 HDI 385 0,006 0,04ECOG-US Intergroup E1694 GM2/QS-21 389

Cascinelli et al, 200127 III 444 2 LDI 218 0,50 0,72WHO 16 Controllo 208

Cameron et al, 200138 II-III 96 2 LDI 47 >0,1 >0,2Scottish MG Controllo 49

Hancock et al, 200439 IIB-III 654 2 LDI 338 0,3 0,6UKCCCR-MCG Controllo 336

Kleeberg et al, 200440 II-III 423 3 UDI 240 0,71 0,72EORTC 18871 IFNg 244 0,73 0,25

Controllo 244

Kleeberg et al, 200440 II-III 407 4 Iscador 102 0,12 0,31DKG-80 Controllo 102

Eggermont et al, 200529 IIB-III 1418 3 IHD-IFN 565EORTC 18952 ILD-IFN 569 0,1 0,2

Controllo 284

Eggermont et al, 20085 III 1256 2 PEG-IFN 627 0,011 0,78EORTC 18991 Controllo 629 0,107

Pectasides et al, 200920 IIBC-III 364 2 mHDI 1 mese 182 0,94 0,51He.Co.G HDI 12 mesi 182

Segue

studio clinico preso singolarmente e nessuna del-le metanalisi finora condotte aiutino ad identifi-care la dose ideale o la schedula più vantaggiosao la durata ottimale del trattamento con IFN nellaterapia adiuvante dei melanomi a rischio inter-medio-alto, la riduzione del rischio di recidiva ein minor misura del rischio di morte – indipen-dentemente da tali parametri o dalla formulazio-ne peghilata o meno – è sempre consistente e avantaggio del braccio IFN. Tuttavia, il fatto chenon emergano differenze fra dosi e durata nonesclude che ci possano essere.

In sintesi le due metanalisi dimostrano cheil trattamento adiuvante con IFN procura un

beneficio assoluto in termini di sopravvivenzadel 3% con una riduzione del rischio relativodel 18% sulla DFS e dell’11% sulla OS. Questaè la base di discussione sull’uso dell’IFN adiu-vante nel melanoma. Queste percentuali (so-prattutto quella relativa al beneficio assoluto)sono simili alle percentuali ottenute dai tratta-menti adiuvanti più importanti usati in oncolo-gia in altre neoplasie come mammella, colon-retto ed ovaio (Tabella 3)16 e la diversità di si-gnificatività dei singoli studi è sostenuta dallanumerosità e dall’omogeneità di selezione deipazienti, più che dall’attività intrinseca del trat-tamento.

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Segue TABELLA 1Caratteristiche dei principali trial adiuvanti di fase III in pazienti con melanoma ad alto rischio

Rif Stadio N. totale Bracci N. pazienti RFS OSIntergroup trial AJCC dei pazienti per braccio P value P value

arruolati

Garbe et al, 200832 III 444 3 LDI 148 0,018 0,0045DeCOG LDI + DTIC 148 0,97 0,76

Controllo 148

Hauschild et al, 200937 IIABC 650 2 LDI 2 anni 329DeCOG mHDI 1 mese 0,90 0,66

+ LDI 23 mesi 321

Hauschild et al, 201033 IIABC 850 2 LDI 18 mese 427 0,72 0,86DeCOG LDI 60 mesi 423

Hansson et al, 201141 IIBC-III 855 3 IDI 13 mesi 285 0,034 0,652Nordic IFN Trial IDI 25 mesi 286 0,178 0,858

Controllo 284

Chiarion Sileni et al, 201134 III 330 2 IHDI 172 ns nsIMI Mela HDI 158

Agarwala et al, 201136 IIABC-IIIA 1,150 2 HDI 1 mese 581 0,690 0,387ECOG1697 Controllo 569

RFS: sopravvivenza libera da recidiva; OS: sopravvivenza globale.


PA Ascierto et al.

