Gestione febbre cadrobbi 19.03.12
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Gestione del paziente oncologico con febbre
Paolo Cadrobbi
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Fever
“Humanity has but three great enemies,
Fever, famine and war: of these by far the
greatest, by far the most terrible is fever.”
William Osler,1896
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Gestione del paziente oncologico con febbre
• Definizione di febbre e sua genesi
• Il paziente oncologico febbrile:» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico:
» Caratteristiche della febbre» Esami di laboratorio e strumentali» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
• La febbre non infettiva
•
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Gestione del paziente oncologico con febbre
• Definizione di febbre e sua genesi
• Il paziente oncologico febbrile:» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico:
» Caratteristiche della febbre» Esami di laboratorio e strumentali» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
• La febbre non infettiva
•
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Febbre: definizione
• Rilevamento della Temperatura corporea (TC) oltre le normali variazioni circadiane; si considera normale una temperatura al di sotto dei 37°C. Si è in presenza propriamente di febbre con Temperatura ascellare >38.5°C in una singola misurazione o >38°C per un ora, senza assunzione di antipiretici
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Meccanismo di produzione della febbre
PIROGENI ESOGENI
LIBERAZIONE DI PIROGENI ENDOGENI(IL-1, IL-2, IL-6, TNF-)
CASCATA DI EVENTI BIOCHIMICI A CARICO DEL CENTRO TERMOREGOLATORE IPOTALAMICO
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Pirogeni esogeni
ALCUNI VIRUS (ES. VIRUS INFLUENZALI, HCMV…)
ALCUNI BATTERI E LORO DERIVATI (es. peptidoglicani, endo ed esotossine, polisaccaridi capsulari…..)
ALCUNI FUNGHI (es. Candida albicans….)
FRAZIONI DEL COMPLEMENTO (C3 , C4)
COMPLESSI IMMUNI
ANTIGENI IN SOGGETTI SENSIBILIZZATI (es. tubercolina)
STEROIDI “PIROGENI” (sali biliari, etiocolanone…..)
ALCUNI FARMACI (es. bleomicina….)
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Gestione del paziente oncologico con febbre
• Definizione di febbre e sua genesi
• Il paziente oncologico febbrile:» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico:
» Caratteristiche della febbre» Esami di laboratorio e strumentali» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
• La febbre non infettiva
•
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Il paziente oncologico febbrile: alcune considerazioni iniziali
• L’assioma “febbre=infezione” vale sopratutto per il paziente oncologico durante le fasi di neutropenia
• La febbre nel paziente neoplastico non neutropenico può avere eziologia diversa da quella infettiva
• Sottoporre il paziente ad una prolungata terapia antibiotica quando non necessaria comporta una serie di svantaggi, specie la selezione di microrganismi resistenti, tossicità da farmaci, infezioni secondarie e nosocomiali, impatto negativo sulla qualità di vita e non ultimi elevati costi di ospedalizzazione
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Cause di febbre nel paziente oncologico
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Gestione del paziente oncologico con febbre
• Definizione di febbre e sua genesi
• Il paziente oncologico febbrile:» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico:
» Caratteristiche della febbre» Esami di laboratorio e strumentali» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
• La febbre non infettiva
•
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QUESITI PRELIMINARI NELL’APPROCCIO AL PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE
• ESISTE LA FEBBRE ?
• CHE ANDAMENTO PRESENTA ?
• QUALI SONO I SINTOMI/SEGNI DI ACCOMPAGNAMENTO?
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Esiste la febbre?
• MISURAZIONE DUE VOLTE AL DI (mattino e pomeriggio)
• MISURAZIONE CONTEMPORANEA ALLA FREQUENZA CARDIACA ( 10 battiti x ogni ° C)
• OSSERVAZIONE DEL PAZIENTE (arrossamento del volto, iperemia congiuntivale, comportamento – bambini – brivido all’esordio, sudorazione alla defervescenza…..)
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Continua: rialzo persistente con minime variazioni circadiane
Intermittente: accentuazione ritmo circadiano fisiologico; se altissime variazioni é detta FEBBRE SETTICA
Remittente: la febbre scende ma non mai al di sotto di 37°C. Tipica di TBC, virosi, alcune infezioni batteriche
Ricorrente: alternanza di periodi febbrili e defevrescenze
(tipiche le febbri “Terzana” e Quartana”da P. Vivax e Malariae, nonché la febbre nelle Borreliosi, della
brucellosi (febbre ondulante), e la Febbre di Pel –
Ebstein: 3 – 10 giorni di febbre e altrettanti no, a cicli)
Caratteristiche della febbre
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Pel-Epstein fever
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QUALI SONO I SINTOMI/SEGNI DI ACCOMPAGNAMENTO?
