Infezioni da Gram positivi difficili

in Terapia Intensiva e nel trapiantato

P. Feltracco

Istituto di Anestesia e Rianimazione Padova

G positive infections in ICU• Host factors impact outcomes: there has been a

change in the type of patients developing Gram positive infection and

• “aggressive surgeries”, debilitating chronic illness, immunosuppression, severe comorbidities and exposure to “advanced” resuscitative interventions are now more common risk factors than injection drug use

INFEZIONI DA GRAM + DIFFICILI IN TERAPIA INTENSIVA

• L’ambiente favorisce l’emergenza di “multi drug resistant microorganisms” (strumenti, attrezzature, letti, personale di consulenza, insufficiente disinfezione delle strutture, flora resistente dei biofilm, ecc)

Infezioni associate a ventilazione meccanica e a “protesi” respiratorie

Infezioni dopo ch. maggiore e “complicata” (peritoniti, deiescenze, raccolte non drenate, ematomi infetti, ecc)

• Severe unrecognized “Bloodstream infection” (BSI)

infez. da GRAM + difficili in ICU

• Precedenti terapie con glicopeptidi

• presenza di cateteri a lunga permanenza

• necessità di trattamenti extracorporei in soggetti molto debilitati

• pressioni selettive per concomitanti terapie antibiotiche a largo spettro

Infezioni da cocchi G+ in ICU • In espansione i ceppi meticillino-resistenti di Staf.

favorita da eccessivo impiego di cefalosporine e fluorchinolonici (uso estensivo e prolungato di carbapenemici associato ad aumentato sviluppo di MRSA)

• resistenza all’eradicazione quando interessamento di tessuti “profondi” (colonizzazione di “nicchie” ambientali da parte

di G resistenti)

• predisposizione a diffusione ematogena con persistenza protratta di batteriemia

Aumento di morbilità e mortalità da Staf CN (considerati un tempo ”trivial contaminants of normal saphrophytic flora”)

Infezioni da Gram + in Terapia Intensiva: problematiche

Incremento di ceppi di S. Aureus “tolleranti” ai glicopeptidi

(MIC per vancomicina vicine al breakpoint)

Difficoltà nel garantire l’efficacia terapeutica della vancomicina

verso ceppi con MIC > 1 mg/L anche con concentrazioni

plasmatiche idonee (≥ 15 mg/l)

• Variabile presenza di eterovisa (ceppi di Staph Aur. che risultano sensibili ma che contengono una sottopopolazione con una MIC nel range di sensibilità intermedia 4-8 mg/l)

• Possibilità di evoluzione degli hVISA verso germi a resistenza INTERMEDIA omogenea VISA

G+ infection in ICU“clinical scenario”

Abscesses associated with the following conditions:

• severe or extensive disease (eg, involving multiple sites of infection) or rapid progression in presence of associated cellulitis, signs and symptoms of systemic illness

• abscess in an area difficult to drain (eg, face, hand, and genitalia), associated septic phlebitis, and lack of response to incision and drainage alone

CA-MRSA-inducing necrotizing pneumonia ICU admission and VAM

G+ infections in ICU“clinical scenario”

• Intraabdominal Infections

– peritonitis • primary = spontaneous bacterial peritonitis • secondary

– occurs as a result of spillage of gut organisms through a physical hole in the GI tract or through a necrotic gut wall

• tertiary – peritonitis in a critically ill patient which persists or

recurs at least 48 h after apparently adequate management of primary or secondary peritonitis

• abscess formation

G+ infection in ICU“clinical scenario”

• Native and Prosthetic Valve Infective Endocarditis, with

negative, “intermittent”, or persistent MRSA, CoNeg

bacteremia• Meningitis

• CNS shunt infection

• Brain abscess, subdural empyema, spinal epidural abscess

• Septic Thrombosis of Cavernous or Dural Venous Sinus

Gram positive infections in ICUclinical scenario

Enterococchi in ICUPatogeni opportunistici in pz pluritrattati e degenti in ICU da molto

tempo (Selezionati dalla terapia con antimicrobici)

