Hindawi Publishing Corporation Clinical and Developmental Immunology Volume 2012, Article ID 258391, 10 pages doi:10.1155/2012/258391

Imunologi dalam Kehamilan : Mekanisme dan Strategi Terapi Imunomodulasi

Shyi-Jou Chen,1, 2 Yung-Liang Liu,3, 4 and Huey-Kang Sytwu2, 4, 5

1 Department 2 Department

of Pediatrics, Tri-Service General Hospital, National Defense Medical Center, Taipei 114, Taiwan of Microbiology and Immunology, National Defense Medical Center, Taipei 114, Taiwan

3 Department of Obstetrics and Gynecology, Tri-Service General Hospital, National Defense Medical Center, Taipei 114, Taiwan 4 Graduate Institute of Medical Sciences, National Defense Medical Center, Taipei 114, Taiwan 5 Graduate Institute of Life Sciences, National Defense Medical Center, Taipei 114, Taiwan

Correspondence should be addressed to Huey-Kang Sytwu, sytwu@ndmctsgh.edu.tw

Received 12 July 2011; Revised 4 September 2011; Accepted 16 September 2011

Academic Editor: Raivo Uibo

Copyright © 2012 Shyi-Jou Chen et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

. Interaksi imunologi antara janin dan ibu merupakan sebuah komunikasi paradox yang diatur oleh tampilan antigen janin dan/atau dari adanya pengenalan reaksi dari sistem imun sang ibu dari dan terhadap antigen-antigen tersebut.. Dari hasil penelitian, telah diperoleh berbagai macam manfaat dari adanya usaha pemahaman hubungan antara ketidaknormalan imunologis janin-ibu pada bantalan plasenta yang dapat menyebabkan terjadinya kelainan pada kehamilan. Lebih dari itu, identifikasi kehamilan adalah hal yang vital dalam pemeliharaan kondisi kehamilan dan identifikasi adanya kekurangan antigen pada janin yang dapat menyebabkan terjadinya aborsi. Dalam makalah ini kami akan mengilustrasikan aspek-aspek imunologis kompleks pada reproduksi manusia dalam konteks peranan antigen leukosit manusia (HLA), sel-sel imun, hormone sitokinin dan kemokinase serta keseimbangan imunitas dalam kehamilan. Sebagai tambahan, kami juga meneliti proses-proses imunologi dari reproduksi manusia dan strategi-strategi terapi imunologi terkini bagi kelainan patologis pada kehamilan.

1. Introduction

Pada tahun 1953, Medawar pertama kalinya mengajukan konsep toleransi imun, dengan memberikan contohnya berupa kasus alografi janin (1,2). Medawar menampilkan sebuah hipotesis bahwa semialogenis janin ternyata mampu bertahan karena adanya pengaturan dan penghambatan/penghalangan interaksi imunologi antara ibu dan janin, dan

bahwa hal ini dikarenakan kurangnya respon dari antigen janin yang menyebabkan pemisahan anatomi antara ibu dan janin, atau karena adanya pengurangan kadar limposit dari ibu. Mekanisme yang tepat untuk menginduksi kadar toleransi imunologi janin sampai saat ini belum dapat dipahami sepenuhnya. Meskipun terdapat kontak yang cukup dekat antara tropoblas janin dan sel-sel imun dari ibunya, masih terdapat kekurangan stimulasi antigen dari limfosit ibu(3-5).

Kehamilan yang sukses dapat dihubungkan dengan contoh penerimaan cangkokan semialogenetis, yaitu janin yang mengalami semialogenetis akan dilindungi dari serangan imun pihak ibu.

Menariknya, konseptus semialogenetik sebenarnya terdiri dari sel-sel tropoblas penghubung dari konseptus ibu. Selama tri semester pertama pada kehamilan, plasenta berkembang menjadi formasi vili yang memisahkan. Proginetor sitotropoblas yang ditemukan pada vili memiliki dua jalur : beberapa bergabung membentuk lapisan multi-inti dari sinsitiotropoblas yang membungkus vili

yang mengambang di plasenta, menjadi penghubung dengan darah ibu yang mengatur transportasi oksigen dan protein (7), sementara yang lainnya mengikuti jalur infasif dan membedakan menjadi sel-sel tropoblas 9EVT). Sel-sel ini bermigrasi dari vili-vili yang menempel pada kolom yang terkait pada desidua plasenta ibu, dan sel-sel EVT membentuk lapisan sitotropoblas yang melindungi desidua serta yang juga bermigrasi dan menginvasi desidua. Sel-sel invasive EVT berperan aktif dalam proses-proses perubahan bentuk yang terjadi di arteri spiral dari uterin )9_/

2

Pada plasenta hemokorial manusia, sel-sel tropoblas janin tampak melakukan kontak yang sangat dekat dengan sel-sel imun ibu, hal ini berdasarkan pengamatan adanya invasi sel-sel EVT terhadap desidua sang ibu. Dengan demikian, interelasi imunologis antara ibu dan janin selama masa kehamilan diduga terjadi pada membran desidua (10,11. Kompetensi invasive sel-sel EVT tampak paling dominan/menonjol terjadi selama tri semester pertama untuk kemudian menurun pada periode-periode berikutnya.

Komponen sel utama pada membran desidua adalah sel-sel stromal desidua (DCS). DCS ini mendesak berbagai aktivitas imun yang berbeda yang ada berkenaan dengan interaksi ibu dan janin, yang dapat menyebabkan terjadinya kehamilan normal atau justru terjadinya aborsi (12,13). Perhatian terkini dipusatkan pada pengetahuan mengenai efek kehamilan terhadap respon imun, baik secara peripheral maupun pada membran desidua, yang pada akhirnya menyebabkan munculnya pendapat mengenai mekanisme yang dimiliki janin untuk melepaskan diri dari serangan imun sang ibu dan juga perkembangan strategi-strategi terapi imunomodulator bagi masalah-masalah reproduksi (14). Pemahaman terhadap proses-proses imunologi yang terjadi pada konsepsi normal akan meningkatkan kesadaran dan kepekaan kita akan kondisi patologi secara signifikan serta memberikan strategi-strategi tertentu untuk mengatasi gangguan reproduksi manusia yang terkait dengan kondisi tersebut,semisal aborsi, preeklemsia dan persalinan preterm (15).

2. Perubahan Reaksi Antigen Leukosit pada Manusia Selama Proses KehamilanAntigen Leukosit Manusia (HLA) dapat disebut juga sebagai antigen “transplantasi_ karena membentuk stimulator yang sangat kuat pada penolakan transplantasi dari stimulator. Namun demikian HLA asli yang terpapar pada membran janin ternyata lebih bersifat tolerogenis dibandingkan imunogenik (16,17), Dan walaupun antibody anti-paternal HLa ditemukan secara umum pada wanita hamil, keberadaan mereka tidak menimbulkan bahaya/kerusakan (18) Salah satu paradox fundamental n penyerapan dalam hidup adalah kadar toleransi imunologis selama reproduksi yang melibatkan proses survival dan simbiosis yang secara genetis membedakan janin dan ibunya (5) Dengan demikian mekanisme yang menggarisbawahi kadar toleransi ibu biasanya efektif dan meningkatkan isu bagaimana keberadaan sistem imun dapat diciptakan pada

kondisi kehamilan secara alami untuk menjamin kelangsungan hidup dari embrio/janin (19-21)

Pemaparan protein kompleks histokompabilitas utama (MHC) pada permukaan batas antara ibu dan janin yang dikontrol dengan ketat dapat diamati pada kehamilan mamalia (22) gen-gen HMC kelas I yang dipaparkan ternyata dibedakan lagi menjadi kelas Ia yang meliputi HLA-A, -B, and –C serta kelas Ib yang meliputi HLA-E, -F, and -G. HLA sementara gen-gen kelas II (HLA-D) tidak ditemukan pada sel-sel tropoblas manusia meskipun pada kondisi yang menyebabkan mereka tertranskripsi (23,24) dan MHC kelas II juga tidak terdeteksi pada vili dan ekstra vili di sel tropoblas manusia (25) Sel-sel tropoblas manusia memaparkan molekul MHC kelas Ia (HLA-C) dan molekul-molekul dari ketiga anggota kelas Ib. Pada plasenta manusia, permukaan molekul sel MHC kelas I yang dipaparkan oleh tropoblas janin hanya terbatas pada lokus polimorfisme tingkat rendah HLA- G, HLA-E, and HLA-C [26, 27], tapi sel-sel tropoblas janin tidak memaparkan MHC kelas Ia yang meliputi antigen HLA-A dan HLA-B (19,28) yang bertanggungjawab atas cepatnya penolakan dari alograf pada manusia. Gen HLA-C biasanya berupa polimorfis dan dapat merangsang antigetal ibu untuk mendapatkan imunitasnya apabila dari pihak bapak memiliki imunitas yang berbeda. Interaksi antara HLA-C dan sel-sel pembunuh alami desidual (NK) dapat juga menyebabkan terjadinya invasi tropoblas terhadap jaringan ibu. Tilburgs et al. menunjukkan bahwa kehamilan dengan ketidaksesuaian HLA-C pada anak menginduksi meningkatnya prosentase sel-sel T yang diaktifkan pada jaringan membrane desidual. SEbagai tambahan, kehamilan dengan ketidaksesuaian HLA-C menunjukkan respon limfosit desidual terhadap sel-sel janin dan mengandung sel-sel pengatur T yang fungsional pada jaringan desidual.sementara kehamilan yang sebaliknya tidak. Hal ini menandakan bahwa pada kehamilan yang tidak mengalami masalah, sel-sel desidual T dapat mengenali HLA-C pada perbatasan jaringan ibu dan janin, tapi tidak dapat menyebabkan adanya respon imun yang bersifar merusak (29). Kendati demikian, perbedaan allelic pada lokus HLA-C tidak tampak sebagai faktor contributor pada keadaan mandul atau terhentinya kehamilan.

