Hipocarbia e prognóstico adverso na encefalopatia hipóxico-isquêmica neonatalHypocarbia and Adverse Outcome in Neonatal Hypoxic-Ischemic

EncephalopathyAthina Pappas, MD, Seetha Shankaran, MD, Abbot R. Laptook, MD, John C. Langer,

MS, Rebecca Bara, RN,Richard A. Ehrenkranz, MD, Ronald N. Goldberg, MD, Abhik Das, PhD, Rosemary D.

Higgins, MD,Jon E. Tyson, MD, MPH, and Michele C. Walsh, MD, MS, for the Eunice Kennedy

Shriver National Institute ofChild Health and Human Development Neonatal Research Network*

Apresentação: Klésia dos Reis Santos Núbia Mendonça Ferreira Borges

Rúbia ArakakiCoordenação: Paulo R Margotto

Internato Pediatria - HRAS/ SES-DFEscola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)

24/04/20111

www.paulomargotto.com.br

J Pediatr 2011;158:752-8

Ddas Klésia, Rúbia e Núbia

INTRODUÇÃO

Introdução• pH e PCO2 podem modular a lesão neuronal em

recém-nascido (RN) com encefalopatia hipóxico-isquêmica (EHI), por afetarem:

- tônus vascular- fluxo sangüíneo cerebral- oxigenação cerebral• PCO2 baixa (hiperventilação) associada a lesões

cerebrais=> pode restaurar autorregulação cerebral e compensar acidose metabólica, evitando danos maiores.

Introdução• Efeitos negativos da hipocapnia (ou hipocarbia):- vasoconstricção cerebral- redução da PaO2

- diminuição da liberação do O2 da hemoglobina- excitabilidade neuronal excessiva devido à demanda

aumentada de O2

• Em modelos animais a hipocapnia levaria à fragmentação do DNA nuclear, redução de ADP/ATP, e alterações neuronais e mitocondriais que levam à apoptose.

Introdução• Hipocapnia no RN pré-termo (PT) está associada

à:- leucomalácia periventricular- paralisia cerebral- déficits do neurodesenvolvimento • Klinger et al => hiperoxia e hipocapnia episódicas

nas primeiras 2 horas de vida estão associadas ao risco aumentado de lesão cerebral após EHI, e tratamento agressivo precoce e reanimação podem ser contributivos.

Introdução• Hipocapnia na EHI reflete:- gravidade da lesão neural (prod. baixa de CO2). - próprio drive respiratório do lactente e capacidade

para corrigir acidose metabólica. • Frio afeta hipocapnia=> hipotermia diminui consumo

de energia cerebral em 5,3% a cada 1°C de redução da temp. do cérebro <38,2°C e reduz taxa metabólica basal em 25%-30% a 33°C.

• Lactente em resfriamento corporal requer menor volume min. para manter normocapnia.

Introdução• O estudo hipotetiza que lactentes expostos à

hipocapnia logo após EHI podem ter risco aumentado de morte ou desabilidade.

• Analisa a associação entre hipocapnia grave isolada (PCO2 mín.) e exposição cumulativa à PCO2 <35 mmHg nas primeiras 16 horas de vida e prognóstico adverso em 18-22 meses (morte ou incapacidade moderada a grave) entre participantes do estudo de resfriamento corporal para EHI neonatal (Rede de Pesquisa Neonatal do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano Eunice Kennedy Shriver - NICHD).

MÉTODOS

Métodos• Estudo secundário ao ensaio randomizado do

NICHD de resfriamento do corpo inteiro de RN com EHI com idade gestacional > 36 semanas, admitidas no hospital dentro das primeiras 6 horas de vida com acidose grave e/ou complicações perinatais e reanimação ao nascimento. Realizado nos centros do NICHD, aprovado pelo comitê de revisão institucional e consentimento obtido dos pais ou responsáveis de cada participante (Shankaran et al)

Métodos• Múltiplos registros prospectivos de gases

sanguíneos, antes e após randomização.• Grupo da hipotermia tive temperatura dos gases

sanguíneos corrigida para 37°C.• Hipotermia=> aumenta pH e reduz PCO2,

comparada à temperatura normal.• Tratamento pH-stat (correção da temp.)=>

ventilação mecânica e retenção de CO2 controlados externamente para manter pH e PCO2 normais dos valores corrigidos de temp.