• FEBBRE + apparato/organo coinvolto• FEBBRE + ESANTEMA• FEBBRE + SINDROME EMORRAGICA• FEBBRE + ITTERO• FEBBRE + LINFOADENOPATIA• FEBBRE + DIARREA• FEBBRE + POLLACCHIURIA - DISURIA – STRANGURIA• FEBBRE + DOLORE LOCALIZZATO• FEBBRE + ADDENSAMENTO POLMONARE• FEBBRE + MIOARTRALGIE LOCALIZZATE O DIFFUSE
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APPROCCIO METODOLOGICO AL PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE
ANAMNESI ACCURATA
ESAME OBIETTIVO
INDAGINI DI LABORATORIO E STRUMENTALI
di primo livello
di secondo livello (non invasivi)
di terzo livello (invasivi)
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APPROCCIO METODOLOGICO AL PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE
ANAMNESI• Accurata su tutti i possibili “contatti
infettanti”,eventuali viaggi, alimentazione, etc• Identificazione di possibili rischi infettivi
( patologie concomitanti tipo BPCO, diabete, etc)• Raccolta puntuale dei sintomi con attenta
analisi cronologica
“Se voi ascoltate attentamente il paziente, vi dirà lui stesso la
diagnosi",
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APPROCCIO METODOLOGICO AL PAZIENTE ONCOLOGICO CON FEBBRE
ESAME OBIETTIVONESSUNA INDAGINE STRUMENTALE LO PUO’ SOSTITUIRE
VA PERIODICAMENTE RIPETUTO CON SISTEMATICITA’: UN
SEGNO INDICATIVO PUO’ COMPARIRE TARDIVAMENTE
VA INDIRIZZATO ALLA RICERCA DI:
LESIONI CUTANEE O MUCOSE
ORGANOMEGALIE
MASSE ABNORMI
PUNTI DOLENTI
E’ OPPORTUNO COMPLETARE CON UNA VISITA OCULISTICA COMPRENDENTE ESAME DEL FUNDUS
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ESAMI DI ROUTINE DI PRIMA SCELTA UTILI PER UN ORIENTAMENTO DIAGNOSTICO IN CORSO DI FEBBRE
• ESAME EMOCROMOCITOMETRICO (febbre con o senza anemia, neutropenia e/o leucocitosi
neutrofila, linfopenia, piastrinosi…)
• ELETTROFORESI SIEROPROTEINE, DOSAGGIO IG
• INDICI INFIAMMATORI, PCR, PCT, 2/ -globulina• FUNZIONALITA’ EPATICA E RENALE• ESAME URINE STANDARD• Rx TORACE-Ecg, Eco ADDOME COMPLETO• COLTURE ED ESAMI SIEROLOGICI (conservare un campione di siero congelato a –20°C; se esistono
indicazioni specifiche o se la febbre assume particolari caratteri di durata e severità)
• TEST QUANTIFERON TB GOLD
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Proteine della fase acuta
utilizzate nella pratica clinica come marcatori di stati infiammatori sistemici (SIRS), sepsi, sepsi severa o di shock settico
• PCR (Proteina C reattiva)
• PCT (Procalcitonina)
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PROCALCITONINA• Prodotta dalle cellule C della tiroide e da cellule neuroendocrine
extratiroidee: - polmone- intestino soprattutto in corso di infezione in cui è escluso un
coinvolgimento tiroideo- fegato
• Emivita di 25-30 h • Prodotta selettivamente in risposta ad infezioni batteriche (stimolo più potente
è l’endotossina batterica) e in corso di MOFs• Non aumenta (se non in modo poco significativo) nelle infezioni fungine,
virali, in malattie autoimmunitarie e neoplasie • individuo sano: indosabile o < 0.1 ng/mL
paziente infetto: 1 - 1000 ng/mL NB: mancano cutoff• Si eleva anche in corso di:
politraumapost-operati cardiochirurgici o di chirurgia generaleinfarto miocardioarresto cardiocircolatorio ustione
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PROCALCITONINA
-livelli plasmatici iniziano ad aumentare 2-3 ore dopo l’iniezione di endotossina-raggiungono il plateau dopo 6-12 ore- rimangono elevati per circa 48 ore-tornano ai valori basali entro i successivi 2 giorni
Concentrazioni plasmatiche di PCT (ng/mL) in 5 pazienti dopo 3 somministrazioni e.v. di endotossina (Salmonella Abortus equi. 4 ng/kg di peso corporeo, a 0h, 24h e 48h). Risultati espressi come valore medio + deviazione standard dalla media(da Meisner M. Procalcitonin. Thieme 2000).