Caratteristiche: intrinsecamente resistenti ad un gran numero di antimicrobici in uso per i G+

• In genere più alte MIC rispetto ad altri G+• l’incremento dell’impiego dei glicopeptidi ha determinato un

aumento della frequenza di VRE• E. faecium molto più resistente di E. Faecalis• Causa di setticemie ed endocarditi ad esordio subdolo, di difficile

diagnosi, e ad alta letalità

molto resistente all’eradicazione per localizzazioni multiple, produzione di biofilm e lenta crescita nel biofilm

“VRE frequently arises in instances of poor infection control or selective pressure caused by third-generation cephalosp.”

Caso clinico

• S. F. a 62, plurioperato per HCC su cirrosi; per esteso laparocele chiusura con protesi

• A 8 mesi post.op febbre persistente, dolore addominale, sintomi urinari vaghi

TAC addominale: a) tumore renale con ristagno calicopielico di urina b) protesi di laparocele con “ispessimenti” e “aspetti di imbibizione” periprotesica

• In attesa intervento necrosi-cavitazione massa tumorale con espansione, occlusione significativa via escretrice e infezione dell’urina “ristagnante” (pionefrosi)

Caso clinico

In breve tempo: segni sistemici di sepsi con UROCULTURA +

Enterococco faecalis e successivamente anche EMOCULTURA

positiva per Ent. Faecalis (vancomicina sensibile)• Crescita in EMO anche di Staph coNeg

• Impostazione antibiotica in reparto: Vancomicina 1000 x

2 + Merrem 2g x 3

Caso clinico

• 4-5 gg di attesa per “processo decisionale” : intervento urgente in corso di sepsi vs attesa di risposta a terapia antibiotica

• Prevale opzione chirurgica: nessuna possibilità di risposta positiva se pionefrosi sostenuta da ostruzione totale urinaria

Laparotomia: • tumore renale polare inferiore estesamente necrotizzato

con pus intra calico-pielico • Protesi estesamente infetta e ricoperta da materiale

fibrino-essudatizio

Caso clinico: urosepsi e infez di protesi parete add.

Strategia antibiotica all’arrivo in SO:• Stop Vancomicina• Daptomicina 10 mg/Kg + metronidazolo 1000 mg

all’induzione Anestesia (prima dell’incisione ch.)• Prosecuzione Merrem sec schema preimpostato

• Intervento di nefrectomia con rimozione di protesi infetta

Esiti dei prelievi e tamponi intraoperatori• Urina da bacinetti: Enterococco faecalis ( Vanco-

sensibile MIC< 1)• Tampone protesi: Staph.haemolyticus

Caso clinico: urosepsi e infez di protesi addominale

Terapia AB post.op.:

Prosecuzione Daptom. a 10 mg /Kg per 4 gg e poi riduzione a 8 mg/Kg /die

Metronidazolo x 3gg

Merrem 1 g x 3 per 5gg

Outcome:• In ICU diversi episodi febbrili di tipo intermittente nella gg

0 e poi anche in seguito …. ma non più febbre a partire da 4gg post.op

• Emocultura e urocultura ancora positive in 1 gg e 2 gg p.o. per Enterococco faecalis

• Solo 1 riscontro di Staph haemolyticus in emo

• negativizzazione urocultura da 2° gg e definitiva dell’emo in 3 gg;

Caso clinico: urosepsi e infez di protesi addominale

• Tac addominale in 5gg: no raccolte nei piani cutanei e

preperitoneali, sottile raccolta perirenale, no focolai settici splenici

• Eco TT in 7 gg :non segni apprezzabili di ispessimenti valvolari

• Dimissione in 14 gg in assenza di terapia antibiotica, no insuff. renale

Staph. Coagulasi neg infections

• The coagulase-negative staph infections are not very virulent, meaning not too contagious, but for certain risk groups, the presence of these kinds of bacteria will prove to have a difficult time in recovery.

• coagulase negative often are associated with infections from invasive catheters and other prosthetics that come in contact with the skin.

