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2. 5/17/07 5:58:09 AM 3. Goodman & Gilman Las bases farmacolgicas de laTERAPUTICAiPreliminares.indd i5/17/07 6:03:24 AM 4. iiContenidoE D I T O RLaurence L. Brunton, PhD Professor of Pharmacology and Medicine University of California San Diego School of Medicine La Jolla, CaliforniaE D I T O R E SA S O C I A D O SJohn S. Lazo, PhD Allegheny Foundation Professor of Pharmacology University of Pittsburgh School of Medicine Pittsburgh, PennsylvaniaKeith L. Parker, MD, PhD Professor of Internal Medicine and Pharmacology Wilson Distinguished Professor of Biomedical Research Chief, Division of Endocrinology and Metabolism University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, TexasPreliminares.indd ii5/17/07 6:03:29 AM 5. iiiContenidoGoodman & Gilman Las bases farmacolgicas de laTERAPUTICA Undcima edicinT r a d u c c i n :Dr. Jos Rafael Blengio Pinto Dr. Jorge Orizaga Samperio Dra. Ana Mara Prez-Tamayo RuizMXICO BOGOT BUENOS AIRES CARACAS GUATEMALA LISBOA MADRID NUEVA YORK SAN JUAN SANTIAGO SAO PAULO AUCKLAND LONDRES MILN MONTREAL NUEVA DELHI SAN FRANCISCO SINGAPUR ST. LOUIS SIDNEY TORONTOPreliminares.indd iii5/17/07 6:03:29 AM 6. ivContenidoDirector editorial: Alejandro Bravo Valdz Supervisor de edicin: Gabriel Gonzlez Loyola Correccin de estilo: Elia Olvera Martnez, Carmen Bermdez Martnez, Eduardo Grijalva Gmez, Marco A. Contreras Supervisor de produccin: Olga Snchez NavarreteNOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirn cambios de la teraputica. El(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosicacin medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicacin. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparacin de la obra garantizan que la informacin contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha informacin se obtengan. Convendra recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habr que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la informacin de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administracin. Esto es de particular importancia con respecto a frmacos nuevos o de uso no frecuente. Tambin deber consultarse a los laboratorios para recabar informacin sobre los valores normales.GOODMAN & GILMAN LAS BASES FARMACOLGICAS DE LA TERAPUTICA Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorizacin escrita del editor.DERECHOS RESERVADOS 2007, respecto a la undcima edicin en espaol por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C. V. A subsidiary of The McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongacin Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegacin lvaro Obregn C. P. 01376, Mxico, D. F. Miembro de la Cmara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. nm. 736 ISBN 970-10-5739-2 Translated from the eleventh english edition of: Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics By: Laurence L. Brunton, John S. Lazo, Keith L. Parker Copyright 2006, 2001, 1996, 1990, 1985, 1980, 1975, 1970, 1965, 1955, 1941 by McGraw-Hill Companies All Rights Reserved ISBN: 0-07-142280-3 1234567890 Impreso en ColombiaPreliminares.indd iv09865432107 Printed in Colombia5/17/07 6:03:29 AM 7. vContenidoCOM IT ASESOR PAR A L A R EVI SIN CI ENTF IC A DE L A EDICIN EN ESPAOLDr. Carlos BarattiDr. Roberto Medina SantillnProf. Titular Ctedra de Farmacologa Facultad de Farmacia y Bioqumica Universidad de Buenos Aires, ArgentinaProfesor Titular en la Divisin de Posgrado Escuela Superior de Medicina Instituto Politcnico Nacional, Mxico D.F., MxicoDra. Mara Margarita Salazar-BookamanDr. Guillermo Di GirolamoPh.D. en Farmacologa Coordinadora del Postgrado de Farmacologa, Facultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela Jefe Departamento de Asignaturas Biolgicas Aplicadas Facultad de Farmacia, Universidad Central de Venezuela Miembro de ASPETProfesor Titular de Farmacologa Escuela de Medicina Universidad Favaloro Buenos Aires, ArgentinaDr. Rafael Hernndez-HernndezDr. Alfonso Velasco MartnProfesor Titular Coordinador de la Unidad de Farmacologa Clnica y Consulta de Hipertensin Universidad Centro Occidental Lisandro Alvarado -UCLA Facultad de Medicina Ctedra de Farmacologa Barquisimeto -Estado Lara, VenezuelaCatedrtico de Farmacologa Universidad de Valladolid, EspaaDr. Manuel Velasco Profesor Titular Universidad Central de Venezuela Escuela Jos Mara Vargas Facultad de Medicina Unidad de Farmacologa Clnica Departamento de Ciencias Fisiolgicas Ctedra de Farmacologa Caracas, Venezuela, SADr. Alfonso Domnguez Gil-Hurl Catedrtico de Farmacia y Tecnologa Farmacutica Facultad de Farmacia. Universidad de Salamanca Acadmico de Nmero de la Real Academia Espaola de Farmacia Jefe de Servicio de Farmacia Hospital Universitario de Salamanca, Espaa.Dr. Francisco Javier Rosa Alemn Magster Scientarium en Farmacologa. MSc Actualmente nalizando PhD en Ciencias Mdicas Universidad Central de Venezuela Profesor Titular de Farmacologa Jefe del Laboratorio de Estudios Cardiovasculares y Neurociencias Dpto. de Ciencias Fisiolgicas. Escuela de Ciencias de la Salud Universidad de Oriente UDO Ctedra de Farmacologa Ciudad Bolvar -Estado Bolvar. Investigador adjunto Laboratorio de Estudios Cardiovasculares Escuela J.M. Vargas Universidad Central de Venezuela Venezuela.vPreliminares.indd v5/17/07 6:03:29 AM 8. viPreliminares.indd viContenido5/17/07 6:03:30 AM 9. viiContenidoCONTENIDOColaboradores / xiii Asesores de los editores / xix Prefacio / xxi Prefacio de la primera edicin / xxiiiSECCIN I PRINCIPIOS GENERALES11. Farmacocintica y farmacodinamia Dinmica de la absorcin, distribucin, accin y eliminacin de los frmacos / 1 Iain L. O. Buxton2. Transportadores de membrana y respuesta a los frmacos / 41 Kathleen M. Giacomini y Yuichi Sugiyama3. Metabolismo de frmacos / 71 Frank J. Gonzalez y Robert H. Tukey4. Farmacogentica / 93 Mary V. Relling y Kathleen M. Giacomini5. La ciencia de la farmacoterapia / 117 John A. OatesSECCIN II FRMACOS CON ACCIONES EN LAS UNIONES SINPTICAS Y NEUROEFECTORAS1376. Neurotransmisin Sistemas nerviosos autnomo y motor somtico / 137 Thomas C. Westfall y David P. Westfall7. Agonistas y antagonistas de los receptores muscarnicos / 183 Joan Heller Brown y Palmer Taylor8. Anticolinesterasa / 201 Palmer Taylor9. Agentes que actan en la unin neuromuscular y en los ganglios autnomos / 217 Palmer Taylor10. Agonistas y antagonistas adrenrgicos / 237 Thomas C. Westfall y David P. WestfallviiPreliminares.indd vii5/17/07 6:03:30 AM 10. viiiContenido11. Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina (serotonina) / 297 Elaine Sanders-Bush y Steven E. MayerSECCIN III FRMACOS CON ACCIN EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL31712. Neurotransmisin y sistema nervioso central / 317 Floyd E. Bloom13. Anestsicos generales / 341 Alex S. Evers, C. Michael Crowder y Jeffrey R. Balser14. Anestsicos locales / 369 William A. Catterall y Ken Mackie15. Gases teraputicos. Oxgeno, dixido de carbono, xido ntrico y helio / 387 Brett A. Simon, Eric J. Moody y Roger A. Johns16. Hipnticos y sedantes / 401 Dennis S. Charney, S. John Mihic y R. Adron Harris17. Farmacoterapia de la depresin y de los trastornos de ansiedad / 429 Ross J. Baldessarini18. Farmacoterapia de las psicosis y las manas / 461 Ross J. Baldessarini y Frank I. Tarazi19. Farmacoterapia de las epilepsias / 501 James O. McNamara20. Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central / 527 David G. Standaert y Anne B. Young21. Analgsicos opioides / 547 Howard B. Gutstein y Huda Akil22. Etanol / 591 Michael F. Fleming, S. John Mihic y R. Adron Harris23. Adiccin y abuso de drogas / 607 Charles P. OBrienSECCIN IV AUTACOIDES: FARMACOTERAPIA DE LA INFLAMACIN62924. Histamina, bradicinina y sus antagonistas / 629 Randal A. Skidgel y Ervin G. ErdsPreliminares.indd viii5/17/07 6:03:30 AM 11. ixContenido25. Autacoides derivados de lpidos: eicosanoides y factor activador plaquetario / 653 Emer M. Smyth, Anne Burke y Garret A. FitzGerald26. Agentes analgsicos-antipirticos y antiinamatorios; farmacoterapia de la gota / 671 Anne Burke, Emer Smyth y Garret A. FitzGerald27. Farmacoterapia del asma / 717 Bradley J. UndemSECCIN V FRMACOS QUE AFECTAN LAS FUNCIONES RENAL Y CARDIOVASCULAR73728. Diurticos / 737 Edwin K. Jackson29. Vasopresina y otros frmacos que afectan la conservacin renal de agua / 771 Edwin K. Jackson30. Renina y angiotensina / 789 Edwin K. Jackson31. Tratamiento de la isquemia del miocardio / 823 Thomas Michel32. Teraputica de la hipertensin / 845 Brian B. Hoffman33. Farmacoterapia de la insuciencia cardaca congestiva / 869 Thomas P. Rocco y James C. Fang34. Antiarrtmicos / 899 Dan M. Roden35. Farmacoterapia para hipercolesterolemia y dislipidemia / 953 Robert W. Mahley y Thomas P. BersotSECCIN VI MEDICAMENTOS QUE AFECTAN LA FUNCIN GASTROINTESTINAL96736. Farmacoterapia de la acidez gstrica, lceras ppticas y enfermedad por reujo gastroesofgico / 967 Willemijntje A. Hoogerwerf y Pankaj Jay Pasricha37. Tratamiento de trastornos de la motilidad intestinal y del ujo de agua; antiemticos; frmacos utilizados en enfermedades biliares y pancreticas / 983 Pankaj Jay Pasricha38. Farmacoterapia de enfermedades inamatorias del intestino / 1009 Joseph H. Sellin y Pankaj Jay PasrichaPreliminares.indd ix5/17/07 6:03:31 AM 12. xContenidoSECCIN VII QUIMIOTERAPIA DE INFECCIONES PARASITARIAS102139. Quimioterapia de infecciones por protozoos: Paludismo / 1021 Theresa A. Shapiro y Daniel E. Goldberg40. Quimioterapia de infecciones por protozoos: Amebosis, Giardiosis, Tricomonosis, Tripanosomosis, Leishmaniosis y otras infecciones por protozoos / 1049 Margaret A. Phillips y Samuel L. Stanley, Jr.41. Quimioterapia de las helmintosis / 1073 Alex Loukas y Peter J. HotezSECCIN VIII FARMACOTERAPIA DE LAS ENFERMEDADES MICROBIANAS109542. Principios generales de la antibioticoterapia / 1095 Henry F. Chambers43. Sulfonamidas, trimetoprim-sulfametoxazol, quinolonas y frmacos contra infecciones de las vas urinarias / 1111 William A. Petri, Jr.44. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibiticos lactmicos / 1127 William A. Petri, Jr.45. Aminoglucsidos / 1155 Henry E. Chambers46. Inhibidores de la sntesis de protena y otros antibacterianos / 1173 Henry E. Chambers47. Antibioticoterapia de la tuberculosis, la enfermedad causada por el complejo Mycobacterium avium y la lepra / 1203 William A. Petri, Jr.48. Antimicticos / 1225 John E. Bennett49. Antivricos (no retrovricos) / 1243 Frederick G. Hayden50. Antirretrovricos y tratamiento de la infeccin por VIH / 1273 Charles FlexnerPreliminares.indd x5/17/07 6:03:31 AM 13. xiContenidoSECCIN IX QUIMIOTERAPIA DE ENFERMEDADES NEOPLSICAS131551. Frmacos antineoplsicos / 1315 Bruce A. Chabner, Philip C. Amrein, Brian J. Druker, M. Dror Michaelson, Constantine S. Mitsiades, Paul E. Goss, David P. Ryan, Sumant Ramachandra, Paul G. Richardson, Jeffrey G. Supko y Wyndham H. WilsonSECCIN X INMUNOMODULADORES 52. Inmunosupresores, tolergenos e inmunoestimulantes / 1405 Alan M. Krensky, Flavio Vincenti y William M. BennettSECCIN XI FRMACOS QUE ACTAN EN SANGRE Y RGANOS HEMATOPOYTICOS 53. Frmacos hematopoyticos Factores del crecimiento, minerales y vitaminas / 1433 Kenneth Kaushansky y Thomas J. Kipps54. Coagulacin sangunea y anticoagulantes, trombolticos y antiplaquetarios / 1467 Philip W. Majerus y Douglas M. TollefsenSECCIN XII HORMONAS Y SUS ANTAGONISTAS143355. Hormonas hiposarias y sus factores de liberacin hipotalmicos / 1489 Keith L. Parker y Bernard P. Schimmer56. Frmacos tiroideos y antitiroideos / 1511 Alan P. Farwell y Lewis E. Braverman57. Estrgenos y progestgenos / 1541 David S. Loose y George M. Stancel58. Andrgenos / 1573 Peter J. Snyder59. Corticotropina; esteroides de la corteza suprarrenal y sus anlogos sintticos; inhibidores de la sntesis y efectos de las hormonas suprarrenales / 1587 Bernard P. Schimmer y Keith L. ParkerPreliminares.indd xi5/17/07 6:03:31 AM 14. xiiContenido60. Insulina, hipoglucemiantes orales y propiedades farmacolgicas del pncreas endocrino / 1613 Stephen N. Davis61Agentes que modican la homeostasia de iones minerales y el recambio de hueso / 1647 Peter A. FriedmanSECCIN XIII DERMATOLOGA167962. Farmacologa dermatolgica / 1679 Lindy P. Fox, Hans F. Merk y David R. BickersSECCIN XIV OFTALMOLOGA170763. Farmacologa ocular / 1707 Jeffrey D. Henderer y Christopher J. RapuanoSECCIN XV TOXICOLOGA173964. Principios de toxicologa y tratamiento de la intoxicacin / 1739 Curtis D. Klaassen65. Metales pesados y sus antagonistas / 1753 Curtis D. KlaassenAPNDICES I.Principios de la redaccin de recetas e instrucciones para el apego a la prescripcin por parte del paciente / 1777 Iain L. O. BuxtonII.Diseo de regmenes de dosicacin, y optimacin de los mismos: datos farmacocinticos / 1787 Kenneth E. Thummel, Danny D. Shen, Nina Isoherranen y Helen E. Smithndice alfabtico / 1889Preliminares.indd xii5/17/07 6:03:31 AM 15. xiiiContenidoCOLABORADORESHuda Akil, MDDavid R. Bickers, MDCo-Director, Mental Health Research Institute; University of Michigan Ann Arbor, MichiganCarl Truman Nelson Professor/Chair Department of Dermatology Columbia University Medical Center New York, New YorkPhilip C. Amrein, MDFloyd E. Bloom, MDAssistant Professor of Medicine, Harvard Medical School; Physician, Massachusetts General Hospital Boston, MassachusettsProfessor Emeritus Department of Neuropharmacology The Scripps Research Institute La Jolla, CaliforniaRoss J. Baldessarini, MD Lewis E. Braverman, MDProfessor of Psychiatry (Neuroscience) Harvard Medical School Boston, Massachusetts; Director, Neuropharmacology Laboratory & Psychopharmacology Program McLean Division of Massachusetts General Hospital Belmont, MassachusettsChief, Section of Endocrinology, Diabetes, and Nutrition Boston Medical Center Professor of Medicine Boston University School of Medicine Boston, MassachusettsJoan Heller Brown, PhDJeffrey R. Balser, MD, PhDChair and Professor of Pharmacology Department of Pharmacology University of California, San Diego La Jolla, CaliforniaAssociate Vice Chancellor for Research The James Tayloe Gwathmey Professor of Anesthesiology and Pharmacology Vanderbilt University Medical Center Nashville, TennesseeAnne Burke, MB, BCh, BAO Assistant Professor of Medicine Hospital of the University of Pennsylvania Philadelphia, PennsylvaniaWilliam M. Bennett, MD Medical Director, Transplant Services Legacy Transplant Services Portland, OregonIain L. O. Buxton, DPh Professor of Pharmacology University of Nevada School of Medicine Reno, NevadaJohn E. Bennett, MD Head, Clinical Mycology Section Laboratory of Clinical Infectious Diseases, NIAID National Institutes of Health Bethesda, MarylandWilliam A. Catterall, PhD Professor and Chair Department of Pharmacology University of Washington Seattle, WashingtonThomas P. Bersot, MD, PhD Professor of Medicine University of California, San Francisco; Associate Investigator Gladstone Institute of Cardiovascular Disease San Francisco, CaliforniaBruce A. Chabner, MD Professor of Medicine, Harvard Medical School Clinical Director, Massachusetts General Hospital Cancer Center Boston, MassachusettsxiiiPreliminares.indd xiii5/17/07 6:03:32 AM 16. Colaboradores ContenidoxivHenry F. Chambers, MDAlan P. Farwell, MDProfessor of Medicine, UniversIty of California, San Francisco Chief, Division of Infectious Diseases San Francisco General Hospital San Francisco, CaliforniaAssociate Professor of Medicine Division of Endocrinology University of Massachusetts Medical School Worcester, MassachusettsDennis S. Charney, MDGarret A. FitzGerald, MDDean of Research Anne and Joel Ehrenkranz Professor Departments of Psychiatry, Neuroscience, and Pharmacology & Biological Chemistry Mount Sinai School of Medicine New York, New YorkChair, Department of Pharmacology Director, Institute for Translational Medicine and Therapeutics University of Pennsylvania Philadelphia, PennsylvaniaC. Michael Crowder, MD, PhD Associate Professor of Anesthesiology and Molecular Biology/ Pharmacology Washington University School of Medicine St. Louis, MissouriStephen N. Davis, MD Chief, Division of Diabetes, Endocrinology & Metabolism; Rudolph Kampmeier Professor of Medicine Professor of Molecular Physiology & Biophysics Vanderbilt University Medical Center Nashville, TennesseeBrian J. Druker, MD Investigator, Howard Hughes Medical Institute JELD-WEN Chair of Leukemia Research Oregon Health & Science University Cancer Institute Portland, OregonErvin G. Erds, MD Professor of Pharmacology and Anesthesiology University of Illinois at Chicago College of Medicine Chicago, IllinoisAlex S. Evers, MD Henry E. Mallinckrodt Professor and Head of Anesthesiology Professor of Internal Medicine and Molecular Biology and Pharmacology Washington University School of Medicine Anesthesiologist-in-Chief Barnes-Jewish Hospital St. Louis, MissouriMichael F. Fleming, MD, MPH Professor of Family Medicine University of Wisconsin Madison, WisconsinCharles Flexner, MD Associate Professor of Medicine, Pharmacology and Molecular Sciences, and International Health Johns Hopkins University Baltimore, MarylandLindy P. Fox, MD Instructor in Dermatology Department of Dermatology Yale University School of Medicine New Haven, ConnecticutPeter A. Friedman, PhD Professor of Pharmacology University of Pittsburgh School of Medicine Pittsburgh, PennsylvaniaKathleen M. Giacomini, PhD Professor and Chair, Department of Biopharmaceutical Sciences School of Pharmacy University of California, San Francisco San Francisco, CaliforniaDaniel E. Goldberg MD, PhD Professor of Medicine and Molecular Microbiology Washington University School of Medicine Investigator, Howard Hughes Medical Institute St. Louis, MissouriJames C. Fang, MDFrank J. Gonzalez, PhDMedical Director of Heart Transplantation and Circulatory Assistance Brigham and Womens Hospital Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Boston, MassachusettsChief, Laboratory of Metabolism Center for Cancer Research National Cancer Institute Bethesda, MarylandPreliminares.indd xiv5/17/07 6:03:32 AM 17. Colaboradores ContenidoxvPaul E. Goss, MD, PhD, FRCPC, FRCP (UK)Edwin K. Jackson, PhDProfessor of Medicine, Harvard Medical School, Director of Breast Cancer Research, MGH Cancer Center; Co-Director of the Breast Cancer Disease Program, DF/HCC; Avon Foundation Senior Scholar Boston, MassachusettsProfessor of Pharmacology Associate Director, Center for Clinical Pharmacology University of Pittsburgh School of Medicine Pittsburgh, PennsylvaniaHoward B. Gutstein, MD Associate Professor of Anesthesiology and Molecular Genetics MD Anderson Cancer Center Houston, TexasR. Adron Harris, PhDRoger A. Johns, MD, MHS Professor of Anesthesiology & Critical Care Medicine Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore, MarylandKenneth Kaushansky, MDDirector, Waggoner Center for Alcohol and Addiction Research University of Texas, Austin Austin, TexasHelen M. Ranney Professor and Chair Department of Medicine University of California, San Diego San Diego, CaliforniaFrederick G. Hayden, MDThomas J. Kipps, MD, PhDRichardson Professor of Clinical Virology Professor of Internal Medicine and Pathology University of Virginia School of Medicine Charlottesville, VirginiaProfessor of Medicine Deputy Director of Research, Moores Cancer Center University of California, San Diego La Jolla, CaliforniaJeffrey D. Henderer, MDCurtis D. Klaassen, PhDAssistant Professor of Ophthalmology Thomas Jefferson University School of Medicine and Assistant Surgeon Wills Eye Hospital Philadelphia, PennsylvaniaUniversity Distinguished Professor and Chair Department of Pharmacology, Toxicology & Therapeutics University of Kansas Medical Center Kansas City, KansasBrian B. Hoffman, MDAlan M. Krensky, MDProfessor of Medicine Harvard Medical School; Chief of Medicine VA Boston Health Care System Boston, MassachusettsShelagh Galligan Professor of Pediatrics Chief, Division of Immunology and Transplantation Biology Associate Dean for Childrens Health Stanford University School of Medicine Stanford, CaliforniaWillemijntje A. Hoogerwerf, MDDavid S. Loose, PhDAssistant Professor of Medicine University of Texas Medical Branch Galveston, TexasAssociate Professor & Director Department of Integrative Biology and Pharmacology University of Texas Houston Medical School Houston, TexasPeter J. Hotez, MD, PhD Professor and Chair, Department of Microbiology, Immunology Tropical Medicine The George Washington University Washington, DCNina Isoherranen, PhD Acting Assistant Professor Department of Pharmaceutics University of Washington Seattle, WashingtonPreliminares.indd xvAlex Loukas, PhD Senior Research Fellow Queensland Institute of Medical Research AustraliaKen Mackie, MD Professor of Anesthesiology Adjunct Professor of Physiology & Biophysics University of Washington Seattle, Washington5/17/07 6:03:33 AM 18. xviContenido ColaboradoresRobert W. Mahley, MD, PhDEric J. Moody, MDPresident, The J. David Gladstone Institutes Director, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease Senior Investigator, Gladstone Institute of Neurological Disease San Francisco, CaliforniaAssociate Professor Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine Johns Hopkins University Baltimore, MarylandPhilip W. Majerus, MDJohn A. Oates, MDProfessor of Medicine; Co-Chairman, Division of Hematology Washington University School of Medicine St. Louis, MissouriProfessor of Medicine and Pharmacology Vanderbilt University School of Medicine Nashville, TennesseeSteven E. Mayer, PhD Emeritus Professor of Pharmacology University of California, San Diego La Jolla, CaliforniaJames O. McNamara, MD Carl R. Deane Professor and Chair Department of Neurobiology Professor of Medicine (Neurology) Director, Center for Translational Neuroscience Duke University Medical Center Durham, North CarolinaHans F. Merk, MD Professor of Dermatology & Allergology University Hospital RWTH Aachen Aachen, GermanyM. Dror Michaelson, MD Instructor in Medicine Harvard Medical School; Physician, Massachusetts General Hospital Boston, MassachusettsThomas Michel, MD, PhD Professor of Medicine, Harvard Medical School Chief of Cardiology, VA Boston Healthcare System Senior Physician, Brigham & Womens Hospital Boston, MassachusettsS. John Mihic, PhD Associate Professor Section of Neurobiology and Waggoner Center for Alcohol & Addiction Research University of Texas at Austin