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MARCATORI di FLOGOSI
020406080
100120140160180200220240260280
1° 2° 5° 6° 9° 10° 11°
Giorni
PC
R (
mg
/L)
024681012141618202224262830
Pro
ca
lcit
on
ina
(u
g/L
)
PCR
PROCALCITONINA
PCR E PROCALCITONINA
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PROCALCITONINA
In caso di sepsi severa, la concentrazione plasmatica di procalcitonina è
direttamente proporzionale alla gravità del quadro clinico
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• La PCR, ottimo marker di infiammazione, (Struck et al., 2001), è più aspecifica:- si eleva sia in corso di infezione virale che batterica - non sembra essere correlata con l’entità della sepsi (raggiunge i suoi massimi livelli anche nelle sepsi meno gravi, oppure rimane elevata per poco tempo rispetto alla severità della prognosi del paziente) (Tschaikowsky K et al., 2002).
• Una meta-analisi (Simon et al. 2004), ha evidenziato come la PCT sia un marker più accurato rispetto alla PCR nella distinzione fra infiammazione batterica e quella di origine non infettiva:sensibilità dell’88% vs 75% specificità dell’81% vs 67%
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bacteraemia 8 (3.9) 11 (28.2%) <0.001 9 (5.3%) 10 (13.9%) 0.022
complication 5 (2.5%) 5 (12.8%) 0.011 4 (2.3%) 6 (8.3%) 0.069
death 0 (0%) 1 (2.6%) 0.160 1 (0.6%) 0 (0%) 1.000
Prediction of clinical outcomes among the low-risk patients with febrile neutropenia
S Ahn et al. Emerg Med J 2011; Oct 19,
Study design: prospective study in an Emergency Department on 243 febrile neutropenic episodes in patients with low MASCC (Multinational Association of Supportive Care of Cancer) risk
PCT CRP
<0.5 ng/ml >0.5 ng/ml p Value <10 mg/dl >10 mg /dl p Value (n= 204) (n= 39) ( n= 171) ( n= 72)
PCT, tachypnoea and PS were predictive of bacteraemia in the low-risk patients with FN.
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Elevated procalcitonin predicts Gram-negative sepsis in haematological patients
with febrile neutropeniaMETHODS:
• A total of 77 patients treated with intensive chemotherapy for haematological malignancy at Kuopio University Hospital were candidates for study entry. Eleven of these patients did not fulfil the criteria for neutropenic fever, and 66 patients were finally included. Nineteen patients had acute myeloid leukaemia and 47 had received high-dose chemotherapy supported by autologous stem cell transplant. Ninety neutropenic fever episodes in these 66 patients fulfilled the study entry criteria, with microbiological cultures, procalcitonin and C-reactive protein measurements available. Serum procalcitonin and C-reactive protein were analyzed at the onset of each neutropenic fever episode on day 0, and then daily from days 1 to 4.
RESULTSOn day 1, a procalcitonin level above 0.5 ng/ml had
a sensitivity of 57% and 70% and specificity of 81% and 77% to predict bacteraemia and Gram-
negative bacteraemia, respectively.
Koivula I et al. Scan J Infect Dis 2011; 43:471-78
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EFFICIENZA ED EFFICACIA DELLA DIAGNOSI MICROBIOLOGICA
…”NOTHING IS MORE IMPORTANT THAN THE APPROPIATE SELECTION, COLLECTION AND
TRANSPORTATION OF A SPECIMEN.”
…“WHEN SPECIMEN COLLECTION AND MANAGEMENT ARE NOT PRIORITIES, THE
LABORATORY CAN CONTRIBUITE LITTLE TO PATIENT CARE.”