• Another known issue involving coagulase-negative staph infections is prosthetic valve endocarditis or stainless steel wires in cardiac operations

Staph. Coagulasi neg infections

• even if coagulase-negative staph infections are not too common, they have taken on the antibiotic resistant characteristics of MRSA.

perioperative infections caused by CoNS often have a slow and late onset, with few of the classical symptoms of wound infection (difficult diagnosis)

• Levels of markers for inflammation such as C-reactive protein (CRP) and fever may be normal

• CoNS emerged as an important cause of nosocomial bloodstream infections

• emergence of CoNS isolates with decreased susceptibility to glycopeptides, displaying a minimal inhibitory concentration (MIC) of 4–8 mg/L for vancomycin and/or a MIC of 8–16 for teicoplanin

• S. epidermidis and Staph haemoliticus often reported to be nosocomial pathogens bearing multi-resistance

• Staph. haemoliticus was the first CoNS species in• which vancomycin and teicoplanin resistance was identified

Caso clinico M. T. a 58, esofagocolonplastica con anastomosi cervicale complicata con grave

edema, arrossamento, cellulite sottocutanea in area di ferita cervicale • Esofagoscopia: non fistola• Terapia iniziale in reparto : Deflamon, targosid e Glazidim

• Per persistenza di flogosi e gonfiore cervicale al di sotto della ferita chirurgica sostituzione terapia precedente con Dalacin 600 mg x 3 + Merrem 2 g x 3 (sosp. flemmone del collo)

• Dopo 4 gg aggravamento condiz. generali, iperpiressia, ulteriore peggioramento flogosi locale revisione chirurgica

Caso clinico: infezione perianastomotica

Approccio antibiotico in SO:• “bolo” di daptomicina 10 mg/kg subito post-induzione (pre-esplorazione

chirurgica) + caspofungin + ulteriore aggiunta di 1 g Merrem

esplorazione chirurgica sofferenza circonferenziale anastomotica (non deiscenza) con presenza di materiale emorragico-purulento (drenaggio in sede occluso)

Ampia toilette, drenaggio raccolte e sutura cute a punti staccati

ammissione post.op in ICU, ventilaz. meccanica, e terapia AB mantenimento:

• Dalacin ulteriori 2gg • Cubicin 10 mg/kg per 3gg e poi 8 mg/kg x 10 gg• Merrem 2 g x 3• caspofungin 50 mg

Esito da Tampone da materiale infetto sottocutaneo: MRSA

Caso clinico: infezione perianastomotica

• Dopo 3gg di VAM addensamento campo medio-inf dx con tendenza a diffusione

Caso clinico: infezione perianastomotica complicata con VAP

Caso clinico: infezione perianastomotica complicata da VAP

Isolamento da BAL di MRSA (MIC 1,5 µg/ml)Aggiunta al precedente trattamento di Linezolid 600 mg x 2 (non sospensione Cubicin )

gg successivi: graduale miglioramento dei segni di flogosi locale. Non accentuazione delle aree di addensamento polmonareNon essudazione purulenta endobronchiale

sfebbramento definitivo in 6° gg p.o.,• miglioramento dei segni locali e sistemici , riduzione

dell’estensione degli infiltrati polmonari

• dimissione dopo 16 gg da revisione chirurgica

Urosepsi con protesi infetta: commento

Dopo tratt. con Vancocina da 5gg persiste ancora Enterococco nell’emo e poi riscontro anche di Staph Haemoliticus (vanco-sensibili)

Razionale della sospensione VANCO ed inizio precoce di daptomicina:

• 1) il pz veniva privato di un rene (rischio di accumulo di vancom. per imprevedibilità di funzione renale residua)

• 2) auspicabile gia prima dell’incisione chirurgica un alto livello ematico di un battericida attivo contro i batteri in causa ( alto rischio di invasione ematica batterica durante la manipolazione sia dei bacinetti infetti durante la nefrectomia sia della protesi infetta)

Infezione perianastomotica al collo da MRSA commento

2 elementi per scelta antibiotica : • 1) indicazione ad un battericida precoce per alto rischio

di disseminazione ematogena e possibile colonizzazione in foci distanti

• 2) necessità di tempestività del trattamento (concentrazioni efficaci ancor prima della potenziale invasione)