HLA-G adalah kelas molekul Ib pertama dari HLA yang terpapar oleh sel-sel tropoblas untuk diidentifikasi dan menjadi pusat perhatian dalam evaluasi penelitian serta antigen (19,20,30). Dengan memahami sifat-sifat biokimia dan molekuler dari gen-gen HLA beserta produk-produknya dapat meningkatkan kemampuan untuk mengidentifikasi cara-cara HLA-G dalam mempengaruhi kehamilan (31). Berbagai laporan telah mengindikasikan bahwa kadar HLA-G dapat menjadi penyebab terjadinya kesuksesan reproduktif (20,32,33) . Sebagai konsekuensinya, ahli fertilitas menjadi sangat

bersemangat untuk mengidentifikasi manfaat komersil dari uji kadar logam dari immunosor yang terkait dengan kadar enzim atau pengujian-pengujian lain yang dapat menghasilkan laporan akurat terkait kadar HLA-G pada darah pasien dengan fertilitas sub optimal (31).

Meskipun pernah diwacanakan sebelumnya bahwa HLA-G mungkin saja merupakan artefak yang berevolusi tanpa memiliki fungsi apapun (34), namun penelitian terbaru menggunakan protein-protein HLA-G dari sel-sel yang terinfeksi mengindikasikan bahw protein-protein ini dapat membentuk sel-sel imun dan mungkin dapat disatukan dengan kemampuan imun dalam masa kehamilan (20,35) Protein HLA-G mungkin membidik semua sel imun utama (33,35,36). Lebih dari itu, Blanco et al. menunjukkan bahwa paparan HLA-G oleh DSC dapat menjaga kemampuan utama mereka dalam mengontrol aktivitas sitotoksit sel-sel NK melawan tropoblas dan kerusakan fisiologis DSC (yang disebabkan oleh apoptosis) (15)

. Berikut ini kami akan membicarakan lebih lanjut mengenai interaksi sistem imun kompleks pada reproduksi manusia. Kami mendeskripsikan aktifitas-aktifitas yang terjadi selama masa kehamilan pada limfosit, sel-sel NK, sel-sel uterin NK, kemokinase, dan sel-sel yang menampilkan antigen (APC), termasuk makrofase.

3. Keseimbangan Sel-sel Tropoblas dan Imunologi selama Kehamilan

Ada sebuah masalah yang sangat penting dalam masa kehamilan, hal itu adalah bagaimana unit-unit plasenta janin dapat lolos dari penolakan sistem imun ibunya. Meskipun sel-sel janin dan ibunya saling berinteraksi selama masa kehamilan, janin akan secara alami berkembang menjadi sebuah area yang belum tentu aman dari penolakan sistem imun ibunya (37.38) Pada kebanyakan jenis makhluk hidup yang telah

diteliti, paparan terhadap molekul-molekul MHC oleh sel-sel tropoblas yang telah ditekan kadarnya tampak dapat menjadi strategi yang bisa dilakukan untuk menghindari terjadinya pengenalan dan perusakan oleh sistem imun pihak ibu..Beberapa tahun belakangan ini, beberapa penelitian mengenai kehamilan ekuinin telah memberikan beberapa manfaat terhadap imunologi reproduksi (39). Sel-sel tropoblas kuda yang merupakan kombinasi unik penggunaan MHC secara spasial dan temporal menunjukkan bahwa mereka dapat muncul selama proses pembentukan plasenta.

Tropoblas alantokorison, yang menyusun sebagian besar permukaan dari penghubung ibu dan janin, tidak mengeluarkan protein-protein MHC kelas I walau pun beberapa mRNA tetap terdeksi muncul pada sel-sel tersebut..Selama beberapa saat pada awal kehamilan, tropoblas dari sambungan korionik dan cawan endometrium secara temporer menunjukkan tingginya kadar antigen polimorfis MHC kelas I pada jaringan asal, baik dari pihak ibu maupun ayah (41) Proses transkripsi lokus polimorfis dan non polimorfis dari MHC kelas I pada tropoblas dan tingginya kadar paparan pada permukaan sel dari antigen polimorfik telah dapat membedakan model ekuinin. Antigen MHC dari pihak jantan dan betina dipaparkan pada tropoblas kuda, dan hal tersebut menyebabkan kuda betinanya memproduksi antibody sitotoksit terhadap alloantigen dari kuda jantan segera setelah dimasukkannya tropoblas sambungan korionik(41). Paparan antigen HLA-G dan HLA-E oleh tropoblas dapat juga menghalangi sitolisis oleh sel-sel pembunuh alami (42,43).Bacon et al. lebih jauh menunjukkan bahwa pada model ekuinin, munculnya alloantigen fungsional yang dihasilkan oleh tropoblas dapat menjadi bagian normal dari sebuah proses kehamilan di tahap awal (40)

Limfosit darah peripheral yang diisolasi dari kuda betina yang hamil menunjukkan penurunan kapasitas untuk dapat berkembang menjadi limfosit sitotoksit T efektor yang mampu menghambat sel-sel target janin yang dikandungnya (44) Pengurangan pada sel-sel T ini akan kembali normal setelah masa nifas dan kondisi ini tidak diamati pada kuda jantan maupun kuda betina yang tidak mengalami kehamilan.. Terdapat penelitian dari sejumlah kelompok yang telah menunjukkan bahwa faktor-faktor pelarut yang diproduksi oleh tropoblas dapat menciptakan sebuah lingkungan yang sesuai dengan cara memodulasi proliferasi dan blastogenesis dari limfosit pihak ibu. Ekstrak-ekstrak dari plasenta yang berusia 80 hari telah menunjukkan penghambatan proliferasi dari limfosit ibu dan co-kultur dari tropoblas sambungan korionik dengan limfosit ibu yang menyebabkan penurunan proliferasi dan pengurangan produksi sitokinin(45,46)... Kesimpulannya, kuda betina yang sedang hamil memiliki respon sistem imun terhadap tropoblas dari plasentanya yang sedang berkembang , dan hal ini merupakan sesuatu yang sangat mengagumkan. Dengan memberikan kesempatan bagi kita untuk mengetahui interaksi ibu dan janin, kuda telah menunjukkan beberapa kejadian imunologi penting yang tidak dapat dijumpai dengan mudah pada spesies-spesies lain.

Dapat diketahui dengan jelas bahwa terdapat kontak yang sangat dekat antara jaringan ibu dengan sel-sel EVT yang menginvasi membran desidua, dan oleh karena itu terdapat sejumlah besar jenis-jenis leukosit yang berbeda dengan kompartemen stromal dari endometrium pada fase luteal yang terbukti meningkat pada desidua selama tri semester pertama (10,47). Membran desidua pada manusia terdiri dari sel-sel imun yang melimpah selama masa kehamilan, dengan lebih dari 30% sel-sel stromal pada tri semester pertama di membran desidua yang memaparkan antigen leukosit CD45 (10). Terdapat 4 populasi utama leukosit desidua yang muncul pada awal kehamilan : sel-sel uNK , makrofase, sel-sel dendritis (DC), dan sel-sel T (48). Diantara kesemua leukosit tersebut yang paling banyak jumlahnya adalah sel-sel uNK(sel-sel CD56+CD16 NK),makrofase(sel-sel CD38+CD2CD3CD16CD68+), dan sel –sel CD3+ T (CD8+ dan CD4+ meskipun tidak sering), sementara sel-sel B tidak terdeteksi secara visual (11,49,50). Meningkatnya kadar leukosir selama masa awal kehamilan membuat influx dan/atau proliferasi dari leukosit desidual berada di bawah pengaruh endokrin.. Kontak yang dekat antara sel-sel EVT dan leukosit desidual telah ditunjukkan dengan menggunakan mikroskopi electron dan imnunohistokimia, menyebabkan adanya dugaan terjadinya interaksi parakrin antara sel-sel ibu dan janin (11,51)

4. Sel-sel NK dan uNK pada Reproduksi Manusia

Berlawanan dengan sel-sel T dan B, sel-sel NK tidak memaparkan pengaturan ulang dari reseptor antigen yang spesifik (52).Fungsi-fungsi dari sel-sel NK adalah lisis sel dan memproduksi sitokinin dengan masing-masing sel hanya memiliki salah satu atau kedua kemampuan tersebut.. Sebagai contoh, lisis yang diarahkan pada sel-sel tertentu yang telah terinfeksi dan juga sel-sel tumor. Interferon (IFN) -, yang menghalangi infeksi viral adalah merupakan kundi produk sitokinin (53,54) Jumlah sel-sel periferal NK pada wanita hamil ditemukan menurun jika dibandingkan dengan wanita yang tidak hamil (55,56) seperti halnya juga produksi (IFN- 14)

