1

IINNSSTTIITTUUTTOO PPOOLLIITTEECCNNIICCOO NNAACCIIOONNAALL

EESSCCUUEELLAA NNAACCIIOONNAALL DDEE MMEEDDIICCIINNAA YY

HHOOMMEEOOPPAATTÍÍAA

SECCIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN ESPECIALIDAD EN ACUPUNTURA HUMANA

““IINNCCIIDDEENNCCIIAA DDEE HHEEPPAATTIITTIISS TTIIPPOO CC EENN

MMEEDDIICCOOSS AACCUUPPUUNNTTUURRIISSTTAASS DDEETTEERRMMIINNAADDOO

PPOORR EELL MMÉÉTTOODDOO DDEE EELLIISSAA””

T E S I S PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALIDAD EN

ACUPUNTURA HUMANA

PRESENTA:

GGLLOORRIIAA AANNGGÉÉLLIICCAA MMAARRQQUUIINNAA QQUUIINNTTEERROO

DIRECTORES:

Med. Esp. Albino Villegas Bastida M en C. María Olivia Medel Flores

2

3

4

5

ÍNDICE

GL O S A R I O ........................................................................................................ 9

RESUMEN ............................................................................................................ 12

SUMMARY ............................................................................................................ 13

MARCO TEÓRICO OCCIDENTAL ........................................................................ 14

DEFINICIÓN ................................................................................................................... 14

ANTECEDENTES HISTÓRICOS ................................................................................ 14

EPIDEMIOLOGÍA .......................................................................................................... 15

ETIOLOGÍA ..................................................................................................................... 18

VIA DE TRANSMISION Y FACTORES DE RIESGO .............................................. 27

FISIOPATOLOGÍA ......................................................................................................... 29

CUADRO CLINICO ....................................................................................................... 33

Hepatitis aguda .......................................................................................................... 33

Hepatitis crónica ......................................................................................................... 34

Manifestaciones extrahepáticas .............................................................................. 35

DIAGNÓSTICO. ............................................................................................................. 35

Laboratorio y gabinete .............................................................................................. 36

ENSAYO INMUNOABSORBENTE LIGADO A ENZIMAS. (E L I S A) ............ 44

TRATAMIENTO ............................................................................................................. 45

FACTORES PRONÓSTICOS ...................................................................................... 50

PREVENCIÓN. ............................................................................................................... 51

MARCO TEORICO ORIENTAL ............................................................................ 53

INTRODUCCIÓN ........................................................................................................... 53

Definición. ................................................................................................................... 53

Etiología y fisiopatología. .......................................................................................... 53

FU QI (Fase crónica) ................................................................................................ 54

Síntomas relacionados con la Hepatitis C. ................................................................ 55

ANTECEDENTES ................................................................................................. 60

6

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ................................................................... 62

JUSTIFICACIÓN ................................................................................................... 62

OBJETIVOS .......................................................................................................... 63

MATERIALES Y MÉTODOS ................................................................................ 63

TIPO DE ESTUDIO. ...................................................................................................... 63

Observacional, prospectivo y transversal. ................................................................. 63

UNIDAD DE INVESTIGACIÓN. ................................................................................... 63

UNIVERSO DE ESTUDIO ............................................................................................ 63

CRITERIOS DE INCLUSIÓN. ..................................................................................... 63

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ..................................................................................... 64

CRITERIOS DE ELIMINACIÓN. ................................................................................. 64

RECURSOS ................................................................................................................... 64

FÍSICOS ...................................................................................................................... 64

MATERIAL .................................................................................................................. 64

HUMANOS. ................................................................................................................. 64

FINANCIEROS ........................................................................................................... 64

METODOLOGÍA. ................................................................................................... 65

GRUPO DE ESTUDIO. ................................................................................................. 65

ENSAYO INMUNOABSORBENTE LIGADO A ENZIMAS (ELISA) ....................... 65

Procedimiento del ensayo. ........................................................................................... 65

Interpretación de resultados. ....................................................................................... 66

R E S U L T A D O S ............................................................................................. 67

DISCUSIÓN .......................................................................................................... 73

CONCLUSIONES .................................................................................................. 75

SUGERENCIAS .................................................................................................... 75

BIBLIOGRAFIA ..................................................................................................... 76

ANEXOS. .............................................................................................................. 80

7

TABLAS, GRÁFICAS Y FIGURAS.

TABLAS.

Tabla 1. Prevalencia de genotipos en México. ............................................................. 24

Tabla 2. Factores de riesgo para infección por VHC. .................................................. 29

Tabla 3. Factores de riesgo en pacientes seropositivos para virus de la HC en el

banco de sangre del Hospital Medica Sur Ciudad de México 1994-1998 de un total

de 9099 donadores. ........................................................................................................... 60

Tabla 4.Factores de riesgo que tienen los médicos acupunturistas para contraer

hepatitis C ........................................................................................................................... 69

Tabla 5. Resultados de la lectura de la absorbancia de las muestras en estudio. . 72

Tabla 6. Datos recabados en los cuestionarios aplicados a los médicos

participantes del estudio. .................................................................................................. 81

GRÁFICAS.

Grafica 1. SUIVE de México 2006 .................................................................................. 18

Grafica 2. Diferencia de género en el total del grupo de estúdio. .............................. 67

Grafica 3. Edad del inicio de la vida sexual de los médicos del grupo de estudio. 68

Grafica 4. Número de parejas sexuales de los médicos del grupo de estudio. .... 69

Grafica 5. Años de ejercicio profesional de los acupunturistas.................................. 70

Grafica 6. Manejo de las agujas de acupuntura. .......................................................... 70

Grafica 7. Resultados de la lectura de absorbancia de las muestras en estudio. . 71

8

FIGURAS.

Figura 1.Proyecciones de mortalidad por infección por virus de hepatitis C con

mortalidad por infección por virus de inmunodeficiencia ............................................. 15

Figura 2. Distribución mundial de personas infectadas con ....................................... 17

Figura 3. Virus de la Hepatitis C ...................................................................................... 19

Figura 4. Genoma del virus de la Hepatitis C. .............................................................. 20

Figura 5. Ciclo viral de la Hepatitis C. ............................................................................ 27

Figura 6. Daño Hepático. .................................................................................................. 33

Figura 7. Esquema simplificado de la historia natural de la ....................................... 35

Figura 8. Evolución de los ensayos de determinación del virus de la hepatitis C. . 37

9

GL O S A R I O

ACUPUNTURA. Método clínico no medicamentoso, que consiste en la

introducción en el cuerpo humano de agujas metálicas esterilizadas, que funge

como auxiliar en el tratamiento médico integral.

ALELOS. (del griego: αλλήλων, allélon: uno a otro, unos a otras) es cada una de

las formas alternativas que puede tener un gen que se diferencian en su

secuencia y que se puede manifestar en modificaciones concretas de la función de

ese gen.

ANTICUERPO. Globulina triglobulada que contiene dos cadenas cortas y dos

largas de proteínas; se encuentra en la sangre y en otros líquidos corporales y

puede ser incitada por la presencia de un antígeno (microorganismo, proteínas

extrañas, etc.) tiene una influencia destructora en el antígeno que estimula su

formación, produciendo así inmunidad; la estructura tiene una flexibilidad

considerable y unas zonas ―bisagra‖ para poder cambiar de forma de T a Y.

ANTIGENO. Sustancia extraña que estimula una respuesta inmunitaria; esta

respuesta puede consistir en la formación de anticuerpos y/o inmunidad mediada

por células.

APOPTOSIS. Es la función que controla la muerte de una unidad biológica, de

forma programada. La muerte celular programada es parte integral del desarrollo

de los tejidos tanto de plantas como de animales.

CARGA VIRAL. Número de copias virales presentes en una muestra determinada

de un virus en particular.

CLONACIÓN. Derivado del griego Ho, que significa "retoño", puede definirse

como el proceso por el que se consiguen copias idénticas de un organismo ya

desarrollado, de forma asexual.

10

CUASIESPECIES. Virus misma especie pero con secuencias genómicas

ligeramente diferentes.

DNA. Acido desoxirribonucleico. Polímeros de nucleótidos unidos por un

esqueleto de fosfato-desoxirribosa. Es considerado el material genético de la

célula.

ENZIMA. Proteína que actúa como catalizador de una reacción química

acelerándola.

ESPECIFICIDAD. 1.- Capacidad de la respuesta inmunitaria para interaccionar

con antígenos individuales. 2.- Probabilidad de que la prueba resulte negativa

cuando el individuo en realidad no presenta el padecimiento.

FLAVIVIRUS. Virus ARN monocatenarios de sentido positivo y con envoltura. Se

replican en el citoplasma de la célula que los alberga y atraviesan las membranas

por gemación.

GENOMA. Conjunto completo de genes de un organismo. Información genética

total que posee un organismo.

GENOTIPO. Es el contenido genético (el genoma específico) de un individuo, en

forma de ADN. Junto con la variación ambiental que influye sobre el individuo,

codifica el fenotipo del individuo.

INCIDENCIA. Es el número de casos nuevos de una enfermedad en una

población determinada y en un periodo determinado. Las dos medidas de

incidencia más usadas son la incidencia acumulada y la tasa de incidencia,

también denominada densidad de incidencia.

11

PANDEMIA Es la afectación de una enfermedad de personas a lo largo de un

área geográficamente extensa. Técnicamente hablando debería cubrir el mundo

entero y afectar a todos.

PREVALENCIA. Es el número total de los individuos que presentan un atributo o

enfermedad en un momento o durante un periodo dividido por la población en

riesgo de tener el atributo o la enfermedad en ese punto en el tiempo o en la mitad

del periodo. Cuantifica la proporción de personas en una población que tienen una

enfermedad (o cualquier otro suceso) en un determinado momento y proporciona

una estimación de la probabilidad (riesgo) de que un sujeto de esa población

tenga la enfermedad en ese momento.

REPLICACIÓN. Síntesis de DNA utilizando un DNA como molde. La replicación

de los virus es dependiente del ácido nucléico que lo forma, en el caso de los virus

ARN del sentido del virus (positivo o negativo).

REPRODUCIBILIDAD. Término utilizado cuando al correr una misma muestra se

obtienen resultados iguales y/o mínima diferencia (menos del 5%).

RNA. Ácido ribonucleico. Polímero de nucleótidos unidos por un esqueleto de

fosfato-ribosa. Interviene en la síntesis de proteínas.

SENSIBILIDAD. Capacidad de una prueba para detectar cuando hay o no

enfermedad, es la probabilidad de que la prueba resulte positiva cuando el

individuo realmente tiene la enfermedad. Valor muy importante cuando la

enfermedad es de mal pronóstico, se elimina la posibilidad de falsos negativos.

12

RESUMEN

Autores: *María Olivia Medel Flores. *Albino Villegas Bastida. **Gloria Angélica Marquina Quintero. *Directores de tesis.

**Alumna de la Especialidad de Acupuntura Humana.

Palabras clave: Hepatitis C, Acupuntura, Elisa

La hepatitis C se ha convertido en la forma más común de hepatitis post-

transfusional, y es la responsable de más del 70 % de las enfermedades virales

del hígado. Su agente etiológico es el virus C y su transmisión se produce por vía

parenteral y productos contaminados por sangre. Es la 5ta causa de muerte en

México y el mundo. La adquisición de infecciones a través de accidentes punzo-

cortantes constituye uno de los principales riesgos profesionales para los

trabajadores de salud (1,8%). La acupuntura ha sido asociada como transmisora

de infecciones (VHC y VIH); hasta la fecha no existe ningún estudio que

demuestre que la práctica de la Acupuntura no es un factor de riesgo para que los

trabajadores de la salud para adquirir la infección de hepatitis C. Nuestro objetivo

fue determinar la incidencia de hepatitis C en médicos acupunturistas ya que no

se había realizado anteriormente, para lo cual se captaron 83 médicos

especialistas en acupuntura durante el IV Congreso de la Federación Ibero-

latinoamericana de Sociedades de Acupuntura (FILASMA), las muestras se

analizaron mediante la el método de ELISA. Los resultados fueron negativos para

todas las muestras lo que nos hace concluir que la práctica acupuntural no tiene

mayor riesgo para adquirir hepatitis C que otras prácticas médicas.

13

SUMMARY

Authors: *María Olivia Medel Flores. *Albino Villegas Bastida. ** Gloria Angélica Marquina Quintero. *Thesis Directors. **

Student of the Specialty of Human Acupuncture.

Key words: Hepatitis C, Acupuncture, Elisa

The hepatitis C has been turned the most post-transfusional type of hepatitis, and it

is responsible over the 70 % liver viral diseases. Its etiologic agent is the virus C

and the infection takes place by the parenteral path and products contaminated by

blood. This is the 5th cause of death in Mexico and all over the world. The infection

acquisition through jab-sharp accidents constitutes one of the main professional

risks for the health workers (1.8%). Acupuncture has been related as infection

transmitter (HCV and HIV); so far by at this time there is no research showing the

acupuncture practice as a non risk factor so that the workers of the health to

acquire the infection of hepatitis C. Our objective was determine hepatitis C

incidence in acupuncturists because it the lack of studies previous, this research

attracted 83 specialist doctors in acupuncture during IV the Congress of the

―Federación Ibero- latinoamericana de Sociedades de Acupuntura‖ (FILASMA), the

samples were analyzed by the ELISA method. The results were negative for all the

samples, which make us conclude the acupunctural practice does not have greater

risk to acquire hepatitis C than other medical practices.

14

MARCO TEÓRICO OCCIDENTAL

DEFINICIÓN

El término hepatitis, proveniente del griego hepar, que significa hígado y se refiere

a todas aquellas enfermedades que pueden de una forma u otra inflamar el

hígado. La causa más frecuente que provoca hepatitis es una infección vírica, las

formas más comunes son la hepatitis por el virus A (VHA), la hepatitis por el virus

B (VHB) y la hepatitis por el virus C (VHC), que anteriormente se conocía como

hepatitis no A/no B, y la única relación entre ellas es que todas afectan al hígado

(Gómez, 2003).

La hepatitis causada por el virus de la hepatitis C (VHC) se ha transformado en

uno de los principales problemas de enfermedades infecciosas emergentes.

Constituye un grave problema de salud a nivel mundial. Se estima una prevalencia

global de aproximadamente 3 % (170 millones de personas). Es la quinta causa de

muerte en México y en el mundo, su incidencia es de 3 a 4 veces mayor que el

VIH-SIDA, y provoca el 35% de los casos de cirrosis hepática, así como del 40%

de indicaciones de trasplante de hígado en una población cuya edad promedio es

46 años (Castañeda, 2004).

ANTECEDENTES HISTÓRICOS

La hepatitis C anteriormente se consideraba no A, no B, transmitida por vía

parenteral o ―clásica‖, hasta que se identificó el agente de la enfermedad. La

descripción original de la Hepatitis viral no A, no B data de 1974 y 1975 cuando

Prince y Col. Estudiaron a un grupo de pacientes con una hepatitis post-

transfusión no B cuyo periodo de incubación evidentemente superaba en mucho

el espectro aceptado para la hepatitis A. Feinstone y col. 1989, demostraron que

la hepatitis postransfusional no B no estaba serológicamente relacionada con la

infección por VHA y se introdujo entonces el término de hepatitis no A no B para

designar esta enfermedad. Durante los 15 años siguientes numerosos

investigadores intentaron identificar el agente causal de la hepatitis no A no B sin

lograr resultados exitosos hasta 1989, que un grupo de la Corporación Chiron, en

15

Emeryville, California, a través de métodos de biología molecular e inmunológicos,

se logró identificar el(los) agente(s) causantes del VHC. Ellos construyeron una

―secuencia‖ de DNA complementario (cDNA), del plasma que contenía el agente

no caracterizado de la hepatitis no-A no-B (HNANB). Después, buscaron en la

biblioteca de DNA y aislaron un clon de cDNA que codificaba un antígeno

asociado específicamente con HNANB y se encontró que este clon derivaba del

genoma de un agente similar a Togaviridae o Flavivirus. Este nuevo agente fue

nombrado hepatitis C, el virus causante de la mayoría de las hepatitis post-

transfusionales (Gómez 2003). La expresión y la síntesis de proteínas virales

específicas mediante la aplicación de tecnología recombinante condujeron al

desarrollo de pruebas diagnósticas clínicamente útiles basadas en la detección de

anticuerpos séricos contra estos antígenos virales (Chiquete y col, 2005).