Staph. aureus and VAP

• Staphylococcus aureus has emerged as a common cause of pneumonia, accounting for >40% of all nosocomial pneumonia

• independently associated with mortality

• In particular, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) are responsible for 15% to 27% of VAP and health care associated pneumonia (HCAP) (Kollef MH, . Chest. 2005;128(6):3854-3862)

Empiric therapy for VAP

• As VAP is one of the most common infections in the ICU, empiric therapy with vancomycin continues to be recommended in many institutional VAP treatment algorithms..

…..with linezolid remaining as a treatment option once BAL culture has been confirmed as MRSA

• The dilemma in clinical practice is the decision to switch regimen at day 3 of therapy if clinical pulmonary infection score (CPIS) remains >6

Vancomicina: opzione convenzionale di trattamento delle infezioni da G+ resistenti

Inconvenienti: Insufficiente penetrazione tessutale anche a dosaggi plasmatici

ottimali in caso di “infezioni profonde”

Modesta-bassa attività battericida (necessità di incrementare le dosi)

L’aumento delle dosi aumenta la probabilità di “killing” batterico ma incrementa sostanzialmente il rischio nefrotossico (meglio limitare la sua utilizzazione che innalzare il dosaggio)

Attività non ottimale nei confronti delle infezioni da MSSA (talora con caratteristiche di virulenza anche superiore ai MRSA)

Problematiche degli hVISA e VISA

Unsatisfactory results of vancomycin in MRSA pneumonia

• Relatively large size of the molecule reduces the drug’s ability to penetrate into the alveolar lining fluid and alveolar macrophages (concentration of vancomycin in ELF only one-sixth that in plasma)

• Low clinical response rate and high relapse rate

• Bactericidal activity of vancomycin is slow against strains with MICs> 1 g/ml

Teicoplanina nelle VAP HAP CA-MRSA

• Evidenze insufficienti di effetti superiori alla vancomicina

• Teicoplanin was as effective as vancomycin for treating

infections caused by Staphylococcus aureus with similar

results for clinical cure, microbiological cure and death.

The Cochrane Collaboration, The Cochrane Library 2010, Issue 6

• Adverse events were less frequent with teicoplanin including

cutaneous rash, red man syndrome and total adverse events

• Teicoplanin reduced the risk of nephrotoxicity compared to vancomycin

Tigeciclina nelle VAP, HAP, CA-MRSA

• quale diffusibilità nel tessuto polmonare?

Daptomicina nelle VAP, HAP, CA-MRSA

• Scarsa penetrazione polmonare

• Possibile inattivazione da surfactant

Linezolid nelle VAP, HAP. CA-MRSA

• “excellent lung penetration” into the alveolar lining fluid and alveolar macrophages

• Risultati + favorevoli rispetto a Vancomicina (Studio Zephyr)

Linezolid in ICU Ampia utilizzazione nel trattamento di infezioni “profonde” da

G+, infez.da patogeni Resistenti

Tuttavia…. AB batteriostatico……….preferibile elevata e rapida

potenza battericida in caso di gravi infezioni con batteriemie e diffusioni ascessuali metastatiche (“tempestività terapeutica”)

Talora effetti collaterali durata-dipendenti e/o individuo dipendenti

Ematologici Acidosi lattica Neurite ottica Sdr serotoninergica

Caso clinico: infezione in siti multipli in trapiantato

• M.A. a 56, trapianto di fegato per cirrosi HCV-correlata• Portatore di tutore biliare dopo confezionamento di

anast. Bilio-digestiva

• Primo post-op. con lento recupero funzione del graft, dipendenza prolungata da VAM e sviluppo di Insuff. Renale a diuresi conservata (Cl. Creat. <30 ml/min)

• Ter. AB di mantenimento con Pip/Taz (sec Cl Creat) + Abelcet (3 mg/Kg)

• Dopo 2a sett, degenza in ICU episodi febbrili intercorrenti (sugg. x colangiti ascendenti recidivanti)