Sel-sel UNK sebenarnya merupakan sel-sel NK yang dihasilkan oleh sitokinin (57) yang memiliki banyak kesamaan karakteristik sel-sel NK. Pada kebanyakan sel-sel periferal NK, mereka memaparkan penanda permukaan CD16, sebuah reseptor immunoglobulin dan memiliki respon CD56 yang rendah sebagai sebuah molekul adesi. Bertolakbelakang dengan kondisi tersebut diatas, terdapat sejumlah 1% dari limfosit periferal yang merupakan sel-sel CD16CD56bright NK dan mereka itu adalah sel-sel CD16+CD56+ NK yang memaparkan sejumah besar vascular addressin L-selectin [58].Namun demikian, pada manusia kebanyakan ditemukan sel-sel uNK dan CD56bright, tapi tidak banyak mengandung CD16 dan selektin L(59) Pada wanita, sel-sel uNK akan berbeda jumlahnya pada saat ia mengalami menstruasi, 3-5 hari setelah gelombang hormone lutenisasi terjadi (60,61) Sel-sel uNK dapat mengatur serangan tropoblas terhadap desidua,miometrium dan arteri uterin spiral (62). Sel-sel uNK terdapat secara luas pada basalis desidua, secara umum(lebih dari seperempat) berhubungan dengan arteri spiral baik secara intramural maupun intraluminal. Sejak pertengahan masa kehamilan, jumlah sel-sel uNK akan menurun.Tampaknya pada separuh awal masa kehamilan, sel-sel uNK berkontribusi dan mempertahankan perubahan-perubahan penting pada bantalan plasenta ibu (54) dengan cara memproduksi berbagai produk-produk yang dapat terlarut, termasuk angiopoietin-2 dari sitokinin angiogenesis dan faktor pertumbuhan endothelial vascular (62) Secara singkat dapat disimpulkan bahwa sel-sel uNK sangat tepat berada pada jaringan sambungan ibu dan janin karena fungsi uniknya dalam mendukung adaptasi pembuluh darah dari rahim yang sedang mengandung (63)

5. Makrofase pada KehamilanMakrofagus muncul pada sel-sel desidual selama masa kehamilan dan memiliki potensi untuk mengatur berbagai kebutuhan : menjaga batas toleransi imunitas terhadap antigen alogenetis janin dan melawan resiko-resiko infeksi konstan dengan mengatur dan memproduksi pathogen darah(64). Proses pematangan makrofase telah divisualisasi ulang secara analog terhadap konsep pmebantu T (Th)1/polarisasi Th2 dari efektor sel-sel T, dengan cara membuat sub kategori dari fenotif efektor makrofase pada M1 atau M2 (65,66). Makrofase diaktifkan dibawah pengaruh sitokinin proinflamatori/yang mempengaruhi peradangan dan jua liposakarida yang termasuk kategori tipe M1, faktor nekrosis sekret tumor (TNF) dan interleukin (IL)-12 serta berpartisipasi dalam perkembangan peradangan. Kebalikannya, makrofase M2 terpolarisasi oleh paparan terhadap lingkungan yang mengandung sitokinin Th2(IL-4,IL-10 dan IL-13) serta glukokortisoid (67).

4

Polarisasi M2 terkarakterisasi oleh peningkatan paparan reseptor imun asli termasuk reseptor scavenger dan reseptor manose makrofase, demikian pula halnya dengan peningkatan pengaturan aktivitas arginase yang berinteraksi dengan sintesis nitrit oksida (68) Sebagai tambahan, makrofase M2 menunjukkan sekresi reseptor IL-1 antagonis yang meningkat (69) dan sebuah pengurangan dalam produksi IL-12 yang berkontribusi terhadap fungsi-fungsi makrofase M2 pada perbaikan jaringan dan anti-peradangan (67) Polarisasi makrofase desidual M2 yang terisolasi dari kehamilan normal mengindikasikan bahwa aktivitas imunosupresif mereka dibutuhkan untuk menjaga homeostasis imunologi selama masa kehamilan. Secara bersamaan, pengenalan mikroba-mikroba berbahaya melalui reseptor seperti toll (TLR) dan reseptor lektin tipe C (CLR) pada makrofase merupakan mekanisme perlawanan dari tuan rumah yang berlangsung di desidua. Houser et al. mengajukan dua pengaturan yang berbeda atas makrofase desidual CD14+ pada trisemester pertama jaringan desidual, CD11cHI, and CD11cLO yang tidak sesuai dengan kategorisasi M1/M2 (70). Makrofase desidual memaparkan gen-gen yang berhubungan dengan metabolism dan peradangan, sementara makrofase desidual CD11cLO memaparkan gen-gen yang berhubungan dengan pembentukan matriks ekstra sel, pengaturan otot dan pertumbuhan jaringan. [70] Makrofase desidual CD11cHI juga berbeda dari makrofase desidual dalam hal kemampuan memproses antigen protein dan tampaknya menjadi APC utama di desidua. Lebih dari itu, masing-masing populasi ini mensekresi sitokinin proinflamatori dan anti-inflamatori yang dapat berkontribusi terhadap keseimbangan pembentukan toleransi ibu-janin (70).Polarisasi M2 dari makrofase desidual yang terisolasi pada kehamilan normal menunjukan bahwa aktivitas imunosupresif dibutuhkan untuk menjaga homeostatis imunologi selama masa kehamilan sementara pengenalan terhadap adanya mikroba-mikroba berbahaya melalui TLR dan CLR pada makrofase merupakan mekanisme kunci bagi tuan rumah dalam menghadapi serangan pada desidua

Keliatan fenotip dari makrofase uterin yang luar biasa menyebabkan keseimbangan pada rangkaian aktivitas yang berbeda, dan kerusakan pada fungsi makrofase uterin sangat berkaitan dengan kondisi patofisiologi kehamilan tidak normal, termasuk komplikasi preeklempsia dan persalinan preterm (64). .

6. Kadar dan Kondisi Toleransi Imunitas Selama Proses Reproduksi Manusia Kehamilan yang sukses adalah merupakan hasil

dari serangkaian interaksi yang kompleks antara uterus reseptif dan kematangan blastosis yang dikontrol oleh imunohormonal (71,72) Perbandingan Th1/Th2 mencapai puncaknya pada endometrium proliferative,secara signifikan menurun selama fase sekresi dan akan berada pada level terendah pada awal masa kehamilan pada desidua (73). Selama masa awal kehamilan, terdapat satu kali implantasi yang sukses terjadi pada lingkungan mikro proinflamatory dan sebuah respon jenis Th1 diikuti dengan sebuah perubahan menjadi Th2 untuk mengontrol interaksi antara endokrin dan sistem imun (74-76).. Beberapa sitokinin seperti TNF- and IL-1 menyebabkan pemaparan faktor penghambat leukemia pada sel-sel stroma dan epithelium, dan melalui reseptor-reseptor mereka menyediakan sinyal parakrin yang dipancarkan pada jaringan embrionik dan epithelium uterin selama proses implantasi (77).

Clinical and Developmental Immunology

Respon-respon Th1 dapat ditekan selama masa kehamilan pada manias melalui penurunan tingkat pengaturan dari faktor nucleus (NF) Bp dan transkripsi T-bet (78). Sebagai tambahan, progesteron menstimulasi respon jenis Th2, mengurangi sitokinin inflamatoru dan menekan (lebih tepatnya menghilangkan) respon alogenetis melalui keselamatan janin (79,80)

Sel-sel pengatur T pada desidual, CD4+CD25+

mengangkut sekitar 14% dari total sel ndesidual CD4+ T dan memaparkan protein glukokortisoid reseptor TNF, OX40,memaparkan pada Tregs yang dapat menambah paparan indoleamin 2,3-dioksigenase (IDO) oleh desidual dan periferal darah DC dan monosit (82). IDO terlibat dalam batas toleransi ibu terhadap janin dengan cara mengendalikan/menahan ketersediaan triptofan bagi sel-sel in situ T pada lingkungan mikro di uterin (83). Kehamilan pada manusia juga melibatkan pemaparan arginase-L yang menghabiskan arginin pada plasenta janin, oleh karena itu dapat membatasi aktifitas sel T pada ibu (84). .

. Treg pada uterus dipandang sebagai imunosupresif. Sel-sel CD14+ desidual memaparkan HLA-DR, namun memiliki tingkat yang rendah dalam hal kandungan molekul CD80/CD86 kostimulatori yang mengarahkan mereka untuk menginduksi Treg. Hipotesis terkini meramalkan bahwa tingkat potensial antigen tropoblastik untuk menginduksi respon alami dan tolerogenik ibu akan melibatkan Treg, sitokinin, kemokinin, IDO dan galektin-1 yang berasal dari unit fetoplasental (86-88) yang

mengarahkan strategi/rencana yang mungkin dilakukan untuk memperlakukan kehamilan patologi melalui pengaturan sistem imun.

7. Peran Kemokinase pada Kesuksesan KehamilanKemokinase adalah merupakan salah satu komponen penting yang terliubat dalam jaringan kompleks imunitas dari unit fetoplasental dengan cara mengadaptasi sel T yang normal, meniru dan memodulasi proses peradangan (89.90). Kami menyoroti CCL5( yang juga dikenal sebagai pengatur setelah adanya aktivasi, paparan sel T normal dan hasil sekresi (RANTES)), sebuah kemokinase pro-peradangan yang memiliki peran dalam respon Th1, berkontribusi terhadap responm tolerogenik di tempat imun pada model murine serta yang dapat berfungsi sebagai modulator penting dari respon-respon sel T yang bersifat alloantigen khusus selama kehamilan normal (91,92). Kehamilan yang sukses selalui disertai dengan peningkatan kadar serum RANTES, yang diketahui berkurang kadarnya pada pasien yang mengalami aborsi spontan (93). Sebagai tambaham, Ramhorst et al. menampilkan bahwa setelah meneliti sel-sel Ishikawa— jalur sel endoserviks pada manusia— dengan kombinasi ulang antara RANTES dan CCR5 (sebuah reseptor RANTES), ditemukan adanya penurunan pada kadar mRNA bagi CXCR4 (sebuah reseptor kinase yang memiliki respon Th2) yang berkaitan dengan peningkatan paparan T-bet (faktor transkripsi utama yang terlibat dalam perkembangan respon Th1)(94). Penelitian ini juga menunjukkan bahw RANTES secara spesifik dapat menekan sel-sel T ibu yang bersifat alloactivated (95).