Correção da temperatura dos gases sanguíneos

• Alfa-stat versus pH-stat:- Hipótese alfa-stat: grau de ionização (alfa) dos

grupos imidazol de proteínas intracelulares permanece constante apesar das mudanças de temperatura e o valor ideal para o pH varia com a temperatura.

- Hipótese pH-stat: teoria alternativa à de alfa-stat e argumenta que o pH deve ser mantido constante apesar das mudanças de temperatura.

http://www.anaesthesiamcq.com/AcidBaseBook/ab1_6.php

OBSERVAÇÃO: DEFININDO alfa-start versus ph-stat

Métodos• Foco do estudo=> PCO2 mínima e exposições

cumulativas à PCO2 <35 mmHg (calculada pela diferença entre 35 mmHg e a PCO2 amostral, multiplicado pela duração do tempo gasto abaixo de 35 mmHg).

• PCO2 máxima e exposição cumulativa à hipercapnia também foram examinadas=> por ser independentemente associada ao desfecho neurológico.

Métodos• Avaliação do desenvolvimento neurológico:- avaliação da paralisia cerebral- desabilidade funcional (classif. modificada do

sistema motor grosseiro [GMFCS] de Palisano)- Escalas Bayley de Desenvolvimento Infantil,

segunda edição. • Classificação da desabilidade:- moderada - grave

Métodos• Características clínicas maternas e neonatais

entre crianças com e sem hipocapnia foram comparadas por Testes t para variáveis contínuas e Testes x² (quiquadrado) para categóricas.

• Teste U de Mann-Whitney (Wilcoxon Rank Sum Test ou Teste da Soma dos Postos)=> usado para análise de associações não ajustadas entre PCO2 mínima, PCO2 máxima, diferença entre PCO2 mínima e máxima, e desvio padrão da PCO2, e resultados.

Métodos• Regressão logística=> usada para avaliar a

relação entre as variáveis de concentrações de CO2 e de morte/desabilidade.

• Ajuste de pH=> importante por este ter variado significativamente entre crianças com e sem hipocapnia, e para ter certeza de que hipocapnia não era meramente um marcador substituto para a mais grave acidose respiratória inicial com compensação.

Métodos• pH sistêmico=> não é um bom indicador de pH

do tronco cerebral, que pode regular o esforço respiratório e PCO2 subsequentes.

• Outras variáveis foram analisadas para controle dos efeitos do tratamento e da gravidade da lesão inicial: grupo de tratamento (+/- hipotermia), centro, nível inicial de encefalopatia, presença clínica de convulsões, tempo de respiração espontânea, e dias em ventilação mecânica.

Métodos

• Índice de Ajustamento (Goodness-of-Fit) entre modelos foram comparados pela área abaixo da curva (c-statistics).

• Ainda foram feitas análises de subgrupos: - relação entre hipocapnia e resultados adversos

para o grupo hipotermia e o grupo de terapia intensiva sozinho, separadamente.

- interação entre hipocapnia e hiperoxia (PaO2> 100 mm Hg ou 200 mm Hg), e hiperoxia e morte/desabilidade.

RESULTADOS

Resultados

A tabela I mostra características maternas e neonatais e não houveram diferenças significativas entre os grupos.

Características maternas e neonatais

Resultados• Análise detalhada dos gases sanguíneos estavam

disponíveis durante as primeiras 12 horas de intervenção, o que corresponde às primeiras 16 horas de vida(± 2,2 horas, em média),em 204 dos 208 lactentes.

• A primeira coleta sanguínea pós natal, foi considerada como fonte da amostra para análise gasosa(150 arteriais,39 venosas,12 capilares e 3 desconhecidas).

• A média do PCO₂(e IQR*) da primeira medida sanguínea pós natal, era de 33 mmHg(IQR,27 mmHg);no momento da randomização era 32mmHg(IQR,12 mmHg);após 4 horas era 32mmHg(IQR,14.5mmHg),35mmHg após 8 horas(IQR,12 mmHg) e 34 mmHg(IQR,12mmHg) após 12 horas de intervenção(os RN tinham cerca de 16.9 horas de vida).*IQR: intervalo interquartil

Resultados

A distribuição de frequência encontra-se dividida em partes iguais.

Medidas cumulativas de exposição à hipocarbia.