• Colture liquido biliare da drenaggio biliare: Esch. Coli e successivamente Enterococco Faecium

Caso clinico: infezione di liquido biliare da Enterococco

Terapia precedente con Pip/Taz sostituita con Meropenem (anti Esch Coli) e successivamente associata a Vancomicina 1-1.5 g/die infusione continua; target 15-20 mcg/mL (sensibilità e MIC< 1)

“resistenza” a rimozione di tutore biliare per rischio di peritonite da “spandimento” di liquido con doppia contaminazione

Caso clinico: infezione di liquido biliare da Enterococco

• Dopo 9 gg di trattamento con Vancomicina: acquisizione di resistenza di Enterococco Faecium ai glicopeptidi (VRE)Sospensione Vancomicina e sostituzione con Linezolid(dose piena)

• scomparsa di Esch. Coli da liquido biliare in 12a gg• Persiste critico il quadro respiratorio, renale, metabolico,

ed elevati gli indici aspecifici di flogosi

• Continua la “resistenza” a rimuovere il drenaggio per la ripetizione degli isolamenti di Enterococco F.

Caso clinico: infezione di liquido biliare da Enterococco

A partire da 11gg di trattamento con linezolid progressiva piastrinopenia, che in 2-3 gg scende sotto 30.000 mm3

Sostituzione Linezolid con Daptomicina

(10 mg/Kg ogni 48h per le prime 3 somministrazioni, poi 8 mg/kg a gg alterni per mantenimento)

Dopo 9 gg di trattamento/48h… somministraz. giornaliera a 6 mg/kg (Cl. Creat lievemente migliorata, >40 ml/min)

gg successivi… miglioramento graduale del quadro generale ma ripetizione isolamenti di Enterococco F. (continua tratt. con Daptomicina)

Caso clinico: infezione di liquido biliare da Enterococco

Non intenzione a rimuovere il tutore biliareAssenza di isolamenti di Enterococco da sangue, urina,

BAL, ferita chirurgica, ecc. nelle varie colture di sorveglianza

Eradicazione Ent. Faecium da liquido biliare in 26a gg e prolungamento terapia per ulteriori 5 gg

Tutore biliare (finalmente!) rimosso a 3gg dall’avvenuta negativizzazione bile

Effetti collaterali: incremento CPK tra 5 e10% rispetto al basale con regressione alla normalità dopo 6gg da sospensione trattamento

infezione di liquido biliare da Enterococcocommento

• Impiego di daptomicina per ovviare ad effetti collaterali ematologici di precedente terapia; piastrinopenia fenomeno sfavorevole in OLTx complicato

• Scelta ragionata per buona diffusione del F nel liquido biliare

• Lunga persistenza di Enterococco nel liquido biliare (permanenza di drenaggio), prolungata terapia mirata prima dell’eradicazione

• Possibile effetto sinergico e velocizzata eradicazione se associata Tigeciclina??

Daptomicina nel trattamento di infezione biliare da E. Faecium (VRE) commento

scelta di dosi a 10, poi 8mg/kg /48h in presenza di grave

insuff. renale…. e successivamente a 6 mg/kg/24h pur in

presenza di moderata insuff. Renale giustificata dal miglior

outcome osservato con dosi medio-alte in pz a rischio per

batteriemia

• Vari studi attestano % di successo >80% con impiego di alte dosi di Daptom. nelle infezioni da VRE

Vancomycin-resistant Enterococci (VRE)

• Enterococci have intrinsic resistance to B-lactam, aminoglycosides and co-trimazole

• Long survival in the environment > 1 week

• Cultured from environmental surfaces, hands and

equipments of healthcare worker

• Able to transfer vancomycin resistance to other bacteria

like MRSA• Co-colonisation and co-infection with MRSA reported

VRE: Clinical aspect

• VRE infection typically follows colonization (GI tract being the primary site)

• Colonization is asymptomatic and prolonged

• Risk factors for colonization– Critically ill– Multiple and prolonged antimicrobials– Immunocompromised (transplant / hematology

patients)– ICU / long-term care facility – Healthcare worker and their household contact