Austin, TexasConstantine S. Mitsiades, MD, PhD Instructor in Medicine Department of Medical Oncology Dana Farber Cancer Institute Department of Medicine Harvard Medical School Boston, MassachusettsPreliminares.indd xviCharles P. OBrien, MD, PhD Professor of Psychiatry University of Pennsylvania Philadelphia, PennsylvaniaKeith L. Parker, MD, PhD Professor of Internal Medicine & Pharmacology Wilson Distinguished Professor of Biomedical Research Chief, Division of Endocrinology & Metabolism University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, TexasPankaj Jay Pasricha, MD Chief, Division of Gastroenterology and Hepatology Bassel and Frances Blanton Distinguished Professor of Internal Medicine Professor o Neuroscience & Cell Biology and Biomedical Engineering University of Texas Medical Branch Galveston, TexasWilliam A. Petri, Jr., MD, PhD Wade Hampton Frost Professor of Epidemiology Professor of Medicine, Microbiology, and Pathology Chief, Division of Infectious Diseases and International Health University of Virginia Health System Charlottesville, VirginiaMargaret A. Phillips, PhD Professor of Pharmacology University of Texas Southwestern Medical Center Dallas, TexasSumant Ramachandra, MD, PhD Vice President, Global Development-Oncology Schering-Plough Kenilworth, New JerseyChristopher J. Rapuano, MD Co-Director and Attending Surgeon, Cornea Service Co-Director, Refractive Surgery Department Wills Eye Hospital Professor, Jefferson Medical College of Thomas Jefferson University Philadelphia, Pennsylvania5/17/07 6:03:33 AM 19. xviiContenido ColaboradoresMary V. Relling, PharmDTheresa A. Shapiro, MD, PhDChair, Pharmaceutical Sciences St. Jude Childrens Research Hospital Professor, University of Tennessee Colleges of Pharmacy and Medicine Memphis, TennesseeWellcome Professor and Director Division of Clinical Pharmacology Departments of Medicine and Pharmacology and Molecular Sciences Johns Hopkins University School of Medicine Baltimore, MarylandPaul G. Richardson, MDDanny D. Shen, PhDClinical Director, Jerome Lipper Multiple Myeloma Center; Assistant Professor in Medicine, Harvard Medical School Boston, MassachusettsProfessor & Chair, Department of Pharmacy University of Washington Seattle, WashingtonThomas P. Rocco, MDBrett A. Simon, MD, PhDDirector, Clinical Cardiology VA Boston Health Care System West Roxbury, Massachusetts Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Boston, MassachusettsAssociate Professor of Anesthesiology/Critical Care Medicine and Medicine Vice Chair for Faculty Development Chief, Division of Adult Anesthesia Department of Anesthesiology and Critical Care Medicine Johns Hopkins University Baltimore MarylandDan M. Roden, MD, CM Director, Oates Institute for Experimental Therapeutics William Stokes Professor of Experimental Therapeutics Vanderbilt University Medical Center Nashville TennesseeRandal A. Skidgel, PhD Professor of Pharmacology University of Illinois at Chicago College of Medicine Chicago, IllinoisDavid P. Ryan, MDHelen E. Smith, RPh, PhDClinical Director, Tucker Gosnell Center for Gastrointestinal Cancers Massachusetts General Hospital Assistant Professor of Medicine, Harvard Medical School Boston, MassachusettsClinical Pharmacist/Research Associate University of Washington Seattle, WashingtonEmer M. Smyth, PhD Elaine Sanders-Bush, PhD Professor of Pharmacology and Psychiatry Vanderbilt University School of Medicine Nashville, TennesseeResearch Assistant Professor of Pharmacology University of Pennsylvania Philadelphia, PennsylvaniaPeter J. Snyder, MD Bernard P. Schimmer, PhD Professor of Medical Research and Pharmacology Banting & Best Department of Medical Research University of Toronto Toronto, Ontario, CanadaJoseph H. Sellin, MD Professor of Medicine Director, C2CREATE Inammatory Bowel Disease Center Division of Gastroenterology University of Texas Medical Branch Galveston, TexasPreliminares.indd xviiProfessor of Medicine University of Pennsylvania Philadelphia, PennsylvaniaGeorge M. Stancel, PhD Dean, Graduate School of Biomedical Sciences University of Texas Health Science Center at Houston and M.D. Anderson Cancer Center Houston, TexasDavid G. Standaert, MD, PhD Associate Professor of Neurology Massachusetts General Hospital Harvard Medical School Boston, Massachusetts5/17/07 6:03:33 AM 20. Colaboradores ContenidoxviiiSamuel L. Stanley, Jr., MDRobert H. Tukey, PhDProfessor of Medicine and Molecular Microbiology Director, Midwest Regional Center of Excellence for Biodefense and Emerging Infectious Diseases Research Washington University School of Medicine St. Louis, MissouriProfessor of Chemistry & Biochemistry and Pharmacology University of California, San Diego La Jolla, CaliforniaYuichi Sugiyama, PhD Professor and Chair Department of Molecular Pharmacokinetics Graduate School of Pharmaceutical Sciences University of Tokyo Tokyo, JapanJeffrey G. Supko, PhD Director, Clinical Pharmacology Laboratory Massachusetts General Hospital Cancer Center Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Boston, MassachusettsFrank I. Tarazi, PhD, MSc Associate Professor of Psychiatry and Neuroscience Harvard Medical School; Director, Psychiatric Neuroscience Laboratory Mailman Research Center McLean Division of Massachusetts General Hospital Belmont, MassachusettsBradley J. Undem, PhD Professor of Medicine Johns Hopkins Asthma and Allergy Center Baltimore, MarylandFlavio Vincenti, MD Professor of Clinical Medicine University of California, San Francisco San Francisco, CaliforniaThomas C. Westfall, PhD William Beaumont Professor and Chairman Department of Pharmacological and Physiological Science Saint Louis University School of Medicine St. Louis, MissouriDavid P. Westfall, PhD Dean, College of Science University of Nevada, Reno; Foundation Professor of Pharmacology University of Nevada School of Medicine Reno, NevadaPalmer Taylor, PhDWyndham H. Wilson, MD, PhDSandra and Monroe Trout Professor of Pharmacology Dean, Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Associate Vice Chancellor, Health Sciences University of California, San Diego La Jolla, CaliforniaSenior Investigator and Chief, Lymphoma Section Experimental Transplantation and Immunology Branch National Cancer Institute Bethesda, MarylandKenneth E. Thummel, MD Professor of Pharmaceutics Associate Dean for Research and New Initiatives University of Washington, School of Pharmacy Seattle, WashingtonAnne B. Young, MD, PhD Julieanne Dorn Professor of Neurology Harvard Medical School Cambridge, MassachusettsDouglas M. Tollefsen, MD, PhD Professor of Medicine Washington University Medical School St Louis, MissouriPreliminares.indd xviii5/17/07 6:03:34 AM 21. xixContenidoASESOR ES DE LOS EDITOR ESJeffrey R. Balser, MD, PhDMatthew A. Movsesian, MDVanderbilt UniversityUniversity of UtahDonald K. Blumenthal, PhDNelda Murri, PharmD, MBAUniversity of UtahUniversity of WashingtonDouglas Brown, MDPaul Ragan, MDVanderbilt UniversityVanderbilt UniversityJohn M. Carethers, MDSharon L. Reed, MDUniversity of California, San DiegoUniversity of California, San DiegoWilliam R. Crowley, PhDGeorge M. Rodgers. MD, PhDUniversity of UtahUniversity of UtahWolfgang Dillmann, MDDouglas E. Rollins, MD, PhDUniversity of California, San DiegoUniversity of UtahMerril J. Egorin, MDDavid M. Roth, PhD, MDUniversity of PittsburghUniversity of California, San DiegoJoshua Fierer, MDRichard Shelton, MDUniversity of California, San DiegoVanderbilt UniversityMichael B. Gorin, MD, PhDLawrence Steinman, MDUniversity of PittsburghStanford UniversityGlen R. Hanson, PhD, DDSStephen I. Wasserman, MDUniversity of UtahUniversity of California, San DiegoRaymond Harris, MDH. Steve White, PhDVanderbilt UniversityUniversity of UtahJ. Harold Helderman, MDJoseph L. Witztum, MDVanderbilt UniversityUniversity of California, San DiegoCharles L. James, PharmDJohn J. Zone, MDUniversity of California, San DiegoUniversity of UtahxixPreliminares.indd xix5/17/07 6:03:34 AM 22. xxPreliminares.indd xxContenido5/17/07 6:03:34 AM 23. xxiContenidoP R EFACIOAl enterarse que asumira la tarea de coordinar esta edicin, un colega respetado me advirti: Ten cuidado. No asumas a la ligera la edicin de La biblia. La reputacin del texto como la biblia de la farmacologa es un tributo a los ideales y el tesn de los autores originales, Alfred Gilman y Louis Goodman, quienes en 1941 sentaron los principios que han guiado las diez ediciones previas, de los cuales los coordinadores y yo no nos hemos apartado: correlacionar la farmacologa con las ciencias mdicas correspondientes, reinterpretar las acciones y los empleos de los frmacos dentro del marco de los avances en medicina y las ciencias biomdicas bsicas, destacar las aplicaciones de la farmacodinmica en la teraputica y elaborar una obra que sea til por igual a los estudiosos de la farmacologa y a los mdicos. A partir de la segunda edicin, incluida la presente, expertos en el tema se han ocupado de captulos individuales, algunos de reciente publicacin. Hemos insistido en principios bsicos y agregado captulos sobre transportadores y metabolismo de frmacos; su material explica innumerables interacciones medicamentosas y reacciones adversas. Hemos agregado un captulo sobre el nuevo campo de la farmacogentica, en constante avance, con la mira de individualizar la teraputica y saber la forma de que nuestra constitucin gentica inuye en nuestras reacciones a los frmacos y las drogas. En el captulo 5, La ciencia de la farmacoterapia, se expone la forma en que los principios bsicos de la farmacologa sustentan la atencin de cada enfermo. Se ha hecho una revisin exhaustiva de otros captulos, y otros ms han sido condensados o eliminados. La integracin de un texto hecho por mltiples participantes ha sido una tarea exigente en diversas formas para ellos y los coordinadores. Entre las tentaciones al parecer irresistibles y comprensibles al redactar un captulo estn el deseo de abarcar todo el tema, la urgencia de explicar el sistema de seales que enva la protena G y la inclinacin de describir detalladamente la historia de cada principio activo respecto al cual sea experto el autor, y citar todo lo importante publicado desde los das de Claudio Bernard hasta la fecha. Los riesgos mencionados, junto con el progreso incesante de los conocimientos, han generado enorme presin para incrementar el volumen del libro. Para contrarrestar dicha tendencia, el coordinador en jefe y los directores asociados intervenimos para eliminar repeticiones y textos dispensables. Presionamos insistentemente a los participantes basndonos en la rapidez y facilidad del correo electrnico para interactuaren nuestra tarea, para esclarecer y condensar, y elaborar de nuevo el texto, sin descuidar los principios de los autores originales y con la mira de conservar el carcter integral y exhaustivo, que es el sello del libro. Hemos buscado estandarizar la organizacin de los captulos, para que los estudiantes aborden fcilmente los apartados de siologa y farmacologa bsica, presentados con tipografa corriente en cada captulo, y el clnico y el experto se enteren de los detalles, en tipo pequeo, con encabezados identicables. Hemos intentado mejorar los cuadros y