Sementara sel-sel uNk, makrofase dan DC membantu dalam pengaturan keseimbangan antara lingkungan pro dan anti inflammatory pada kondisi kehamilan manusia, namun ternyata membrane desidua manusia terbukti mengandung sejumlah kecil miloid DC yang belum matang (85)

.Oleh karena itu, tingginya kadar progesterone yang muncul dalam kehamilan manusia dalam kondisi normal, khususnya pada saluran penghubung ibu dan janin diprediksi akan menyebabkan produksi RANTES mencapai tingkat yang dibutuhkan untuk induksi local bagi respon imun tolerogenilk. Hal ini menunjukkan bahwa RANTES mungkin memiliki peran yang penting selama proses interaksi ibu-janin, menyebabkan sel-sel tropoblasma dan respon tolerogenis ibu dapat tetap bertahan (96) Ditemukan bukti bahwa baik pada in vitro mau pun pada in vivo telah menunjukkan adanya 3 reseptor kemokinase, yang secara susunan berhubungan dengan reseptor yang mengeluarkan sinyal, namun tidak mampu mengaktivasi sinyal transduksi, Dufy Antigen Reseptor for Chemikines (DARC), D6 dan CCX CKR, yang bertindak sebagai reseptor umpan (97). Reseptor umpan kemokinasei yang paling dikenal adalah molekul D6, sebuah domain protein 7 transmembran yang memiliki 30-35% urutan identitas dengan reseptor yang mengirimkan sinyal kemokinase, tapi tidak dapat menginduksi fungsi-fungsi pengiriman sinyal dari reseptor kemokinase seperti kemotaksis (98.99) . D6 dapat mengenali sejumlah besar kemokinase inflammatory kemokinase dan menjadikan mereka sebagai target degradasi (99). D6 dapat dipaparkan secara kuat oleh sel-sel tropoblasma yang menginvasi jaringan dan pada permukaan apical dari sel-sel sinsitiotropoblasma (100) Secara menarik Wessels et al. membuktikan bahwa D6 dipaparkan pada epithelium endometrial, kelenjar uterin dan tropoblasma, lebih lanjut pada sebuah model gugurnya janin secara spontan yang diujikan pada babi ditemukan bahwa terdapat berkurangnya aktivitas imuno D6 pada saat dilakukannya penahanan dan pelepasan kotoran dari pasangan yang terdapat pada situs/tempat tersebut (101) . Hasil-hasil ini menunjukkan bahwa ketidakadaan fungsi pencarian D6 menyebabkan meningkatnya kerentanan terhadap gugurnya janin yang disebabkan oleh peradangan (102) .

8. Molekul Imunomodulator pada Kehamilan yang Bermasalah

.Selama masa kehamilan, sistem kekebalan tubuh ibu tentunya akan aktif dan dalam kondisi tertentu dapat menyebakan gangguan pada janin dan/atau bahkan kematian janin. Proses-proses patologi yang telah dikembangkan dengan baik termasuk kerusakan pada eritrosit janin (antigen Rh, eritroblastosis) dan platelet (alloantigen platelet manusia (HPA-1 dan HPA-2, trombositopenia alloimmun) oleh antibody ibu dan infeksi selama kehamilan saat makrofase yang diaktifkan mengeluarkan sitokinin tipe Th1 yang tinggi akan mengubah seimbangan sitokinin yang sangat rapuh pada saluran penghubung ibu-janin (20,103) Takeshi et al. menemukan bahwa reaktifitas imuno adipsin dapat dideteksi pada desidual basal di plasenta normal atau pun pada plasenta maze di plasenta yang telah diabsorbsi (104) Namun demikian, penelitian tersebut juga menunjukan bahwa kuantitas adipsin meningkat pada plasenta yang terabsorbsi dibandingkan dengan plasenta normal akibat adanya paparan adipsin terhadap jaringan penghubung ibu-janin dan kemungkinan juga memiliki peran terhadap terjadinya aborsi spontan (104)

Sel-sel uNK telah diperkirakan memiliki fungsi penting dalam kehamilan karena perannya dalam menjaga kesehatan desidual, menjaga tempat implantasi vaskularisasi yang tepat, dan menjaga ukuran plasenta. SEmentara makrofase desidual DC dapat mengenali sisa-sisa tropoblasma, sel-sel uNK dapat menjadi aktif dan mendapatkan kemampuan sitotoksit seperti pada sel-sel periferal,penyebaran serangan imun pada organ-organ hanin dan menyebabkan terjadinya aborsi atau kehilangan janin di usia dini (105).

Dewasa ini peningkatan pengaturan sel0sel Th17 dan sitokinin yang berhubungan dengannya (missal : IL-17 dan IL-23) telah diamati pada darah dan jaringan desidual pasien yang mengalami aborsi mendadak (106). Wang et al. menunjukkan bahwa aktivitas penekanan Treg pada sel-sel Th17 telah menurun pada pasien dengan kondisi keguguran tanpa diduga, bahwa kemampuan Treg untuk menekan produksi sitokinin peradangan dapat dipengaruji oleh kontak antar sel dan bahwa perubahan faktor pertumbuhan - and IL-10 dapat menghambat pemaparan IL-17 (107)..Oleh karena itu, tampaknya penyelidikan atas molekul imunomodulator selama masa kehamilan dapat membantu dalam pengembangan strategi untuk menghindari atau menangani abrosi atau kehilangan janin.. Oleh karena itu kini kami mengambil focus pada 3 strategi imunoregulator : (1) induksi reseptor yang diaktifkan oleh proliferator peroksima endogenus (PPAR) untuk mengurangi tingkat tekanan antioksidan dan imunomodulasi yang terkait, (2) pengantaran reseptor umpan 3 (DRC-3) untuk menetralisir LIGHT ( limfosit yang menunjukkan paparan yang dapat dihasilkan dan berkompetisi dengan glikoprotein D dari virus herpes untuk HVEM pada sel-sel T, LIGHT juga dikenal sebagai TL4 atau TNDSF14)/pemberi sinyal Fas, (3) penekanan yang berlebihan oleh galektin-9 untuk menghambat jalur musin imunomodulator sel T (TIM) -3 dan kemungkinan potensi peran imunomodulatornya dalam menimbulkan dampak berbahaya pada kehamilan.

PPAR is adalah anggota superfamily reseptor nucleus, sebuah kelompok faktor transkripsi yang mengatur paparan gen target mereka melalui ikatan ligan. Ligan endogenus termasuk asam lemak yang teroksidasi serta prostanoid dapat berikatan dan mengaktifkan reseptor (108). Barak et al meninjau peran PPAR pada area adipoksite dan biologi makrofase, respon insulin, bioenergetik dan peradangan., dan yang mengejutkan adalah ditemukannya peran penting PPAR dalam biologi plasenta (109). PPAR juga dapat berfungsi memodulasi sinyal membrane janin terhadap parturisi.Sebagai tambahan, Schaif menunjukkan aspek-aspek unik dari fungsi PPAR pada tropoblasma yang dapat memiliki implikasi langsung bagi penggunaan ligan PPAR selama masa kehamilan (110). Agonis PPAR dapat mengurangi reskio persalinan preterm dengan menekan respon peradangan pada membrane janinSEmentara itu ada penelitian tambahan yang difokuskan pada mekanisme tindakan, target molecular dan fungsi penting dari plasenta PPAR untuk mentranslasi fungsi-fungsi penting yang bermanfaat dari PPAR kedalam terapi yang digunakan selama masa kehamilan (110) Asam linoleat dikenal baik sebagai komponen dari berbagai macam makanan dan terdapat pada sayuran,buah,kacang-kacangan, padi-padian/gandumdan biji-bijian. Linoleat dan asam linoleat sangat mudah diserap melalui asupan langsung/oral sehingga dapat segera memberikan manfaatnya pada plasma dan otak (111). Bentuk asam linoleat yang terkonjugasi, cis-9,trans-11 dan ligan PPAR ditemukan terbentuk secara alami dari asam linoleat oleh gut flora,khususnya probiotik (112).. Hal ini ,menunjukkan bahwa nutrisi yang sesuai,seperti asam linoleat dan kombinasi asam linoleat dengan probiotik dapat meningkatkan peranan ligan PPAR sehingga memberikan manfaat yang dapat membantu kehamilan yang tidak sempurna/tidak sehat.

Glikoproten TIM memiliki susunan motif yang sama termasuk adanya peptide, domain Ig,domain musin, domain transmembran dan ekor intraselular dengan situs fosforilasi (113). TIM-3 sebenarnya dikenali sebagai molekul Th1 yang memiliki permukaan sel khusus yang mengurangi kemampuan respon Th1 melalui induksi apoptosis yang ditandai dengan adanya ikatan galektin-9(113,114).