TABELLA 2Caratteristiche delle più importanti metanalisi sul trattamento adiuvante con interferone del melanoma

Metanalisi Obiettivo dello studio Disegno dello studio N. totale dei trial e dei pazienti inclusi

Wheatley 200314 Valutare l’effetto di IFN su RFS e OS Metodi standard per le metanalisi 12 trialquantitative N. pazienti = 6086

Wheatley 200715 Valutare l’effetto di IFN su RFS e OS Standard individual patient data IPD ottenuto per 10 dei 13 (IPD) meta-analysis trial considerati (per gli altri

3 sono stati usati i dati pubblicati).N. pazienti = 6067 (IPD ottenuto per l’85% dei pazienti)

Mocellin 201013 Esaminare l’effetto di IFN su DFS Metanalisi standard 14 triale OS in pazienti con melanoma N. pazienti = 8122cutaneo ad alto rischio

Metanalisi Risultati chiave e conclusioni

Wheatley 200715 “There was statistically significant benefit for IFN for both EFS (OR = 0.87, CI = 0.81-0.93, p = 0.00006) and OS(0.9, 0.84-0.97, p = 0.008).”“This proportional survival advantage translates into an absolute benefit of about 3% (CI 1%-5%) at 5 years.” “Patients with ulcerated tumors had greater benefit from IFN (EFS: OR = 0.76, OS: OR = 0.77) than those withno ulceration (EFS: OR = 0.94, OS: OR = 0.98).”

Mocellin 201013 “IFN-a statistically significantly improves both DFS (risk reduction = 18%) and OS (risk reduction = 11%) ofpatients with high-risk cutaneous melanoma.”“In this regard, we must remember that other well-established adjuvant treatments, such as those routinelyadministered to patients with breast, colorectal, and ovarian carcinomas, are associated with analogous riskreductions.”

TABELLA 3Beneficio assoluto a 5 anni dei più importanti trattamenti adiuvanti per tumore16

Regime adiuvante Tipo di tumore Percentuale beneficio assoluto a 5 anni

IFN vs nessun trattamento Melanoma 3,0

CT CMF-like vs nessun trattamento Mammella 4,7

CT a base di antracicline vs CT CMF-like Mammella 3,3

FolFox vs nessun trattamento Colon-retto 5,9

CT a base di platino vs nessun trattamento Polmone 4,1

CT a base di platino vs nessun trattamento Ovaio 7-9

MECCANISMO D’AZIONE DELL’INTERFERONE

Nonostante l’intenso dibattito suscitato dairisultati controversi dei vari trial clinici, poco èstato detto sul meccanismo di azione dell’interfe-rone. Il razionale dell’uso di alte dosi nello stu-dio ECOG 1684 si basava sull’evidenza in vitrodi citotossicità diretta ottenibile solo ad elevateconcentrazioni plasmatiche. L’analisi delle curvedi riduzione del rischio in qualche modo avvalo-rava questa convinzione, dimostrando un rapidodecremento iniziale sostenuto quasi esclusiva-mente dal primo mese endovena (ev). Gli studisuccessivi prodotti dal gruppo di John Kirkwoodnel setting di pazienti trattati in regime neoadiu-vante hanno invece documentato come il mec-canismo sia fondamentalmente immunomodu-lante indiretto16.

La Tabella 4 riassume le principali evidenzedell’azione immunomodulatoria indiretta del-l’IFN. Lo studio neoadiuvante di Moschos17 è sta-to il primo a dimostrare tale tipo di azione delleHDI. Infatti 20 pazienti con malattia linfonodalemacroscopicamente evidente (stadi IIIB-C) sono

stati trattati, prima dell’intervento di radicalizza-zione chirurgica, con il solo schema di induzio-ne (4 settimane ev) dell’ECOG 16841. I pazientisono stati sottoposti a biopsia preoperatoria perla valutazione dell’infiltrato linfomonocitario. Lacomparazione dei risultati ottenuti sulle biopsieprimarie rispetto a quelli ottenuti sui campionilinfonodali metastatici post-chirurgici, ha eviden-ziato un incremento, nei pazienti che avevano ri-sposto al trattamento, delle popolazioni CD11c+e CD86+ che rappresentano sottopopolazioni dicellule dendritiche a derivazione monocitaria.