guras para resumir los conceptos y brindar abundante informacin. La edicin presente est ms compendiada que sus predecesoras, pero es tan completa como aquellas. A los participantes, un merecido y caro agradecimiento. Entre los participantes, valiosos por s mismos, agradecemos en particular sus contribuciones a la preparacin de este libro. Destacamos el trabajo de los profesores Keith Parker (UT Southwestern) y John Lazo (U. Pittsburgh). La profesora Nelda Murri (U. Washington) revis todos y cada uno de los captulos, con criterio agudo e implacable como farmacloga. Dos nuevos participantes de Nashville desempearon tareas esenciales: Lynne Hutchison trabaj capazmente como lo hizo en ediciones anteriores, coordin las actividades de participantes y de encargados editoriales y, por segunda vez, Chris Bell cotej referencias y arm la versin original. Adems de los encargados de la edicin, un experto revis todos y cada uno de los captulos, labor que agradece cumplidamente el coordinador general. Expresamos nuestra gratitud a los antiguos participantes que identicaron algunos de sus mejores trozos de ediciones anteriores.Tambin agradecemos a Janet Foltin y James Shanahan, encargados editoriales que laboraron para McGraw-Hill y que cuidaron la impresin, y a nuestras esposas, de las que recibimos apoyo y aliento incondicionales. Por ltimo, rindo tributo a mi amigo Alfred G. Gilman. Como maestro, mentor, investigador, encargado de varias ediciones de esta obra, premio Nobel, decano de un distinguido departamento de farmacologa y ahora decano de una prestigiada escuela de medicina, enriqueci con sus aportaciones el contenido del libro. Laurence Brunton SAN DIEGO, CALIFORNIA JULIO 1, 2005xxiPreliminares.indd xxi5/17/07 6:03:35 AM 24. xxiiPreliminares.indd xxiiContenido5/17/07 6:03:35 AM 25. xxiiiContenidoP R EFACIO DE L A P R I M ER A EDICINsea capaz de aplicar esta informacin en la prctica mdica. Este libro tambin se ha escrito para el mdico en ejercicio, a quien ofrece una oportunidad para estar actualizado sobre los avances recientes en teraputica, y para adquirir los principios bsicos necesarios para el uso racional de medicamentos en su prctica cotidiana. Los criterios para la seleccin de referencias bibliogrcas requieren un comentario. Obviamente es imprudente, si no es imposible, documentar todos los hechos incluidos en el tratado. Por tanto, se ha dado preferencia a artculos de revisin, a literatura sobre nuevos frmacos, y a contribuciones originales en campos controvertidos. En la mayor parte de las situaciones, slo se han citado las investigaciones ms recientes. Para estimular el uso libre de bibliografa, se hacen referencias principalmente a la literatura disponible en idioma ingls. Los autores agradecen encarecidamente a sus muchos colegas de la Yale University School of Medicine por su generosa ayuda y crticas. En particular, agradecen profundamente al Profesor Henry Gray Barbour, cuyo estmulo y recomendaciones constantes han sido inestimables.La elaboracin de este libro se ha guiado por tres objetivos: la correlacin de la farmacologa con las ciencias mdicas relacionadas; la reinterpretacin de los efectos de medicamentos y usos de los mismos, desde el punto de vista de los avances importantes en la medicina, e hincapi en las aplicaciones de la farmacodinmica a la teraputica. Aun cuando la farmacologa es una ciencia mdica bsica por derecho propio, toma ideas con libertad, y contribuye generosamente a los temas y las tcnicas de muchas disciplinas mdicas, clnicas y preclnicas. Por ende, la correlacin de informacin estrictamente farmacolgica con la medicina en conjunto es esencial para la presentacin apropiada de la farmacologa a estudiantes y mdicos. Asimismo, la reinterpretacin de los efectos de compuestos teraputicos bien establecidos, y los usos de los mismos, a la luz de los avances recientes en las ciencias mdicas, es una funcin de un tratado moderno de farmacologa, tan importante como la descripcin de frmacos nuevos. En muchas situaciones, esas interpretaciones nuevas exigen desviaciones radicales respecto a los conceptos aceptados, pero gastados, de los efectos de los medicamentos. Por ltimo, el objetivo primordial en todo el libro, como se indica en el ttulo, ha sido clnico. Esto es indispensable, porque los estudiantes de medicina deben aprender farmacologa, desde el punto de vista de los efectos de los medicamentos, y los usos de los mismos, en la prevencin y el tratamiento de la enfermedad. Para el estudiante los datos farmacolgicos en s son intiles a menos queLouis S. Goodman Alfred Gilman NEW HAVEN, CONNECTICUT 20 DE NOVIEMBRE DE 1940xxiiiPreliminares.indd xxiii5/17/07 6:03:35 AM 26. xxivPreliminares.indd xxivContenido5/17/07 6:03:35 AM 27. 1Captulo 1 / Farmacocintica y farmacodinamiaSECCIN IPrincipios generales CAPTULO1FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA Dinmica de la absorcin, distribucin, accin y eliminacin de los frmacos Iain L. O. BuxtonLa farmacoterapia ecaz requiere varios factores adems de una accin farmacolgica conocida sobre un tejido especco en un receptor particular. Cuando un frmaco penetra en el organismo, de inmediato el cuerpo empieza a trabajar sobre el mismo: lo absorbe, distribuye, metaboliza (biotransforma) y elimina. stos son los pasos de la farmacocintica. Adems, el frmaco acta en el organismo, interaccin para la que es esencial el concepto de un receptor farmacolgico, puesto que este receptor es el autor de la selectividad de la accin farmacolgica y de la relacin cuantitativa entre el frmaco y su efecto. Los mecanismos de la accin farmacolgica son los pasos de la farmacodinamia. El desarrollo cronolgico de la accin farmacolgica teraputica en el organismo puede comprenderse en trminos de farmacocintica y farmacodinamia (g. 1-1).I. FARMACOCINTICA: DINMICA DE LAABSORCIN, DISTRIBUCIN, METABOLISMO Y EXCRECIN DE LOS FRMACOSFACTORES FISICOQUMICOS EN LA TRANSFERENCIA DE LOS FRMACOS A TRAVS DE LAS MEMBRANAS La absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin de un frmaco suponen su paso a travs de las membranas celulares. Es indispensable conocer los mecanismos por medio de15/16/07 9:24:43 PM 28. 2Seccin I / Principios generalesFigura 1-1. Interrelacin de la absorcin, distribucin, fijacin, metabolismo y excrecin de un frmaco y su concentracin en los sitios de accin. No se muestra la posible distribucin y fijacin de los metabolitos en relacin con sus acciones potenciales a nivel de los receptores.los cuales los frmacos las atraviesan, as como las propiedades sicoqumicas de las molculas y las membranas que modican esta transferencia, para comprender la disposicin de los frmacos en el cuerpo humano. Las caractersticas de un frmaco que permiten pronosticar su desplazamiento y disponibilidad en los sitios de accin son su tamao y forma moleculares, grado de ionizacin, solubilidad relativa en lpidos de sus variantes ionizada y no ionizada y su enlace con las protenas sricas y tisulares (hsticas). En la mayor parte de los casos, el frmaco debe atravesar las membranas plasmticas de varias clulas para alcanzar su sitio de accin. Si bien las barreras para el desplazamiento de los frmacos pueden ser una sola capa de clulas (epitelio intestinal) o varias capas de clulas y protenas extracelulares adjuntas (piel), la membrana plasmtica representa la barrera ms comn que deben atravesar los frmacos.u osmticas a travs de la membrana, y de la magnitud del ujo de agua que puede arrastrar consigo molculas de frmacos. Sin embargo, las molculas de frmacos unidos a protenas son demasiado grandes y polares para este tipo de transporte. Por consiguiente, el desplazamiento a travs de la membrana por lo general se limita a los frmacos que se encuentran libres. El transporte paracelular cruzando los espacios intercelulares es suciente como para que el desplazamiento a travs de la mayor parte de los capilares quede limitado por la circulacin sangunea y no por otros factores (vase ms adelante en este captulo). Como se describe despus, este tipo de transporte es un factor importante en la ltracin a travs de las membranas glomerulares renales. Sin embargo, existen algunas excepciones importantes a tal tipo de difusin capilar, puesto que ciertos tejidos poseen uniones intercelulares estrechas y en ellas el transporte paracelular es muy limitado. Los capilares del sistema nervioso central (SNC) y de una gran variedad de tejidos epiteliales poseen uniones estrechas (vase ms adelante en este captulo). El ujo importante (masivo) de agua puede llevar consigo sustancias hidrosolubles pequeas, pero el transporte del ujo a granel se limita cuando la masa molecular del soluto es mayor de 100 a 200 daltones. Por lo tanto, la mayor parte de los frmacos liplos grandes deben atravesar la membrana celular misma.Membranas celulares. La membrana plasmtica est formada por unadoble capa de lpidos anpticos, con sus cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para formar una fase hidrfoba continua, y sus cabezas hidrlas orientadas al exterior. Las molculas de lpidos individuales en la doble capa varan con la membrana en particular, y se pueden mover en sentido lateral y organizarse con colesterol (p. ej., esngolpidos), y as dar a la membrana propiedades como uidez, exibilidad, gran resistencia elctrica e impermeabilidad relativa a molculas fuertemente polares. Las protenas de la membrana que estn dentro de la capa doble sirven como receptores, canales de iones, o transportadores que transducen vas de sealizacin elctricas y qumicas y constituyen blancos selectivos para la accin de medicamentos. Estas protenas algunas veces pueden asociarse a la caveolina y son secuestradas en caveolae, otras veces son expulsadas de las caveolae y otras ms se organizan en dominios de seales con abundante colesterol y esngolpido que no contiene caveolina. Las membranas celulares son relativamente permeables al agua, sea por difusin o por la corriente que originan las diferencias hidrostticasTransporte pasivo a travs de la membrana. Los frmacos atraviesan las membranas ya sea por transporte pasivo o por mecanismos que comprenden la participacin activa de ciertos componentes de la membrana. En el transporte pasivo, la molcula de frmaco penetra por difusin a lo largo de un gradiente de concentracin gracias a su solubilidad en la capa doble de lpidos. Este tipo de transferencia es directamente proporcional a la magnitud del gradiente de concentracin a travs de la membrana, al coeciente de reparto entre lpidos y agua del frmaco y a la supercie de la membrana que tiene contacto con el frmaco. Entre mayor es el coeciente de reparto, mayor ser la concentracin de frmaco en la membrana y ms rpida su difusin. Una vez que se alcanza un estado o condicin estable, la concentracin del frmaco libre es la misma en ambos lados de la membrana, siempre y cuando el frmaco no sea un electrlito. Para los compuestos inicos, las concentraciones estables dependen del gradiente electroqumico para el ion y de las diferencias en el pH a travs de la membrana, que modican el estado de ionizacin de la molcula de manera desigual en ambos lados de la membrana.5/16/07 9:24:45 PM 29. 