6

Hasil-hasil tersebut menunjukkan bahwa TIM-3 dapat memodulasi keseimbangan Th1/Th2. Sebagai tambahan, laporan terkini menunjukkan bahwa TIM-3 juga dipaparkan pada sel-sel imun bawaan seperti DC dan tampaknya dapat menciptakan imunitas bawaan (115). Fitur-fitur TIM-3 ini konsisten dengan paradigm pergantian Th1/Th2 dan aktivasi sistem imun bawaan pada kehamilan. Zhao et al. menunjukkan bahwa pada wanita hamil, TIM-3 meningkatkan respon-respon imun bawaan dan adaptif dikarenakan peningkatan kemampuan pengaturannya pada sel-sel imun bawaab, dan ketidaknormalan TIM-3 pada wanita hamil dapat mengganggu kehamilan yang normal. Oleh karena itu TIM-3 mungkin dapat dijadikan indicator untuk memprediksi resiko terjadinya aborsi pada wanita hamil (116). Dalam penelitian terbaru kami, ditunjukkan bahwa control patogenis dari respon sel imun Th1 melalui paparan berlebih dari galektin-9 untuk menekan munculnya sinyal TIM-3 dan penurunan kemampuan produksi sitokinin yang bersifat pro-inflammatory dapat menghambat berlanjutnya kerusakan sel-sel pada penderita diabetes(117), sebuah temuan yang dapat menghasilkan strategi baru untuk menangani kehamilan yang bermasalah.

Sebuah reseptor umpan yang dapat larut, DcR3, yang terikat dengan FasL dan menghambah apoptosis FasL yang terinduksi telah teridentifikasi (118) dan FasL serta LIGHT dibuat sebagai ligan DcR3 (119.120). Secara fungsional, DcR3 dapat menahan apoptosis FasL/LIGHT yang termediasi sehingga menyebabkan terbebasnya sel-sel dari serangan sistem imun. Ligan 1A yang serupa TFN (TL1A), ligan ketiga dari DcR3 adalah sebuah ko-stimulator sel-sel T yang mendukung kadar responsive dari IL-2 dan meningkatkan sekresi sitokini pro-inflammatory,baik pada in vitro mau pun in vivo. Sebagai tambahan, DcR3 menekan aktivasi NF-B yang terinduksi TL1A dan juga apoptosis(121) . SEbagai catatan, Gill dan Hunt mendalilkan bahwa sel-sel sitotropoblas pada plasenta ternyata dilindungi apoptosis yang dimediasi oleh LIGHT ,baik oleh DcR3 maupun penghambat selular apoptosis-2 untuk melindungi sel-sel sitotropoblas manusia terhadap apoptosis yang dimediasi LIGHT (122). Sebagai tambahan, Yen et al. menunjukkan bahwa jaringan-jaringan kehamilan pada manusia menunjukkan produksi DcR3 yang berbeda dan bahwa protein desidual DcR3 memiliki kadar yang lebih rendah pada anembrionik dibandingkan kehamilan normal (123) Kami telah meneliti aktivitas DcR3 untuk bidang terapi dan imunomodulator dalam berbagai ekperimen gangguan auto imunitas

pada tikus yang menderita diabetes nonbese (124,125), eksperimen auto imun eksperimen encefalomielitis (126) dan autoimun murin kresentik glomerulonefrisis (127) yang menunjukkan aktivitas potensial dari DcR3 dalam perannya terhadap kesuksesan kehamilan.. Namun demikian, terlepas dari semua molekul yang dianggap memiliki potensi imunomodulator, hal ini hanyalah ujung dari gunung es dalam usaha kita untuk memahami mekanisme imunopatogenis kompleks pada kehamilan yang bermasalah. Oleh karena itu masih dibutuhkan penelitian lebih lanjut untuk mengklarifikasi misteri tersembunyi ini.

9. Kesimpulan Ikatan imunologis antara ibu dan janin masih merupakan misteri, walau pun telah dalam hal imunobiologi molecular yang menunjukkan banyak parameter yang tercakup dalam interaksi fetomaternal selama proses implantasi. Berbagai percobaan telah memberikan tambahan wawasan dan wacana baru dalam hal imunologi reproduktif dan imunologi kehamilan normal atau patologis.]Namun demikian, maslaah etis yang berkaitan dengan penelitian fisiologis pada awal kehamilan manusia berikut kesulitan dalam melakukan generalisasi hasil penelitian pada binatang untuk diadaptasikan pada manusia masih merupakan hambatan dasar untuk melakukan klarifikasi proses implantasi dan penelitian-penelitian selanjutnya..

Clinical and Developmental Immunology

Acknowledgments This work is supported by the National Science

Coun- cil, Taiwan, ROC (NSC99-3112-B-016-001, NSC99-2320-B- 016-001-MY3, NSC100-3112-B-016-001 to H.-K. Sytwu, 99- 2314-B-016-002-MY3 to S.-J. Chen) and Tri-Service General Hospital (TSGH-C100-024 and TSGH-C101-009-S03 to S.-J. Chen).

References [1] R. E. Billingham, L. Brent, and P. B. Medawar,

"Actively acquired tolerance of foreign cells," Nature, vol. 172, no. 4379, pp. 603-606, 1953.

[2] R. E. Billingham, L. Brent, and P. B. Medawar, "Actively ac-

quired tolerance' of foreign cells. 1953," Journal of Immunol- ogy, vol. 184, no. 1, pp. 5-8, 2010.

[3] R. M. Zinkernagel and H. Hengartner, "Protective 'immu-

nity' by pre-existent neutralizing antibody titers and preacti- vated T cells but not by so-called 'immunological memory'," Immunological Reviews, vol. 211, pp. 310-319, 2006.

[4] G. Bissenden, N. R. Ling, and P. Mackintosh, "Suppression of

mixed lymphocyte reactions by pregnancy serum," Clinical and Experimental Immunology, vol. 39, no. 1, pp. 195-202, 1980.

[5] R. Finn, St. C. A. Hill, and J. C. Davis, "Feto-

maternal bi- directional mixed lymphocyte reaction and survival of fetal allograft," Lancet, vol. 2, no. 8050, pp. 1200-1202, 1977.

[6] L. K. Harris, "Review: trophoblast-vascular cell interactions

in early pregnancy: how to remodel a vessel," Placenta, vol. 31, pp. S93-S98, 2010.

[7] L. K. Harris, S. D. Smith, R. J. Keogh et al., "Trophoblast-

and vascular smooth muscle cell-derived MMP-12 mediates elastolysis during uterine spiral artery remodeling," American Journal of Pathology, vol. 177, no. 4, pp. 2103-2115, 2010.

[8] J. E. Cartwright, R. Fraser, K. Leslie, A. E. Wallace, and

J. L. James, "Remodelling at the maternal-fetal interface: relevance to human pregnancy disorders," Reproduction, vol. 140, no. 6, pp. 803-813, 2010.

[9] G. S. J. Whitley and J. E. Cartwright, "Cellular and molecular

regulation of spiral artery remodelling: lessons from the cardiovascular field," Placenta, vol. 31, no. 6, pp. 465-474, 2010.

[10] J. N. Bulmer, "Immune aspects of pathology of the placental

bed contributing to pregnancy pathology," Bailliere's Clinical Obstetrics and Gynaecology, vol. 6, no. 3, pp. 461-488, 1992.

[11] U. von Rango, "Fetal tolerance in human pregnancy-A cru-

cial balance between acceptance and limitation of trophoblast invasion," Immunology Letters, vol. 115, no. 1, pp. 21-32, 2008.

[12] M. Kimatrai, C. Oliver, A. C. Abad´ıa-Molina, J. M. Garc´ıa-

Pacheco, and E. G. Olivares, "Contractile activity of human decidual stromal cells," Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 88, no. 2, pp. 844-849, 2003.

[13] M. Kimatrai, O. Blanco, R. Mu˜ z-Fern´

no

andez et al., "Con-

tractile activity of human decidual stromal cells. II. Efect

of interleukin-10," Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 90, no. 11, pp. 6126-6130, 2005.

[14] A. L. V. van Nieuwenhoven, M. J. Heineman, and M. M.

Faas, "The immunology of successful pregnancy," Human Reproduction Update, vol. 9, no. 4, pp. 347-357, 2003.

Clinical and Developmental Immunology

[15] O. Blanco, I. Tirado, R. Munoz-Fernandez et al., "Human

decidual stromal cells express HLA-G: efects of cytokines and decidualization," Human Reproduction, vol. 23, no. 1, pp. 144-152, 2008.

[16] C. Ober, T. Hyslop, S. Elias, L. R. Weitkamp, and W. W.

Hauck, "Human leukocyte antigen matching and fetal loss: results of a 10 year prospective study," Human Reproduction, vol. 13, no. 1, pp. 33-38, 1998.

[17] A. Blaschitz, H. Hutter, and G. Dohr, "HLA Class I protein

expression in the human placenta," Early Pregnancy, vol. 5, no. 1, pp. 67-69, 2001.

[18] J. J. Van Rood and F. Claas, "Both self and non-inherited

maternal HLA antigens influence the immune response," Immunology Today, vol. 21, no. 6, pp. 269-273, 2000.

[19] J. S. Hunt and H. T. Orr, "HLA and maternal-fetal recogni-

tion," FASEB Journal, vol. 6, no. 6, pp. 2344-2348, 1992. [20] J. S. Hunt, M. G. Petrof, R. H. McIntire, and C.

Ober, "HLA- G and immune tolerance in pregnancy," FASEB Journal, vol. 19, no. 7, pp. 681-693, 2005.

[21] J. E. Lewis, C. B. Coulam, and S. B. Moore, "Immunologic

mechanisms in the maternal-fetal relationship," Mayo Clinic Proceedings, vol. 61, no. 8, pp. 655-665, 1986.

[22] V. M. Braud, D. S. Allan, and A. J. McMichael, "Func-

tions of nonclassical MHC and non-MHC-encoded class I molecules," Current Opinion in Immunology, vol. 11, no. 1, pp. 100-108, 1999.