Sempre nello stesso studio di neoadiuvanteè stato dimostrato, sui campioni linfonodali me-tastatici pre e post-trattamento con IFN, l’incre-mento del rapporto STAT1/STAT3. Infatti, le altedosi di IFN sarebbero in grado di up-regolare laproteina STAT1, mentre contemporaneamentedown-regolano la proteina STAT3. Questa azio-ne combinata sulle proteine STAT1 e STAT3 sitraduce in un incremento della risposta immuni-taria antitumorale18.

Un’altra evidenza a sostegno del meccani-smo immunomodulatorio indiretto è lo sviluppodi autoimmunità19 nel corso o dopo trattamentocon IFN. Nello studio ellenico20 sul trattamentoadiuvante di pazienti con melanoma ad alto ri-schio, dove è stato comparato il solo trattamentoendovena (4 settimane di trattamento con IFN aldosaggio di 15 MUI/m2/5 giorni a settimana) conuno schema modificato dell’ECOG 1684 (4 setti-mane di trattamento ev con IFN al dosaggio di15 MUI/m2/5 giorni a settimana seguite da 48settimane di trattamento con IFN sc al dosaggiodi 10 MUI/TIW), è stato dimostrato che lo svilup-po di autoanticorpi e manifestazioni cliniche diautoimmunità, osservabile in circa un quarto deipazienti trattati, era associato con un migliora-mento significativo sia della RFS che della OS.

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TABELLA 4Principali evidenze del meccanismo immunomodulatore

indiretto di HDI16

• Incremento nelle cellule tumorali infiltranti

• Modulazione del rapporto STAT1/STAT3 nelle celluletumorali e nei linfociti dell’ospite

• Sviluppo di autoanticorpi e manifestazioni cliniche diautoimmunità (~30%)

• Cambio delle concentrazioni sieriche di citochine

• Diminuzione di cellule Treg circolanti

• Normalizzazione della trasduzione difettosa del segnalenelle cellule T dei linfociti periferici

HDI: interferone ad alte dosi


Tale evidenza era presente anche nel gruppo dipazienti trattati con il solo mese di terapia ev.

Nello studio ECOG169421 sono state valutatele modifiche nella concentrazione di alcune cito-chine sieriche, modifiche che sono state correla-te con il trattamento con HDI e vaccinoterapiacon ganglioside22. Per l’occasione è stato utiliz-zato un ‘multiplexed cytokine assay’, che ha per-messo l’analisi di 29 differenti citochine e fattoridi crescita ed angiogenetici nei pazienti dellostudio ECOG 1694 e nei donatori sani. L’analisidei sieri dei pazienti trattati con HDI, con vacci-no e nei donatori sani, ha mostrato l’aumentonella concentrazione sierica di alcune citochine(IP-10, IFN-a, MCP-1, IL-12p40, soluble TNFR-I,TNFR-II, IL-2R) e la diminuzione della concen-trazione sierica di alcuni fattori di crescita ed an-giogenici (VEGF, EGF, HGF). Inoltre, un altro da-to interessante è stato che il livello sierico pre-trattamento di alcune citochine proinfiammatorie(IL-1a, IL-1b, IL-6, TNFa, e le chemochine MIP-1a e MIP-1b)� era significativamente più elevatonei pazienti trattati con HDI e che avevano unaRFS maggiore di 5 anni, rispetto a quelli con unaricaduta precoce. Tale correlazione non è statariscontrata nei pazienti trattati con vaccino GMK.Pertanto, il livello basale di alcune citochine sie-riche potrebbe predire la responsività al tratta-mento con HDI.