EPIDEMIOLOGÍA

Representa una pandemia viral, pues se estima que 170 millones de personas en

todo el mundo están infectadas lo que representa una pandemia cinco veces

mayor que la causada por el virus de la Inmunodeficiencia Humana. Figura1

Figura 1.Proyecciones de mortalidad por infección por virus de hepatitis C con mortalidad por infección por virus de inmunodeficiencia

(Soza 2006)

16

Hay una seroprevalencia del virus de la hepatitis C (VHC) basado en anticuerpos

contra este virus (anti-VHC) de aproximadamente 3% (Chiquete y col, 2005). Los

datos recolectados del National Health and Nutrition Examination Survey

(NHANES) entre 1988 y 1994 indican que en Estados Unidos hay cerca de cuatro

millones de personas que han estado expuestas al VHC y, de éstas, 2.7 millones

tienen infección crónica. En Europa existe un predominio del genotipo 3 en adictos

a drogas intravenosas. La mayor prevalecía de infección por el virus de la hepatitis

C en el mundo (24%) se encuentra en Egipto, con predominio del genotipo 4 y se

asocia con el uso de agujas recicladas para la aplicación de antimoniales dentro

del programa de tratamiento de la esquistosomiasis. En otros países es posible

identificar genotipos diferentes, como en Sudáfrica el genotipo 5, en el sureste de

Asia el 6, particularmente en Hong Kong. Existen genotipos aislados 7, 8 y 9

solamente en pacientes vietnamitas, por lo que actualmente se consideran

variantes del genotipo 6 al igual que los genotipos 10 y 11 aislados en Indonesia

(Figura 2). Esto ocasiona 10,000 muertes al año y un costo anual por hepatitis

aguda y crónica que excede los 600 millones de dólares. La prevalencia mundial

en los donadores de sangre es de 0.5 a 1.5% y varía según la región geográfica.

Esta variabilidad va desde 1.8% de prevalencia en Estados Unidos hasta 13% en

el norte de África. Estas diferencias dependen de costumbres regionales, uso de

drogas intravenosas, tratamientos intravenosos que no se vigilan para el virus C o

de prácticas de cortantes en los trabajadores de la salud se estima en 3%

(Castañeda, 2004).

17

Figura 2. Distribución mundial de personas infectadas con Virus de hepatitis C en el mundo

Imagen tomada:http:/imágenes google.com

Los estudios de prevalencia realizados hasta ahora en México han sido

efectuados en grupos seleccionados de la población. Durante 1995 y 1998 en dos

bancos de sangre en Lagos de Moreno y La Barca, Jalisco, se analizaron 2439

donadores de la primera localidad y 1465 de la segunda; mediante ELISA de

tercera generación se encontró una prevalencia de virus de la hepatitis C de 0.082

y 0.27 %, respectivamente. En otro estudio en Durango (1996) se encontró una

prevalencia de 1.47 % en donadores de sangre, 13 mientras que en otro en el

Hospital Central Militar del Distrito Federal se reportó una prevalencia de 0.74% en

donadores voluntarios. Cabe destacar que estas investigaciones evaluaron la

prevalencia de la infección en donadores de sangre aceptados mediante un

examen médico previo, como se define en la Norma Oficial Mexicana para la

disposición de sangre humana y sus componentes con fines terapéuticos (NOM-

003-SSA2-1993), de observancia obligatoria en México. Dicho examen médico

tiene como uno de sus objetivos, descartar disponentes con factores de riesgo

para enfermedades infecciosas transmisibles por transfusión de sangre y sus

derivados y, por lo tanto, estos estudios reflejan la prevalencia de virus de la

hepatitis C solamente en poblaciones de bajo riesgo. Otras investigaciones en

México informan la prevalencia del virus de la hepatitis C en poblaciones

específicas, por ejemplo: se indica 6.7 % en un grupo de pacientes incluidos en un

18

programa de hemodiálisis de un hospital de tercer nivel de atención en la Ciudad

de México. Por otro lado, un estudio multirregional realizado entre 1998 y 2002 en

419 sujetos con diagnóstico establecido de infección por virus de la hepatitis C,

concluyó que 70 % de los pacientes estaba infectado por el genotipo 1 y que el

subtipo 1b era el más frecuente (40.81 % del total). El genotipo 1a representó

18.3% mientras que 11.45 % presentaba infección mixta 1a/1b (Benítez y col.

2006).

En el 2005, se realizó un estudio para determinar la prevalencia de infección por

el VHC en 49,272 donadores de sangre en el Hospital de Especialidades del

Centro Médico Nacional de León Guanajuato, utilizando pruebas de escrutinio

mediante ELISA, y como estudios confirmatorios inmunoblot recombinante (RIBA)

y la cuantificación de RNA viral mediante reacción en cadena de polimerasa

(PCR) encontrando un total de 40% de las muestras positivas y 60% negativas,

encontrando como principales factores de riesgo alcoholismo, relaciones sexuales

promiscuas, transfusión y hospitalización, no encontraron asociación entre tatuajes

y acupuntura con seropositividad para hepatitis C (Vences y col, 2005).

144139

158111

163

144116

194

164

192

136119

0

50

100

150

200

1

No de Casos

CASOS NUEVOS DE HEPATITS C POR MES 2006

TOTAL 1779

ENE

FEB

MAR

ABR

MAYO

JUN

JUL

AGO

SEPT

OCT

NOV

DIC

Grafica 1. SUIVE de México 2006

ETIOLOGÍA

El virus de la hepatitis C pertenece a la familia de los Flavivirus, posee un RNA

lineal, de una sola cadena, no segmentado y en sentido positivo (Soto, 2002). Es

19

un virus icosaédrico, con envoltura que presenta un diámetro de 80 nm, el VHC

circula de dos maneras: una con el virión intacto y otra formada por la cápside

nuclear con pérdida de la envoltura de lípidos (Figura 3). Las formas genómicas, la

cadena positiva y replicativa la cadena negativa del virus, pueden ser detectadas

en el tejido del hígado mediante las técnicas de la reacción en cadena de la

polimerasa (PCR) y de la hibridación in situ (Gómez, 2003). El tamaño de su

genoma es de 9.5 kilobases, donde se incluye un marco de lectura abierta de

9030-9099 nucleótidos, entre regiones altamente conservadas que no codifican,

localizadas en los extremos 5´ y 3´ del genoma viral.

“VIRUS DE LA HEPATITIS C”

Figura 3. Virus de la Hepatitis C Tomada de Chiquete 2005

La estructura está conformada por proteínas estructurales y no estructurales, las

proteínas estructurales: consisten en una proteína ―core‖ o central y las

glicoproteínas de la envoltura E1 y E2. La región de la proteína E2 tiene dos

regiones hipervariables, las cuales tienen gran cantidad de mutaciones; se cree

que esta región es la anticuerpo específica. La E2 es también el sitio de unión a

CD81, esta última expresada en los hepatocitos y linfocitos. Se piensa que éste es

el receptor del virus a las células (Castañeda, 2004). Las proteínas no

estructurales consisten en NS2 (metaloproteinasa Zn2+), NS3 (proteasa/helicasa),

NS4A (parte de la proteasa NS3), NS4B, NS5A, NS5B (ARN dependiente de RNA

polimerasa (Figura 4) (Gómez y col, 2003).

20

Figura 4. Genoma del virus de la Hepatitis C. Tomado de: Gómez Cordero, 2003.

La proteína del núcleo (C), de 16-22 kDa, está comprendida entre los nucleótidos

342 -915, el gen C codifica una proteína de unos 191 aminoácidos (aa) que forma

la nucleocápside, se denomina p22 (antígeno c22). Presenta alto contenido de

aminoácidos básicos (arginina y lisina) en su extremo amino y un epítopo

inmunodominate localizado en la región N-terminal y con actividad RNA de enlace.

Es la región estructural más conservada y contra la que mayor reactividad global

se ha encontrado en los sueros de portadores, de ahí su importancia como

componente de los sistemas diagnósticos. La glicoproteína de la envoltura del

virión (E1), de 32-35 kDa, está comprendida entre los nucleótidos 915- 1491, E1

es el responsable de una glicoproteína de 192 aa. (antígeno gp33). Se han

localizado al menos 2 epítopos antigénicos potenciales, entre los aminoácidos

210-233 que es una secuencia variable y entre 315-327 que es un dominio

altamente conservado. El extremo carboxílico es hidrofóbico y posee dos

secuencias homólogas a segmentos transmembranales (Gómez, 2003). La

glicoproteína de la envoltura (E2/NS1), de 58-72 kDa, comprendida entre los

nucleótidos 1491 y 2769 responde de la traslación de otra glicoproteína de 327

aa. (antígeno gp70) y contiene 11 sitios de glicosilación. Es una región

hipervariable y de evolución rápida. Entre los residuos 484- 499 y 554-569 tiene

dos regiones antigénicas altamente conservadas entre los diferentes tipos de

VHC. El peso molecular varía, debido a que la proteína presenta dos tipos de

procesamiento, en uno la proteína se mantiene intacta (del aminoácido 384 al 810)

21

y en el otro se produce un corte por una peptidasa entre los aminoácidos 746 y

747, que da lugar a una E2 truncada y a una proteína denominada p7 (Gómez,

2003). Las glicoproteínas (E1 y E2) juegan un papel importante en la fisiopatología

del virus. El análisis de las cadenas de todos los VHC aislados revelan que ambas

se caracterizan por una marcada variabilidad, incluso dentro de un mismo

individuo, especialmente en dos subregiones hipervariables (RHV1 y RHV2)

localizadas en la región E2/NS1. Cuando se expresan juntas en vectores virales,

las proteínas E1 y E2 se glicosilan y forman un heterodímero, que es reconocido

por la mayoría de los pacientes infectados con el virus. Esto indica que este

heterodímero puede ser importante para la conformación adecuada de los

epítopos antigénicos. Esta región posee un ―motivo estructural‖, entre los

aminoácidos 401-406 ó 407, que es inmunogénico y conservado entre los

diferentes aislamientos y que es útil para el tratamiento y diagnóstico de VHC

(Soto, 2002). En los diferentes aislamientos el porcentaje de homología de la

región estructural del virus es entre 74-92%, siendo la región del núcleo la más

conservada (81-88%) y la región E1, la menos conservada (53-69%).

Región no estructural del virus de la hepatitis C.

Esta región incluye proteasas con actividad helicasa y replicasa, RNA polimerasa

dependiente de RNA y otros factores de transcripción con función biológica

desconocida. El proceso proteolítico de la región no estructural es mediado por

dos proteasas virales: proteasa NS2- 3, que rompe la unión NS2/3, y la proteasa

NS3·serina dependiente, que es la responsable de procesar los sitios NS3/NS4a,

NS4a/b, NS4b/5a y NS5a/5b (figura 3) (Gómez, 2003). La proteína NS2 es un

polipéptido de transmembrana de 23 kDa, comprendida entre los nucleótidos

2769-3360, con su extremo carboxilo traslocado en el lumen del retículo

endoplasmático y el extremo amino localizado en el citoplasma. Posee una región

muy inmunogénica y altamente conservada en los diferentes aislamientos del VHC

entre los residuos 960-975. Su función no está totalmente definida, pero participa

en el ensamblaje del virión y forma parte del complejo de replicación junto con la

NS5a y NS5b.

22

La proteína NS3, comprendida entre los nucleótidos 3360-5313, es soluble y de 70

kDa. Presenta dos actividades enzimáticas, una ATPasa helicasa, indispensable

para la replicación del RNA, y la otra similar a la de las proteasas dependientes de

serina, que realiza cortes en cis y trans, y da lugar a un procesamiento proteolítico

del resto de la región no estructural en NS4a, NS4b, NS5a y NS5b. Presenta una

secuencia de 14 aminoácidos altamente similar al sitio inhibidor de la proteína

cinasa cAMP-dependiente.

La proteína NS4 se procesa en NS4a de 8 kDa (entre los nucléotidos 5313 y 5475)

y NS4b de 27 kDa (5475-6258), ambas muy hidrofóbicas y asociadas a la

membrana. Su función no es totalmente conocida, pero se le atribuye que forma

parte del complejo de replicación viral, que NS4a junto con NS3 forman un

complejo con actividad proteolítica similar a la quimotripsina y, además, que la

presencia en el extremo 3´ de un sitio interno de entrada al ribosoma, seguido de

un marco de lectura abierto, podría acelerar la traducción de la replicasa

codificada por la NS5. Esta región comprende un fragmento 5-1-1, que contiene

sitios de unión a los anticuerpos inmunodominantes. Posee dos regiones de gran

antigenicidad, comprendidas entre las regiones 1691-1708 y 1710-1728, altamente

variables entre las diferentes variantes de VHC (los tipos 1, 2 y 3 sólo poseen una

analogía de 50-60%).

La proteína NS5 codifica para dos proteínas, la NS5a de 56-58 kDa (6258-7602) y

la NS5b de 68- 70 kDa (7602-9375). El producto génico de la NS5a da lugar a dos

proteínas: una de 56 kDa y la otra de 58 kDa, y la NS5b exhibe actividad RNA

polimerasa dependiente de RNA (RdRp), indispensable para la replicación del

genoma viral. Su mayor antigenicidad es entre los residuos 2284-2329

pertenecientes a NS5a y entre 2584-2599 y 2944-2959 de NS5b. Estas

secuencias son variables entre los diferentes tipos del VHC. Entre los codones

2209 y 2248 de determinados subtipos hay una región resistente al tratamiento

con interferón. El porcentaje de homología de la región no estructural entre

diferentes aislamientos es de 71-78%, siendo NS5 la menos conservada (56-

72%).

23

Secuencia 3´ terminal del virus de la hepatitis C.

El genoma culmina en una secuencia 3´terminal no codificante, pequeña, de

alrededor de 200 nucléotidos (9375-9419), rica en uridina, conservada entre los

diferentes tipos del VHC (52, B, D) e implicada en la replicación genómica. Consta

de 4 elementos (cadena positiva 5´a 3´):

(1) Una secuencia corta con significativa variabilidad entre genotipos.

(2) Una zona poli (U).

(3) Una región de polipirimidinas, rica en uracilo con algunas citocinas.

(4) Una secuencia de 98 bases, que forma una estructura de tallo y anilla en el

extremo (24,55).

Para discriminar entre especies, subespecies y cadenas de VHC las regiones más

apropiadas por orden son: E2, NS2, NS5b, E1, NS4a, NS4b y NS5a, las regiones

5´ no codificada, núcleo y NS3 no son tan efectivas para la diferenciación.

Genotipos y subtipos del virus de la hepatitis C.

