7/30/2019 Gaddum and Vogt 1956 - Some Central Actions Of

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B r i t . J . P h a r m a c o l . ( 1 9 5 6 ) , 1 1 , 1 7 5 .

SOME CENTRAL ACTIONS OF 5-HYDROXYTRYPTAMINE ANDVARIOUS ANTAGONISTSBY

J . H . GADDUM AND M. VOGTF r o m t h e D e p a r t m e n t o f P h a r m a c o l o g y , U n i v e r s i t y o f E d i n b u r g h

( R E C E I V E D JANUARY 5 , 1 9 5 6 )T h e p h a r m a c o l o g i c a l a n a l y s i s o f e x t r a c t s o f t h ec e n t r a l n e r v o u s s y s t e m l e d t o t h e c o n c l u s i o n t h a t5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e ( H T ) w a s p r e s e n t i n s u c h

e x t r a c t s a n d w a s d i s t r i b u t e d i n a w a y t h a t s u g g e s t e di t m i g h t p l a y a p a r t i n t h e p h y s i o l o g y o f c e r t a i nn e r v o u s c e n t r e s a n d p a r t i c u l a r l y t h o s e n e a r t h e 3 r da n d 4 t h v e n t r i c l e s ( T w a r o g a n d P a g e , 1 9 5 3 ; A m i n ,C r a w f o r d , a n d G a d d u m , 1 9 5 4 ) . A s t u d y o f t h ed i s t r i b u t i o n o f t h e e n z y m e 5 - h y d r o t r y p t o p h a nd e c a r b o x y l a s e , w h i c h f o r m s H T , s t r e n g t h e n e d t h i sc o n c l u s i o n ( G a d d u m a n d G i a r m a n , 1 9 5 6 ) . T h ed i s c o v e r y t h a t l y s e r g i c a c i d d i e t h y l a m i d e ( L S D )w a s a p o w e r f u l a n d s p e c i f i c a n t a g o n i s t f o r HT( G a d d u m , 1 9 5 3 ; Gaddum a n d H a m e e d , 1 9 5 4 )s u g g e s t e d t h a t t h e a c t i o n s o f t h i s s u b s t a n c e o n t h eb r a i n m i g h t b e d u e t o t h i s a n t a g o n i s m ( G a d d u m ,1 9 5 4 ; W o o l l e y a n d S h a w , 1 9 5 4 ) . T h e s e a c t i o n sw e r e d e s c r i b e d b y S t o l l ( 1 9 4 7 ) a n d h a v e r e c e i v e dmuch a t t e n t i o n i n r e c e n t y e a r s . T h e m o s t o b v i o u se f f e c t s o f s m a l l d o s e s i n man i n v o l v e c h a n g e s i np e r s o n a l i t y a n d p e r c e p t i o n w h i c h h a v e b e e nc o m p a r e d w i t h t h e s y m p t o m s o f s c h i z o p h r e n i a .T h e e x p e r i m e n t s d e s c r i b e d h e r e w e r e u n d e r t a k e nw i t h t h e o b j e c t o f d i s c o v e r i n g w h e t h e r a knownc e n t r a l a c t i o n o f HT w a s i n f a c t a n t a g o n i z e d b yL S D . C e n t r a l a c t i o n s o f HT i n c a t s , u n c o m p l i c a t e db y g e n e r a l v a s c u l a r e f f e c t s , c a n - o n l y b e o b s e r v e d b yg i v i n g i t i n t r a t h e c a l l y o r i n t o t h e c e r e b r a l v e n t r i c l e s .T h e e f f e c t o f i n j e c t i n g HT i n t o t h e l a t e r a l v e n t r i c l eo f a c o n s c i o u s c a t h a d b e e n d e s c r i b e d b y F e l d b e r ga n d S h e r w o o d ( 1 9 5 4 ) . I t w a s t h o u g h t t h a t t h ee f f e c t s m i g h t b e s p e c i f i c a l l y a n t a g o n i z e d b y s m a l ld o s e s o f L S D .