I pazienti con melanoma possiedono livellibasali di linfociti T regolatori (Treg) elevati ri-spetto ai controlli sani23. Sulla scorta delle evi-denze pubblicate da Moschos e dal gruppo elle-nico, è stato disegnato uno studio biologico sullapossibile capacità dell’IFN di ridurre i livelli cir-colanti di Treg come ulteriore possibile dimostra-zione di un effetto immunomodulatorio indiret-to24. Sono stati valutati i livelli circolanti di Tregdi 22 pazienti con melanoma sottoposti a tratta-

mento ev con IFN (sia come adiuvante sia comeneoadiuvante). Lo studio ha dimostrato un trendnella riduzione di tale sottopopolazione circolan-te in seguito al trattamento con HDI (riduzionemedia di 0,29% a settimana).

Infine, il gruppo di Lee25 ha studiato la tra-sduzione difettosa del segnale nei linfociti T deipazienti affetti da melanoma. Infatti è stata utiliz-zata l’analisi dello STAT1 fosforilato per docu-mentare la frequenza elevata della trasduzionedifettosa del segnale nelle cellule T dei linfocitiperiferici (PBL) di pazienti con melanoma avan-zato (~30%). L’esposizione in vitro di tali linfoci-ti ad alte concentrazioni di IFN (quali quelle chevengono raggiunte in seguito a trattamento conHDI) normalizza tale difetto ripristinando la fo-sforilazione dello STAT1. Tale risultato non è sta-to raggiunto con l’esposizione di tali linfociti adosaggi più bassi di IFN. Inoltre, in una limitataesperienza di pazienti trattati con HDI neoadiu-vante26 i responder e quelli con un risultato alungo termine hanno mostrato un aumento signi-ficativo nei linfociti periferici del signaling del-l’interferone dal day 0 al day 29, in confronto aipazienti clinicamente non-responder e quelli chehanno sviluppato metastasi. Tali risultati suggeri-rebbero che il pattern di signaling dell’IFN neiPBL potrebbe correlare con la risposta clinica al-l’IFN e predire la risposta al trattamento con HDInei pazienti con melanoma.

L’INTERFERONE ATTRAVERSO I VARI STUDI CLINICI

Lo studio ECOG 16841 ha rappresentato ilprimo studio positivo nel trattamento adiuvantedel melanoma. Nonostante ciò, i risultati negativisulla OS del successivo studio ECOG 1690 (dove

PA Ascierto et al.

si confrontavano HDI e LDI vs l’osservazione)12

e la tossicità del trattamento hanno innescatouna controversia che ancora oggi non trova so-luzione sulla schedula più appropriata dell’IFN ela sua durata.

Il risultato delle metanalisi non supporta l’i-dea che il solo trattamento con HDI impatti sullaOS, benché studi singoli come il WHO 1627, cheaveva riportato risultati preliminari interessanti28,non abbiano raggiunto la significatività statisticané sulla DFS né sulla OS con trattamento trien-nale con LDI. Tuttavia qualche considerazione alriguardo di quest’ultimo trial andrebbe fatta. In-nanzitutto 432 dei 444 pazienti arruolati (97,3%)presentavano malattia clinicamente evidente.Inoltre, all’epoca non era stata ancora introdottala variabile chirurgica del numero minimo di lin-fonodi che devono essere escissi al fine dell’ade-guatezza del trattamento chirurgico radicale.

Questa popolazione (essenzialmente stadioIIIB e C) si è dimostrata non responsiva al tratta-mento con IFN nei 2 studi di adiuvante del-l’EORTC 1895229 e 189915 (HR: 0,96; IC95%:0,82-1,11; p: 0,57)30. Mentre nella popolazioneN1 e con ulcerazione del primitivo il trattamentocon IFN ha mostrato un impatto sulla OS rilevan-te con un HR di 0,59 (IC95%: 0,35-0,97; p: 0,006).Non va però trascurato che gli studi di neoadiu-vante hanno dimostrato un’efficacia e un’attivitàdelle HDI nella malattia macrometastatica. An-che lo studio di Creagan31, che utilizzava dosag-gi elevati di IFN somministrati per via im, nonaveva mostrato alcun vantaggio sia in termini diDFS che di OS.