El análisis filogenético de numerosos aislamientos de VHC indica la presencia de

distintos niveles de variabilidad genética: genotipos (material genético del virus),

subtipo y cuasiespecies. Aunque se han identificado gran cantidad de genotipos,

con diferencias sustanciales en la secuencia y de efectos inmunológicos no bien

comprendidos, el sistema de clasificación que se ha favorecido es el de Simmonds

en 1993, donde el VHC ha sido clasificado en seis tipos mayoritarios (del 1 al 6),

con homología del 60-70% y dentro de cada uno de éstos en subtipos a, b, c, d, e,

f, g, h, i, j y k, con homología del 78-88%, aunque se están descubriendo nuevos

subtipos. Además, debido a la incapacidad de corregir errores de la RNA

polimerasa viral, en cualquier individuo infectado el RNA viral no está presente

como una secuencia única, sino como un conjunto de secuencias muy parecidas,

agrupadas alrededor de una secuencia mayoritaria, lo que se conoce como

cuasiespecie. La frecuencia de los diversos genotipos varía de un país a otro, la

literatura indica que la distribución y prevalencia de los genotipos se presenta en

forma diferencial dependiendo de la región geográfica. Los genotipos también han

sido asociados a la diferente respuesta al interferón (IFN) y a la combinación

IFN/ribavirina. El significado clínico de los genotipos del VHC ha sido muy

24

discutido, pero de forma general los genotipos 1a y 1b son los de peor pronóstico,

tanto en lo que respecta a la evolución a cirrosis o a hepatocarcinoma como en la

respuesta al tratamiento con interferón y ribavirina (Gómez, 2003).

La infección con dos o más genotipos diferentes es común en pacientes con

hemofilia y en aquellos que reciben frecuentes transfusiones. La determinación del

genotipo viral es una herramienta muy útil en estudios de transmisión del VHC, de

la epidemiología molecular, la patogénesis, el diagnóstico serológico, la historia

natural y el tratamiento de la infección por el VHC. La variabilidad geográfica en su

distribución, así como la asociación de determinados genotipos con factores de

riesgo específicos ha dado lugar a estudios epidemiológicos a gran escala

(Gómez, 2003).

Se realizó escrutinio del genotipo del virus de la hepatitis C en 419 pacientes

mexicanos. El 70% manifestó el genotipo 1 y, de éstos, 40% fue del tipo 1b. El

30% restante perteneció a los demás subtipos (Tabla 1).

TABLA 1 Prevalencia de Genotipos en México

GENOTIPO Num. (%)

1ª/1b 48 (11.45)

1ª 76 (18.13)

1b 171 (40.81)*

2ª 6 (1.43)

2b 38 (9.06)

U2ª/c 53 (12.64)

3ª 24 (5.72)

3b 1 (0.23)

4 4 (0.47)

TOTAL 419 (99.73)

*Nótese que los tres primeros genótipos representan el 70%

Tabla 1. Prevalencia de genotipos en México. Tomada de Castañeda, 2004.

25

CICLO VIRAL.

El VHC debe completar varios estadios para producir la patogenia viral estos

incluyen:

a) Adhesión del virus a la célula huésped.

El primer paso que se requiere para infectar una célula es la adhesión viral. La

forma por la cual el VHC se adhiere a las células hepáticas no ha sido

caracterizada; y no hay una evidencia clara que pueda definir el mecanismo de

interacción del virus con las células del huésped (Lagging u col, 1998), quizá la

adhesión pueda involucrar la interacción entre las proteínas de la superficie viral

con el receptor de la célula hepática. Solo después de que el VHC se ha adherido

a la membrana, este puede entrar a la célula (Shaecter, 1998).

b) Entrada de los virus a los hepatocitos

El proceso involucra la fusión de las glicoproteínas de la envoltura viral con la

membrana celular del hepatocito, lo cual permite la entrada del genoma del VHC.

Después de la entrada, el genoma del virus es depositado en el citoplasma de la

célula huésped y liberado dentro de la célula huésped por disminución de la

integridad de la proteína viral de envoltura; esto puede ocurrir ya sea por

desintegración de la proteína de envoltura dentro de la fusión o por la acción

enzimática de proteasas de la célula huésped (Chiquete, 2005).

c) Replicación.

Para que el virus pueda replicarse intracelularmente, debe primero formar las

enzimas necesarias, debido a que los hepatocitos solo permiten la replicación de

DNA; esto se logra al leer el genoma viral de forma directa en los ribosomas

celulares; el genoma del VHC se traduce como si fuera un RNA mensajero, de ahí

que se considere un genoma viral en sentido positivo. La traducción ocurre cuando

el genoma viral del VHC está localizado en el citoplasma de la célula huésped. Un

dato muy interesante es que aunque la mayoría de las eucariotas requieren en el

extremo 5’ de su RNA mensajero un cap de metilo para iniciar la traducción, el

26

genoma del VHC no lo requiere. Un ribosoma entra en el sitio y repone el 5’ cap y

dirige el ribosoma para iniciar la traducción, resultando en la producción de una

poliproteína larga. Después que la poliproteína es producida esta debe ser dividida

en dos dominios de proteasa por enzimas tanto virales como de la célula huésped.

El resultado de la actividad proteolítica es la producción de las proteínas

estructurales y no estructurales. La proteínas no estructurales están involucradas

en la replicación del genoma viral y se conocen como RNA replicasa, y produce un

RNA de sentido negativo del genoma del VHC, por lo tanto el genoma con

formado en sentido negativo sirve como templado para la producción de altas

cantidades de RNA con sentido positivo que serán subsecuentemente

empaquetadas dentro de las capsides o envoltura proteíca para formar una

nucleocapside. Durante la replicación, ocurren mutaciones dentro de la región

hipervariable de los genes de la envoltura del VHC, las mutaciones de los genes

generan diferentes cuasiespecies de VHC (Schaecter, 1998).

d) Ensamblado.

Las capsides son formadas por la agregación de las proteínas virales llamadas

capsomeros.

e) Salida viral

El último estadio del ciclo de vida viral involucra la liberación de la progenia viral

de la célula huésped. La salida de la progenia del VHC involucra el anclaje de la

patogenia viral a la membrana plasmática de la célula huésped. La patogenia

entonces brota de la célula; un proceso que provee al virus de una envoltura

lipídica. Las nuevas partículas virales serán subsecuentemente adheridas a otras

células hepáticas y comenzara el proceso otra vez (Schaecter, 1998). (Figura 5).

27

Figura 5. Ciclo viral de la Hepatitis C. Tomado de: Chiquete 2005.

VIA DE TRANSMISION Y FACTORES DE RIESGO

Las vías de transmisión pueden clasificarse como percutáneas y no percutáneas.

En cuanto a la transmisión percutánea, los factores que se relacionan más con la

infección son la transfusión sanguínea y el uso de drogas intravenosas, trasplante

de un órgano infectado, exposición ocupacional al puncionarse con una aguja

infectada, y los pacientes con insuficiencia renal crónica que están en tratamiento

con hemodiálisis. La transmisión no percutánea se relaciona con la transmisión

sexual o la transmisión perinatal.

Antes de 1990, cuando no existían métodos serológicos para la identificación de la

infección por el virus de la hepatitis C en los productos hemoderivados, la

transfusión sanguínea era un riesgo mayor para la transmisión de la infección. A

partir de la introducción de métodos que detectan anticuerpos contra este virus, el

riesgo de transmisión por sangre donada ha disminuido significativamente; el

riesgo actual de transmisión del virus por una transfusión es menor a uno por cada

100,000 transfusiones. Esto conlleva a que el uso de drogas intravenosas sea

actualmente el modo de transmisión más frecuente. En un estudio se reportó que

50 a 80% de los usuarios son anti-VHC positivos en los primeros 12 meses

después de iniciar esta práctica. En este estudio se evaluaron donadores

voluntarios que resultaron seropositivos contra el virus de la hepatitis C y se

28

determinaron sus factores de riesgo (Tabla 2) (Vences y col, 2005).

En el análisis de regresión logística, los factores de riesgo más importantes fueron

la historia de transfusión, el uso de drogas intravenosas, el uso de cocaína

inhalada, la promiscuidad sexual y el uso de arete entre hombres. En algunos

reportes se ha confirmado el virus de la hepatitis C cuando se realizan tatuajes o

perforaciones corporales; no así en otros. Otra forma de transmisión frecuente

entre personal médico es mediante punción con agujas contaminadas (Benítez,

2006).

En pacientes en hemodiálisis crónica la prevalencia de anti-VHC positivo varía

entre 10 y 20%. El riesgo de transmisión sexual es poco frecuente, pero ocurre; 10

a 15% de los pacientes con hepatitis C aguda reportan historia de relaciones

sexuales de alto riesgo que incluyen múltiples parejas sexuales y antecedente de

enfermedades de transmisión sexual. Incluso en parejas de pacientes hemofílicos

con hepatitis C la tasa de seropositividad es sólo del 3%. Hasta ahora no hay

datos que apoyen la transmisión por sexo oral (Castañeda y col, 2004).

La eficacia de transmisión perinatal es baja, se estima en un rango de 0 a 10%

con promedio de 5% en pacientes que son VIH negativos. Cuando las madres

están coinfectadas con el VIH, la transmisión aumenta de 0 a 36% con promedio

de 14%. Todavía se discute el riesgo de transmisión durante un parto vaginal

contra una cesárea, debido a que los anticuerpos atraviesan pasivamente la

placenta; en este caso, se utiliza la medición del RNA del virus de la hepatitis C en

la sangre de los infantes para hacer el diagnóstico. La prueba para el virus de la

hepatitis C no debe utilizarse sino 18 meses después del nacimiento. Aún se

desconoce si la alimentación con leche humana transmite el virus. (Benitez, 2006).

El uso compartido de objetos personales tales como cuchillas de afeitar, cepillos

de diente y corta uñas es menos peligroso, pero aun así es una vía potencial de

transmisión. El virus no puede transmitirse por contactos casuales tales como

estornudos, abrazos, tos, ni por compartir utensilios de comida o vasos (Gómez,

2003).

29

Análisis multivariado mediante regresión logística de factores de riesgo en 112 donadores de sangre;

45 casos con infección confirmada y 67 con confirmación negativa para infección por el virus de hepatitis C.

FACTORES

DE COEFICIENTE ERROR VALOR DE RAZON DE IC95%

RIESGO ESTANDAR P MONOMIOS

Transfusión 4.1423 1.3469 0.0021* 62.95 4.49-882

Promiscuidad sexual 1.3909 0.8396 0.0976* 4.018 0.77-20.8

Hospitalizaciones 1.9456 0.7139 0.0064* 1.72 1.72-28.3

Alcoholismo (> 20 g/día) 1.9612 0.7903 0.0131* 7.1 1.51-33.4

Acupuntura 0.4082 1.1493 0.7224 — —

DIV 1.8118 1.4005 0.1958 — —

Tratamiento dental -1.0387 0.6069 0.08 — —

Cirugías -1.1817 0.7371 0.1089 — —

Antecedentes de ITS 0.2135 2.0359 0.9165 — —

Hepatitis -0.4958 1.7747 0.78 — —

* Diferencias estadísticamente significativas.

Abreviaturas: DIV = Drogadicción intravenosa. ITS = Infecciones de transmisión sexual.

Tabla 2. Factores de riesgo para infección por VHC. Tomada de: Vences y col, 2005.

FISIOPATOLOGÍA

Los únicos huéspedes del VHC conocidos hasta el momento son el humano y

algunos primates menores, como el chimpancé (Chiquete 2005). La patogénesis

por VHC es poco clara. La explicación que se antoja más lógica es la de un daño

causado de manera directa por el virus; sin embargo, esto parece remoto, puesto

que el virus no es citopático, con mucha probabilidad el daño hepático en la

infección crónica por VHC se relaciona con la respuesta inmunitaria celular.

Linfocitos T citotóxicos cooperadores reconocen proteínas del VHC y conducen a

la formación de citocinas proinflamatorias, y la inflamación crónica puede a la vez

ocasionar la formación de una neoplasia maligna (Soto, 2002).

Tropismo viral.

Casi no hay duda que el HCV se replica en el hepatocito; sin embargo su

replicación también puede ocurrir en otras células como linfocitos T y B y

monocitos según lo atestigua la presencia de RNA específico de HCV, en dichas

30

células. Las variaciones en cantidad descritas respecto a una replicación

extrahepática puede deberse a la presencia de cepas más linfotrópicas que otras.

Asimismo el RNA del HCV se identifica en lesiones cutáneas en personas con

crioglobulinemia y vasculitis relacionadas con HCV, en biopsias renales de

pacientes con glomerulonefritis membranoproliferativa y en saliva, semen,

lágrimas, orina y líquido de ascitis (Valdespino, 2007).

Persistencia viral

La viremia por HCV persiste en 85% de los individuos con la infección aguda y

RNA viral (carga viral) se detecta en cantidades bastante constantes en suero y

plasma después de un año de infección. Durante el primer año puede sufrir

oscilaciones e incluso ser indetectable y luego rebotar; sin embargo, las

remisiones espontáneas son muy raras durante el primer año (Castañeda, 2004).

Quince por ciento de los individuos que se infectan de manera aguda presentan

una viremia transitoria desaparece 3 a 24 semanas después de la infección. Este

aclaramiento viral no se correlaciona con la cantidad de anticuerpos detectada

mediante pruebas diagnósticas, lo que es muy probable que solo signifique que

estas no detectan anticuerpos neutralizantes. En estos individuos la respuesta de

anticuerpos y la proliferativa de células T-HCV específicas puede persistir por

años luego del aclaramiento de la viremia, a pesar de lo cual no se observa daño

hepático ni cirrosis. No obstante, los mecanismos de aclaramiento viral se

comprenden poco (Soto, 2002). Los estudios en seres humanos y chimpancés

demuestran que HCV el viremia es perceptible dentro de una semana de la

infección. Los niveles del virus se elevan a 105 a 106 copias del genoma por el ml

dentro de las primeras semanas y después bajan a un punto de ajuste más bajo,

probablemente debido a las inmunorrespuesta adaptativa. En personas con

infección crónica, la producción del virus se estima en 1011 a 1012 viriones por día

y el período de los viriones es solamente 2-4 hrs.

El aclaramiento se relaciona con una respuesta intensa de células CD4, en

especial contra la región genómica NS3, que contiene un epitopo que se conserva

y relaciona con 10 alelos comunes de HLA clase II. Los linfocitos T citotóxicos

31

(LTC) desempeñan una función importante en el control de la infección y la

intensidad de esta respuesta inmunitaria se vincula con el nivel de viremia. La

respuesta de los LTC se dirige contra múltiples epítopos del HCV; aunque la

viremia es menor en pacientes con respuesta intensa de LTC por lo general

persiste, lo que sugiere que la respuesta inmunitaria no es suficiente para aclarar

la viremia. La viremia también persiste a pesar de una respuesta humoral amplia

contra varios epítopos. Sin embargo se cuenta con evidencia de que una

respuesta temprana contra la región hipervariable HVR-1 del gen E2 se relaciona

con aclaramiento viral (Castañeda, 2004).

La falla para eliminar la infección aun con lo que parece una respuesta inmunitaria

vigorosa permanece sin explicación. Se sugiere que mutaciones en la secuencia

de HCV, sobre todo en epítopos críticos, ocasionan que estas nuevas variantes

escapen a una respuesta humoral o celular supresiva. Se sabe que la

persistencia viral se vincula con una mayor frecuencia de sustituciones no

sinónimas de aminoácidos en el segmento HVR-1 de E2, lo que sugiere que la

presión inmunitaria sobre estos epítopos es ventajosa para la supervivencia del

virus puesto que la respuesta inmunitaria no se dirige contra un sólo epitopo (Soto,

2002). La alta frecuencia con la que el HCV establece una infección persistente en

adultos inmunocompetentes señala la existencia de uno o más mecanismos para

evadir la respuesta inmunitaria. Por ejemplo, la alta glucosilación de la cubierta

viral puede ejercer un efecto protector contra la neutralización mediada por

anticuerpos. Además el virus puede autorregular su replicación y disminuirla a tal

nivel que sólo se produzca una cantidad muy limitada de antígenos virales que

mantengan una respuesta inmunitaria efectiva. Así mismo es posible que la

interacción directa de algunas proteínas del HCV con el TNF α proteja la célula

infectada contra la muerte por apoptosis. La interacción de las proteínas E2NS5A

con la proteincinasa R puede bloquear los efectos antiproliferativos y antivirales

de esta cinasa. Así, parece haber muchos factores que contribuyen a la

persistencia del HCV que quizá desempeñan una función muy importante en el

daño hepático que este virus produce (Soto, 2002). La respuesta inmune hacia el

32

VHC puede producir el aumento del factor reumatoide, anticuerpos antinucleares

(ANA), anticardiolipina, antitiroidea, esto es por la formación de inmunocomplejos

y la deposición en otros órganos.