Manual of Clinical Microbiology ASM Washington DC 1999
![Page 31: Gestione febbre cadrobbi 19.03.12](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052622/5592f8311a28ab3b478b4569/html5/thumbnails/31.jpg)
“an appropriate (adeguate)* initial regimen, or early modification based on microbiological studies within 6-12h of diagnosis allows a higher survival rate”
• Rello J et al Am J Respir Crit Care 1997; 156:196-200
• Kollef MH et al Chest 1998; 113:412-420
• Chastre et al Am J Respir Crit Care 2002; 165:867-903• * Chastre Resp. Care 2005; 50 (7): 975-983
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LA RACCOLTA DEL CAMPIONE BIOLOGICO
Importante:Evitare, il più possibile la contaminazione con microrganismi colonizzanti, adottare tecniche di massima asepsi.
Selezionare il sito anatomico dell’infezione da cui effettuare il prelievo con tecniche idonee e con dispositivi idonei.
La ricerca colturale di anaerobi va eseguita su prelievi bioptici o aspirati, evitare il prelievo con tampone.
Raccogliere un volume adeguato, un prelievo scarso può produrre un risultato falsamente negativo.
Identificare ciascun campione con il nome del paziente, codice identificativo, tipo di prelievo, sede, data e ora di raccolta
Mettere il campione in un contenitore idoneo alla sopravvivenza del microrganismo.
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No!
Si!
Urocoltura
![Page 34: Gestione febbre cadrobbi 19.03.12](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052622/5592f8311a28ab3b478b4569/html5/thumbnails/34.jpg)
In ogni flacone vi sono 32 ml di terreno di coltura + 8 ml di sospensione di carbone
emocoltura
![Page 35: Gestione febbre cadrobbi 19.03.12](https://reader033.fdocuments.in/reader033/viewer/2022052622/5592f8311a28ab3b478b4569/html5/thumbnails/35.jpg)
Emocolture: regole fondamentali (1)
• praticare l’antisepsi della cute ( con clorexidina gluconato p.e.)nel punto di prelievo con l’antisettico iniziando con centri concentrici coprendo un’area di 4 -5 cm.
• lasciare asciugare la cute
• Eseguire il prelievo su puntata febbrile e ripeterlo a distanza di 5-10 minuti fino ad ottenere 3 campioni completi in 30-60 minuti
emocoltura
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8-10 ml di sangue per flacone
Lamy B. et al.. CID 2002; 35: 842-850
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Emocolture: regole fondamentali (2)
• è opportuno prelevare circa 30 ml di sangue, 1 flacone può raccogliere fino a 10 ml;
• cambiare ogni volta il punto di prelievo, non utilizzare accessi venosi (o arteriosi) come CVP; se presente un CVC effettuare il prelievo sia da periferica che da CVC (possibile infezione/contaminazione del catetere)
• utilizzare sempre il sistema vacutainer ed iniziare il prelievo con il terreno per aerobi (sempre per secondo il flacone per anaerobi)
• le emocolture devono essere consegnate al laboratorio di microbiologia e incubate nel sistema automatico il più presto possibile
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Emocolture: regole fondamentali (3)
• è possibile effettuare anche l’emocoltura per la ricerca di micobatteri
• è indicata preferenzialmente nei:– soggetti immunocompetenti con sospetto
diagnostico di forma tubercolare disseminata - quadro radiologico di TB miliare - soggetti HIV positivi o
immunocompromessi/neoplastici con sospetto clinico di tubercolosi o micobatteriosi disseminata.
• vanno utilizzati terreni di coltura specifici distribuiti dal servizio di Microbiologia.
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CDC
March 16, 1992Uccide 2 milioni di persone ogni anno
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Riattivazione TB con cavitazione
TB primaria del lobo superiore con infiltrati alveolari diffusi
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ESAMI DI II LIVELLO NELLA DIAGNOSI DI FEBBRE NEL PAZIENTE NEOPLASTICO
HANNO LO SCOPO DI INDIVIDUARE PATOLOGIE D’ORGANO CAUSA DELL’IPERPIRESSIA
E’ OPPORTUNO SIANO PROGRAMMATI SECONDO CRITERI DETTATI DALLA CLINICA (anamnesi, E.O.) O DAGLI ESAMI DI I LIVELLO; TALORA SI E’ INVECE COSTRETTI AD UNA INDAGINE SISTEMATICA “TOTAL BODY”
CAPO: RX MASSICCIO FACCIALE PER SENI, ORTOPANTOMOGRAFIA
TC/RM
TRONCO: TC/RM POLMONARE- ADDOMINALE SCINTIGRAFIA POLMONARE
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ESAMI DI III LIVELLO NELLA DIAGNOSI DI FEBBRE NEL PAZIENTE NEOPLASTICO
BIOPSIE SUPERFICIALI (cute, mucose labiali)
BIOPSIA ARTERIA TEMPORALE
BIOPSIE MUSCOLARI, SINOVIALI…..