[23] J. S. Hunt, G. K. Andrews, and G. W. Wood, "Normal tropho-

blasts resist induction of class I HLA," Journal of Immunology, vol. 138, no. 8, pp. 2481-2487, 2010.

[24] G. Gurka and M. E. Rocklin, "Reproductive immunology,"

Journal of the American Medical Association, vol. 258, no. 20, pp. 2983-2987, 1987.

[25] C. W. G. Redman, A. J. McMichael, G. M. Stirrat, C. A.

7

[33] O. Baricordi, M. Stignani, L. Melchiorri, and R. Rizzo, "HLA-

G and inflammatory diseases," Inflammation and Allergy Drug Targets, vol. 7, no. 2, pp. 67-74, 2008.

[34] P. Parham, "Immunology: keeping mother at bay," Current

Biology, vol. 6, no. 6, pp. 638-641, 1996. [35] R. Apps, L. Gardner, A. M. Sharkey, N. Holmes, and A.

Mofett, "A homodimeric complex of HLA-G on normal trophoblast cells modulates antigen-presenting cells via LILRB1," European Journal of Immunology, vol. 37, no. 7, pp. 1924-1937, 2007.

[36] V. Ristich, S. Liang, W. Zhang, J. Wu, and A. Horuzsko, "Tol-

erization of dendritic cells by HLA-G," European Journal of Immunology, vol. 35, no. 4, pp. 1133-1142, 2005.

[37] N. Rouas-Freiss, A. Naji, A. Durrbach, and E. D. Carosella,

"Tolerogenic functions of human leukocyte antigen G: from pregnancy to organ and cell transplantation," Transplanta- tion, vol. 84, supplement 1, pp. S21-S25, 2007.

[38] R. G. Roussev and C. B. Coulam, "HLA-G and its role in

implantation (review)," Journal of Assisted Reproduction and Genetics, vol. 24, no. 7, pp. 288-295, 2007.

[39] L. E. Noronha and D. F. Antczak, "Maternal immune

responses to trophoblast: the contribution of the horse to pregnancy immunology," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 64, no. 4, pp. 231-244, 2010.

[40] S. J. Bacon, S. A. Ellis, and D. F. Antczak, "Control of

expression of major histocompatibility complex genes in horse trophoblast," Biology of Reproduction, vol. 66, no. 6, pp. 1612-1620, 2002.

[41] W. L. Donaldson, J. G. Oriol, C. L. Pelkaus, and D. F.

Antczak, "Paternal and maternal major histocompatibility complex class I antigens are expressed co-dominantly by equine trophoblast," Placenta, vol. 15, no. 2, pp. 123-135, 1994.

Sunderland, and A. Ting, "Class 1 major histocompatibility complex antigens on human extra-villous trophoblast," Immunology, vol. 52, no. 3, pp. 457-468, 1984.

[26] S. A. Ellis, I. L. Sargent, C. W. G. Redman, and A. J.

McMichael, "Evidence for a novel HLA antigen found on human extravillous trophoblast and a choriocarcinoma cell line," Immunology, vol. 59, no. 4, pp. 595-601, 1986.

[27] A. King, T. D. Burrows, S. E. Hiby et al., "Surface expression

of HLA-C antigen by human extravillous trophoblast," Placenta, vol. 21, no. 4, pp. 376-387, 2000.

[28] F. H. J. Claas, Y. Gijbels, J. Van Der Velden-De Munck,

and J. J. Van Rood, "Induction of B cell unresponsiveness to noninherited maternal HLA antigens during fetal life," Science, vol. 241, no. 4874, pp. 1815-1817, 1988.

[29] T. Tilburgs, S. A. Scherjon, B. J. van der Mast et al., "Fetal-

maternal HLA-C mismatch is associated with

decidual T cell activation and induction of functional T regulatory cells," Journal of Reproductive Immunology, vol. 82, no. 2, pp. 148- 157, 2009.

[30] M. McMaster, Y. Zhou, S. Shorter et al., "HLA-G iso-

forms produced by placental cytotrophoblasts and found in amniotic fluid are due to unusual glycosylation," Journal of Immunology, vol. 160, no. 12, pp. 5922-5928, 1998.

[31] J. S. Hunt and D. L. Langat, "HLA-G: a human pregnancy-

related immunomodulator," Current Opinion in Pharmacol- ogy, vol. 9, no. 4, pp. 462-469, 2009.

[32] E. D. Carosella, P. Moreau, J. Le Maoult, M. Le Discorde,

J. Dausset, and N. Rouas-Freiss, "HLA-G molecules: from maternal-fetal tolerance to tissue acceptance," Advances in Immunology, vol. 81, pp. 199-252, 2003.

[42] N. Rouas-Freiss, R. M. B. Goncalves, C. Menier, J. Dausset, ¸

and E. D. Carosella, "Direct evidence to support the role of HLA-G in protecting the fetus from maternal uterine natural killer cytolysis," Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 94, no. 21, pp. 11520-11525, 1997.

[43] V. M. Braud, D. S. J. Allan, C. A. O'Callaghan et al., "HLA-E

binds to natural killer cell receptors CD94/NKG2A, B and C," Nature, vol. 391, no. 6669, pp. 795-799, 1998.

[44] J. M. Baker, A. I. Bamford, and D. F. Antczak, "Modulation

of allospecific CTL responses during pregnancy in equids: an immunological barrier to interspecies matings?" Journal of Immunology, vol. 162, no. 8, pp. 4496-4501, 1999.

[45] R. G. Lea and A. E. Bolton, "The efect of horse placental

tissue extracts and equine chorionic gonadotrophin on the proliferation of horse lymphocytes stimulated in vitro," Journal of Reproductive Immunology, vol. 19, no. 1, pp. 13- 23, 1991.

[46] M. J. B. F. Flaminio and D. F. Antczak, "Inhibition of lym-

phocyte proliferation and activation: a mechanism used by equine invasive trophoblast to escape the maternal immune response," Placenta, vol. 26, no. 2-3, pp. 148-159, 2005.

[47] J. L. Strominger, "Human decidual lymphocytes and the

immunobiology of pregnancy," Journal of Reproductive Im- munology, vol. 62, no. 1-2, pp. 17-18, 2004.

[48] D. Sanguansermsri and S. Pongcharoen, "Pregnancy im-

munology: decidual immune cells," Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology, vol. 26, no. 2-3, pp. 171-181, 2008.

[49] U. Von Rango, I. Classen-Linke, S. Kertschanska, B. Kemp,

and H. M. Beier, "Efects of trophoblast invasion on the

8 Clinical and Developmental Immunology

distribution of leukocytes in uterine and tubal implantation [68] M. Munder, K. Eichmann, and M. Modolell, "Alternative sites," Fertility and Sterility, vol. 76, no. 1, pp. 116-124, 2001. metabolic states in murine macrophages reflected by the

[50]

[51]

[52]

[53]

[54]

[55]

M. P. Piccinni, "T cells in normal pregnancy and recurrent pregnancy loss," Reproductive BioMedicine Online, vol. 13, no. 6, article no. 2439, pp. 840-844, 2006. M. Tekelioglu Uysal, R. G. Edwards, and H. A. Kisnisci, "Ultrastructural relationships between decidua, trophoblast and lymphocytes at the beginning of human pregnancy," Journal of Reproduction and Fertility, vol. 42, no. 3, pp. 431- 438, 1975. K. Natarajan, N. Dimasi, J. Wang, R. A. Mariuzza, and D. H. Margulies, "Structure and function of natural killer cell receptors: multiple molecular solutions to self, nonself discrimination," Annual Review of Immunology, vol. 20, pp. 853-885, 2002. G. Trinchieri, "Natural killer cells wear diferent hats: efector cells of innate resistance and regulatory cells of adaptive immunity and of hematopoiesis," Seminars in Immunology, vol. 7, no. 2, pp. 83-88, 1995. B. A. Croy, H. He, S. Esadeg et al., "Uterine natural killer cells: insights into their cellular and molecular biology from mouse modelling," Reproduction, vol. 126, no. 2, pp. 149-160, 2003. M. Watanabe, Y. Iwatani, T. Kaneda et al., "Changes in T, B, and NK lymphocyte subsets during and after normal pregnancy," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 37, no. 5, pp. 368-377, 1997.

nitric oxide synthase/arginase balance: competitive regula- tion by CD4+ T cells correlates with Th1/Th2 phenotype," Journal of Immunology, vol. 160, no. 11, pp. 5347-5354, 1998.

[69] M. J. Fenton, J. A. Buras, and R. P. Donnelly, "IL-4 recipro-

cally regulates IL-1 and IL-1 receptor antagonist expression in human monocytes," Journal of Immunology, vol. 149, no. 4, pp. 1283-1288, 1992.

[70] B. L. Houser, T. Tilburgs, J. Hill, M. L. Nicotra, and J.

L. Strominger, "Two unique human decidual macrophage populations," Journal of Immunology, vol. 186, no. 4, pp. 2633-2642, 2011.

[71] S. Saito, "Cytokine network at the feto-maternal interface,"

Journal of Reproductive Immunology, vol. 47, no. 2, pp. 87- 103, 2000.

[72] O. Thellin, B. Coumans, W. Zorzi, A. Igout, and E. Heinen,

"Tolerance to the foeto-placental 'graft': ten ways to support a child for nine months," Current Opinion in Immunology, vol. 12, no. 6, pp. 731-737, 2000.