Daño Hepático

Es muy probable que tanto los factores genéticos como la respuesta inmunitaria

afecten el pronóstico de la infección persistente. Alelos específicos de HLA (HLA

DRB1, DQB1 Y DR13) se relacionan con diferencia en la progresión de la

enfermedad. La actividad de la respuesta de LTC parece correlacionarse con el

nivel de ALT y el grado de inflamación hepática, lo que sugiere que tal vez

promueven el daño hepático por apoptosis así como por la elaboración de

citocinas que reclutan células inflamatorias no específicas en el sitio de infección.

En los hígados de pacientes con hepatitis C crónica, se encuentran células T

cooperadoras HCV específicas, sobre todo en la zona periportal, que secretan

citocinas T1 como la IL-2 y el interferón gama, mientras que los niveles de IL-10

están disminuidos. Es notable que la subpoblación de células T en el hígado

difieren de aquellas en sangre periférica, lo que enfatiza la importancia de usar

células derivadas de hígado en estudios de patogénesis (Figura 6). (Soto y col,

2002). La apoptosis hepática es una blanco potencial para el tratamiento de

inhibición para la hepatitis C crónica. Inhibir la apoptosis del hepatocito o las

moléculas pequeñas de RNA son factibles en los modelos animales y en

algunos casos reduce la fibrogénesis. Otros factores a considerar son que las

terapias diseñadas para prevenir muerte de la célula podrían promover la

persistencia de HCV en el hígado y, independientemente, podía promover el

cáncer del hígado. No obstante, esto es un área terapéutica importante a

perseguir.

33

Figura 6. Daño Hepático. Imagen tomada:http:/imágenes google.com

La forma en que el VHC conduce al desarrollo de carcinoma hepatocelular

también es poco conocida. Aunque la propia inflamación crónica puede causar la

formación de neoplasia maligna, se cuenta con evidencia firme de la acción directa

o indirecta transformadora maligna de las proteínas del núcleo y NS3 incluso en

ausencia de una respuesta inmunitaria significativa (Arús, 2006).

CUADRO CLINICO

Hepatitis aguda

El periodo de incubación va de dos semanas a seis meses, con un promedio de

seis a siete semanas; sin embargo, la replicación viral puede detectarse una

semana después de la exposición. Los anticuerpos se detectan en 90% de los

casos, tres meses después de la infección. El tiempo promedio para la

seroconversión es de 8 a 9 semanas, y el daño hepático, manifestado por

elevación de las enzimas hepáticas, se presenta dentro de las 4 a 12 semanas. En

la mayoría de éstos, la hepatitis aguda es asintomática (70%) o se manifiesta con

síntomas (30%) como fatiga, anorexia, dolor abdominal, debilidad e ictericia.

Puede ser grave pero rara vez es mortal. En el laboratorio se observa

34

alaninoaminotransferasa (ALT) elevada con concentraciones mayores a 600 UI/mL

y bilirrubina en un rango de al menos 3 mg/dL. El curso es variable y se distingue

por elevaciones fluctuantes de la ALT. La normalización de la alanito

aminotransferasa puede significar recuperación total o aumentar e indicar

infección crónica (Castañeda, 2004).

Hepatitis crónica

Por definición, la hepatitis crónica persiste por lo menos durante más de seis

meses. En 85% de los casos la infección por virus de hepatitis C se vuelve

crónica, no hay hallazgos clínicos que sean predictivos de cronicidad. El síntoma

más común en estos pacientes es la fatiga; sin embargo, puede haber síntomas

no específicos como depresión, anorexia, malestar abdominal, náusea y dificultad

para concentrarse. En estos pacientes hay elevaciones fluctuantes de alanino

aminotransferasa; no obstante, un tercio de los casos está dentro de límites

normales apoyan que la infección adquirida antes de los 40 años de edad,

progresa lentamente, la cirrosis se desarrollará 20 años después de la infección

entre el 2 y 8% de estos individuos (Figura 7) (Sosa 2006). Sin embargo de las

personas que se infectan después de los 40 años, la progresión a cirrosis es de 10

a 20% en 20 años; en éstos, el riesgo de padecer carcinoma hepatocelular es de 1

a 4 % por año. Los factores de riesgo que predicen aumento de gravedad de la

enfermedad hepática son: paciente del sexo masculino, mayor a 40 años de edad,

e ingestión de alcohol de más de 50 g por día. Además, la obesidad y la

esteatohepatitis no alcohólica se han identificado como factores que aceleran la

fibrosis hepática. Sin embargo, el riesgo de muerte por enfermedad hepática

crónica relacionada con el virus de la hepatitis C es baja (1.6 a 6%) (Ramírez,

2008).

35

Figura 7. Esquema simplificado de la historia natural de la Infección por hepatitis C.

Manifestaciones extrahepáticas

Las manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis C reportadas hasta el momento

son: glomerulonefritis membranoproliferativa, crioglobulinemia mixta esencial,

porfiria cutánea tardía, vasculitis leucocitoclástica, sialadenitis linfocítica, liquen

plano, poliartritis y linfoma no Hodgkin. Éstas se manifiestan en 1 a 2% de los

pacientes con infección por el virus de la hepatitis C. El virus de la hepatitis C está

fuertemente relacionado con la crioglobulinemia mixta esencial y la

glomerulonefritis, ambas provocadas por el depósito de complejos inmunes. El 80

a 95% de los pacientes con crioglobulinemia tienen infección por virus de la

hepatitis C, aunque 50% muestran crioglobulinas circulantes (Castañeda, 2004).

DIAGNÓSTICO.

De toda la gente que se conoce con infección por HCV, sólo 25-30% buscan

atención medica para síntomas atribuidos a la infección, sin embargo muchos de

esos síntomas como son fatiga crónica no son específicos. Los métodos comunes

no son suficientes para identificar todos los casos de infección con HCV y estos

―casos ocultos‖ son detectados solo con la prueba RNA-HCV. El HCV puede

36

infectar otras células a parte de los hepatocitos, como son las células

mononucleares periféricas, células pancreáticas y glándulas salivales (Vences,

2005).

Laboratorio y gabinete

El virus de la hepatitis C (VHC) circula en el suero en concentraciones muy bajas

por lo que ha sido difícil detectar antígenos virales, por lo tanto la detección de

anticuerpos Anti-VHC han sido el indicador de infección reciente o pasada. Las

pruebas diagnósticas de la infección por virus de la hepatitis C se dividen en

serológicas para anticuerpos y moleculares para detectar partículas virales.

Asimismo, están las pruebas de función hepática como método de identificación y

el monitoreo de la hepatitis; la biopsia hepática es la mejor forma de diagnosticar

daño hepático y predecir la progresión de la enfermedad (Álvarez y col, 2004).

Las pruebas diagnósticas para hepatitis C pueden clasificarse en las que utilizan

métodos inmunológicos para detectar antígenos virales y anticuerpos a los

componentes del virus de la hepatitis C, y las pruebas que se basan en el

reconocimiento y amplificación del genoma viral (Álvarez y col, 2004).

MÉTODOS INMUNOLÓGICOS

Estas pruebas utilizan técnicas inmunoenzimáticas y se usan ampliamente para

detectar y, algunas veces cuantificar, anticuerpos específicos en líquidos

corporales. En la primera generación de pruebas se utilizó como antígeno una

proteína recombinante NS4. En la segunda generación de pruebas se emplearon

antígenos de core y proteínas NS3 y NS4. En la tercera generación de pruebas se

usa una mezcla de anticuerpos dirigidos contra varios epítopes localizados en el

core y las proteínas no estructurales NS3, NS4 y NS5 (Figura 8) (Álvarez ,2004).

37

Figura 8. Evolución de los ensayos de determinación del virus de la hepatitis C. Tomada de Gómez, 2003.

Las principales pruebas incluyen: inmunoensayo enzimático e inmunoblot.

Inmunoensayo enzimático.

En este los anticuerpos capturan los antígenos virales (monoclonales, por lo

general). Los complejos antígeno-anticuerpo se detectan a través de una reacción

colorimétrica. Después de leerlo en un espectrofotómetro, el resultado se expresa

como la relación entre la densidad óptica de la muestra con la de un control.

La especificidad de los inmunoensayos enzimáticos actuales para detectar

anticuerpos anti-VHC es mayor del 99%. Un estudio de ensayo inmunoenzimático

negativo es suficiente para excluir el diagnóstico de infección crónica en pacientes

inmunocompetentes. Los falsos positivos pueden ocurrir en personas sin factores

de riesgo para virus de la hepatitis C, o pacientes con enfermedades autoinmunes;

en éstos, se requiere una prueba confirmatoria. Su sensibilidad es difícil de

determinar por falta de un estándar de oro; sin embargo, la sensibilidad es mayor

del 99% en pacientes inmunocompetentes con RNA del virus de la hepatitis C

detectable. Las pruebas en pacientes en hemodiálisis y con inmunodeficiencia

grave pueden ser negativas, aunque exista replicación viral crónica. Con los

inmunoensayos de tercera generación, que agregaron la proteína viral no

estructural NS5 como antígeno, además de la reconfiguración del core y proteína

38

NS3, la sensibilidad tiene un rango del 98.8 al 100% en individuos

inmunocompetentes, mientras que en inmunocomprometidos varía entre 50 y

95%, dependiendo del grado de inmunosupresión. Estos inmunoensayos han

acortado el tiempo en que se detecta la seroconversión en dos a tres semanas, en

la actualidad constituyen las pruebas de escrutinio más utilizadas para la

identificación de la hepatitis C y se recomiendan como prueba de escrutinio para

pacientes con enfermedad hepática (Mendieta, 2003)

Inmunoblot.

En el inmunoblot se detectan anticuerpos específicos utilizando tiras de

nitrocelulosa cubiertas con antígenos virales, en lugar de placas de microtitulación.

Estas pruebas utilizan los mismos antígenos contenidos en los inmunoensayos

enzimáticos. Las reacciones positivas se distinguen por la aparición de bandas

coloreadas en posiciones específicas de la tira y su interpretación puede ser visual

o automatizada. El inmunoblot se ha utilizado como prueba confirmatoria para

individuos reactivos a anti-VHC identificados mediante inmunoensayo enzimático;

sin embargo, por los resultados de las pruebas actuales, con inmunoensayo

enzimático con muy alta sensibilidad y especificidad, el inmunoblot se emplea sólo

en investigación. En este procedimiento se identifican anticuerpos a C1, C2, E2,

NS3, NS4 y NS5. Con respecto a la detección de anticuerpos de la clase IgM al

virus de la hepatitis C (anti-VHC IgM), se ha demostrado que estos anticuerpos se

encuentran entre 50 y 93% de pacientes con hepatitis C aguda y entre 50 y 70%

de pacientes con hepatitis C crónica, por lo que no puede utilizarse como

marcador de infección aguda (Álvarez, 2004).

Determinación serológica del genotipo viral (serotipificación)

El genotipo del virus de la hepatitis C puede determinarse serológicamente al

utilizar anticuerpos específicos a antígenos virales con inmunoensayo enzimático.

Los ensayos disponibles (MurexTM HCV Serotyping 1-6 Assay, Murex

Diagnostics, Dartford, UK) proporcionan resultados interpretables en casi 90% de

los individuos inmunocompetentes con hepatitis C crónica; sin embargo, su

39

sensibilidad es más baja en inmunodeprimidos y pacientes con hemodiálisis15 y

no discrimina entre los subtipos. La concordancia con ensayos moleculares es del

95% y más alta para el genotipo 1 que para otros genotipos (Álvarez, 2004).

Detección de antígenos del core del virus de la hepatitis C

Puede realizarse con anticuerpos monoclonales. Diversos estudios han

demostrado que la detección del antígeno del core puede lograrse en uno o dos

días después de la positividad al RNA del virus de la hepatitis C, durante el

periodo de pre-seroconversión. En fecha reciente se ha informado de un método

automatizado que utiliza luminiscencia para cuantificar el antígeno core de la

hepatitis C, con límite de detección de 5.0 fmol/L (se estima que 100 fmol/L de

antígeno core VHC equivalen a cerca de 30,000 UI/mL de RNA, por lo que se

propone como alternativa para vigilar a los pacientes con hepatitis C (Vences,

2005).

PRUEBAS DE AMPLIFICACIÓN DEL GENOMA VIRAL

Puesto que el virus de la hepatitis C se replica en niveles relativamente bajos y los

genomas virales pueden estar en pequeñas cantidades, el virus no puede

detectarse con las técnicas clásicas de hibridazación, lo que hace necesario

realizar una etapa de amplificación previa a su detección. El propósito de la

amplificación es sintetizar gran número de copias del genoma viral (Chiquete,

2006). Las técnicas directas utilizan métodos de biología molecular y sirven para

detectar y cuantificar genomas virales en líquidos corporales. Estas pruebas

incluyen: determinación molecular del genotipo del virus de la hepatitis C

(genotipificación) (Álvarez, 2004).

Genotipificación molecular del virus de la hepatitis C

En la práctica clínica existe consenso general con respecto a que el genotipo viral

es uno de los predictores más importantes de la respuesta al tratamiento antiviral.

El estándar de oro para la genotipificación es la secuenciación directa de la región

NS5B o E1, seguida de alineamiento de secuencias con secuencias de referencia

40

y análisis filogenético. Existen dos equipos comerciales estandarizados, basados

en amplificación por PCR de la región 5’ no codificante. Uno se basa en la

secuenciación directa de amplicons mediante PCR y su comparación e

interpretación es con una base de datos (TrugeneTM HCV 5’NC Genotyping kit,

Visible Genetics Inc., Toronto, Ontario, Canadá). El otro se basa en hibridización

de amplicons mediante PCR en tiras de nitrocelulosa cubierta con sondas de

oligonucleótidos específicas de genotipo, seguida por una reacción colorimétrica

(INNO-LiPA HCV II, Innogenetics, Ghent, Belgium). Ambos ensayos identifican los

seis tipos además de un gran número de subtipos virales. Los errores de

tipificación son poco frecuentes, pero los de subtipificación ocurren en 10% de los

casos como resultado de la variabilidad de la Región 5’ no codificante; lo que no

tiene consecuencias para la toma de decisiones clínicas, pues éstas dependen de

la determinación del tipo viral principalmente. La determinación del genotipo debe

realizarse antes de iniciar el tratamiento para adaptarlo al paciente (Álvarez,

2004).

Detección cualitativa del RNA del virus de la hepatitis C

Las técnicas cualitativas arrojan resultados de positividad o negatividad y son más

sensibles. Esta prueba no cuantitativa se basa en el principio de amplificación, se

realiza actualmente con una de tres maneras:

1.- RT-PCR (Reacción en cadena de la polimerasa con previa retrotranscripción).

2.- TMA (Amplificación mediada por transcripción).

3.- DNA- Branched (Técnica de amplificación de la señal de DNA ramificado)

La técnica más usada en México es la basada en RT-PCR. (Chiquete, 2005). En

todos los casos, el límite de detección es de 50 UI/mL de RNA del virus de la

hepatitis C. El método manual, basado en TMA (Versant HCV RNA Qualitative

assay; Bayer Corp., Tarrytown, NJ), es ligeramente más sensible pues tiene límite

de detección de 10 UI/mL. Los dos procedimientos cualitativos tienen especificidad

del 98 al 99% (Mendieta, 2003). Es la prueba de elección confirmatoria de viremia

y debe utilizarse en casos de hepatitis crónica (cuyo no ha sido determinado),

41

bebés nacidos de madres seropositivas, e inmunosuprimidos. Una prueba positiva

confirma replicación viral; sin embargo, una negativa no excluye viremia debido a

que ésta puede estar por debajo del nivel de detección (Álvarez, 2004).