Uno studio più recente del gruppo coopera-tivo tedesco, in cui i pazienti affetti da melano-ma con metastasi linfonodali ricevevano LDI per24 mesi, ha evidenziato un significativo migliora-mento sia nella DFS che nella OS32.

Sempre il gruppo tedesco ha dimostrato cheun trattamento prolungato per 60 mesi rispettoai classici 18 mesi33 con LDI nei pazienti con unmelanoma primitivo ≥ 1,5 mm non modifica inalcun modo la DFS e l’OS.

Sembrerebbe che i pazienti con malattia ma-crometastatica possano beneficiare maggiormen-te di un trattamento adiuvante con HDI endove-na, mentre i pazienti con micrometastasi ed ul-cerazione della lesione primitiva possano benefi-ciare di un trattamento a dosaggi più bassi o conPEG-IFN.

In conclusione, poter identificare i pazientiresponder da quelli non responder è la chiave divolta per l’uso adiuvante dell’interferone nel me-lanoma. Sembra infatti assodato che le differen-ze nei risultati dei vari trial clinici ed il risultatostesso delle metanalisi sia dovuto più alla man-canza di selettività biologica e molecolare nellascelta dei pazienti da trattare che alla scarsa effi-cacia dell’interferone.

One shot treatmentLo studio ellenico20 di comparazione del

trattamento con la sola schedula di induzioneendovena verso un trattamento prolungato hacreato l’aspettativa che potessero bastare le solequattro settimane endovena. La possibilità di untrattamento tutto e subito (one shot) è attraentee sarebbe molto gradita ai pazienti per il minoreimpatto sulla qualità di vita e sull’attività lavorati-va, considerando che l’età media dei pazienticon indicazione al trattamento è di circa 50 anni.

Lo studio neoadiuvante di Moschos17 sup-porta tale idea dimostrando l’impatto delle HDIendovena sul sistema immunitario e sulla ridu-zione delle metastasi linfonodali clinicamenteevidenti. Inoltre, proprio lo studio ellenico ha di-mostrato che l’incidenza della comparsa di au-

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toanticorpi o manifestazioni cliniche autoimmu-nitarie nei pazienti trattati con IFN è stata di po-co superiore nei pazienti che hanno ricevuto iltrattamento per un anno rispetto a quelli trattaticon la sola induzione (28% vs 24%).

Infine, il gruppo italiano IMI ha riportato re-centemente34 i risultati di uno studio su 330 pa-zienti che paragonava uno schema di HDI inten-sificato (HDI: IFN alfa-2b 20 MU/m2 ev/die per 5gg/settimana x 4 settimane; 1 month off - 4 cicli,7 mesi) rispetto alla classica schedula HDI dellostudio ECOG 1684. L’analisi dei dati sulla OS esulla RFS a 5 anni non ha evidenziato differenzesignificative tra i due trattamenti (HR: 1,0; IC95%:0,8-1,5), anche se la mediana di RFS è di 48 mesiper il trattamento intensivo ev rispetto a 39,6 me-si per il trattamento standard. Sarebbe necessariauna numerosità nettamente superiore perché il ri-sultato avesse la giusta confidenza. Il gruppo der-mato-oncologico tedesco35 ha completato unostudio simile: l’analisi congiunta porterebbe allanumerosità necessaria per chiarire questo punto.