Caso clinico : Endocardite sinistra in OLTx

• Pz con complicanze addominali dopo trapianto di fegato, drenaggio chirurgico di raccolte infette (posit. per Esch. Coli)

• Isolamento da BAL di Aspergillo ed Enterobacter Cl. + batteriemia da MRSA

• Successive emocolture (in sequenza di alcuni gg) : Candida species poi Staf. Hemolyticus e poi Enterococco Faecium

• TAC toracoaddominale: addensamenti polmonari multipli; non significatività endoaddominale

• TEE: vegetazioni espansive su v. mitrale

non accompagnate da scompenso cardiaco e/o segni di interessamento cerebrale o splenico (Tac cerebri e addominale)

• Dopo diverse associazioni antibiotiche Terapia di mantenimento: Tigeciclina, merrem, voriconazolo e immunosoppressori

Caso clinico : Endocardite sinistra in OLTx

• Rimozione-sostituzione cateteri + associazione ai precedenti di daptomicina 10 mg/Kg/die

• Nei gg a seguire: graduale riduzione degli indici di flogosi, defervescenza

• Positività ematica per Gram negativi non più rilevata dopo 6-7 gg di terapia anti Gram -

• Staph Hemolyticus isolato fino a 12 gg ed Enterococco Faecium non più riscontrabile in circolo a partire da 19° g. Sospensione tigeciclina

• Consulenza cardiochirurgica: terapia non chirurgica vista l’assenza di scompenso e la mancanza di disseminazione sistemica

• prosecuzione di trattamento con Daptomicina perché TEE mostra ancora persistenza di vegetazioni valvolari

Caso clinico: endocardite sinistra

dopo trattamento prolungato a 10 mg/Kg con daptomicina progressiva riduzione dello spessore delle vegetazioni,

• TAC cerebrali periodiche senza segni di interessamento SNC

• Guarigione definitiva con scomparsa di vegetazioni su apparato valvolare senza chirurgia e sospensione Daptom. dopo 72 gg. ; non particolari effetti tossici da trattamento prolungato con daptomicina

Commentovegetazioni valvolari possibile causa di “dismissione”

intermittente di batteri • L’assenza di colonizzazioni da Enterococco a distanza

può essere stata favorita dalla bassa carica batterica ematica (effetto dell’alta concentrazione dell’antibiotico del buon effetto post-antibiotico e dell’elevata battericidia)

• l’elevata capacità dell’antibiotico di penetrare nel biofilm valvolare (documentato effetto di ridotta sopravvivenza cellulare in questo contesto) potrebbe aver contribuito alla riduzione dello spessore delle vegetazioni

Gli Enterococchi sono la terza causa di endocarditi infettive

• Risk factors for Enterococcus bacteremia and endocarditis

• Organ transplantation• Steroid /chemotherapy• TPN , Hemodialysis• Severe illness• Long-term antibiotics• Indwelling urinary catheters• Neutropenia• Mucositis

Antibioticoterapia anti G+ nel pz criticoAttività battericidica (concentrazione-dipendente) vs batteriostatica, e

capacità diffusive da considerare nello specifico quadro clinico• Germi G+ “difficili” considerevole aumento delle resistenze ai F

considerati di 1° scelta ( es glicopeptidi)

Antibioticoterapia anti G+ nel pz critico

• Quale dosaggio in caso di danno d’organo (es rene)?

• Quali dosaggi in corso di trattamento extracorporeo?

• Quale concentrazione nel siero desiderare per garantire la diffusione in tessuti profondi (siti “difficili”) “deep-seated infections may differ from bacteremia”

• Quale antibiotico nella lotta ai batteri in fase stazionaria di crescita?

Conclusioni• La sinergia professionale tra intensivista e spec. in

malattie infettive è essenziale per il controllo delle infezioni gravi e la gestione degli episodi epidemici

• Una tempestiva sinergia anche con il microbiologo è fondamentale per la individuazione-gestione delle resistenze batteriche

Grazie per l’attenzione