La detección del genoma viral a través de la polimerasa, se alcanza la máxima

sensibilidad. La técnica fue diseñada para amplificar exclusivamente DNA, por ello

es necesario transformar previamente el RNA del virus a través de una

transcripción reversa (RT) en DNA complementario (cDNA) para amplificarlo

posteriormente. La prueba puede realizarse en sangre, tejido hepático y leucocitos

pero siempre deberán cumplirse algunos requisitos importantes encaminados a no

obtener resultados falsamente negativos. La extracción de la muestra en tubo

estéril y libre de RNAsas son exigencias imprescindibles. Para mantener la

integridad del RNA la muestra de sangre siempre debe de centrifugarse en las dos

horas posteriores a la formación del coagulo. Las muestras que no se procesen el

mismo día deberán almacenarse a temperatura igual o inferior a –20oC. Se

evitarán repetidos ciclos de congelación y descongelación que pudieran alterar el

genoma viral, el RNA es muy lábil y fácilmente degradado por RNAsas

ambientales (Muñoz, 2002).

Cuantificación del virus de la hepatitis C

La concentración de RNA del virus de la hepatitis C puede cuantificarse con

técnicas de amplificación de blanco (PCR o TMA) o técnicas de amplificación de

señal. Existen dos pruebas comerciales estandarizadas muy utilizadas. Una es la

prueba cuantitativa basada en PCR reversa (Amplicor HCV Monitor v2.0 Roche

Molecular System), con un nivel de corte de 1,000 copias/mL y la otra es la prueba

basada en amplificación de señal (Versant HCV RNA 2.0 Assay Bayer

Corporation), con un nivel de corte de 200,000 equivalentes de genoma/mL. Las

mediciones como copias o equivalentes de genoma no representan la misma

cantidad de RNA del virus de la hepatitis C porque se definieron de manera

independiente, para lo que se utilizaron estándares cuantificados de diferente

naturaleza, longitud y secuencia (Álvarez, 2004).

42

La Organización Mundial de la Salud ha establecido recientemente un estándar

internacional para la cuantificación del RNA del virus de la hepatitis C, en el que

una unidad internacional (UI) representa cierta cantidad de RNA, más que el

número de partículas virales (Vences, 2005).

Para las determinaciones no estandarizadas utilizadas previamente existen

factores de conversión a unidades internacionales, que pueden usarse para

comparar los resultados. El nivel de detección más bajo de los ensayos actuales

varía de 30 UI/mL (SuperQuant, Nacional Institute, Los Ángeles, CA) a 615 UI/mL

(Versant HCV RNA 3.0 Assay, Bayer Corporation), mientras que el más alto varía

de 500,000 UI/mL (Amplicor HCV Monitor v2.0 y Cobas Amplicor HCV Monitor,

Roche Molecular System) a 7,700,000 UI/mL (Versant HCV RNA 3.0 Assay, Bayer

Corporation). Las muestras con contenido superior al límite de detección pueden

probarse después de diluirlas al 1/10 ó 1/100 para una cuantificación exacta. La

especificidad de este ensayo es del 98 al 99%, de manera independiente del

genotipo viral.

En fecha reciente se han desarrollado técnicas de PCR en tiempo real, cuyo

principio es detectar la síntesis de amplicons durante el proceso, más que al final

de la PCR. Otras ventajas adicionales de esta técnica son el menor riesgo de

contaminación y los rangos más amplios de detección (Álvarez, 2004).

Pruebas de función hepática

La Alanino Aminotransferasa (ALT) es una prueba barata, no invasiva, pero poco

sensible para determinar la actividad de la enfermedad. Deben diferenciarse dos

grupos de pacientes: los que tienen la alanino aminotransferasa normal y los que

la tienen elevada. Por lo general, el daño es mayor cuando la alanino

aminotransferasa está incrementada (es normal hasta 50%) y puede causar

hepatitis crónica o cirrosis. Hay una débil relación entre las concentraciones de

ALT y la gravedad del daño histológico. Sin embargo, hay muestras seriadas que

pueden proporcionar más datos y la normalización de la alanino aminotransferasa

después del tratamiento antiviral parece ser un indicador importante de respuesta

al mismo (Castañeda, 2004).

43

Biopsia hepática

Es la única fuente de información del grado de daño y fibrosis hepática, permite

detectar la enfermedad hepática concomitante, como esteatosis o enfermedad

alcohólica concurrente, y predice la progresión a cirrosis. La biopsia ayuda a

realizar un pronóstico; no es mandatoria antes de iniciar un tratamiento en

pacientes con genotipo 2 y 3 debido a su alta tasa de respuesta y duración corta

del tratamiento. Sin embargo, en genotipo 1 la biopsia puede ser más útil puesto

que el tratamiento es más largo y la respuesta a éste es menor. Los pacientes

pueden aceptar el tratamiento salvo que haya datos de enfermedad hepática

progresiva. La biopsia hepática es mandatoria en lo que tienen anticuerpos

contra el virus de hepatitis C positivo y concentraciones persistentemente

elevadas de alanino aminotransferasa para graduar y estudiar el daño. El índice

de actividad histológica, descrito por Knodell, es el más popular y en una escala

numérica mide el grado de necrosis, inflamación y fibrosis. De tal manera que la

hepatitis crónica puede ser leve, moderada o grave. Con respecto a los cambios

histológicos, cabe señalar la fibrosis en puente que, en contexto de una hepatitis

crónica, está relacionada con la progresión de cirrosis (Castañeda, 2004).

Pruebas de rutina

Los pacientes con factores de alto riesgo para infección por el virus de la hepatitis

C deben realizar una prueba para anticuerpos en contra de dicho virus; éstos son:

los que utilizan drogas, los que tienen alanino aminotransferasa persistentemente

elevada, a los que se les transfundió sangre o se les donó un órgano antes de

1992, niños de madres seropositivas y personal de salud que accidentalmente se

puncionó con agujas de personas infectadas (Castañeda,2004).

44

ENSAYO INMUNOABSORBENTE LIGADO A ENZIMAS. (E L I S A)

Es la técnica de elección para evaluar anticuerpos y antígenos solubles o de

superficie. Dependiendo del objeto particular del ensayo se ha desarrollado

varios sistemas de ELISA, que combinan las propiedades de las interacciones

antígeno anticuerpo y de los marcadores enzimáticos conjugados, para generar

un ensayo de detección y cuantificación de moléculas biológicas, eficaz, sensible,

rápido y reproducible.

Básicamente los diferentes ensayos de ELISA pueden clasificarse en ensayos

competitivos y no competitivos. Se pueden utilizar diferentes enzimas como

marcadores pero la fosfatasa alcalina es uno de los más comunes (Ausbel, 1994).

ENSAYO COMPETITIVO.

Permite cuantificar y detectar antígenos solubles en sólo dos pasos; se usa

generalmente cuando se dispone de un anticuerpo específico y suficiente

antígeno purificado o semipurificado. La fase sólida del sistema está constituida

por el antígeno inmovilizado en los pozos de una placa de plástico de

microtitulación por adsorción mediante interacciones no covalente. Se incuba en

presencia de una solución a evaluar y posteriormente con el anticuerpo dirigido

contra dicho antígeno y acoplado de manera covalente a un marcador enzimático.

Como control se usa una solución sin antígeno. Después de eliminar los reactivos

solubles que no interaccionaron en la fase sólida, la adición del sustrato

cromógeno o fluorógeno específico del marcador conjugado genera un producto

cuya cantidad es proporcional a la cantidad de anticuerpos unidos a los antígenos

inmovilizados. Si la fase líquida contiene antígenos solubles, hay inhibición de la

interacción antígeno inmovilizado- anticuerpo por competencia con los antígenos

solubles. Por lo tanto la intensidad de la coloración será menor que en ausencia

de antígenos solubles. La concentración de antígeno solubles puede estimarse por

comparación con una curva de inhibición (Absorbancia o Fluorescencia-=f

cantidad de antígeno soluble) establecida a partir de diluciones en serie de una

solución antigénica estándar (Dunbar, 1994).

45

ENSAYO NO COMPETITIVO.

El método de ELISA no competitivo tipo ―sándwich‖ de anticuerpos es uno de los

más usados ya que es de 2 a 5 veces más sensible que los ensayos basados en

la adsorción directa de antígenos en la fase sólida. Es este sistema la fase sólida

está constituida de un anticuerpo dirigido contra en antígeno a evaluar e

inmovilizado en los pozos de la placa de microtitulación. Después de incubar en

presencia de la solución a evaluar, los antígenos no unidos se eliminan por

lavados. Posteriormente la placa se incuba con una solución que contiene un

anticuerpo dirigido contra un epítrope del antígeno y acoplado a un marcador

enzimático. Después de eliminar los reactivos solubles que no interaccionan con la

fase sólida, la adición del sustrato cromógeno específico del marcador conjugado

genera un producto cuya cantidad es proporcional a la cantidad de sándwiches

formados y por lo tanto, a la concentración del antígeno de interés (Dunbar, 1994).

TRATAMIENTO

La hepatitis crónica C es un problema de salud pública global serio, 170 millones

de personas de estimados infectados en el mundo, más los de 40% requieren el

tratamiento. La magnitud global de la infección viral de la hepatitis C tiene

investigadores incitados a emprender las estrategias numerosas para inhibir el

virus. El estándar actual para el tratamiento de la infección crónica de HCV

consiste en el interferón pegilado y ribavirina (Chiquete, 2005). Esta combinación

de agentes es eficaz en la eliminación de la infección de HCV aproximadamente

en 50% de los pacientes que pueden tolerar la terapia. Sin embargo, no hay

actualmente agentes antivirus HCV-específicos aprobados para el tratamiento de

Infección de HCV. En la década pasada, una multiplicidad de acercamientos ha

dado lugar a una plétora de información derivada de la estructura y de la función

de la proteína, así como la enzima y los análisis de bases celulares. Hasta la

fecha, los agentes antivirales más prometedores de la clínica son ésos dirigidos en

la maquinaria de la réplica del RNA tal como nucleótidos análogos. El uso de los

46

nuevos análisis basados en células pueden predecir toxicidad mitocondrial,

acidosis láctica, neuropatía periférica, anemia, hipersensibilidad, lipodistrofia y

otros efectos secundarios potenciales pueden atenuar estas ediciones. Este

proceso riguroso ha conducido al descubrimiento de numerosos golpes y plomos

del anti-HCV. Una de las preocupaciones principales con cualquier terapia

antivirus es el aspecto de la resistencia rápida de HCV a las drogas.

Los resultados de varios ensayos controlados han demostrado que el genotipo del

HCV tienen una influencia importante para una buena respuesta al tratamiento, el

genotipo 2 y 3 responde en un 85%, mientras que en el genotipo 1 solo lo hace un

50%. Aunque las razones de las diferentes respuestas no se explican totalmente,

algunos factores tienen relevancia, sobre todo la variabilidad en la secuencia del

genoma del VHC en la región NS5a.

Interferón α.

Los interferones son citocinas potentes con actividad antiviral, inmunomoduladora

y antiproliferativa. Los efectos antivirales son mediados por la inhibición de la

penetración viral, la síntesis de RNAm, traslación de proteínas virales, ensamblado

y liberación del virus. Además, tienen interacciones complejas con el sistema

inmunitario, aumentan la expresión de antígenos del antígeno leucocitario de

histocompatibilidad/humano (HLA); esto, a su vez, puede contribuir al aumento de

los efectos líticos de los linfocitos CD8 (Cheruvattath, 2007). Su aplicación es por

vía subcutánea; tiene una vida media corta de 1 a 2 hrs; su efecto es temporal, por

esto debe aplicarse varias veces por semana; su dosis es de 3 millones, tres

veces por semana (Chiquete, 2005). Los efectos colaterales consisten en un

síndrome parecido a la influenza (fiebre, mialgias, artralgias, vómito, escalofríos),

supresión medular con leucopenia, anemia y trombocitopenia (que pueden ser

graves), astenia y trastornos psiquiátricos como depresión. Se considera

contraindicación: la hepatopatía crónica descompensada, trastorno

neuropsiquiátrico grave, enfermedad concomitante descontrolada, enfermedad

autoinmune, embarazo, e incapacidad de usar anticonceptivos de manera eficaz

(Mendieta, 2003).

47

Ribavirina (Virazide®)

La ribavirina es un nucleósido purínico modificado. Su mecanismo de acción es

inhibir la síntesis del RNAm viral. Su biodisponibilidad es del 45% con una vida

media terminal de 18 a 36 hrs; 40% se excreta por vía renal y el resto por vía

hepática. Si el paciente pesa menos de 75 kg, la dosis recomendada es de 800

mg y si pesa más de 75 kg es de 1,000 a 1,200 mg al día. El uso de ribavirina

disminuye las recaídas. Sus efectos colaterales son anemia por hemólisis

extravascular y supresión medular; es teratogénico. Se contraindica en anemia

menor de 10 mg/dl, embarazo, insuficiencia renal y otras causas de anemia

hemolítica (Davis y col, 2007).

Peginterferón alfa (Pegasys®, Pegtrón®)

La pegilación de distintos compuestos consiste en conjugar una molécula de

polietilenglicol (PEG) a proteínas. Éste es un polímero lineal, hidrofílico, sin carga

eléctrica de tamaño variable, no inmunogénico con toxicidad baja. Cuando se

unen el polietilenglicol y el interferón alfa la vida media de este último aumenta,

produce concentraciones plasmáticas sostenidas y aumenta la actividad antiviral.

Se puede administrar una sola vez por semana por vía subcutánea. La depuración

del polietilenglicol depende de su peso molecular. Cuando el peso es menor a 20

kDa se elimina por el riñón y cuando es mayor, aumenta el grado de eliminación

hepática (Cheruvattath, 2007). Según el grado de pegilación del interferón,

aumenta el grado de unión al receptor y su bioactividad. Hoy en día existen dos

peginterferones en el mercado:

Peginterferón alfa-2a (40kDa), Pegasys®

Peginterferón alfa-2b (12kDa), Pegtrón®

Mecanismo de resistencia de los antivirales

La resistencia del virus es una limitación importante de las terapias dirigidas a la

eliminación viral. Varios factores han estado implicados directamente en la

aparición de los mutantes resistentes de la droga antivirus, incluyendo la magnitud

y el índice de la réplica del virus, mutación viral frecuente, la mutabilidad

48

intrínseca del antiviral en el sitio, la presión selectiva ejercida por la droga, aptitud

total de la réplica del mutante, y la disponibilidad del espacio de la réplica

(Castañeda, 2004).

El curso prolongado de la infección del virus de la hepatitis C (HCV) permite la

adaptación del virus a su anfitrión infectado vía proceso de la selección natural. En

el contexto de la intervención terapéutica usando las drogas antivirales, se

seleccionan los mutantes del escape de la piscina preexistente de cuasispecies.

En el caso de HCV, el interferón alfa y la ribavirina tienen una acción indirecta,

haciendo mecanismos de ―resistencia de HCV‖ absolutamente diferente de los de

la resistencia virales vista con virus de la hepatitis B (HBV) o virus de la

inmunodeficiencia humana (VIH).

En individuos infectados, HCV existe una mezcla de las variantes o de los

cuasispecies genéticas. La producción estimada de HCV es por lo menos 109

viriones por día. El período de un hepatocito infectado está entre 10 y 100 días, la

esperanza de vida es relacionada inversamente con la severidad de la

enfermedad del hígado (Castañeda, 2004).

