a Journal of Experimental and Clinical Oncology

OFFICIAL JOURNAL OFSOCIETÀ ITALIANA DI CANCEROLOGIA

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI ONCOLOGIA MEDICASOCIETÀ ITALIANA DI CHIRURGIA ONCOLOGICA AND

ASSOCIAZIONE ITALIANA DI RADIOTERAPIA ONCOLOGICA

APREPITANT NEI PROTOCOLLI DI TERAPIA ANTIEMETICA IN PAZIENTI CON CARCINOMA DELLA MAMMELLA IN TRATTAMENTO

CHEMIOTERAPICO ADIUVANTE CON FARMACI ALTAMENTE EMETIZZANTIReprint from Volume 100, Number 3, May-June 2014

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In copertina: Georgia O’Keeffe, Oriental poppies, 1928.

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Reprint from Tumori, Volume 100, Number 3, May-June 2014

Chiara Abeni, Chiara Ogliosi, Paola Bertocchi, Anna RizziUO Oncologia Medica, Fondazione Poliambulanza, Brescia

APREPITANT NEI PROTOCOLLI DI TERAPIAANTIEMETICA IN PAZIENTI CON CARCINOMA

DELLA MAMMELLA IN TRATTAMENTOCHEMIOTERAPICO ADIUVANTE CON FARMACI

ALTAMENTE EMETIZZANTI

ESPERIENZA PERSONALE E REVISIONEDELLA LETTERATURA

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Chiara Abeni, Chiara Ogliosi, Paola Bertocchi, Anna RizziUO Oncologia Medica, Fondazione Poliambulanza, Brescia

APREPITANT NEI PROTOCOLLI DI TERAPIAANTIEMETICA IN PAZIENTI CON CARCINOMA

DELLA MAMMELLA IN TRATTAMENTOCHEMIOTERAPICO ADIUVANTE CON FARMACI

ALTAMENTE EMETIZZANTI

ESPERIENZA PERSONALE E REVISIONEDELLA LETTERATURA

mente suscettibili alle chemioterapie emetizzantidurante il trattamento della neoplasia4. Sembra,inoltre, che il sesso femminile rispetto a quellomaschile possa soffrire con maggiore frequenzadi un disturbo d’ansia, che è un fattore di rischioper l’emesi5.

Un altro fattore legato al sesso, che aumentala probabilità di sviluppare nausea e vomito, è lastipsi, che sembra due volte più frequente nelladonna rispetto all’uomo6. Anche l’età è una varia-bile da considerare, perché le giovani pazienti (6-50 anni) tendono ad essere più suscettibili a nau-sea e vomito di quelle anziane. Tuttavia l’etàavanzata è correlata a un ridotto metabolismoepatico e renale dei farmaci e a un aumento dellecomorbilità. La conseguente assunzione di più te-rapie aumenta il rischio di interazioni e tossicità7,8.

Infine, altri fattori da considerare nella gene-si dell’emesi in tutti i pazienti con neoplasia in-cludono: l’elevato carico di malattia, il doloretrattato con oppioidi, il consumo di alcol e l’a-namnesi di cinetosi9.

In Italia il tasso di incidenza standardizzatodi tumore della mammella nelle donne è114/100.000/anno. Solo il 2% delle diagnosi ri-guarda il sesso maschile. I tumori della mammel-la rappresentano la neoplasia più frequentemen-te diagnosticata tra le donne sia nella fascia d’età0-49 anni (41%), sia in quella 50-69 anni (36%),sia in quella più anziana >70 anni (21%)1.

Per il trattamento di questa neoplasia abbia-mo a disposizione una grande varietà di farmaciche consentono di creare schemi terapeuticisempre più complessi e efficaci, ma non scevridi effetti collaterali. Infatti, rispetto alla sommini-strazione del singolo agente chemioterapico, lepolichemioterapie causano l’aumento dei distur-bi ad esse correlati.

Tra i sintomi più frequenti, meno tollerati eche preoccupano maggiormente le pazienti af-fette da carcinoma della mammella vi sono lanausea e il vomito2,3.