3Captulo 1 / Farmacocintica y farmacodinamiatienen consecuencias obvias en la absorcin y la excrecin de medicamentos, como se mostrar ms especcamente en prrafos siguientes. El surgimiento de gradientes de concentracin de electrlitos dbiles a travs de membranas con un gradiente de pH es un proceso meramente fsico y no requiere de un sistema de transporte activo del electrolito. Todo lo que se requiere es una membrana con permeabilidad preferencial por una forma de un electrlito dbil y un gradiente de pH entre uno y otro lados de ella. Empero, el establecimiento del gradiente de pH es un proceso activo. Figura 1-2. Influencia del pH en la distribucin de un cido dbil entre el plasma y el jugo gstrico separados por una barrera de lpidos.Electrlitos dbiles e inuencia del pH. Casi todos los frmacos son cidos o bases dbiles que estn en solucin, en sus formas ionizada o no ionizada. Las molculas no ionizadas por lo regular son liposolubles y se difunden a travs de la membrana celular. En cambio, las molculas ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipdica, por su escasa liposolubilidad. Por consiguiente, la distribucin transmembrana de un electrlito dbil suele depender de su pKa y del gradiente de pH entre uno y otro lados de la membrana. El pKa es el pH en el cual la mitad del frmaco (electrlitos dbiles) se halla en su forma ionizada. Para ilustrar el efecto del pH en la distribucin de los medicamentos, en la gura 1-2 se muestra la particin o reparto de un cido dbil (pKa 4.4) entre el plasma (pH 7.4) y el jugo gstrico (pH 1.4). Se supone que la mucosa gstrica se comporta como una barrera de lpidos simple, que es permeable slo a la forma liposoluble no ionizada de la sustancia cida. La razn aritmtica entre las formas no ionizada e ionizada en cada valor de pH se calcula fcilmente por medio de la ecuacin de Henderson-Hasselbalch: log[forma ionizada] pKa pH [forma no ionizada](1-1)Esta ecuacin correlaciona al pH del medio que rodea al frmaco y a la constante de disociacin cida del frmaco (pKa) con la razn entre las formas protonada (HA o BH) y no protonada (A o B), donde HA A H (Ka [A][H]/[HA]) describe la disociacin de un cido y BH B H (Ka [B][H]/[BH]) describe la disociacin de la forma protonada de una base. De esta manera, en el plasma la razn de frmaco no ionizado a medicamento ionizado es de 1:1 000; en el jugo gstrico, de 1:0.001. Estos valores se sealan entre corchetes en la gura 1-2. Calculada del mismo modo, la razn de la concentracin total entre el plasma y el jugo gstrico sera de 1 000:1, si dicho sistema alcanzara un estado estable. En el caso de una base dbil con pKa de 4.4 (por ejemplo, clorodiazepxido), la razn se invertira, al igual que las echas horizontales gruesas de la gura 1-2, que sealan la especie predominante con cada valor de pH. Sobre tal base, en el estado estable un frmaco cido se acumular en el lado ms alcalino de la membrana, y un frmaco alcalino, en el lado ms cido, suceso llamado retencin de iones. Tales consideracionesTransporte por la membrana mediado por transportadores. La difusinpasiva a travs de la capa doble es el mecanismo predominante en la eliminacin de casi todos los frmacos, aunque tambin pueden intervenir de modo importante mecanismos mediados por transportadores. El transporte activo se caracteriza por la necesidad de energa, desplazamiento contra un gradiente electroqumico, capacidad de saturacin, selectividad e inhibicin competitiva por compuestos transportados conjuntamente. La trifosfatasa de adenosina (adenosine triphosphatase, ATPasa) de Na,K es un mecanismo de transporte activo. En el transporte activo secundario se utiliza la energa electroqumica almacenada en un gradiente para desplazar a otra molcula en contra de un gradiente de concentracin; por ejemplo, la protena de intercambio Na-Ca2 utiliza la energa almacenada en el gradiente de Na establecida por la ATPasa de Na,K para exportar Ca2 citoslico y mantenerlo a un nivel basal bajo, de aproximadamente 100 nM en la mayor parte de las clulas (vase cap. 33); de manera similar, los transportadores de glucosa acoplados al Na SGLT1 y SGLT2 desplazan glucosa a travs de la membrana del epitelio digestivo y los tbulos renales combinando el transporte de glucosa con el ujo descendente de Na. El trmino difusin facilitada describe un mtodo de transporte a travs de un portador en el que no existe aporte de energa y, por lo tanto, el desplazamiento de la sustancia implicada se realiza a lo largo de un gradiente electroqumico como sucede en la penetracin de glucosa a travs de una membrana celular de un msculo gobernada por la protena transportadora de glucosa sensible a la insulina (glucose transporter, GLUT4). Estos mecanismos, que en ocasiones son muy selectivos para determinada conguracin estructural de un frmaco, participan en el transporte de los compuestos endgenos cuya velocidad de transporte por medio de difusin pasiva sera demasiado lenta. En otros casos, funcionan como sistemas de barrera para proteger a las clulas de ciertas sustancias potencialmente txicas. Existen transportadores importantes desde el punto de vista farmacolgico que gobiernan ya sea la entrada o la salida de los frmacos y a menudo facilitan el transporte vectorial a travs de las clulas polarizadas. Un transportador de salida importante que existe en diversas ubicaciones es la glucoprotena P codicada por el gen de multirresistencia 1 (multidrug resistance-1, MDR1). La glucoprotena P del enterocito limita la absorcin bucal de los frmacos transportados puesto que exporta compuestos de nuevo hacia el aparato digestivo una vez que son absorbidos por difusin pasiva. Esta misma glucoprotena puede conferir resistencia a algunas sustancias utilizadas en la quimioterapia del cncer (vase cap. 51). La importancia de la glucoprotena P en la eliminacin de ciertos frmacos resalta por la presencia de polimorsmos genticos en MDR1 (vanse caps. 2 y 4 y Marzolini et al., 2004) que pueden modicar la concentracin teraputica de los frmacos. En el captulo 2 se describen con mayor detalle los transportadores y su participacin en la accin farmacolgica.ABSORCIN, BIODISPONIBILIDAD Y VAS DE ADMINISTRACIN DE LOS FRMACOS La absorcin alude al peso de un frmaco desde el sitio de su administracin hasta el compartimiento central (g. 1-1)5/16/07 9:24:46 PM 30. 4Seccin I / Principios generalesCuadro 1-1 Algunas caractersticas de las vas de administracin ms frecuentes* VA DE ADMINISTRACINIntravenosaSubcutneaIntramuscularOralPATRN DE ABSORCINUTILIDAD ESPECIALLIMITACIONES Y PRECAUCIONESEvita la absorcin Efectos inmediatos potenciales Adecuada para administrar grandes volmenes, sustancias irritantes o mezclas complejas, cuando se diluye Inmediata, a partir de una solucin acuosa Lenta y sostenida, a partir de preparados de depsito Inmediata, con solucin acuosa Lenta y sostenida, con preparados de depsitoDe gran utilidad en las urgencias Permite ajustar la dosis Necesaria por lo general para administrar protenas de alto peso molecular y pptidosAumenta el riesgo de efectos adversos Las soluciones se deben inyectar lentamente No es apropiada para soluciones aceitosas o sustancias poco solublesAdecuada para algunas suspensiones poco solubles y para inltrar implantes de liberacin lentaNo es adecuada para volmenes grandes Posible dolor o necrosis cuando se utilizan sustancias irritantesVariable, depende de muchos factores (vase el texto)Adecuada para volmenes Prohibida durante el tratamiento moderados, vehculos aceitosos con anticoagulantes y algunas sustancias irritantes En ocasiones interere con la Adecuada para la autoadminisinterpretacin de algunas tracin (p. ej., insulina) pruebas de diagnstico (p. ej., creatincinasa) Ms cmoda y econmica; Es importante el acatamiento del por lo general ms segura paciente Biodisponibilidad potencialmente errtica e incompleta*Vase el texto para mayores detalles y otras vas de administracin.y la medida en que esto ocurre. Para las presentaciones slidas, primero es necesario que la tableta o cpsula se disuelva liberando el frmaco para que se absorba. Los mdicos se preocupan ms por la biodisponibilidad que por la absorcin. Se llama biodisponibilidad al grado fraccionario en que una dosis de frmaco llega a su sitio de accin, o un lquido biolgico desde el cual tiene acceso a dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento administrado por va oral debe ser absorbido en primer lugar en el estmago y los intestinos, pero esto puede estar limitado por las caractersticas de presentacin del producto, las propiedades sicoqumicas del medicamento o ambos factores. Como etapa siguiente, el frmaco pasa por el hgado; en ese sitio puede ocurrir metabolismo, excrecin por bilis o ambos fenmenos antes de que el producto llegue a la circulacin general. Sobre tales bases, una fraccin de la dosis administrada y absorbida ser inactivada o desviada antes de que llegue a la circulacin general y se distribuya a sus sitios de accin. Si es grande la capacidad metablica o excretora del hgado en relacin con el frmaco en cuestin, disminuir sustancialmente su biodisponibilidad (el llamado efecto de primer paso). Esta disminucin de la disponibilidad est en funcin del sitio anatmico donde ocurre la absorcin; otros factores anat-micos, siolgicos y patolgicos inuyen en dicho parmetro (vase ms adelante en este captulo), y la seleccin de la va de administracin debe basarse en el conocimiento de tales situaciones. Comparacin entre la administracin oral (enteral) y la parenteral. A menudo el mdico debe elegir la va de administracin de un compuesto teraputico, y es en tales circunstancias cuando asume inters fundamental el conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferentes vas que se utilicen para ese n. En el cuadro 1-1 se comparan las caractersticas de las principales vas utilizadas para lograr el efecto sistmico de un producto medicamentoso. La va oral constituye el medio ms comn para administrar medicamentos, dado que es la ms inocua y la ms cmoda y barata. Entre sus desventajas estn la incapacidad de absorcin de algunos frmacos por sus caractersticas fsicas (p. ej., solubilidad en agua), vmito por irritacin de la mucosa gastrointestinal, destruccin por enzimas digestivas o pH gstrico muy cido, irregularidades en la absorcin o aceleracin de la evacuacin en presencia de alimentos u otros medicamentos, y la necesidad de contar con la colaboracin del paciente. Adems, en las vas gastrointestinales, los medicamentos pueden ser metabolizados por enzimas de la ora intestinal, la mucosa o el hgado, antes de que lleguen a la circulacin general. La inyeccin parenteral de ciertos medicamentos ofrece una serie de ventajas sobre la administracin oral. En algunos casos, es indispensable administrar el frmaco por va parenteral para suministrar su5/16/07 9:24:46 PM 31. Captulo 1 / Farmacocintica y farmacodinamia forma activa, como sucede en el caso de los anticuerpos monoclonales como iniximab, anticuerpo contra el factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor , TNF-) utilizado en el tratamiento de la artritis reumatoide. La disponibilidad es por lo general ms rpida, extensa y predecible cuando el frmaco se administra por medio de una inyeccin. De esta manera es posible administrar