Opciones de tratamiento

Desde 1989 se utilizó el interferón alfa como tratamiento estándar en pacientes

con hepatitis C crónica. Sólo 10 a 20% de los pacientes tienen una respuesta viral

sostenida. En los pacientes tratados con una combinación de interferón alfa con

ribavirina, la respuesta viral de las 24 a las 48 semanas es del 31 al 38%,

comparado con interferón solo (6-13%). Asimismo, se ha utilizado el interferón alfa

para el tratamiento de la hepatitis aguda 24 semanas después del término del

tratamiento. El interferón alfa y la ribavirina también se han utilizado en pacientes

que recidivan después de un tratamiento inicial con interferón (Cheruvattath,

2007). Pues la ribavirina e IFN han marcado efectos secundarios, la meta para los

clínicos es encontrar la terapia más eficaz con la duración más corta del

tratamiento. A partir del primer consenso de los institutos nacionales de salud en

1997, ha habido diversos cambios en el cuidado de estos pacientes, debido a la

efectividad de la combinación del interferón con ribavirina y, actualmente, el uso

49

de los peginterferones combinados con ribavirina (Tsung-Ming y col, 2007). La

respuesta viral sostenida es el mejor indicador utilizado en los estudios para

demostrar eficacia. Ésta se define como ausencia del RNA viral detectable en

suero, 24 semanas después de finalizado el tratamiento (Davis, 2007).

La respuesta viral temprana se define como la pérdida o disminución del RNA viral

por lo menos en dos logaritmos (en unidades internacionales) a las 12 semanas.

En este periodo, 86% de los pacientes tratados con peginterferón alfa y ribavirina

tienen una respuesta viral temprana, y 65%, una respuesta viral sostenida (RVS).

Sin embargo, del 14% que no manifiesta respuesta viral temprana, sólo 3% tendrá

una respuesta viral sostenida, con un valor predictivo negativo del 97%. Por ende,

el tratamiento debe descontinuarse en pacientes sin respuesta viral temprana,

puesto que la posibilidad de respuesta viral sostenida es muy pobre; esta decisión

se toma con base en cada paciente. La duración óptima del tratamiento es de 24

semanas para los genotipos 2 y 3, debido a que un tratamiento más prolongado no

aumenta la respuesta viral sostenida; en cambio, para el genotipo 1 se necesitan

48 semanas a fin de incrementar esta respuesta (Davis, 2007).

Pacientes susceptibles de recibir tratamiento

Todos los pacientes con el virus de la hepatitis C son susceptibles de recibir

tratamiento. Los requisitos mínimos que el paciente debe cumplir son: elevación

persistente de alanino aminotransferasa durante más de seis meses, RNA

detectable en sangre, hepatopatía compensada, hallazgos compatibles en la

biopsia hepática y falta de contraindicaciones para el uso de antivirales. También

se recomienda a los pacientes con riesgo de manifestar cirrosis. Todos deben

vacunarse contra el virus de la hepatitis A; también deben hacerlo los que son

negativos a la hepatitis B. El tratamiento después del trasplante aún se considera

experimental (Chiquete, 2005).

Hay poca experiencia en el tratamiento con niños, sólo puede utilizarse interferón

después de los 24 meses de vida; el peginterferón aún no se autoriza y la

ribavirina está contraindicada.

50

Pacientes con transaminasas normales

Los pacientes con ALT y AST normales en tres ocasiones, en un periodo de seis

meses, se definen con transaminasas normales y su prevalencia es del 25%. No

se recomienda dar tratamiento a estos pacientes, sino observarlos y medir las

transaminasas cada seis meses. Sin embargo, publicaciones recientes sugieren

que los pacientes tratados con antivirales responden igual que los pacientes con

ALT elevada. Tal vez el tratamiento cambie en un futuro cercano y se individualice

para este subgrupo de pacientes.

Trasplante hepático

La hepatitis C es la indicación más frecuente de trasplante hepático, todos los

pacientes experimentan recurrencia de la infección viral y su supervivencia es

similar a los que reciben trasplantes por otras causas, la inmunosupresión de

estos pacientes debe ser cuidadosa y el manejo de las recaídas es con el

tratamiento estándar. El uso de esteroides debe limitarse a los primeros tres

meses (Annicchiarico, 2007).

FACTORES PRONÓSTICOS

Factores que predicen buena respuesta al tratamiento antiviral:

1. Estado de fibrosis basal

2. Respuesta viral sostenida

3. Edad menor a 40 años

4. Índice de masa corporal menor de 27 kg/m2

5. Actividad basal leve o nula

6. Carga viral menor de 600,000 UI/mL.

51

PREVENCIÓN.

Los trabajadores de salud deberían entender la magnitud del riesgo ocupacional

que sus actos conllevan así como los métodos para prevenir la exposición. Para

lograr esto, la educación del personal debe constituir el principal componente de la

prevención primaria. Se debe tener siempre conciencia del acto que se realiza y

del potencial peligro en que se encuentra, no existe mejor profilaxis que la de

evitar los accidentes punzo-cortantes y todo paciente debe ser tratado como un

potencial portador de patógenos circulantes en su sangre ( Castañeda, 2004).

Otros investigadores han estudiado algunas causas por las que no se cumplen las

precauciones universales, entre ellos figuran: desconocimiento por insuficiente

educación, alta carga laboral, un clima organizacional pobre, incompetente soporte

administrativo, la angustia y la disfunción social del trabajador de salud, creer que

se expone al paciente a mayores riesgos si demora su atención, o creer que estas

medidas podrían interferir con la capacidad del personal para atender al paciente

(Benitez, 2006).

A la fecha no existen guías que recomienden la terapia post exposición para la

hepatitis C, por lo que se debe asegurar un rápido diagnóstico de hepatitis C

crónica para su tratamiento precoz. Sin embargo, existen datos que un curso corto

de interferón puede resolver la infección. Por otro lado, no existen estudios que

avalen la eficacia de interferón en pacientes recientemente infectados que no

desarrollan la fase aguda, o en aquellos crónicamente infectados sin hepatitis

clínica.

Hasta ahora no existe una vacuna disponible para este virus, esto obedece a la

heterogeneidad de los aislamientos, a la capacidad de virus para modificar su

envoltura frente a la presión inmunológica, a que no se conoce completamente su

inmunopatogénesis y a la incapacidad para poder cultivar este virus

eficientemente. Tampoco se han encontrado anticuerpos protectores que puedan

usarse como inmunización pasiva (Encke y col, 2007).

Algunas recomendaciones aceptadas para la profilaxis post exposición al VHC:

Debe hacerse una prueba de inmunoensayo para detectar anticuerpos

52

contra el VHC y transaminasas de base.

Repetir estos exámenes al cuarto o sexto mes siguiente.

Si desea un resultado más temprano puede hacerse una prueba para

detectar RNA del VHC (entre 4 a 6 semanas post exposición).

Todo resultado positivo para inmunoensayo, debería confirmarse con una

prueba recombinante de inmunoblot.

No se recomienda inmunoglobulinas ni alguna otra droga como profilaxis

luego de exposición a sangre u otro fluido infectante de un paciente

portador del VHC.

Existen dos alternativas de profilaxis post exposición en casos de hepatitis C,

propuestas por expertos y que se siguen en muchos hospitales de Estados

Unidos, sin que constituya aún una guía de tratamiento convencional. La primera

consiste en evaluaciones periódicas (cada 2 a 3 semanas) para detectar RNA del

VHC e implementación de terapia agresiva con interferón una vez que se haya

documentado la infección por VCH al obtenerse esa prueba positiva. La segunda

consiste también hacer seguimiento post exposición con pruebas de RNA del

VCH, y tratar con interferón sólo a aquellos que persisten con viremia por un

periodo mayor a 3 a 4 meses luego que la prueba es positiva. Esta última

estrategia tiene mayor sentido ya que hasta 20 a 30% de las personas infectadas

negativizarán su viremia sin intervención alguna. Obviamente, estas medidas post

exposición son costosas y no están al alcance de la mayoría de personas en

países en desarrollo y tampoco hay estudios clínicos que evidencien su beneficio

(Encke y col, 2007).

53

MARCO TEORICO ORIENTAL

INTRODUCCIÓN

Definición.

En Medicina Tradicional China (MTC) no existe el nombre de hepatitis viral, como

tal, existen conocimientos de los cambios patológicos del hígado, así como de la

diferenciación y tratamiento de los síndromes de deficiencia y exceso de hígado,

se engloba dentro de enfermedades epidémicas (Yili Epidémico) y la explican

dentro de los síndromes de acuerdo con los sistemas Wei, Qi, Ying y Xue.

Además se reporta como ―Huan Dan‖ (Ictericia), ―Xie Tong‖ (Dolor en Hipocondrio)

y ―Zheng Ji‖ (Masa Abdominal) (Lozano, 1999).

Etiología y fisiopatología.

En términos generales, la MTCH considera que la hepatitis es causada por la

conjunción de los patógenos de origen externo, la energía patógena epidémica y

los patógenos humedad – calor. Los órganos principalmente afectados son

Hígado, Vesícula biliar, Bazo y Estomago.

La invasión al organismo de factores patógenos externos, causa el deterioro de la

función Shuxie depuradora del Hígado y de Vesícula biliar, produce un desajuste

de las funciones de distribución y transformación del Bazo y el Estomago, la

obstrucción de la dinámica de la energía y el flujo de sangre, desorden en el

metabolismo de los alimentos y líquidos con generación de humedad y turbiedad

en el interior. Estos eventos dan como resultado tres principales sucesos

patológicos: estancamiento energético, estancamiento sanguíneo y humedad

turbiedad (Lozano, 1997).

La etapa inicial de la hepatitis se debe principalmente por un patógeno en exceso;

en la etapa crónica se consume y lesiona la energía; en la condición severa el

patógeno puede profundizarse desde la región wei defensiva y qi energética a las

regiones ying nutritiva y xue hemática.

54

El calor epidémico y humedad acumulada invade al hígado y vesícula biliar que

obstruye el mecanismo shuxie provocando la salida de la bilis y por lo tanto la

ictericia.

La afección del hígado y vesícula biliar genera estancamiento, humedad y calor

que lesionan al bazo y al estómago. Con el tiempo el calor altera el metabolismo

de los líquidos y genera flema. El bazo y el estómago se debilitan gradualmente y

se produce deficiencia de sangre y energía. A su vez, el yin de hígado y riñón

también se consumen por el calor, el cual conduce a la deficiencia de estos

órganos.

Por otro lado la deficiencia de sangre y energía aunada al calor, conducen a la

transformación de fuego que intensifica el estancamiento sanguíneo y energético,

facilitando la formación de masas abdominales (hepatomegalia, cirrosis y cáncer)

(Lozano, 1997)

FU QI (Fase crónica)

El Fu Qi es la invasión de energía patógena agresiva (Energía epidémica,

enfermedad febril, virus, bacterias, etc.) que no puede ser eliminado por el

tratamiento, se aloja y permanece inactiva, no existe tratamiento alguno en la

medicina occidental para esta situación, debido a que no se entiende o se sabe de

la existencia de esta. La deficiencia de yang de Riñón, etapas críticas en la mujer

(18 y 35 años) en donde hay disminución de la progesterona, algunos factores

detonantes, patógenos externos, emocionales, virus, bacterias, estrés; favorecen

su expresión. (Jaramillo, 1989).Este calor remanente que permanece por mucho

tiempo en el organismo provoca lentamente una deficiencia de yin, lo cual

consume líquidos y a la larga puede establecerse estancamiento sanguíneo,

dándose las condiciones para una enfermedad crónica degenerativa, cáncer y

otras. Fu Qi es en esencia calor tóxico en potencia (energía patógena febril

acechante, su expresión consume líquidos y favorece el desarrollo de

estancamiento sanguíneo y flema. La deficiencia de yang de riñón conduce a un

55

enlentecimiento de la circulación capilar/ estancamiento sanguíneo (Jaramillo,

1989).

Síntomas relacionados con la Hepatitis C.

HUANG DAN (Ictericia)

Huandi Neijing describe las principales manifestaciones de ictericia caracterizadas

por orina amarilla, escleras amarillas, el paciente quiere estar dormido y no quiere

moverse, además de anorexia. La descripción es casi como la de la hepatitis viral

o algún tipo de ictericia. La etiopatogenia de la ictericia puede ser una

combinación de calor-humedad (Xue Boyu G, 2007).

Zhang Zhongjing medico perteneciente a la dinastía Han, dividió a la ictericia en:

ictericia general, ictericia por alimentación inmoderada, ictericia alcohólica, ictericia

por intemperancia sexual e ictericia negruzca. El pensaba que la ictericia se

relacionaba con factores patógenos como: ataque de factores patógenos externos

humedad-calor o humedad-frío, dieta inapropiada, beber en exceso y exceso de

actividad sexual.

En la sección de ictericia en Jingui Yaolue enfatiza que el principal factor

patogénico para la ictericia es la humedad y el principal tratamiento es inducir la

diuresis o eliminar la humedad.

La sección de ictericia en Shenshi Zunsheng describe a la ictericia como

―Enfermedad Epidémica o ictericia Pestilente‖ caracterizada por comienzo

repentino, esclera y piel amarillo oro, coma, manía, peligro para la vida del

paciente que es similar al de la Hepatitis severa (Xue Boyu G, 2007).

Mecanismos patogénicos:

Factores patógenos externos: Calor-humedad estanca el Jiao medio

provoca la formación de vapor dentro de él, el hígado no puede

dispersarse, la bilis entra a la piel, ojos y vejiga causando ictericia. Frío-

humedad: reprime el Jiao medio causando estancamiento de la energía de

hígado y vesícula biliar provocando el derrame de la bilis.

56

Dieta inapropiada: los hábitos irregulares de alimentación, comida no

higiénica, alcoholismo, la comida abundante, grasosa y condimentada

dañan al bazo y al estómago, resultando calor húmedo dentro de ellos. El

hígado no puede dispersarse, la bilis se infiltra en la piel, ojos y vejiga.

Deficiencia de Yang de bazo: está causada por el transporte y distribución

anormales. La humedad se transforma en frío, y éste suprime el Jiao medio

obstruyendo el fluido de la bilis provocando su infiltración.

Estancamiento de la sangre obstruye la bilis causando la ictericia. La

humedad estancada por un periodo largo causa estasis sanguínea.

Principios de Tratamiento.

Enfriar calor en sangre romper estancamiento sanguíneo, promoción de la

función shuxie depuradora de hígado, promoción de la energía zhengqi

antipatogena, tratar humedad y calor en el jiao medio, tonificación de sangre y

energía entre otros.

XIE TONG (dolor en hipocondrio)

Indica dolor sobre la región subaxilar del tórax, y de los lados derecho e izquierdo

sobre el abdomen. Éste es uno de los síntomas típicos de la hepatitis viral.

Huandi Neijing describió claramente que el dolor hipocondriaco es debido

principalmente a cambios patogénicos sobre hígado y vesícula biliar, también

propone que el dolor hipocondriaco está relacionado por invasión de factores

patógenos externos, en especial el hígado es atacado por calor patógeno (Xue

Boyu G, 2007).

Mecanismos patogénicos: Los canales del hígado y de vesícula biliar pasan a

través de la región hipocondríaca. Factores patológicos afectan al hígado y

vesícula biliar causando obstrucción de donde resulta dolor.

El estancamiento de Qi conduce a estasis sanguínea y ésta agrava más el

estancamiento de energía

57

El exceso prolongado se puede transformar en calor, el cual consume Yin y

sangre, esto conlleva a su vez a su deficiencia.

El estancamiento de sangre persistente obstaculiza la producción de sangre

nueva, conduciendo a la deficiencia de sangre y Yin del hígado y riñón.