Le donne che hanno sofferto di questi di-sturbi durante la gravidanza sembrano maggior-

Cancer (MASCC) e dell’European Society of Me-dical Oncology (ESMO)11.

Secondo queste linee guida, come pure se-condo le linee guida redatte da AIOM, NCCN eASCO, tutti i pazienti che ricevono un trattamentoda moderatamente ad altamente emetogeno do-vrebbero ricevere una terapia antiemetica profilat-tica10-13.

In commercio, ad oggi, esistono numeroseclassi di farmaci approvati per il trattamento del-l’emesi acuta e ritardata tra cui i corticosteroidi,gli anticolinergici, gli antagonisti dei recettoridella serotonina e della dopamina, gli antistami-nici e le benzodiazepine.

Un recente sviluppo della terapia antiemeticaha portato all’introduzione degli antagonisti dei re-cettori della neurochinina-1 (NK1), di cui il primofarmaco approvato è stato l’aprepitant (Emend®).Questo farmaco agisce come antagonista competi-tivo selettivo del recettore NK1 per la sostanza P,uno dei mediatori correlati all’insorgenza di nau-sea e vomito nei pazienti in trattamento chemiote-rapico. L’azione sui recettori NK1 determina unblocco del riflesso emetico a livello del centro delvomito nel sistema nervoso centrale14.

Gli effetti collaterali più comuni riportati nelfoglietto illustrativo di aprepitant includono: stipsi,diarrea, dispepsia, eruttazioni, singhiozzo e tran-saminite, astenia ed anoressia, cefalea e capogiri.

Negli anni 2000 sono stati eseguiti 2 studi ran-domizzati in doppio cieco in pazienti naive da te-rapia antiblastica sottoposti a trattamento con ci-splatino (≥70 mg/m2). Nel braccio di controllo ve-niva somministrato il 5-HT3-R antagonista e il de-sametasone, mentre nel braccio di studio a questidue farmaci veniva associato l’aprepitant15,16.

Nel primo studio, dove sono stati randomiz-zati 523 pazienti, è stata dimostrata la superioritàdel braccio sperimentale versus il braccio di con-

I pazienti sottoposti a trattamento antiblasti-co possono presentare tre diverse tipologie diemesi: acuta, quando insorge nelle prime 24 ore;ritardata, se insorge dopo le prime 24 ore; antici-patoria, generalmente causata da precedentiesperienze negative del paziente, che ancor pri-ma della somministrazione del farmaco antibla-stico accusa tale disturbo. Ognuna di esse neces-sita di un approccio farmacologico diverso10.

Secondo le linee guida della Multinational As-sociation of Supportive Care in Cancer (MASCC) edell’European Society of Medical Oncology(ESMO)11, la comparsa della nausea anticipatorianei pazienti affetti da neoplasia può raggiungereil 20% entro il quarto ciclo di trattamento. Studipiù recenti registrano un tasso di nausea e vomitoanticipatorio più basso rispetto a quello osservatonegli studi più datati, in quanto l’efficacia dellaprofilassi antiemetica è migliorata negli anni. Adoggi il tasso di nausea anticipatoria è intorno al10% e quello di vomito anticipatorio intorno al2%. Questo tasso tende comunque ad aumentarecon l’incremento del numero di cicli effettuati:una volta instaurati sono difficili da trattare e pos-sono persistere per un lungo periodo di tempo.Le benzodiazepine sono gli unici farmaci in gradodi controllare i sintomi anticipatori ma la loro effi-cacia tende a ridursi progressivamente man manoche si prosegue il trattamento chemioterapico.L’approccio migliore sembra sia ottimizzare il con-trollo dei sintomi con un’adeguata profilassi sindall’inizio della chemioterapia.