Un’ulteriore osservazione è che la one shottherapy dovrebbe essere riservata ai pazienti constadio IIIBC di malattia. Infatti lo studio ECOG169736, che comparava il mese di sola induzionecon HDI versus la sola osservazione e che ha ar-ruolato pazienti allo stadio IIAB (80% della po-polazione totale) e IIIA (il rimanente 20%), nonha evidenziato differenze significative tra la solainduzione con HDI e l’osservazione, e ha con-fermato l’ottima prognosi dei pazienti in questistadi di malattia. Anche lo studio DeCOG del200937, che comparava uno schema con HDImodificate (10 MU/m2 ev x 5 gg/settimana per 2settimane e 10 MU/m2 sc x 5 gg/settimana peraltre 2 settimane) seguito da 23 mesi con LDIversus 2 anni con le sole LDI, non ha evidenzia-to differenze significative nella categoria dei pa-

zienti allo stadio IIA, B e C (100% della popola-zione arruolata) (Tabella 1).

LE RACCOMANDAZIONI DELL’ADVISORY BOARD ITALIANO

Anche se questa ulteriore trattazione potreb-be risultare ancora non abbastanza convincentesu quale atteggiamento adottare nei confronti deipazienti con melanoma ad alto rischio, ci per-mettiamo di dare delle indicazioni.

I risultati delle metanalisi non lasciano om-bra di dubbio sul fatto che l’IFN dia un beneficiosulla OS (3% assoluto; 11% riduzione del rischiorelativo). Poiché al momento non esiste nessuntrattamento che possa dare un simile beneficioin termini di OS, l’IFN deve essere proposto, aldi fuori delle sperimentazioni cliniche, ai pazien-ti ad alto rischio di recidiva. Anche le linee guidaAIOM (versione aggiornata a dicembre 2010), al-la luce dei risultati della metanalisi di Mocellin,raccomandano quanto meno di proporre al pa-ziente un trattamento adiuvante con IFN nei me-lanomi cutanei ad alto rischio.

Qual è la schedula da preferire? Abbiamocercato di analizzare le varie possibilità di tratta-mento in considerazione di quanto sopra discus-so e dei vari stadi di malattia. La Tabella 5 riassu-me le indicazioni, a nostro avviso raccomandabi-li, sul trattamento adiuvante con IFN secondo glistadi di malattia.

Per quanto riguarda lo stadio IIA, in conside-razione dello studio francese che ha dimostratoun trend positivo nei pazienti trattati con LDI per18 mesi10, considerando anche che il suddettotrial non prevedeva la biopsia del linfonodo senti-nella (con possibilità di sottostadiazione di tali pa-zienti) e in attesa di ulteriori conferme in questo

PA Ascierto et al.

setting di pazienti, la scelta può ricadere sulla de-cisione di non trattare i pazienti a buona prognosied eventualmente riservare le basse dosi per 18mesi per quelli a prognosi meno buona (indice

mitotico elevato, spessore > di 1,5 mm, sesso ma-schile, localizzazione al dorso o testa e collo).

Nello stadio IIB è consigliabile un trattamentocon LDI per 18-24 mesi. Nello stadio IIC è possi-bile scegliere tra un trattamento LDI o HDI. Neglistadi IIIA-B, sulla scorta di quanto sopradiscusso,è possibile scegliere tra un trattamento con LDI,HDI o PEG-IFN (appena sarà disponibile in Italia)a seconda delle caratteristiche del paziente datrattare e sulla scorta dell’esperienza clinica.

Negli stadi IIIC il trattamento con HDI sa-rebbe da preferire agli altri perché sembra il so-lo in grado di impattare in questa categoria dipazienti.

La one shot therapy (il solo trattamento d’in-duzione) potrebbe comunque essere una validaalternativa e è la schedula più appropriata da uti-lizzare nel setting preoperatorio neoadiuvante.

10



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BIBLIOGRAFIA

TABELLA 5Le raccomandazioni sul trattamento con IFN nei vari

stadi di malattia

Stadio Trattamento con IFN

IIA Nessun trattamento o LDI

IIB LDI

IIC LDI/HDI

IIIA-IIIB LDI/HDI/PEG*

IIIC HDI

IVRO No raccomandazioni

*Al momento non disponibile in Italia.


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Interferone Alfa nel trattamento adiuvante del Melanoma, P. A. Ascierto et al

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