BIOPSIE PARENCHIMALI (epatica, splenica, renale,
polmonare, cerebrale…..)
BIOPSIE ECO- O TC GUIDATE
ENDOSCOPIE (bronchiali, digestive, urinarie)
ECOENDOSCOPIA DIGESTIVA
LAPAROSCOPIA ESPLORATIVA
PLEUROSCOPIA/MINITORACOTOMIA
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…………Nessun focus infettivo
individuato……….
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Gestione del paziente oncologico con febbre
• Definizione di febbre e sua genesi
• Il paziente oncologico febbrile:» Le infezioni come causa di febbre nel paziente oncologico
• Percorso clinico-diagnostico nella febbre del paziente oncologico:
» Caratteristiche della febbre» Esami di laboratorio e strumentali» Ruolo della corretta esecuzione, raccolta dei campioni biologici
• La febbre non infettiva
•
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Febbre da farmaci - meccanismiFebbre da farmaci - meccanismi
1)1) Alterazione meccanismi termoregolatoriAlterazione meccanismi termoregolatori
2)2) Correlati alla somministrazioneCorrelati alla somministrazione
3)3) Azione farmacologicaAzione farmacologica
4)4) Reazione idiosincrasicaReazione idiosincrasica
5)5) Reazione da ipersensibilità (+ frequente)Reazione da ipersensibilità (+ frequente)
Incidenza non nota ma Incidenza non nota ma
tanti più farmaci, tanto più possibilitanti più farmaci, tanto più possibili
Sospendere il farmacoSospendere il farmaco
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Farmaci potenzialmente responsabili di >TC
Antineoplastici: Bleomicina, 6 MP, Clorambucil, Idrossiurea
Psicotropi: Anfetamine, triciclici, cocaina, LSD, carbamazepina,Clorpromazina, Aloperidolo
Antibiotici: Penicillina, Cotrimoxazolo, Vancomicina,ASA, Ibuprofene
Cardiovascolari: Alfametildopa, Nifedipina,Diltiazem
Diversi: Cimetidina, Metoclopramide, Allopurinolo, FolatiInterferon
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Febbre da farmaci – Sintomi e Febbre da farmaci – Sintomi e segnisegni
1)1) Febbre 38,7°C – 39,8°CFebbre 38,7°C – 39,8°C..
2)2) Paziente spesso tollera bene la febbrePaziente spesso tollera bene la febbre
3)3) Bradicardia relativaBradicardia relativa
4)4) Eosinofilia, leucocitosi e VES elevata Eosinofilia, leucocitosi e VES elevata
possono essere presenti o meno.possono essere presenti o meno.
4)4) Diagnosi definitiva con la cessazione della Diagnosi definitiva con la cessazione della febbre entro 72 ore dopo la sospensione febbre entro 72 ore dopo la sospensione del farmaco.del farmaco.
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Criteri diagnostici della febbre neoplastica
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Linfoma di Hodgkin : La più frequente neoplasia con febbre,che spesso precede la linfoadenomegalia
Linfoma non Hodgkin : Febbre persistente e trrombocitopenia,talora precedono la linfoadenomegalia
Leucemie : Sindrome preleucemica (pancitopenia, no blastosi)
Tumori solidi : Carcinomi polmonari, renali, epatici, colorettali
Altri : Mixoma atriale (in diagnosi differenziale con endocardite)
Neoplasie “febbrili”
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Algoritmo diagnostico nel paziente oncologico con febbre
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Strategia terapeutica nel paziente oncologico febbrile
Strategia terapeutica
neutropenico Non neutropenico
Antibioticoterapia empirica
Accertamentimicrobiologici
Terapiaantipiretica
Antibioticoterapiamirata altro
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Febbre nel paziente con neoplasia: conclusioni
segno più comune e aspecifico di malattia
va sempre presa in attenta considerazione
le infezioni sono spesso la causa principale, ma non la sola: solo un accurato iter clinico-diagnostico permette di escluderle e di formulare una diagnosi alternativa
Nel paziente non neutropenico febbrile, l’inizio della terapia antimicrobica non è “emergente” e può essere ritardato a meno di un rapido peggioramento clinico del paziente
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