Per quanto riguarda l’emesi acuta e ritardata,bisogna considerare il potenziale emetogeno deidiversi farmaci chemioterapici. Nella tabella so-no riportati i chemioterapici suddivisi in base alloro potenziale emetogeno, così come indicatodalla Consensus Conference sugli antiemetici delMultinational Association of Supportive Care in

OSSERVATORIO

2Report congressuali e notizie

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Abeni C, Ogliosi C, Bertocchi P, Rizzi A

xorubicina o epirubicina. La randomizzazioneprevedeva due bracci: il braccio con aprepitant(giorno 1 aprepitant 125 mg, ondansetron 8 mge desametasone 12 mg prima del trattamentoantiblastico e ondansetron 8 mg 8 ore dopo lachemioterapia; giorno 2 e 3 aprepitant 80 mg)e il braccio di controllo (giorno 1 ondansetron8 mg e desametasone 20 mg prima della che-mioterapia e ondansetron 8 mg 8 ore dopo iltrattamento; giorno 2 e 3 ondansetron 8 mgbid). L’insorgenza di nausea e vomito era ripor-tata in un diario tenuto dalle pazienti. L’end-point primario era la percentuale di pazienticon una risposta completa, definita come as-senza di vomito e non utilizzo di farmaci antie-metici al bisogno, durante le 120 ore dopo l’ini-zio del primo ciclo di chemioterapia, mentre

trollo in termini di risposta completa (62,7% vs43,3% nei giorni 1-5; 82,8% vs 68,4% nel giorno1 e 67,7% vs 46,8% nei giorni 2-5)15.

Nel secondo studio sono stati arruolati 530pazienti, e anche in questo caso la rispostacompleta è risultata nettamente superiore conl’aprepitant (72,7% vs 52,3% nei giorni 1-5,89,2% vs 78,1% il giorno 1 e 75,4% vs 55,8% neigiorni 2-5)16.

Un’ulteriore conferma della superiorità diaprepitant nella prevenzione di nausea e vomitoè stata fornita dallo studio di Warr et al17, rivoltoad una popolazione di donne affette da neoplasiamammaria in trattamento adiuvante con terapiedefinite, nel 2005, moderatamente emetizzanti.

Le pazienti in studio sono state 857, tuttechemionaive e trattate con ciclofosfamide ± do-

APREPITANT: L’ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI BRESCIA

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TABELLAPotenziale emetogeno (grado) dei farmaci antitumorali somministrati per via parenterale

Alto (>90%) Moderato (30%-90%) Basso (10%-30%) Minimo (<10%)

Cisplatino ≥50 mg/m2 Oxaliplatino Docetaxel BleomicinaMecloretamina BusulfanoStreptozocina Citarabina >1 g/m2 Paclitaxel 2-clorodeossiadenosina

Carboplatino Mitoxantrone FludarabinaCiclofosfamide >1500 mg/m2 Ifosfamide Topotecan VinblastinaCarmustina Etoposide VincristinaDacarbazina Ciclofosfamide ≤1500 mg/m2 Pemetrexed VinorelbinaRegimi AC o EC Adriamicina Metotrexato Alentuzumab(pazienti con ca mammella) Epirubicina Mitomicina Trastuzumab

Daunorubicina Gemcitabina BevacizumabIdarubicinaIrinotecan Citarabina ≤1000 mg/m2

Bendamustina FluorouracileClofarabina Adriamicina liposomialeAzacitidina Bortezomib

CetuximabTemsirolimusCabazitaxelCatumaxumabIxabepilonePanitumumab

l’endpoint secondario era la percentuale didonne con un punteggio medio superiore a 6 o7 nel questionario sull’emesi (Functional LivingIndex-Emesis).

Nel complesso, la risposta completa è statamaggiore nel braccio sperimentale rispetto aquello di controllo (50,8% vs 42,5%; p = 0,015) epiù pazienti nel braccio con aprepitant hanno ri-ferito un minimo o nullo impatto della CINV nel-la vita quotidiana (63,5% vs 55,6%; p = 0,019).Anche la percentuale di pazienti senza vomitonei 5 giorni successivi alla chemioterapia è statasignificativamente più alta nel braccio aprepitant(76% vs 59%, p <0,001).

In conclusione, le pazienti che hanno rice-vuto aprepitant in associazione a ondansetron edesametasone hanno avuto una migliore preven-zione della CINV con tutti i regimi chemioterapi-ci effettuati nello studio17.