Resultados• Crianças no percentil >50 com hipocarbia tiveram baixo pH

no cordão,baixo peso e probabilidade significativamente maior de convulsões quando comparadas àquelas com hipocarbia no percentil<50 ou sem hipocarbia.

• Verificaram ainda que aquelas com hipocarbia cumulativa no percentil >50 eram mais frequentemente transfundidos e tinham maior base excess em comparação àquelas com hipocarbia cumulativa no percentil <50.Esses também apresentaram um menor índice de Apgar no 10ºmin e precisaram de mais tempo para iniciar respiração espontânea em relação aos que não tiveram hipocarbia.

Preditores de desfechos negativos (morte/desabilidade)

Resultados• Realizada regressão logística múltipla para

estimar a relação entre mínima, máxima PCO₂ e flutuações na PCO₂ com morte/desabilitação demonstrou que apenas a mínima PCO₂ foi significante como preditor de efeito futuro.

• Exposição à hipocarbia moderada(PCO₂<35mmHg) também foi associada com o desfecho combinado de morte ou invalidez.

Resultados• Foi significante o tempo de respiração

espontânea >10 min quando associada à morte ou desabilidade(P<0,001),assim como o número de dias no ventilador(P<0,009),pH(P>0,005) e hipocarbia cumulativa(P>0,049).

Resultados

Morte ou incapacidade aumenta de acordo com o aumento da hipocarbia cumulativa(35% nos neonatos sem nenhuma exposição, contra 64% no grupo com maior exposição).

Taxa do prognóstico primário com oaumento cumuulativo da exposição a hipocapnia (<35mmHg)

DISCUSSÃO eCONCLUSÃO

• Foi encontrada uma associação entre hipocarbia imediatamente após o nascimento de neonatos com EHI e um pior prognóstico.

• Baixas concentrações de CO2 nas primeiras 16h de vida foram associadas a um alto risco de morte ou desabilidade (diretamente relacionado ao grau de severidade da hipocarbia).

• A PCO2 mínima e a PCO2<35mmHg foram associadas a um pior prognóstico dos 18 aos 22 meses de idade.

Discussão/Conclusão

Discussão/Conclusão• Ainda é necessário determinar se a hipocarbia é um marcador precoce

ou um fator de risco para pior prognóstico relacionado ao neurodesenvolvimento.

• Embora lactentes não ventilados ou com suporte ventilatório possam apresentar hipocarbia, eles raramente têm concentração de PCO2<25mmHg.

• Há estudos que mostram uma baixíssima incidência e severidade de hipocarbia entre neonatos com EHI. (Relatos em lactentes com encefalopatia leve e moderada depressão respiratória)

• A maioria dos lactentes do estudo em questão receberam uma significativa assistência ventilatória e reanimação ao nascimento, portanto, o tratamento precoce pode ter contribuído para hipocarbia.

Discussão/Conclusão• Baixas concentrações de PCO2 podem ter sido produzidas pela

combinação da intervenção, da severidade da injúria cerebral, (diminuição na produção de CO2) e do drive respiratório dos lactentes e por haver correção da acidose metabólica.

• Consideração importante: a hipocarbia é um fator de risco modificável ou simplesmente um marcador de pior prognóstico?

(evitar hipocapnia nas primeiras 16 horas de vida (coincide com o período de reperfusão) melhoraria o prognóstico?)

• Klinger ET AL relataram que a hipocarbia em associação com a hiperoxia poderia ser danosa após a HIE.

• Um estudo de coorte retrospectivo com 218 lactentes nascidos entre 1985 e 1995 tratados no Hospital Pediátrico de Toronto mostrou que a hipocarbia e hiperóxia ocorridas em duas horas de vida foram associadas com o aumento do risco de morte ou desabilidade, sendo maior em lactentes que apresentavam ambos.

Discussão/Conclusão

• Este estudo não encontrou uma associação entre hiperoxia e morte ou desabilidade, no entanto, o tempo de respiração espontânea foi fortemente associado com pior prognóstico.

• Os gases sanguíneos em nosso estudo tiveram a temperatura corrigida de acordo com o grupo de hipotermia, o que pode ter influenciado em nossos resultados.

• A correção da temperatura dos gases do sangue para a hipotermia terapêutica leve na HIE neonatal é controversa.