[73] S. Saito, N. Tsukaguchi, T. Hasegawa, T. Michimata, H.

Tsuda, and N. Narita, "Distribution of Th1, Th2, and Th0 and the Th1/Th2 cell ratios in human peripheral and endometrial T cells," American Journal of Reproductive Im- munology, vol. 42, no. 4, pp. 240-245, 1999.

[74] S. Fest, P. B. Aldo, V. M. Abrahams et al., "Trophoblast-

[56]

[57]

[58]

M. K¨ uhnert, R. Strohmeier, M. Stegm¨ ler, and E. Hal- ul berstadt, "Changes in lymphocyte subsets during normal pregnancy," European Journal of Obstetrics Gynecology and Reproductive Biology, vol. 76, no. 2, pp. 147-151, 1998. A. Mofett-King, "Natural killer cells and pregnancy," Nature Reviews Immunology, vol. 2, no. 9, pp. 656-663, 2002. J. J. Campbell, S. Qin, D. Unutmaz et al., "Unique sub- populations of CD56+ NK and NK-T peripheral blood

macrophage interactions: a regulatory network for the protection of pregnancy," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 57, no. 1, pp. 55-66, 2007.

[75] D. A. Clark, G. Chaouat, D. A. Clark, and R. M. Gorczynski,

"Thinking outside the box: mechanisms of environmental selective pressures on the outcome of the materno-fetal relationship," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 47, no. 5, pp. 275-282, 2002.

[59]

[60]

[61]

[62]

[63]

[64]

lymphocytes identified by chemokine receptor expression repertoire," Journal of Immunology, vol. 166, no. 11, pp. 6477- 6482, 2001. R. F. Searle, R. K. Jones, and J. N. Bulmer, "Phenotypic analysis and proliferative responses of human endometrial granulated lymphocytes during the menstrual cycle," Biology of Reproduction, vol. 60, no. 4, pp. 871-878, 1999. A. Ritson and J. N. Bulmer, "Endometrial granulocytes in human decidua react with a natural-killer (NK) cell marker, NKH1," Immunology, vol. 62, no. 2, pp. 329-331, 1987. A. King, "Uterine leukocytes and decidualization," Human Reproduction Update, vol. 6, no. 1, pp. 28-36, 2000. A. Mofett and C. Loke, "Immunology of placentation in

eutherian mammals," Nature Reviews Immunology, vol. 6, no. 8, pp. 584-594, 200

6. J. Hanna and O. Mandelboim, "When killers become helpers," Trends in Immunology, vol. 28, no. 5, pp. 201-206, 2007. T. Nagamatsu and D. J. Schust, "The contribution of macro- phages to normal and pathological pregnancies," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 63, no. 6, pp. 460- 471, 2010.

[76] G. Chaouat, N. Led´ ee-Bataille, S. Dubanchet, S. Zourbas,

O. Sandra, and J. Martal, "Th1/Th2 paradigm in pregnancy: paradigm lost? Cytokines in pregnancy/early abortion: reex- amining the Th1/Th2 paradigm," International Archives of Allergy and Immunology, vol. 134, no. 2, pp. 93-119, 2004.

[77] H. Song and H. Lim, "Evidence for heterodimeric association

of leukemia inhibitory factor (LIF) receptor and gp130 in the mouse uterus for LIF signaling during blastocyst implantation," Reproduction, vol. 131, no. 2, pp. 341-349, 2006.

[78] S. A. McCracken, K. Hadfield, Z. Rahimi, E. D. Gallery, and J.

M. Morris, "NF-B-regulated suppression of T-bet in T cells represses Th1 immune responses in pregnancy," European Journal of Immunology, vol. 37, no. 5, pp. 1386-1396, 2007.

[79] H. Miyaura and M. Iwata, "Direct and indirect inhibition

of Th1 development by progesterone and glucocorticoids," Journal of Immunology, vol. 168, no. 3, pp. 1087-1094, 2002.

[80] K. W. Beagley and C. M. Gockel, "Regulation of innate and

adaptive immunity by the female sex hormones oestradiol and progesterone," FEMS Immunology and Medical Microbi- ology, vol. 38, no. 1, pp. 13-22, 2003.

[65]

[66]

[67]

C. D. Mills, K. Kincaid, J. M. Alt, M. J. Heilman, and A. M. Hill, "M-1/M-2 macrophages and the Th1/Th2 paradigm," Journal of Immunology, vol. 164, no. 12, pp. 6166-6173, 2000. A. Mantovani, A. Sica, and M. Locati, "Macrophage polar- ization comes of age," Immunity, vol. 23, no. 4, pp. 344-346, 2005. S. Gordon, "Alternative activation of macrophages," Nature Reviews Immunology, vol. 3, no. 1, pp. 23-35, 2003.

[81] J. Heikkinen, M. M¨ ¨ ottonen, A. Alanen, and O. Lassila,

"Phenotypic characterization of regulatory T cells in the human decidua," Clinical and Experimental Immunology, vol. 136, no. 2, pp. 373-378, 2004.

[82] N. Miwa, S. Hayakawa, S. Miyazaki et al., "IDO expres-

sion on decidual and peripheral blood dendritic cells and monocytes/macrophages after treatment with CTLA-4 or interferon- increase in normal pregnancy but decrease in

Clinical and Developmental Immunology 9

spontaneous abortion," Molecular Human Reproduction, vol. promiscuous human -chemokine receptor D6," Journal of 11, no. 12, pp. 865-870, 2005. Biological Chemistry, vol. 272, no. 51, pp. 32078-32083, 1997.

[83]

[84]

[85]

[86]

[87]

[88]

[89]

[90]

[91]

[92]

[93]

A. L. Mellor, J. Sivakumar, P. Chandler et al., "Prevention of T cell-driven complement activation and inflammation by tryptophan catabolism during pregnancy," Nature Immunol- ogy, vol. 2, no. 1, pp. 64-68, 2001. P. Kropf, D. Baud, S. E. Marshall et al., "Arginase activity mediates reversible T cell hyporesponsiveness in human pregnancy," European Journal of Immunology, vol. 37, no. 4, pp. 935-945, 2007. L. Gardner and A. Mofett, "Dendritic cells in the human decidua," Biology of Reproduction, vol. 69, no. 4, pp. 1438- 1446, 2003. V. R. Aluvihare, M. Kallikourdis, and A. G. Betz, "Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus," Nature Immunology, vol. 5, no. 3, pp. 266-271, 2004. S. M. Blois, J. M. Ilarregui, M. Tometten et al., "A pivotal role for galectin-1 in fetomaternal tolerance," Nature Medicine, vol. 13, no. 12, pp. 1450-1457, 2007. P. Terness, M. Kallikourdis, A. G. Betz, G. A. Rabinovich, S. Saito, and D. A. Clark, "Tolerance signaling molecules and pregnancy: IDO, galectins, and the renaissance of regulatory T cells," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 58, no. 3, pp. 238-254, 2007. D. Rossi and A. Zlotnik, "The biology of chemokines and their receptors," Annual Review of Immunology, vol. 18, pp. 217-243, 2000. S. A. Luther and J. G. Cyster, "Chemokines as regulators of T cell diferentiation," Nature Immunology, vol. 2, no. 2, pp. 102-107, 2001. D. E. Faunce and J. Stein-Streilein, "NKT cell-derived RANTES recruits APCs and CD8+ T cells to the spleen during the generation of regulatory T cells in tolerance," Journal of Immunology, vol. 169, no. 1, pp. 31-38, 2002. D. Hornung, F. Bentzien, D. Wallwiener, L. Kiesel, and R. N. Taylor, "Chemokine bioactivity of RANTES in endometriotic and normal endometrial stromal cells and peritoneal fluid," Molecular Human Reproduction, vol. 7, no. 2, pp. 163-168, 2001. L. Fraccaroli, J. Alfieri, C. P. Leiros, and R. Ramhorst, "Immunomodulatory efects of chemokines during the early implantation window," Frontiers in Bioscience, vol. 1, pp. 288-298, 2009.

[99]

[100]

[101]

[102]

[103]

[104]

[105]

[106]

[107]

R. Bonecchi, M. Locati, E. Galliera et al., "Diferential recog- nition and scavenging of native and truncated macrophage- derived chemokine (Macrophage-Derived Chemokine/CC Chemokine Ligand 22) by the D6 decoy receptor," Journal of Immunology, vol. 172, no. 8, pp. 4972-4976, 2004. Y. M. De La Torre, C. Buracchi, E. M. Borroni et al., "Protection against inflammation- and autoantibody-caused fetal loss by the chemokine decoy receptor D6," Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 104, no. 7, pp. 2319-2324, 2007. J. M. Wessels, N. F. Linton, A. B. Croy, and C. Tayade, "A review of molecular contrasts between arresting and viable porcine attachment sites," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 58, no. 6, pp. 470-480, 2007. C. Garlanda, V. Maina, Y. Martinez de la Torre, M. Nebuloni, and M. Locati, "Inflammatory reaction and implantation: the new entries PTX3 and D6," Placenta, vol. 29, no. 2, pp. 129- 134, 2008. N. Genetet, B. Genetet, V. Amice, and R. Fauchet, "Allogeneic responses in vitro induced by fetomaternal alloimmuniza- tion," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 2, no. 2, pp. 90-96, 1982. A. Takeshita, T. Kondo, T. Okada, and K. T. Kusakabe, "Elevation of adipsin, a complement activating factor, in the mouse placenta during spontaneous abortion," Journal of Reproduction and Development, vol. 56, no. 5, pp. 508-514, 2010. O. Nakamura, "Children's immunology, what can we learn from animal studies (1): decidual cells induce specific immune system of feto-maternal interface," The Journal of Toxicological Sciences, vol. 34, supplement 2, pp. S331-S339, 2009. W. J. Wang, C. F. Hao, Yi-Lin et al., "Increased prevalence of T helper 17 (Th17) cells in peripheral blood and decidua in unexplained recurrent spontaneous abortion patients," Journal of Reproductive Immunology, vol. 84, no. 2, pp. 164- 170, 2010. W. J. Wang, C. F. Hao, Q. L. Qu, X. Wang, L. H. Qiu, and Q. D. Lin, "The deregulation of regulatory T cells on interleukin- 17-producing T helper cells in patients with unexplained