la dosis efectiva con mayor precisin. En el caso de una urgencia y cuando el paciente se encuentra inconsciente, no coopera o no puede retener nada por va oral, el tratamiento parenteral se convierte en una necesidad. Sin embargo, la inyeccin de los frmacos tiene tambin algunas desventajas: es importante realizar una asepsia adecuada, en especial cuando el tratamiento es prolongado, como sucede en la va intravenosa o intratecal; algunas inyecciones son dolorosas; y en ocasiones es difcil que el paciente se inyecte a s mismo cuando es necesario recurrir a esta medida. Ingestin de frmacos. La absorcin en las vas gastrointestinales esregida por factores como el rea de supercie para absorcin, la corriente sangunea en el sitio de absorcin y el estado fsico del medicamento (solucin, suspensin o producto slido), hidrosolubilidad y concentracin del frmaco en el sitio en que se absorbe. En el caso de medicamentos que se encuentran en forma slida, la rapidez de disolucin puede ser el factor que limite su absorcin, en especial si es poca su hidrosolubilidad. Respecto de casi todos los frmacos, la absorcin en las vas gastrointestinales se hace a travs de mecanismos pasivos, razn por la cual hay mayor absorcin cuando el producto en cuestin est en la modalidad no ionizada y ms lipla. Con base en el concepto de particin fundada en el pH, expuesto en la gura 1-2, cabra predecir que los medicamentos que son cidos dbiles se absorbern mejor en el estmago (pH de 1 a 2), que en duodeno y yeyuno (pH de 3 a 6) y la situacin contraria priva en el caso de bases dbiles (alcalinos). Sin embargo, el epitelio del estmago est revestido por una capa mucosa gruesa y su rea de supercie es pequea; a diferencia de ello, las vellosidades de duodeno y yeyuno poseen una enorme rea supercial (aproximadamente 200 m2). Por esa razn, la rapidez e ndice de absorcin de un frmaco en el intestino ser mayor que en el estmago, incluso si el medicamento se halla predominantemente ionizado en el intestino y no lo est en el estmago (en su mayor parte). As pues, es probable que cualquier factor que acelere el vaciamiento del estmago, apresurar la absorcin de medicamentos, en tanto que cualquier factor que retrase el vaciamiento tiende a ejercer el efecto contrario, sean cuales sean las caractersticas del frmaco. En la mujer, los estrgenos actan sobre el vaciamiento gstrico (es decir, es ms lento en las mujeres premenopusicas y en las mujeres que toman estrgenos como tratamiento sustitutivo que en los varones). Los medicamentos que son destruidos por las secreciones gstricas o que provocan irritacin gstrica se administran con una capa entrica que impide su disolucin en el contenido gstrico cido. No obstante, algunos preparados con capa entrica tambin son resistentes a la disolucin intestinal, lo que reduce su absorcin. Sin embargo, la capa entrica es de gran utilidad para algunos frmacos como la aspirina, que en muchos pacientes provoca irritacin gstrica importante. Preparados de liberacin controlada. La velocidad de absorcin de un producto medicinal que se administra en forma de tableta o en otra presentacin slida para ingestin, depende en parte de su velocidad de disolucin en los lquidos gastrointestinales. El factor mencionado constituye la base para preparar los frmacos llamados de liberacin controlada, extendida, sostenida o de accin prolongada, que puedan absorberse de modo lento y uniforme durante 8 h o ms. Existen preparados de este tipo en todas las categoras principales de frmacos. Sus ventajas potenciales son la menor frecuencia de administracin que las presentaciones convencionales (lo que quiz mejora la aceptacin por parte del paciente), el efecto teraputico constante durante la noche y la menor frecuencia o intensidad de efectos indeseables (al eliminar los picos en la concentracin del frmaco) y de concentracin sangunea5 no teraputica (al eliminar las concentraciones mnimas) que a menudo ocurren al administrar una presentacin de liberacin inmediata. Muchos preparados de liberacin lenta cumplen con estas expectativas y se preeren en ciertas situaciones teraputicas, como el tratamiento antidepresivo (Nemeroff, 2003) o el tratamiento con el antagonista del calcio dihidropiridina (vase cap. 32). Sin embargo, estos productos tienen algunos inconvenientes. En general, las variaciones entre los diversos pacientes en trminos de la concentracin que alcanza el frmaco son mayores cuando se utilizan presentaciones de liberacin controlada que con las de liberacin inmediata. Al repetir la administracin, la concentracin mnima del frmaco con una presentacin de liberacin controlada no siempre diere de la que se observa con los preparados de liberacin inmediata, si bien el intervalo entre las concentraciones mnimas es mayor con los productos bien diseados de liberacin lenta. La forma farmacutica en ocasiones falla y origina una descarga masiva de la dosis con los efectos secundarios resultantes, ya que la dosis total del frmaco que se ingiere en determinado momento es varias veces mayor que la cantidad contenida en la preparacin convencional. Algunos de los factores que contribuyen a la liberacin inmediata de ciertos preparados de liberacin controlada son la acidez gstrica y el hecho de administrarlos con un alimento grasoso. Las presentaciones de liberacin controlada son ideales para los medicamentos con una semivida corta (4 h). Sin embargo, tambin existen preparados llamados de liberacin controlada para medicamentos con una semivida ms prolongada (12 h). Estos productos son casi siempre ms caros y no se deben prescribir a menos que se hayan demostrado sus ventajas. Administracin sublingual. La absorcin a partir de la mucosa oral es importante para algunos medicamentos a pesar de que la supercie es pequea. El drenaje venoso de la boca se dirige hacia la vena cava superior, lo que protege al frmaco de un metabolismo heptico rpido de primer paso. Por ejemplo, la nitroglicerina es efectiva en su presentacin sublingual puesto que no es inica y es altamente liposoluble. Por lo tanto, se absorbe con gran rapidez. Adems, es muy potente; se necesita una cantidad relativamente pequea de molculas para producir el efecto teraputico. Si una tableta de nitroglicerina se deglute, el metabolismo heptico basta para impedir su aparicin en la circulacin general. Absorcin transdrmica. No todos los frmacos penetran con facilidad a travs de la piel ntegra. La absorcin de los que penetran depende de la supercie sobre la que se aplican y de su liposolubilidad, ya que la epidermis se comporta como lipobarrera (vase cap. 63). Sin embargo, la dermis es permeable a numerosos solutos y, por lo tanto, los frmacos se absorben con mayor facilidad hacia la circulacin general a travs de la piel desnuda, quemada o lacerada. Asimismo, la inamacin y otras circunstancias que aumentan la irrigacin cutnea tambin incrementan la absorcin. Cuando una sustancia altamente liposoluble (p. ej., un insecticida liposoluble en un solvente orgnico) se absorbe a travs de la piel algunas veces produce efectos txicos. Es posible aumentar la absorcin a travs de la piel suspendiendo el frmaco en un vehculo oleoso y frotando la preparacin sobre la piel. La piel hidratada es ms permeable que la piel seca, de manera que conviene modicar la presentacin o aplicar un vendaje oclusivo para facilitar la absorcin. Cada vez son ms populares los parches de liberacin controlada, como el de nicotina para dejar de fumar, la escopolamina para la cinetosis, la nitroglicerina para la angina de pecho, la testosterona y los estrge-nos para la teraputica sustitutiva y diversos estrgenos y progestgenos para el control prenatal. Administracin rectal. La va rectal suele ser til cuando la ingestindel medicamento resulta imposible a causa de vmito o inconsciencia del enfermo, una situacin relevante en particular para nios pequeos. Cerca de 50% del frmaco que se absorbe por el recto salvara5/16/07 9:24:46 PM 32. 6 la barrera heptica; de este modo, la posibilidad de metabolismo de primer paso por dicho rgano es menor que con una dosis ingerida. Sin embargo, la absorcin por el recto suele ser irregular e incompleta, y muchos frmacos irritan la mucosa de dicho rgano. Inyeccin parenteral. Las formas principales de aplicacin parenteralson intravenosa, subcutnea e intramuscular. En el caso de las vas subcutnea e intramuscular, la absorcin ocurre por difusin sencilla, al seguir el gradiente que media entre el depsito del medicamento y el plasma. La velocidad depende del rea de las membranas capilares que absorben el producto y de la solubilidad de la sustancia en el lquido intersticial. Los canales acuosos relativamente grandes de la membrana endotelial permiten una difusin indiscriminada de molculas, independiente de su liposolubilidad. Las molculas grandes, como las de las protenas, penetran con lentitud en la circulacin a travs de los conductos linfticos. Los frmacos que se administran por cualquier va (excepto la intraarterial) en la circulacin general, estn sujetos a una posible eliminacin de primer paso por los pulmones, antes de distribuirse al resto del cuerpo. Los pulmones son sitio temporal de eliminacin de diversos medicamentos, en particular los que son bases dbiles y estn predominantemente no ionizados en el pH de la sangre, al parecer por su particin en lpidos. Los pulmones tambin sirven como ltro de partculas que pueden introducirse por va intravenosa y, por supuesto, son un medio para la eliminacin de sustancias voltiles. Va intravenosa. La inyeccin intravenosa de frmacos en solucin acuosa evita los factores relevantes que intervienen en la absorcin, porque en la sangre venosa la biodisponibilidad es completa y rpida. Asimismo, la llegada del producto a los tejidos se hace de manera controlada y con una exactitud y celeridad que no son posibles por otras vas. En algunos casos, como en la induccin de anestesia quirrgica, la dosis del frmaco no se determina de antemano, sino que se ajusta a las reacciones del enfermo. De la misma manera, slo por va intravenosa pueden administrarse algunas soluciones irritantes, porque el frmaco, si se inyecta despacio, se diluye en gran medida en la sangre. Esta va de administracin ofrece tanto ventajas como desventajas. En primer lugar, puede haber reacciones adversas cuando la concentracin alta del frmaco llega con rapidez al plasma y los tejidos. Sin embargo, existen varias circunstancias teraputicas en las que conviene administrar el frmaco por medio de un bolo (un pequeo volumen que se administra rpidamente, p. ej., el activador del plasmingeno hstico [tisular] inmediatamente despus de un infarto agudo del miocardio) y otros casos en los que el frmaco se debe administrar con mayor lentitud, como los que se aplican diluidos por va intravenosa (p. ej., antibiticos). Cuando se administra un frmaco por va intravenosa es importante vigilar la respuesta del paciente. Adems, una vez que se inyecta el medicamento, no hay marcha atrs. La posibilidad de repetir las inyecciones intravenosas depende de la posibilidad de mantener la vena permeable. Los frmacos en un vehculo aceitoso, los que precipitan los componentes sanguneos o hemolizan a los eritrocitos y las combinaciones de