Discussão/Conclusão

• Dados favorecendo a correção de temperatura contra a não correção em neonatos HIE são limitados, é necessário mais investigação .

• Esse estudo levanta importantes questões quanto a complexidade de um tratamento ventilatório pós-natal precoce e neonatos com EIH.

Discussão/ConclusãoImportantes questões a serem consideradas incluem:

– Os tratamentos alfa-stat ou pH stat são melhores para hipotermia em neonatos com EIH?

– Lactentes resfriados poderiam ser colocados em baixos parâmetros de ventilação inicial ou desmamados mais rapidamente por terem uma baixa taxa metabólica (e consequentemente uma baixa produção de CO2)?

– Evitar a hipocarbia melhoraria o resultado?

– A hipercarbia e a oxigenação alterariam o prognóstico?

Discussão/Conclusão

• Nem a PCO2máxima nem a exposição cumulativa a hipercarbia (hipercapnia) foram associadas a desfechos em nosso estudo.

• No entanto, esses resultados poderia ser interpretados com cautela porque alguns lactentes tiveram hipercarbia durante esse breve e muito precoce intervalo de tempo.

• A hipercarbia pode ter surgido mais tarde no curso da EHI ou após a extubação e isso não foi avaliado no estudo.

Discussão/ConclusãoExistem ainda mais limitações no estudo:• O estudo teve o baixo poder de responder se existe uma interação entre

hipocarbia e desfechos em neonatos tratados com cuidados intensivos individualmente.

• Foi avaliado um período de tempo muito breve (12h de intervenção).

• Os valores de PCO2 no nosso estudo foram obtidos a partir da combinação de amostras de sangue arterial, venoso e capilar e pode ter hipoestimado o grau global de hipocarbia.

• Inclusive, a severidade da hipocarbia pode ter sido afetada pela nossa estratégia clínica de corrigir a temperatura das amostras dos gases sanguíneos.

• Lactentes com significativa injúria cerebral poderiam ter padrões espontâneos de hiperventilação e de hipoventilação, que poderia conduzir a significantes flutuações intermitentes na PCO2 entre as medidas dos gases sanguíneos.

Discussão/Conclusão• A amostragem contínua de PCO2 poderia ser uma boa medida desse

fenômeno, mas essa amostragem é tecnicamente muito difícil para crianças resfriadas.

• As técnicas atuais de monitorização transcutânea não foram factíveis com o corpo inteiro resfriado e uma contínua monitorização de CO2 por capnografia necessita de precisão adequada.

• Seria preferível que as amostras arteriais dos participantes tivessem a temperatura corrigida dos gases sanguíneos.

• Dentro dos mecanismos da injúria, é necessário o auxílio de monitoramento cerebral adjuvante, estudos de fluxo sanguíneo cerebral e de neuroimagem.

• Essas considerações podem guiar futuros estudos sobre neonatos com EHI.

Abstract

Consultem excelente Conferência da Dra. Judy Aschner (EUA)

Manuseio do pH e PaCO2 na UTIAutor(es): Judy Aschner (EUA). Realizado por Paulo R. Margotto

Abrir o eslide e clicar aqui!

Consultem também:

MONITORIZAÇÃO DO DIÓXIDO DE CARBONO EXPIRADO NA UNIDADE DE TERAPIA INTENSIVA NEONATALAutor(es): Rozycki, H J Gregory, D S Marshall M K Malloy R Wiswell T E. Pediatrics Volume 1, Nº 4, Abril 1998.

Ambos extremos da pressão parcial de dióxido de carbono e a magnitude da flutuação são associados com severa hemorragia intraventricular nos recém-nascidos pré-termos Autor(es): Jorge Fabres, Waldemar A. Carlo, Vivien Phillips, George Howard and Namasivayam Amba. Apresentação:Marília Higino de Carvalho

HIPOCAPNIA EM RECEM NASCIDOS PREMATUROS COM LEUCOMALÀCIA PERIVENTRICULAR. A RELAÇÃO ENTRE HIPOCAPNIA E VENTILAÇÃO MECÂNICA.Autor(es): Apresentação:Dra. Luciene Coordenação: Dr. Paulo R. Margotto

Dda Klésia, Dr.Paulo R. Margotto,Dda Rúbia e Dda. NúbiaESCS!

OBRIGADA