In seguito ai risultati ottenuti, tutte le lineeguida antiemetiche ad oggi raccomandano conun alto livello di evidenza l’utilizzo di aprepitantin associazione a 5HT3-R antagonista e al desa-metasone nei pazienti in trattamento con farmacichemioterapici altamente emetizzanti, inserendoin tale categoria anche lo schema con antracicli-ne e ciclofosfamide (AC), che fino a ieri era con-siderato moderatamente emetogeno11.

Un ulteriore aspetto che avvalora la scelta diaprepitant è l’impatto socioeconomico. Una re-cente analisi farmacoeconomica inglese, riferitaa pazienti in terapia adiuvante per carcinomadella mammella, ha dimostrato che l'utilizzo diaprepitant, oltre ad avere un impatto positivosulla salute e sulla qualità di vita delle pazienti, ècost-effective, in quanto riduce il numero di rico-veri per disidratazione, emesi e ulteriori terapiedi supporto rispetto alla terapia antiemetica stan-dard (metoclopramide e desametasone)18.

LA NOSTRA ESPERIENZA

Abbiamo analizzato retrospettivamente lacasistica del nostro Centro nel periodo compresotra marzo 2013 e marzo 2014, durante il qualesono state trattate 38 pazienti con carcinoma del-la mammella in esiti di chirurgia secondo schemidi terapia adiuvante altamente emetizzanti (do-xorubicina 60 mg/m2 ev die 1, ciclofosfamide600 mg/m2 ev die 1 q 21 secondo schema AC e5-fluorouracile 500 mg/m2 ev die 1, epirubicina100 mg/m2 ev die 1 e ciclofosfamide 500 mg/m2

ev die 1 q21 secondo schema FEC 100).In tutte le pazienti abbiamo utilizzato, come

terapia antiemetica standard, in associazione apalonosetron e desametasone 20 mg, l’aprepitant(1 compressa da 125 mg die 1 per il controllodell’emesi acuta e 1 compressa da 80 mg die 2,3± corticosteroidi per quella ritardata).

Analizzando quanto riscontrato durante iltrattamento antiblastico, su 38 pazienti totali 8erano asintomatiche, 23 pazienti (61%) hannosviluppato nausea di grado 1 e solo 7 (18%) digrado 2. Solo una paziente ha avuto vomito(G1), riferito due giorni dopo la somministrazio-ne del trattamento antiblastico.

Nella nostra casistica, 26 pazienti (68%) han-no effettuato chemioterapia adiuvante secondoschema AC, mentre le restanti 12 (32%) sono sta-te trattate secondo schema FEC 100 (figura).

Nello specifico possiamo osservare che lepazienti trattate secondo schema FEC 100 hannoavuto maggiore nausea G1-2 rispetto alle pazien-ti trattate secondo schema AC. Solo una pazientetrattata con AC (2,6%) ha sviluppato vomito an-che se di grado lieve.

A 7 (18,4%) pazienti è stato necessario ag-giungere il corticosteroide per la prevenzione dinausea/vomito tardivi a partire dal II ciclo.

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5APREPITANT: L’ESPERIENZA DELL’OSPEDALE DI BRESCIA

Abeni C, Ogliosi C, Bertocchi P, Rizzi A

L’età mediana delle donne in trattamento eradi 50 anni. Non abbiamo riscontrato, essendouna casistica numericamente limitata, differenzedi età nell’insorgenza di nausea/vomito.

La valutazione di una serie storica consecuti-va di 37 pazienti trattate presso il nostro centro(29 AC e 8 FEC100) negli anni 2010-11 con palo-nosetron e steroide ma senza aprepitant ha per-messo di evidenziare un’incidenza di nausea G2del 27% e G3 del 6%. La nausea era riferita com-plessiva (acuta e ritardata). Per quanto riguardail vomito, tutte le pazienti con nausea G3 hannoavuto almeno un episodio di vomito ritardato,

mentre solo il 40% delle pazienti con nausea G2ha avuto episodi di vomito riferiti lontano dal ci-clo di chemioterapia.