medicamentos que provocan la formacin de precipitados no se deben administrar por esta va. Subcutnea. Un frmaco se inyecta por va subcutnea slo cuando no irrita los tejidos; de lo contrario provoca dolor intenso, necrosis y desprendimiento de los tejidos. Despus de una inyeccin subcutnea, la velocidad de absorcin del frmaco suele ser lo sucientemente constante y lenta como para proporcionar un efecto sostenido. Adems, el periodo de absorcin se puede modicar intencionalmente, como sucede con la insulina, segn el tamao de las partculas, los complejos protenicos y el pH para obtener una preparacin de accin corta (3 a 6 h), intermedia (10 a 18 h) o prolongada (18 a 24 h). La absorcin tambin se prolonga si se incorpora un vasoconstrictor a la solucin del medicamento que se inyecta por va subcutnea. De esta manera, el anestsico local inyectable lidocana contiene adrenalina en su presentacin. La absorcin de los frmacos que se depositan bajo la piel dentro de unaSeccin I / Principios generales microesfera es lenta y se prolonga varias semanas o meses; algunas hormonas (p. ej., anticonceptivos) se administran de esta manera. Intramuscular. Los frmacos en solucin acuosa se absorben con rapidez despus de su inyeccin intramuscular, pero la velocidad depende de la circulacin en el sitio de la inyeccin. Esta velocidad se puede regular hasta cierto grado por medio de calor local, masaje o ejercicio. Por ejemplo, la absorcin de la insulina suele ser ms rpida cuando se inyecta en el brazo y la pared abdominal que en el muslo; sin embargo, el hecho de correr o trotar provoca en ocasiones el descenso repentino de la glucemia cuando la insulina se inyecta en el muslo en lugar de utilizar el brazo o la pared abdominal, ya que este ejercicio aumenta la circulacin de la pierna. El bao caliente acelera la absorcin en todos estos sitios a causa de la vasodilatacin. En general, la velocidad con la que un frmaco se absorbe despus de su inyeccin en una preparacin acuosa aplicada en el deltoides y vasto lateral es ms rpida que cuando se aplica en el glteo mayor. En la mujer, la velocidad es especialmente lenta cuando la inyeccin se aplica en el glteo mayor. Al parecer, la razn es la distribucin distinta de la grasa subcutnea en el varn y la mujer, adems de que la grasa posee una circulacin deciente. Algunos pacientes muy obesos o emaciados exhiben patrones raros de absorcin despus de la inyeccin intramuscular o subcutnea. Para que la absorcin de un medicamento intramuscular sea lenta y constante se debe aplicar una solucin en aceite o suspendida en algn otro vehculo de depsito. Los antibiticos suelen administrarse de esta forma. Las sustancias que son demasiado irritantes como para administrarlas por va subcutnea algunas veces pueden aplicarse por va intramuscular. Va intraarterial. En ocasiones se inyecta directamente un medicamento en una arteria para limitar su efecto a un tejido u rgano particular, por ejemplo en el tratamiento de tumores hepticos y de cabeza y cuello. A veces se administran por esta va ajustes diagnsticos (p. ej., albmina srica humana marcada con tecnecio). La inyeccin dentro de una arteria requiere enorme cuidado y debe ser del dominio de expertos. Cuando los medicamentos se aplican por va intraarterial, se pierde el metabolismo de primer paso y los efectos depuradores de los pulmones. Va intrarraqudea. La barrera hematoenceflica y la que separa sangre y lquido cefalorraqudeo (LCR) impiden o retrasan la penetracin de frmacos al sistema nervioso central (SNC). Por tanto, si se pretende obtener efectos locales y rpidos en las meninges o el eje cefalorraqudeo (cerebroespinal), como ocurre en la raquianestesia o en infecciones agudas del sistema nervioso central, a veces se inyectan los frmacos de manera directa en el espacio subaracnoideo raqudeo. Los tumores enceflicos tambin pueden tratarse por medio de administracin intraventricular directa de medicamentos. Absorcin en pulmones. A condicin de que no originen irritacin, frmacos gaseosos y voltiles pueden inhalarse y absorberse en el epitelio pulmonar y las mucosas de las vas respiratorias. Por este medio, el producto llega pronto a la circulacin, dado que el rea de supercie pulmonar es grande. En los captulos 13 y 15 se enuncian los principios que rigen la absorcin y la excrecin de anestsicos y otros gases teraputicos. Adems, es posible pulverizar las soluciones de medicamentos y as inhalar las nsimas gotitas (aerosol). Entre las ventajas de esta forma de administracin destacan la absorcin casi instantnea del frmaco en sangre, la eliminacin de las prdidas de primer paso por el hgado y, en el caso de neumopatas, la aplicacin local del producto en el sitio de accin buscado. Por ejemplo, de esta manera pueden suministrarse medicamentos para el tratamiento de la rinitis alrgica o el asma bronquial (vase cap. 27). La absorcin por pulmones constituye tambin un mecanismo importante de penetracin de algunas drogas ilcitas y txicos ambientales de composicin y estado fsico diversos. Despus de la inhalacin, surgen a veces reacciones locales y sistmicas a sustancias alergenas. Aplicacin local (tpica). Mucosas. Se aplican frmacos tambin en las mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe, vagina, colon, uretra5/16/07 9:24:47 PM 33. 7Captulo 1 / Farmacocintica y farmacodinamia y vejiga, con el n de lograr efectos locales. En ocasiones, como ocurre con la aplicacin de la hormona antidiurtica sinttica en la mucosa nasal, se busca ante todo la absorcin generalizada. La absorcin por mucosas se produce con gran rapidez. De hecho, los anestsicos locales que se utilizan para obtener algn efecto en el propio sitio de aplicacin a veces se absorben con tal rapidez que ejercen efectos txicos generalizados. Ojo. Los frmacos oftlmicos de uso local se utilizan por sus efectos en el sitio de aplicacin (vase cap. 63). Por lo general, es indeseable la absorcin sistmica que resulta del drenaje por el conducto nasolagrimal. Los frmacos que se absorben a travs del drenaje ocular no son metabolizados en el hgado, de manera que la administracin oftlmica de gotas de antiadrenrgicos o corticosteroides puede originar efectos indeseables. Para que se produzcan efectos locales es necesario que el frmaco se absorba a travs de la crnea; por lo tanto, las infecciones o traumatismos corneales aceleran la absorcin. Los sistemas que prolongan la duracin de la accin (p. ej., suspensiones y pomadas) son de gran utilidad en el tratamiento oftlmico. Los implantes oculares, como las inclusiones con pilocarpina para el tratamiento del glaucoma, ofrecen la aplicacin continua de una pequea cantidad del frmaco. Se pierde muy poco a travs del drenaje ocular y, por lo tanto, sus efectos colaterales sistmicos se reducen al mnimo. Nuevos mtodos de liberacin de drogas. Se estn utilizando endoprtesis y otros dispositivos eluyentes de frmacos para aplicar el medicamento en forma circunscrita y reducir al mnimo su contacto con la circulacin general. Los efectos adversos de varios compuestos importantes se reducen considerablemente si se combinan con una serie de vehculos que modican su distribucin. Por ejemplo, el citotxico caliqueamicina, al combinarse con un anticuerpo contra el antgeno ubicado en la supercie de ciertas clulas leucmicas, dirige al frmaco hacia su sitio de accin, mejorando el ndice teraputico de la caliqueamicina. Los avances ms recientes en el campo de las vas de administracin comprenden el empleo de polmeros biocompatibles jados a monmeros funcionales adheridos de manera tal que permiten la unin de molculas del frmaco hasta el polmero. Para elaborar un conjugado de un polmero que se convierta en un profrmaco estable y de circulacin prolongada se altera el peso molecular del polmero y el clivaje entre el frmaco y el polmero. Este enlace se cre para mantener al frmaco inactivo hasta que es liberado del polmero por algn factor desencadenante especco para cada enfermedad, por lo general la actividad enzimtica sobre el tejido que suministra el frmaco activo en el sitio de la patologa. Bioequivalencia. Los productos medicamentosos se consideran comoequivalentes farmacuticos si contienen los mismos ingredientes activos y tienen potencia o concentracin, presentacin y vas de administracin idnticas. Dos sustancias farmacuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes si la rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente activo en ambos no diere en mayor grado en las situaciones idneas de prueba. En el pasado, a veces se detectaban diferencias en la biodisponibilidad de las presentaciones elaboradas por fabricantes distintos, e incluso en lotes diferentes de productos de un solo fabricante. Estas diferencias se observaban sobre todo en las presentaciones orales de ciertos frmacos poco solubles y de absorcin lenta, como el antibitico urinario metronidazol (FLAGYL). Al principio, la forma genrica no era bioequivalente, puesto que el fabricante no poda simular el proceso original utilizado para comprimir el frmaco con el n de facilitar su absorcin. Algunas diferencias en la forma de los cristales, el tamao de las partculas y otras caractersticas tpicas del frmaco que no se regulan de manera rigurosa durante la formulacin y elaboracin alteran la desintegracin de la forma farmacutica y la disolucin del frmaco, lo que modica la velocidad y el grado de absorcin.La posible falta de equivalencia de diversos preparados medicamentosos ha sido motivo de preocupacin. Gracias a exigencias normativas cada vez ms enrgicas, hay pocos casos corroborados (y quiz ninguno) de falta de equivalencia entre productos medicamentosos aprobados en aos recientes. La importancia de una posible falta de equivalencia entre frmacos se explica en mayor detalle en relacin con la nomenclatura de los medicamentos y la eleccin de un nombre en la elaboracin de recetas (vase Apndice I).DISTRIBUCIN DE LOS FRMACOS Despus de su absorcin o administracin en el torrente circulatorio general, un frmaco se distribuye en los lquidos intersticial e intracelular. Tal fenmeno expresa muy diversos factores siolgicos y las propiedades sicoqumicas particulares de cada producto medicamentoso. Elementos que rigen la rapidez de llegada y la posible cantidad del frmaco que se distribuye en los tejidos son el gasto cardaco, la corriente sangunea regional y el volumen hstico. En el comienzo, hgado, riones, encfalo y otros rganos con gran riego sanguneo reciben la mayor parte del medicamento, en tanto que es mucho ms lenta la llegada del mismo a msculos, casi todas las vsceras, piel y grasa. Esta fase de segunda distribucin quiz necesite minutos a horas para que la concentracin del frmaco en los tejidos entre en una fase de equilibrio por distribucin, con la que hay en sangre. La segunda fase tambin incluye una fraccin mucho mayor de la masa corporal, que la fase inicial, y por lo comn explica gran parte de la distribucin extravascular del medicamento. Con excepciones como el encfalo, la difusin del frmaco en el lquido intersticial se hace con gran rapidez, por la naturaleza altamente permeable de la membrana del endotelio capilar. Por tal razn, la distribucin en tejidos depende de la particin del frmaco entre la sangre y el tejido particular. La liposolubilidad es el factor determinante de dicha captacin, como tambin lo es cualquier gradiente de pH entre los lquidos intracelular y extracelular en el caso de medicamentos que son cidos o bases dbiles. Sin embargo, en general, no es grande la retencin de iones que se vincula con este ltimo factor, dado que la diferencia de pH (7.0 en comparacin con 7.4) es pequea. El factor determinante de mayor cuanta en la particin sangre/tejido es la unin relativa del medicamento a las protenas plasmticas y macromolculas tisulares. Protenas plasmticas. Muchos frmacos circulan en el torrente sanguneo unidos a ciertas protenas plasmticas. La albmina es un transportador fundamental para los frmacos cidos; la glucoprotena cida 1 se une a ciertos frmacos bsicos. El enlace inespecco con otras protenas plasmticas es mucho menos comn. Esta unin es casi siempre reversible; en algunos casos se produce una unin covalente de ciertos medicamentos reactivos, como las sustancias alquilantes. Adems de unirse con una serie de protenas transportadoras como albmina, ciertos frmacos se enlazan con protenas que funcionan como transportadoras de ciertas hormonas, como el enlace de los estrgenos o la testosterona con la globulina jadora de hormonas sexuales o el enlace de la hormona tiroidea con la globulina jadora de tiroxina.5/16/07 9:24:47 PM 34. 