La deficiencia de Yin hace más fácil la transformación hacia calor y estasis

sanguínea.

Esta deficiencia junto con emociones, dieta inapropiada e invasión de factores

exógenos pueden causas un agravamiento del estancamiento energético, estasis

sanguínea y el calor-humedad dando como resultado una mezcla de deficiencia y

exceso (Xue Boyu G, 2007).

Tratamiento.

Ye Tianshi de la Dinastía Quin mantiene la opinión de que ―las enfermedades

crónicas también invaden colaterales‖ y toma algunos tratamientos para drenar

colaterales como drogas picantes y fragantes, drogas para purgar y dispersar,

para quitar el estancamiento sanguíneo, drogas picantes y amargas para purgar,

drogas ligeras para drenar y fortalecer.

Médicos expertos en tiempos modernos presentan una idea de que el

―Estancamiento de Energía y Sangre‖ es un cambio patológico básico para la

hepatitis crónica. Ellos dicen que promover la circulación (Xue Boyu G, 2007).

GU ZHANG (timpanismo – distensión abdominal)

En la sección de distensión acuosa en el Lingshu describe a la enfermedad

caracterizada por sensación de distensión abdominal y abdomen crecido, con una

coloración amarilla-grisácea de la piel y venas superficiales visibles en su

superficie. Ésta corresponde a las manifestaciones de ascitis, ictericia y venas

varicosas subcutáneas en la pared abdominal debido al desarrollo de cirrosis por

la hepatitis viral.

58

En la sección de distensión abdominal de Yimen falü dice que la distensión

abdominal es causada por acumulo de agua, estancamiento de Qi y estasis de

sangre (Xue Boyu G, 2007).

Causas:

o Daño emocional: hígado y bazo.

o Alcohol y comidas copiosas: humedad –calor

o Debilidad de bazo con retención de alimentos: alimentación y

humedad.

o Masas y abscesos: hígado y bazo.

o Enfermedades crónicas: ictericia-Huang Dan, diarrea-Xie xie,

disentería-Li Ji y malaria-Nue Ji.

o Viento frío que envuelve al calor interno: Neijing- desórdenes

caracterizados por plenitud abdominal y distensión relacionados con

calor.

o Traumas.

Mecanismos patogénicos:

o Los principales Zang Fu son el hígado, el bazo y el riñón.

o Las principales causas patológicas son el estancamiento energético,

estasis sanguínea y acumulación de agua.

o Los principales cursos de los cambios patológicos son:

Desde el hígado hacia el bazo:

Daño emocional: estancamiento de Qi de hígado –

invasión a bazo – acumulación de agua y humedad -

Gu Zhang.

Desde el bazo hacia el hígado:

Dieta inapropiada (alcohol y comidas copiosas) – bazo

lesionado por calor-humedad – hígado.

Factor patógeno frío o frío y retención de alimentos –

esencia de riñón deficiente – deficiencia de Yin de

riñón.

59

Desde bazo hacia riñón:

Deficiencia de Qi de bazo – falla de Qi del cielo

posterior para renovar el Qi del cielo anterior –

deficiencia de Yin de riñón.

GAN WEN (Hepatopatía)

Se debe a la invasión de una Qi tóxica. La concepción de la enfermedad es similar

que la infección de la hepatitis viral. Wu Youke, autoridad de las enfermedades

febriles en la Dinastía Ming tardía y principios de la dinastía Ping, creía que

diversas energías tóxicas tienen una intención específica, y que el grado de fuerza

de ésta o su debilidad, están estrechamente relacionadas con la severidad de la

enfermedad. Al mismo tiempo, recalcaba que la resistencia del cuerpo juega un rol

importante en el inicio de la enfermedad (Xue Boyu G, 2007).

ZHENG JI (Masa abdominal)

La hepatoesplenomegalia es uno de los principales signos de la hepatitis viral. En

la Medicina Tradicional China se atribuye a un tipo de masa abdominal (Zhengji).

Huangdi Neijing inicialmente dice que la formación de la masa abdominal se debe

a los restos de los patógenos y al estancamiento de Qi y sangre.

Principios de Tratamiento: Sólo se pueden aplicar métodos de ataque como

movimiento de la circulación de Qi y sangre para eliminar la masa abdominal en el

estadío inicial, fortaleciendo el método conforme va aumentando el estadío (Xue

Boyu G, 2007).

60

ANTECEDENTES

La acupuntura es definida como la práctica de inserción de agujas en sitios

específicos del cuerpo con un propósito terapéutico. No obstante de su larga

historia, la acupuntura continua siendo un tema controversial. Cerca de 1970 los

médicos consideraban esto como una curiosidad cultural, hoy en día este

tratamiento es usado en muchas partes del mundo por acupunturistas

tradicionales, médicos, psicoterapeutas y otros profesionales. En la actualidad en

EUA un acupunturista trata 1.2 pacientes por hora, mientras que sus colegas en

china tratan alrededor de 10. 2, En Francia 21% de la población en general ha sido

tratada con acupuntura y en Alemania 81% de los médicos usan acupuntura

(Ernest, 2003).

La acupuntura ha sido asociada con neumotórax, tamponade cardiaco e

infecciones (VHC y VIH). Estudios largos prospectivos han demostrado que los

efectos adversos son sumamente raros en acupunturistas que tienen una buena

práctica. Un estudio hecho en 190,924 pacientes con acupuntura revelan 2.4

efectos adversos por cada 10,000 pacientes. Los serios efectos adversos pueden

ser considerados por un mal conocimiento del entrenamiento y debido al gran

número de técnicas, considera que la acupuntura es un riesgo moderado para HC,

sólo se encontró una asociación en países donde no se usan agujas desechables.

FACTORES DE RIESGO POSITIVO PARA HEPATITIS C

n=10 N(%)

Transfusiones sanguíneas 1 (10)

Tatuajes y Acupuntura 0 (0)

Prácticas sexuales de riesgo 2 (20)

Procedimientos dentales 2 (20)

Ninguno 4 (40)

Tabla 3. Factores de riesgo en pacientes seropositivos para virus de la HC en el banco de sangre del

Hospital Medica Sur Ciudad de México 1994-1998 de un total de 9099 donadores.

61

Recientemente un estudio europeo de tipo caso- control, ha establecido en orden

de importancia, los siguientes factores de riesgo para adquirir infección por VHC

en el personal de salud: a) accidente con aguja canulada que haya estado

colocada en vena o arteria de paciente, b) injuria que comprometa tejidos

profundos, y c) trabajadores de la salud de sexo masculino. También encontró un

riesgo de hasta 11 veces para adquirir la infección por el VHC cuando la carga

viral del paciente fuente era más de 6 Log10 copias/mL versus menos de 4 Log10

copias/ml (Ernest, Sherman, 2003)

Lixing Lao y col. en el 2003 hicieron una revisión independiente de literatura para

investigar la epidemiología de los factores de riesgo de la acupuntura. Se

revisaron 98 publicaciones entre lo años 1965-1999 y se encontraron 205 casos

de complicaciones o efectos adversos asociados con la acupuntura, siendo la

hepatitis la principal complicación (94 casos) entre los años 1974 y 1988 y se

debió a que se usaban técnicas no estériles. En reportes de seguimiento, no hubo

casos de infecciones por hepatitis después que las agujas fueron esterilizadas en

autoclave y cuando se usaron agujas desechables. Después de 1988 no ha

habido reportes de hepatitis en la literatura inglesa. En 6 estudios epidemiológicos

(1976-1985 y 1994 en Corea) analizados donde compararon el riesgo de

transmisión de hepatitis B o C por vía acupuntural comparado con prácticas

médicas (trasfusiones sanguíneas e inyección con agujas no desechables) y

factores de riesgo de acuerdo al estilo de vida (tatuajes y vida sexual); la

acupuntura tuvo el más bajo índice en comparación con las otras técnicas. En otro

estudio en Indonesia (1995), se estudiaron 7572 donadores de sangre y no

encontraron una diferencia estadísticamente significativa en la incidencia de

hepatitis C entre los que habían utilizado acupuntura y los que no. En 4 estudios

japoneses entre los años 1994 al 2000, con un total de 11,045 pacientes que

habían sido tratados con acupuntura, tampoco encontraron alguna relación entre

la presencia de hepatitis C y la acupuntura (Sherman, 2003).

62

Finalmente en el año 2006, se realizó una tesis por el alumno Corredor Velásquez

en la ENMYH donde se investigó la prevalencia de Hepatitis B en 25 médicos

acupunturistas en el área metropolitana, no encontrando ninguna prueba positiva.

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

¿Cuál es la incidencia de hepatitis C en una muestra médicos especialistas en

acupuntura?

JUSTIFICACIÓN

La hepatitis C es la 5ta causa de muerte en México y el mundo. La adquisición de

infecciones a través de accidentes punzo-cortantes constituye uno de los

principales riesgos profesionales para los trabajadores de salud (1,8%).

Además en Norma Oficial Mexicana NOM-003-SSA2-1993 ―para la disposición de

sangre humana y sus componentes con fines terapéuticos‖ apartado 5.3.8 excluye

como candidato a donar sangre a aquellos que en el último año tengan como

antecedente haber recibido ACUPUNTURA, lo que indica que se cree que las

agujas de acupuntura son transmisoras de la infección por el virus de la hepatitis

C.

Aunque la acupuntura ha sido asociada en la transmisión de infecciones (VHC y

VIH), con estudios largos prospectivos han demostrado que los efectos adversos

son sumamente raros en acupunturistas que tienen una buena práctica. Sólo se

encontró una asociación en países donde no se usan agujas desechables y hasta

la fecha no existe ningún estudio que demuestre que la práctica de la acupuntura

no es un factor de riesgo para que los trabajadores de la salud para adquirir la

infección de hepatitis C, por lo que el objetivo del presente trabajo es investigar la

situación real.

63

OBJETIVOS

Objetivo General

► Determinar la incidencia de hepatitis C que en una muestra determinada de

médicos acupunturistas.

Objetivos Particulares

► Obtener suero de sangre de una muestra determinada de médicos

acupunturistas, en el congreso de FILASMA en 2008.

► Determinar la presencia de anticuerpos para VHC por medio de ELISA.

MATERIALES Y MÉTODOS

TIPO DE ESTUDIO.

Observacional, prospectivo y transversal.

UNIDAD DE INVESTIGACIÓN.

Laboratorio de Biomedicina Biomolecular I de la Escuela Nacional de Medicina y

Homeopatía del Instituto Politécnico Nacional (ENMyH-IPN).

UNIVERSO DE ESTUDIO

► 83 Médicos acupunturistas. del IV congreso de FILASMA 2008

CRITERIOS DE INCLUSIÓN.

► Personas de sexo indistinto.

► Que sean médicos acupunturistas con un año mínimo de practicar

acupuntura.

► Que autoricen por medio de la carta de consentimiento informado.

64

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

► Médicos que tengan menos de un año de ejercer la acupuntura.

► Médicos que no autoricen participar en el estudio.

CRITERIOS DE ELIMINACIÓN.

► Médicos que deseen salir del protocolo.

► Muestras lipémicas o hemolizadas.

RECURSOS

FÍSICOS

► Clínica de acupuntura de la ENMyH – IPN.

► Laboratorio I de Biomedicina molecular I.

MATERIAL

Tubos de ensayo con anticoagulante ,Vacutainer, torundas alcoholadas, ligadura,

agujas desechables, centrifuga, refrigerador, pipetas de precisión, guantes, agua

destilada, refrigerador de muestras biológicas, incubadora, Kit de Elisa Bio-HCV

Inmunoensayo absorbente de la enzima para la detección de anticuerpos anti-

hepatitis C, baño María, toallas de papel, lector de Microelisa ―Stat Fax® 303 Plus,

hojas blancas, plumas, lápices, plumines., carpeta, computadora, impresora

HUMANOS.

Residente de la especialidad en acupuntura humana, directores de tesis, médicos

acupunturistas.

FINANCIEROS

Médico residente, ENMH.

65

METODOLOGÍA.

GRUPO DE ESTUDIO.

Se integró por un grupo de médicos acupunturistas que cumplían los criterios de

inclusión, a los cuales se les realizó un cuestionario para recabar sus datos y una

carta de consentimiento informado que fue firmada por cada uno de los médicos.

Toma de muestra.

Se colocó al paciente en posición cómoda, se puso la ligadura 5 cm por encima

del lugar de punción con una presión aproximada de 80 mm de Hg y se llenó un

tubo sin anticoagulante con sangre, se libera el torniquete y se extrajo la aguja.

El suero se separó de las células rojas lo antes posible centrifugando a 3,000 y

revoluciones por minuto (rpm) por 20 minutos. Las muestras se almacenaron a

temperatura de -20º C debiendo mezclarse antes de su uso.

ENSAYO INMUNOABSORBENTE LIGADO A ENZIMAS (ELISA)

Preparación de reactivo:

Se dejaron temperar todos los reactivos hasta que alcanzaron la temperatura

ambiente (18-25ºC). Antes de su uso se agitó suavemente cada botella de

reactivo, se diluyeron 0.5 volúmenes de solución Buffer de lavado concentrada

(50X) con 9.5 volúmenes de agua destilada para llegar a una concentración 1X.

Se empleo el kit Bio-HCV inmunoensayo absorbente de la enzima para la

detección de anticuerpos anti-hepatitis C de MexLab.

Procedimiento del ensayo.

Se seleccionaron los micropozos a utilizar teniendo en consideración las muestras

de suero y control requeridas. Se seleccionaron 2 pocillos para blanco, 2 controles

positivos y 2 controles negativos. Utilizando una pipeta de precisión, se agregaron

100 µl de control negativo, 100 µl de control positivo en los pocillos

66

seleccionados, se dispersaron 100 µl de diluyente de la muestra en los pocillos

seleccionados para tal fin y se agregaron 5 µl de muestra del suero de cada

paciente en cada micropozo, se cubrieron con cinta adhesiva y se incubaron a

37oC en baño María por 20 min. Al final del periodo de incubación se lavaron los

micropozos en 5 ocasiones con solución de lavado, se escurrieron para quitar el

exceso de agua golpeando ligeramente los micropozos en papel absorbente para

remover las gotas. Se agregaron 100 µl del anticuerpo peroxidasa en cada uno

exceptuando los micropozos con los blancos. Se cubrió nuevamente con cinta

adhesiva para incubar a 37oC por 20 min. Posteriormente se lavaron 5 veces con

la solución de lavado PBS. Se agregaron 100 µl de solución TMB en cada

micropozo y se incubó 10 minutos a temperatura ambiente. Se detuvo la reacción

agregando 50 µl de solución de paro en todos los micropozos. La lectura se hizo

con un lector de ELISA marca Stat Fax 303 Plus, modelo 300/3800 a una longitud

de onda de 450nm y se comparo el desarrollo de color de los micropozos con el

color positivo y negativo.

Interpretación de resultados.

Primero se calculó el valor del punto de corte que equivale a dos veces la lectura

de OD del control negativo. Por ejemplo, si la lectura del control negativo es de

0.070, el valor del punto de corte será de 0.070 x 2 = 0.140

Positivo: el micropozo deberá desarrollar un tono azul y la lectura OD

deberá ser más alta que el valor del punto de corte.

Negativo: muestras que produzcan un color amarillo deberán

considerarse negativas y la lectura de OD deberá ser inferior al valor del

punto de corte.

67

R E S U L T A D O S

Características clínicas de los médicos.

En la actualidad, la infección viral por hepatitis C tiene gran impacto global debido

a la gran cantidad de personas infectadas en todo el mundo. El 80% de las

personas infectadas padecen hepatitis crónica que produce fibrosis hepática y

con el tiempo cirrosis convirtiéndose en una de las indicaciones más frecuentes

para trasplante hepático (Castañeda, 2004). En este estudio se analizaron 83

médicos acupunturistas a los cuales se les realizó un cuestionario en búsqueda de

factores de riesgo para contraer hepatitis C. De ellos el 36 (43.4%) fueron

hombres y 47 (56.6%) mujeres como se muestra en la gráfica 2, con un rango de

edad entre 26 y 69 años.