Pur con i limiti di una valutazione retro-spettiva, in assenza di un braccio di controllo ein considerazione dei nostri dati storici pre-in-troduzione di aprepitant, riteniamo che questacombinazione antiemetica a tre farmaci sia al-tamente efficace nel ridurre l’incidenza di nau-sea e vomito nelle nostre pazienti trattate conchemioterapia adiuvante nel carcinoma dellamammella in accordo con i dati della letteratu-ra11-17.

BIBLIOGRAFIA

1. AIOM-AIRTUM: I numeri del cancro in Italia2013.

2. Griffin AM, Butow PN, Coates AS et al: Onthe receiving end. V: Patient perceptions of

the side effects of cancer chemotherapy in1993. Ann Oncol 1996; 7: 189-95.

3. Lindley C, McCune JS, Thomason TE et al:Perception of chemotherapy side effects

FIGURANausea e vomito nelle pazienti con carcinoma mammario in trattamento chemioterapico adiuvante presso UO Oncologia

Medica della Fondazione Poliambulanza di Brescia

cancer versus noncancer patients. CancerPract 1999; 7: 59-65.

4. American Cancer Society: Estimated newcancer cases by sex and age, 2007(www.cancer.org).

5. Haug TT, Mykletun A, Dahl AA: The preva-lence of nausea in the community: psycho-logical, social and somatic factors. Gen HospPsychiatry 2002; 24: 81-6.

6. Pare P, Ferrazzi S, Thompson WG et al: Anepidemiological survey of constipation inCanada: definitions, rates, demographics andpredictors of health care seeking. Am J Gas-troenterol 2001; 96: 3130-7.

7. Jorgensen T, Johansson S, Kennerfalk A et al:Prescription drug use, diagnoses and healthcare utilization among the elderly. Ann Phar-macother 2001; 35:1004-9.

8. Karas S Jr: The potential for drug intarac-tions. Ann Emerg Med 1981; 10: 627-30.

9. Doherty KM: Closing the gap in prophylacticantiemetic therapy: patient factors in calculat-ing the emetogenic potential of chemothera-py. Clin J Oncol Nurs 1999; 3: 113-9.

10. AIOM: Linee guida terapia antiemetica, 2013.11. Roila F, Herrstedt J, Aapro M et al: Guideline

update for MASCC and ESMO in the preven-tion of chemotherapy and radiotherapy-in-duced nausea and vomiting: results of thePerugia Consensus Conference. Ann Oncol2010; 21 (suppl 5): 232-243.

12. Ettinger DS, Bierman PJ, Bradbury B et al:NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncol-ogy (NCCN Guidelines). Antiemesis. Version1.2014.

13. Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ et al:Antiemetics: American Society of ClinicalOncology Clinical Practice Guideline Up-date. J Clin Oncol 2011; 29 (31): 4189-4198.

14. Dando TM, Perry CM: Aprepitant: a reviewof its use in the prevention of chemothera-py-induced nausea and vomiting. Drugs2004; 64 (7): 777-94.

15. Poli-Bigelli S, Rodriguez-Pereira J, CaridesAD et al: Addition of the neurokinin 1 recep-tor antagonist aprepitant to standardantiemetic therapy improves control ofchemotherapy-induced nausea and vomit-ing. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin Amer-ica. Cancer 2003; 97: 3090-8.

16. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al:The oral neurokinin-1 antagonist aprepitantfor the prevention of chemotherapy-inducednausea and vomiting: a multinational ran-domized, double-blind, placebo-controlledtrial in patients receiving high dose cisplatin.The Aprepitant Protocol 052 Study Group. JClin Oncol 2003; 21: 4112-19.

17. Warr DG, Hesketh PJ, Gralla RJ et al: Effica-cy and tolerability of aprepitant for the pre-vention of chemotherapy-induced nauseaand vomiting in patients with breast cancerafter moderately emetogenic chemotherapy.J Clin Oncol 2005; 23: 2822-30.

18. Humphreys S, Pellissier J, Jones A: Cost-effec-tiveness of an aprepitant regimen for preven-tion of chemotherapy-induced nausea andvomiting in patients with breast cancer in theUK. Cancer Manag Res 2013; 5: 215-24.

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