[94]

[95]

[96]

[97]

[98]

R. Ramhorst, G. Guti´ rez, A. Corigliano, G. Junovich, and er L. Fainboim, "Implication of RANTES in the modulation of alloimmune response by

progesterone during pregnancy," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 57, no. 2, pp. 147-152, 2007. R. Ramhorst, R. Patel, A. Corigliano, J. J. Etchepareborda, L. Fainboim, and D. Schust, "Induction of maternal tolerance to fetal alloantigens by RANTES production," American Journal of Reproductive Immunology, vol. 56, no. 5-6, pp. 302-311, 2006. L. Fraccaroli, J. Alfieri, L. Larocca et al., "A potential tolerogenic immune mechanism in a trophoblast cell line through the activation of chemokine-induced T cell death and regulatory T cell modulation," Human Reproduction, vol. 24, no. 1, pp. 166-175, 2009. A. Mantovani, R. Bonecchi, and M. Locati, "Tuning inflam- mation and immunity by chemokine sequestration: decoys and more," Nature Reviews Immunology, vol. 6, no. 12, pp. 907-918, 2006. R. J. B. Nibbs, S. M. Wylie, J. Yang, N. R. Landau, and G. J. Graham, "Cloning and characterization of a novel

[108]

[109]

[110]

[111]

[112]

[113]

early recurrent miscarriage," Human Reproduction, vol. 25, no. 10, pp. 2591-2596, 1982. A. Szanto and L. Nagy, "The many faces of PPAR: anti- inflammatory by any means?" Immunobiology, vol. 213, no. 9-10, pp. 789-803, 2008. Y. Barak, M. C. Nelson, E. S. Ong et al., "PPAR is required for placental, cardiac, and adipose tissue development," Molecular Cell, vol. 4, no. 4, pp. 585-595, 1999. W. T. Schaif, Y. Barak, and Y. Sadovsky, "The pleiotropic function of PPAR in the placenta," Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 249, no. 1-2, pp. 10-15, 2006. H. Martin, "Role of PPAR-gamma in inflammation. Prospects for therapeutic intervention by food components," Mutation Research, vol. 669, no. 1-2, pp. 1-7, 2009. J. B. Ewaschuk, J. W. Walker, H. Diaz, and K. L. Madsen, "Bioproduction of conjugated linoleic acid by probiotic bacteria occurs in vitro and in vivo in mice," Journal of Nutrition, vol. 136, no. 6, pp. 1483-1487, 2006. V. K. Kuchroo, J. H. Meyers, D. T. Umetsu, and R. H. DeKruyf, "TIM family of genes in immunity and tolerance," Advances in Immunology, vol. 91, pp. 227-249, 2006.

10

[114] L. Monney, C. A. Sabatos, J. L. Gaglia et al., "Th1-specific

cell surface protein Tim-3 regulates macrophage activation and severity of an autoimmune disease," Nature, vol. 415, no. 6871, pp. 536-541, 2002.

[115] A. C. Anderson, D. E. Anderson, L. Bregoli et al., "Promotion

of tissue inflammation by the immune receptor Tim-3 ex- pressed on innate immune cells," Science, vol. 318, no. 5853, pp. 1141-1143, 2007.

[116] J. Zhao, Z. Lei, Y. Liu et al., "Human pregnancy up-regulates

Tim-3 in innate immune cells for systemic immunity," Journal of Immunology, vol. 182, no. 10, pp. 6618-6624, 2009.

[117] F. C. Chou, S. J. Shieh, and H. K. Sytwu, "Attenuation

of Th1 response through galectin-9 and T-cell Ig mucin 3 interaction inhibits autoimmune diabetes in NOD mice," European Journal of Immunology, vol. 39, no. 9, pp. 2403- 2411, 2009.

[118] R. M. Pitti, S. A. Marsters, D. A. Lawrence et al., "Genomic

amplification of a decoy receptor for Fas ligand in lung and colon cancer," Nature, vol. 396, no. 6712, pp. 699-703, 1998.

[119] K. Y. Yu, B. Kwon, J. Ni, Y. Zhai, R. Ebner, and B. S. Kwon, "A

newly identified member of tumor necrosis factor receptor superfamily (TR6) suppresses LIGHT-mediated apoptosis," Journal of Biological Chemistry, vol. 274, no. 20, pp. 13733- 13736, 1999.

[120] J. Zhang, T. W. Salcedo, X. Wan et al., "Modulation of T-cell

responses to alloantigens by TR6/DcR3," Journal of Clinical Investigation, vol. 107, no. 11, pp. 1459-1468, 2001.

[121] T. S. Migone, J. Zhang, X. Luo et al., "TL1A is a TNF-like

ligand for DR3 and TR6/DcR3 and functions as a T cell costimulator," Immunity, vol. 16, no. 3, pp. 479-492, 2002.

[122] R. M. Gill and J. S. Hunt, "Soluble receptor (DcR3) and

cellular inhibitor of apoptosis-2 (cIAP-2) protect human cytotrophoblast cells against LIGHT-mediated apoptosis," American Journal of Pathology, vol. 165, no. 1, pp. 309-317, 2004.

[123] B. L. Yen, J. C. Chan, K. J. Liu et al., "Brief report-Human

embryonic stem cell-derived mesenchymal progenitors pos- sess strong immunosuppressive efects toward natural killer cells as well as T lymphocytes," Stem Cells, vol. 27, no. 2, pp. 451-456, 2009.

[124] H. H. Sung, J. H. Juang, Y. C. Lin et al., "Transgenic expres-

sion of decoy receptor 3 protects islets from spontaneous and chemical-induced autoimmune destruction in nonobese diabetic mice," Journal of Experimental Medicine, vol. 199, no. 8, pp. 1143-1151, 2004.

[125] S. F. Wu, T. M. Liu, Y. C. Lin et al., "Immunomodulatory

efect of decoy receptor 3 on the diferentiation and function of bone marrow-derived dendritic cells in nonobese diabetic mice: from regulatory mechanism to clinical implication," Journal of Leukocyte Biology, vol. 75, no. 2, pp. 293-306, 2004.

[126] S. J. Chen, Y. L. Wang, J. H. Kao et al., "Decoy receptor 3

ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis by directly counteracting local inflammation and downregulat- ing Th17 cells," Molecular Immunology, vol. 47, no. 2-3, pp. 567-574, 2009.

[127] S. M. Ka, H. K. Sytwu, D. M. Chang, S. L. Hsieh, P. Y. Tsai,

and A. Chen, "Decoy receptor 3 ameliorates an autoimmune crescentic glomerulonephritis model in mice," Journal of the American Society of Nephrology, vol. 18, no. 9, pp. 2473-2485, 2007.

[128] A. Makrigiannakis, M. Karamouti, P. Drakakis, D. Loutradis,

and A. Antsaklis, "Fetomaternal immunotolerance," Ameri- can Journal of Reproductive Immunology, vol. 60, no. 6, pp. 482-496, 2008.

Clinical and Developmental Immunology

Journal of

Obesity

Gastroenterology The Scientific Journal of Journal of

Research and Practice World Journal Diabetes Research Oncology Hindawi ublishing Corpor tion

P a Hindawi ublishing Corpor tion P a Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi ublishing Corpor tion

P

ahttp://www.hindawi.com Volume 2013 http://www.hindawi.com Volume 2013 http://www.hindawi.com Volume 2013 http://www.hindawi.com Volume 2013

http://www.hindawi.com Volume 2013

International Journal of

Evidence-Based

Endocrinology

Complementary and Alternative Medicine

Hindawi Publishing Corpor tion aHindawi Publishing Corporation Volume 2013 http://www.hindawi.com Volume 2013 http://www.hindawi.com

BioMed Research International

Submit your manuscripts at http://www.hindawi.com

R sea c

P

ePA

rR

h

Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation http://www.hindawi.com Volume 2013 http://www.hindawi.com Volume 2013

Clinical & MEDIATORS of

Develop

mental

Immunology

Oxidative Medicine and Cellular Longevity

INFLAMMATION

Computational and Mathematical Methods in Medicine

Journal of

Ophthalmology

Hin awi Publishing C r ration d oo p

Hindawi Publishing Corporation h tp://www.hin awi.com t d V lume 2013 o Hindawi Publishing Corpor tion a Hindawi Publishing Corpor tion aHindawi Publishing Corporation Volume 2013

http://www.hindawi.com Volume 20 3 1 http://www.hindawi.com Volume 2013 http://www.hindawi.com Volume 2013 http://www.hindawi.com

ISRN ISRN ISRN ISRN ISRN AIDS Biomarkers Addiction Anesthesiology Allergy Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation

Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation Hindawi Publishing Corporation http://www.hindawi.com Volume 2013 http://www.hindawi.com Volume 2013 http://www.hindawi.com Volume 2013

http://www.hindawi.com Volume 2013 http://www.hindawi.com Volume 2013