8Del total del frmaco, la fraccin plasmtica que habr de unirse depender de la concentracin de aqul, su anidad por los sitios de unin y el nmero de estos ltimos. Son las relaciones entre accin y masa lo que determina las concentraciones de producto unido y no unido (vase ms adelante en este captulo). Si la concentracin es pequea (menor que la constante de disociacin de unin a protenas plasmticas), la fraccin ligada estar en funcin del nmero de sitios de unin y de la constante de disociacin. En caso de haber grandes concentraciones del frmaco (que excedan de la constante de disociacin), la fraccin ligada estar en funcin del nmero de sitios de unin y de la concentracin del medicamento. Por consiguiente, la unin a protenas plasmticas es un fenmeno saturable y no lineal. Sin embargo, para algunos medicamentos son limitados los mrgenes teraputicos de las concentraciones plasmticas; por consiguiente, la magnitud de la unin del frmaco y la fraccin libre o no ligada son relativamente constantes. Los porcentajes incluidos en el Apndice II incluyen slo la situacin anterior, salvo que se indique lo contrario. La extensin de la unin a protenas plasmticas tambin puede ser modicada por factores propios de enfermedades. Por ejemplo, la hipoalbuminemia que es consecuencia de una hepatopata grave o de sndrome nefrtico disminuye la unin, y aumenta as la fraccin libre. Asimismo, los trastornos que originan una reaccin de fase aguda (cncer, artritis, infarto de miocardio, enfermedad de Crohn) permiten que se incrementen los valores de glucoprotena cida 1 y se genere una mayor unin de frmacos alcalinos (bsicos). La unin entre frmacos y protenas plasmticas del tipo de la albmina no es selectiva, y el nmero de sitios de unin es relativamente grande (gran capacidad), de manera que muchos medicamentos con caractersticas sicoqumicas similares pueden competir entre ellos y con varias sustancias endgenas por estos sitios de enlace, lo que tiene como resultado el desplazamiento notable de un frmaco por otro. Por ejemplo, las sulfonamidas y otros aniones orgnicos desplazan a la bilirrubina no conjugada de su sitio de enlace con la albmina, lo que aumenta el riesgo de encefalopata por bilirrubina en el recin nacido. Sin embargo, los efectos indeseables por competencia entre frmacos por los sitios de enlace no constituyen una preocupacin clnica importante en la mayor parte de los casos. Las respuestas a los medicamentos, tanto efectivas como adversas, son funcin de la concentracin del frmaco libre, de manera que la concentracin en estado estacionario del medicamento libre cambia de manera notable slo cuando cambia el ingreso del frmaco (velocidad de administracin) o cambia la depuracin de la droga no unida (vanse la ecuacin 1-2 y la descripcin ms adelante). Por lo tanto, la concentracin en estado estacionario del frmaco libre es independiente del grado de unin con las protenas. No obstante, para los frmacos con un ndice teraputico reducido, algunas veces es preocupante un cambio en la concentracin de medicamento libre inmediatamente despus de administrar un medicamento que genere desplazamiento, como sucede con el anticoagulante warfarina. Un problema ms comn originado por la competencia de frmacos por los sitios de unin en las protenas plasmticas es la interpretacin errnea de la concentracin plasmtica de un frmaco, ya que la mayor parte de los anlisis no distingue al medicamento libre del adherido. Es importante sealar que la unin de un frmaco con la protena plasmtica reduce su concentracin en los tejidos y en el sitio de accin, puesto que nicamente el frmaco libre se encuentra en equilibrioSeccin I / Principios generales a travs de las membranas. Por consiguiente, una vez que se logra una distribucin equilibrada, la concentracin del frmaco libre y activo en el agua intracelular es igual a la del plasma, con excepcin de los casos en que existe transporte por medio de transportadores. La unin entre frmacos y protenas plasmticas tambin limita la ltracin glomerular del medicamento, puesto que este proceso no cambia de inmediato la concentracin de frmaco libre en el plasma (tambin se ltra agua). Sin embargo, la unin con las protenas plasmticas no limita la secrecin tubular renal ni la biotransformacin, ya que estos procesos reducen la concentracin de frmaco libre, e inmediatamente despus el medicamento se separa del complejo frmaco-protena, con lo que se restablece el equilibrio entre el frmaco libre y el adherido. La unin con las protenas plasmticas tambin reduce el transporte y el metabolismo del frmaco, con excepcin de los casos en que stas son especialmente ecientes, y la eliminacin del frmaco, que se calcula con base en el frmaco libre, excede la circulacin plasmtica en los rganos.Fijacin hstica (tisular). Muchos medicamentos se acumulan en los tejidos en concentraciones mayores que en lquidos extracelulares y sangre. Por ejemplo, durante la administracin duradera del antipaldico quinacrina, la concentracin de este frmaco en el hgado puede ser cientos de veces mayor que la que hay en sangre. Dicha acumulacin tal vez sea consecuencia del transporte activo, o comnmente, de la unin. La unin a tejidos por lo regular sucede con componentes celulares como protenas, fosfolpidos o protenas nucleares, y casi siempre es reversible. Una fraccin importante del frmaco dentro del organismo puede jarse y quedar ligada a esta forma, y constituir un reservorio que prolongue la accin del medicamento en el mismo tejido o en un sitio distante a travs de la circulacin. Este tipo de jacin y acumulacin en los tejidos tambin origina efectos adversos locales, por ejemplo, cuando se acumula el aminoglucsido gentamicina en el rin y el sistema vestibular. La grasa como depsito. Muchos frmacos liposolubles se almacenan por solucin en la grasa neutra. En personas obesas puede llegar a 50% el contenido de lpidos del cuerpo, e incluso en casos de inanicin sigue siendo 10% del peso corporal; por tanto, la grasa constituye un depsito importante de productos liposolubles. Por ejemplo, hasta 70% del tiopental, barbitrico fuertemente liposoluble, puede hallarse en la grasa corporal 3 h despus de administrado. La grasa es un reservorio bastante estable gracias a su irrigacin tan reducida. Sin embargo, entre los frmacos altamente liplos (p. ej., remifentanilo y algunos bloqueadores ) el grado de lipolia no pronostica su distribucin en los obesos. Hueso. Las tetraciclinas (como otros compuestos quelantes de iones metlicos divalentes) y los metales pesados se acumulan en el hueso por adsorcin en la supercie cristalina de dicho tejido e incorporacin nal a la trama cristalina. El hueso puede convertirse en un depsito de liberacin lenta de agentes txicos, como el plomo o el radio, a la sangre; tales efectos tal vez persistan mucho despus de que ces la exposicin o contacto. La destruccin local de la mdula sea tambin reduce la irrigacin y prolonga el efecto de depsito, porque el agente txico queda separado e independiente de la circulacin, lo cual puede agravar ms el dao local directo al hueso. De este modo, se establece un crculo vicioso en el que, cuanto mayor sea la exposicin al agente txico, tanto ms lenta ser su eliminacin. La adsorcin del frmaco en la supercie cristalina del hueso y su incorporacin en la trama cristalina ofrece una serie de ventajas teraputicas en el tratamiento de la5/16/07 9:24:47 PM 35. Captulo 1 / Farmacocintica y farmacodinamia osteoporosis. Los fosfonatos como el etidronato de sodio se jan con fuerza a los cristales de hidroxiapatita en la matriz sea mineralizada. Sin embargo, a diferencia de los pirofosfonatos naturales, el etidronato es resistente a la degradacin que originan las pirofosfatasas y, por lo tanto, estabiliza a la matriz sea.Redistribucin. Por lo regular, la terminacin del efecto de un frmaco ocurre por biotransformacin y excrecin, pero eso tambin puede ser consecuencia de la redistribucin de aqul desde el sitio de accin hacia otros tejidos o lugares. Cuando un producto fuertemente liposoluble, con accin en el encfalo o el aparato cardiovascular, se administra de forma rpida mediante inyeccin intravenosa o por inhalacin, la redistribucin es el factor que ms contribuye a la terminacin del efecto medicamentoso. Un buen ejemplo de lo anterior sera el uso del tiopental, un anestsico intravenoso que es fuertemente liposoluble. La corriente sangunea al encfalo es muy grande, razn por la cual el frmaco llega a su concentracin mxima en dicho rgano en trmino de 1 min de haber sido inyectado en la vena. Una vez terminada la inyeccin, la concentracin plasmtica disminuye porque el tiopental se difunde a otros tejidos como el msculo. La concentracin del medicamento en el encfalo corresponde a la del plasma debido a la escasa unin del medicamento a los componentes enceflicos. Por tal razn, la anestesia comienza a muy breve plazo y tambin concluye de ese mismo modo. Ambos hechos guardan relacin directa con la concentracin del frmaco en el encfalo. Sistema nervioso central (SNC) y lquido cefalorraqudeo (LCR). La distribucin de frmacos en el sistema nervioso central, a partir de la sangre, es un fenmeno peculiar. Una razn de lo anterior es que las clulas del endotelio de capilares enceflicos muestran uniones estrechas continuas y, como consecuencia, la penetracin de frmacos al tejido enceflico depende del transporte transcelular y no del paracelular. Las caractersticas peculiares de las clulas gliales pericapilares tambin contribuyen a la barrera hematoenceflica. En el plexo coroideo, de la misma manera existe una barrera de sangre y lquido cefalorraqudeo (LCR) semejante, excepto en que son las clulas epiteliales las que estn juntas por medio de uniones estrechas, y no las clulas del endotelio. Como consecuencia, la liposolubilidad de las formas no ionizada y libre del frmaco constituyen u