Grafica 2. Diferencia de género en el total del grupo de estudio. (Tabla 6)

El 54.2% (65) de los médicos presentaba un riesgo para adquirir hepatitis C por

prácticas sexuales (inicio de vida sexual a edad temprana o que hayan tenido

68

más de 2 parejas sexuales), 43 (51.8%) iniciaron la vida sexual entre los 10 y los

20 años, 38 (45.7%) entre los 21 a los 30, 1 (1.2%) entre 31 y 40, 1 (1.2%) entre

41-50 y 1 (1.2%) es núbil (Gráfica 3). En cuanto el número de parejas sexuales 47

(56.6%) han tenido entre 1-2 parejas sexuales, 25 (30%) entre 3 - 5 y 11 (13.4%)

han tenido más de 5 parejas (Gráfica 4).

Grafica 3. Edad del inicio de la vida sexual de los médicos del grupo de estudio. (Tabla 6)

69

Grafica 4. Número de parejas sexuales de los médicos del grupo de estudio. (Tabla 6)

Otros factores de riesgo para contraer hepatitis C es el antecedente de haber sido

sometido a un procedimiento médico invasivo como cirugías, transfusiones o

haberse realizado un tatuaje o una perforación. De todos los médicos se encontró

que 4 (4.8%) recibieron transfusiones, 44(53%) se les ha realizado alguna

cirugías, 7 (8.4%) tienen algún tatuaje y/o perforaciones como se muestra en la

tabla 4.

Tabla 4.Factores de riesgo que tienen los médicos acupunturistas para contraer hepatitis C (Tabla 6).

FACTORES DE RIESGO No de Médicos

Transfusiones 4 (4.8%)

Tatuajes y/o perforaciones 7 (8.4%)

Cirugías 44 (53%)

Promiscuidad 36 (43.3%)

Acupuntura 83 (100%)

De los médicos acupunturistas encuestados 59 (71%) tenían entre 1-10 años de

ejercer la acupuntura, 15 (18%) entre 11-20 y 9 (11%) entre 21-30 años (gráfica

70

5). En cuanto al manejo de las agujas usadas el 50% refirió esterilizar las agujas

con calor seco, autoclave o métodos químicos, 35% las desechan y el 15%

utilizan las dos formas anteriores (Gráfica 6).

Grafica 5. Años de ejercicio profesional de los acupunturistas.

(Tabla6)

Grafica 6. Manejo de las agujas de acupuntura. (Tabla 6)

71

Con las 83 muestras de sangre recolectadas se realizó la búsqueda de

anticuerpos contra el virus de la hepatitis C por el método de Elisa. Fueron

excluidas 21 muestras que se encontraban hemolizadas o lipémicas, quedando 63

muestras adecuadas para el estudio donde se incluyó un control positivo de una

paciente de la clínica de acupuntura previamente diagnosticada con hepatitis C.

Se colocaron las muestras de plasma en los micropozos observándose el cambio

de coloración de la muestra, notándose una coloración azul en los pozos con las

muestras positivas, incluyendo los controles. Posteriormente se realizó la lectura

en el lector de microelisa a 450 nm donde se obtuvieron los valores de la

absorbancia de cada muestra y de los controles como se muestran en la tabla 6.

Para la interpretación de resultados realizamos los cálculos que contiene el

manual de procedimientos del kit dando como resultado que las muestras

positivas serán las que estén por arriba del rango de 0.079, por lo tanto las únicas

muestras que resultaron positivas fueron tanto las de la paciente ya diagnosticada

como el control positivo.

Grafica 7. Resultados de la lectura de la absorbancia de las muestras en estudio. (Tabla 6).

72

MUESTRA LECTURA MUESTRA LECTURA MUESTRA LECTURA

Control + 0.118 28 0.048 59 0.042

Control + 0.128 29 0.047 60 0.055

Control - 0.023 30 0.052 61 0.049

Control - 0.027 31 0.05 62 0.043

1 0 32 0.05 63 0.035

2 0.061 33 0.052 64 0.048

3 0 34 0.05 65 0.052

4 0.61 35 0.048 66 0.054

5 0 36 0.046 67 0.043

6 0.048 37 0.068 68 0.053

7 0 38 0.054 69 0.032

8 0 39 0 70 0.039

9 0 40 0 71 0.059

10 0.04 41 0.048 72 0.037

11 0 42 0.045 73 0.061

12 0 43 0 74 0.042

13 0.033 44 0 75 0.032

14 0.047 45 0.056 76 0.045

15 0 46 0.055 77 0.071

16 0.038 47 0 78 0.05

17 0.048 48 0 79 0.052

18 0.04 49 0 80 0.097

19 0.046 50 0 81 0.04

20 0 51 0 82 0.032

21 0.102 52 0 83 0.035

22 0.056 53 0.05 Paciente + 0.115

23 0.06 54 0.045

24 0.047 55 0

25 0.052 56 0.042

26 0.113 57 0.05

27 0.046 58 0.047 ■ Muestras (-) ■ Muestras Hemolizadas ■ Muestras (+)

Tabla 5. Resultados de la lectura de la absorbancia de las muestras en estudio.

73

DISCUSIÓN

La hepatitis C es un problema de salud pública en todo el mundo debido a que

produce hepatitis crónica, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Es una de las

indicaciones principales para el trasplante hepático. Representa una pandemia

viral y se estima que 170 millones de personas en todo el mundo están infectadas,

presentando una seroprevalencia aproximadamente del 3%. Sin embargo las vías

de transmisión son percutáneas y no percutáneas, y los factores que se relacionan

más con esta enfermedad son la transfusión sanguínea y el uso de drogas

intravenosas. Debido al establecimiento de pruebas de escrutinio en los bancos de

sangre, se ha reducido notablemente el riesgo de transmisión de la infección. En

países desarrollados, la drogadicción intravenosa ha sido señalada como un factor

de riesgo importante por el uso de agujas compartidas. Además que existe la

evidencia de transmisión sexual que aunque es poco frecuente ocurre en 10-15 %

de pacientes con hepatitis C que reportan historias de relaciones sexuales de alto

riesgo que incluyen múltiples parejas sexuales y antecedente de enfermedades

de transmisión sexual. En nuestro grupo de estudio analizamos a 83 médicos

acupunturistas a los cuales se les realizó un cuestionario con la finalidad de

buscar los factores de riesgo para contraer dichas enfermedad, esta muestra

estuvo conformada por 36 hombres y 47 mujeres con un rango de edad entre 26 y

69 años. Se encontró que el 54.2% de los médicos presentaron un riesgo para

adquirir el virus por medio de prácticas sexuales ya que el inicio de su vida sexual

fue a temprana edad y han tenido múltiples parejas sexuales.

En cuanto a la exposición laboral, uno de los riesgos a los que están sometidos el

personal de salud es a la exposición de líquidos corporales por accidente con

material punzocortante. En Estados Unidos, 4.4 millones de trabajadores de la

salud presentan accidentes de trabajo, de los cuales 800,000 son por material

punzocortante, en la mayoría de los casos al recapuchar la aguja, en el 97% se

74

afecta la mano; aunque las guías de precaución estándar para prevenir

infecciones ocupacionales enfatiza el uso apropiado de medida de barrera y la

disposición correcta de jeringas y agujas contaminadas en contenedores, así

como el equipo médico, las reglas no se cumplen, Maclan y col en el 2002,

identificaron como principales motivos para no utilizar las precauciones estándar a

factores como el tiempo y al hecho que las barreras de protección son molestas o

estorban al personal de salud. El riesgo de sufrir accidentes guarda relación con

el nivel de conocimiento del personal de salud sobre el tema. El VHC no se

transmite de forma eficiente mediante la exposición laboral a la sangre. La

incidencia media de seroconversión tras la exposición percutánea accidental es de

1.8%, la infección tras la exposición de las membranas mucosas a la sangre es

rara y no se ha documentado ningún caso tras la exposición de la piel intacta o no

intacta, al contrario de lo que ocurre con la hepatitis B, los datos epidemiológicos

indican que la contaminación ambiental con sangre infectada no constituye un

factor de riesgo en el ámbito laboral.

La Acupuntura ha sido asociada con infecciones (VHC y VIH). Estudios largos

prospectivos han demostrado que los efectos adversos son sumamente raros en

acupunturistas que tienen una buena práctica. Los efectos adversos serios

pueden presentarse por un mal conocimiento del entrenamiento y debido al gran

número de técnicas, sólo se encontró una asociación en países donde no se usan

agujas desechables. En los últimos reportes no hubo casos de infecciones por

hepatitis después que las agujas fueron esterilizadas en autoclave y el uso de

agujas desechables. Después de 1988 no ha habido reportes de hepatitis en la

literatura inglesa. En 6 estudios epidemiológicos (1976-1985 y 1994 en Corea)

analizados dentro de estas publicaciones compararon el riesgo de transmisión de

hepatitis B o C por vía acupuntural comparado con prácticas médicas

(trasfusiones sanguíneas e inyección con agujas no desechables) y factores de

riesgo de acuerdo al estilo de vida (tatuajes y vida sexual); la acupuntura tuvo el

más bajo índice en comparación con las otras técnicas.

Nosotros no encontramos ninguna muestra positiva en los médicos que

participaron en el estudio, concluyendo que la práctica de la acupuntura no es un

75

factor de riesgo para adquirir hepatitis C, ya que todos los médicos participantes

en el estudio utilizan agujas nuevas o estériles. Este estudio fue comparable con

otros realizados en otros países donde se concluye que la vía acupuntural no es

un factor de riesgo para adquirir HC.

CONCLUSIONES

1. Se encontró una incidencia de 0% de marcadores de la infección por VHC

en 65 médicos acupunturistas que participaron en el estudio.

2. Se hizo la determinación de anticuerpos contra VHC por el método de

ELISA, no encontrando ninguna muestra positiva.

3. No encontramos relación entre la incidencia de hepatitis C y la práctica de

la acupuntura.

SUGERENCIAS

1. En estudios posteriores realizar la determinación del VHC por métodos de

diagnóstico más específicos como el RT-PCR, ya que el ELISA tiene una

especificidad del 50% lo que nos puede dar falsos negativos.

2. Además tomarles una muestra a los médicos que van empezando la

especialidad para verificar que no tengan HC y otra después de varios años

de ejercer la acupuntura para descartar la posibilidad de infección previa

por hepatitis C.

76

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80

ANEXOS.

CUESTIONARIO PARA MÉDICOS QUE

PARTICIPAN EN LA TESIS ““IINNCCIIDDEENNCCIIAA DDEE

HHEEPPAATTIITTIISS TTIIPPOO CC EENN MMEEDDIICCOOSS

AACCUUPPUUNNTTUURRIISSTTAASS DDEETTEERRMMIINNAADDOO PPOORR

EELL MMÉÉTTOODDOO DDEE EELLIISSAA””

NOMBRE: ____________________________________________ SEXO_______ EDAD: ______________ TELEFONO:________________________ DIRECCIÓN: _____________________________________________________ ESTADO CIVIL: _________________ No DE PAREJAS SEXUALES: ________ EDAD DEL INICIO DE LA VIDA SEXUAL: ____________ FACTORES DE RIESGO PARA CONTRAER HC: CIRUGÍAS TATUAJES TRANSFUSIONES: PERFORACIONES TIEMPO DE EJERCER LA ACUPUNTURA: ________________ MANEJO DE LAS AGUJAS: ESTERILIZA: DESECHA:

SI

SI

NO NO

NO SI

SI

NO

NO SI

Calor Seco Químicos

81

Tabla 6. Datos recabados en los cuestionarios aplicados a los médicos participantes del

estudio. MEDICOS SEXO EDAD Edad del

inicio de

vida sexual

No. Parejas

sexuales

Factores

de riesgo

Tiempo de

acupunturista

Manejo de

las agujas

1 M 53 18 1 Qx 30 CS/D

2 F 43 30 1 8 D

3 F 67 20 2 Qx 11 CS

4 F 65 26 1 Qx 14 D

5 M 51 20 1 5 D

6 F 49 20 4 Qx 3 D

7 M 51 18 3 5 D

8 M 40 19 10 10 D

9 F 60 35 1 Qx 2 D

10 F 50 25 4 16 CS

11 M 48 13 3 Tr /Qx 15 D

12 M 52 28 8 Ta/Per 8 D

13 M 33 13 20 2 D

14 F 45 20 2 Qx 2 D

15 F 28 20 1 2 CS

16 M 69 17 4 Qx 38 D

17 M 63 25 1 12 D

18 F 48 20 1 Qx 10 D

19 F 55 21 2 Tr 18 CS

20 M 55 15 1 25 CS

21 M 33 20 2 Qx 3 D

22 M 56 17 1 Tr 2 CS

23 F 58 23 1 5 D

24 F 37 15 6 Qx 3 D

25 F 43 26 1 2 D

26 F 58 22 1 Qx 2 D

27 F 50 28 1 Ta 10 D

28 F 35 17 4 Qx 1 D

29 F 38 20 1 10 CS

30 M 34 15 6 Qx 4 CS

31 M 53 18 1 7 QUIM

32 M 56 18 2 Qx 5 CS

33 M 52 23 2 Qx 20 D

34 F 57 24 1 15 D

35 F 57 22 1 Tr/Qx 28 D

36 M 53 25 2 Qx 1 D

37 F 52 30 1 Qx 20 CS

38 F 35 30 1 Qx 3 QUIM

39 F 51 19 1 Qx 10 D

40 F 46 26 1 10 CS

41 F 27 22 2 1 CS/D

43 F 37 25 24 Qx 2 D

44 M 50 17 2 22 CS

45 F 51 17 1 Per /Qx 12 CS

82

46 M 31 17 7 2 CS

47 F 27 21 1 1 CS

48 M 40 15 6 Qx 4 CS

49 M 52 20 3 Qx 4 D

50 F 45 26 1 5 CS

51 M 50 18 1 Qx 31 CS

52 F 30 20 1 3 CS

53 F 34 19 3 Qx 3 CS

54 F 38 20 1 12 CS

55 M 47 20 1 17 CS

56 F 28 21 3 Qx 1 CS

57 M 32 14 14 Qx 3 CS/D

58 F 27 19 1 1 CS/D

59 F 30 19 3 Qx 1 CS

60 F 27 21 3 Qx 1 CS/D

61 F 38 20 1 Qx 12 CS

62 F 37 24 3 2 CS/D

63 M 44 24 3 Per 13 CS

64 F 34 18 4 7 CS

65 M 34 17 5 Qx 1 CS/D

66 M 31 15 10 4 CS/D

67 M 29 21 3 Qx 1 CS/D

68 F 26 24 1 Qx 1 CS

69 F 28 21 3 2 CS

70 F 40 26 1 Ta 2 CS/D

71 M 40 14 7 10 CS

72 F 29 21 2 Qx 1 CS/D

73 M 55 19 1 Qx 24 D

74 M 26 16 2 Qx 10 D

75 M 33 26 1 4 D

76 F 31 23 1 Qx 1 CS

77 M 50 20 2 3 CS

78 F 36 20 2 Qx 20 CS

79 F 29 23 8 Qx 1 CS

80 M 29 25 2 1 CS/D

81 F 30 20 1 Per 2 CS/D

82 M 36 16 4 Qx 1 CS/D

83 M 53 25 5 10 CS/D

84 F 40 NUBIL 0 Qx 27 CS

M= Masculino, F= Femenino, Qx= Cirugías, Per= Perforaciones, Ta= Tatuajes, Tr= Transfusiones, CS= Calor seco, D=

Desechan, QUIM= Químicos.