METHODSM e t a l c a n n u l a e w e r e s c r e w e d i n t o t h e s k u l l s o f c a t sa n a e s t h e t i z e d w i t h p e n t o b a r b i t o n e , a s d e s c r i b e d b yF e l d b e r g a n d S h e r w o o d ( 1 9 5 3 ) , a n d i n j e c t i o n s w e r em a d e t h r o u g h t h e s e c a n n u l a e i n t o o n e l a t e r a l v e n t r i c a ld u r i n g t h e s u c c e e d i n g w e e k s o r m o n t h s . T h e e f f e c t s o ft h e i n j e c t i o n s w e r e r e c o r d e d m e r e l y b y o b s e r v i n g t h eb e h a v i o u r o f t h e c a t s .

T h e f o l l o w i n g d r u g s w e r e u s e d : 5 - h y d r o x y t r y p t a m i n ec r e a t i n i n e s u l p h a t e ( A b b o t t L a b o r a t o r i e s ) , l y s e r g i c a c i dd i e t h y l a m i d e t a r t r a t e ( S a n d o z , L t d . ) , r e s e r p i n e s o l u t i o n( " S e r p a s i l , " C i b a L a b o r a t o r i e s ) , e r g o m e t r i n e m a l e a t e ,2 - b r o m o - l y s e r g i c a c i d d i e t h y l a m i d e t a r t r a t e ( " B o l 1 4 8 , "S a n d o z , L t d . ) , 1 : 2 - d i m e t h y l 3 - e t h y l 5 - d i m e t h y l a m i n o -i n d o l e ( " m e t h y l m e d m a i n " ) , 5 - b e n z y l o x y g r a m i n e , m o r -p h i n e H C l , m e t h a d o n e H C I , a m p h e t a m i n e s u l p h a t e ,m e t h y l a m p h e t a m i n e HC1 ( M e t h e d r i n e , B u r r o u g h sW e l l c o m e & C o . ) .M o s t d r u g s w e r e d i s s o l v e d i n s t e r i l e 0 . 9 % N a C ls o l u t i o n a n d i n j e c t e d i n a v o l u m e n o t e x c e e d i n g 0 . 2 m l .M e t h y l m e d m a i n w a s d i s s o l v e d i n t h e e q u i v a l e n t a m o u n to f 0 . I 5 N - H C I t o m a k e a n a p p r o x i m a t e l y 3 % s o l u t i o no f t h e b a s e . B e n z y l o x y g r a m i n e , t h e h y d r o c h l o r i d e o fw h i c h i s n o t v e r y s o l u b l e , w a s h e a t e d w i t h t h e e q u i v a l e n ta m o u n t o f d i l u t e HCI a n d a 1 % s o l u t i o n ( i n t e r m s o f t h eb a s e ) p r e p a r e d b y t h e a d d i t i o n o f 0 . 9 % N a C l s o l u t i o n .T h e m i x t u r e w a s s l i g h t l y c l o u d y .D o s e s o f HT a r e g i v e n i n t e r m s o f t h e b a s e , o f t h eo t h e r s a l t s a s w e i g h t o f t h e s a l t .

R E S U L T SHT.-The o b s e r v a t i o n s o f F e l d b e r g a n d S h e r w o o d( 1 9 5 4 ) o n t h e e f f e c t s o f HT o n c a t s w e r e i n g e n e r a lc o n f i r m e d . D o s e s o f 0 . 1 - 0 . 6 m g . c a u s e d a c u r i o u sl e t h a r g y d u r i n g w h i c h t h e c a t s , w h i c h h a d b e e ne n e r g e t i c a n d e n t e r p r i s i n g , b e c a m e h e s i t a n t a n dr e t i r i n g . T h e y l o s t i n i t i a t i v e a n d i n s t e a d o f w i s h i n g

t o r u n a b o u t t h e y a p p e a r e d a n x i o u s t o r et u r n t ot h e i r c a g e s . T h e r e w a s d i m i n i s h e d m u s c u l a r t o n e ,s o t h a t t h e b o d y w a s a p t t o s a g , b u t t h e c a t c o u l d b er o u s e d . T h e r e s p i r a t i o n w a s v er y r a p i d d u r i n g t h ef i r s t 3 0 m i n . a f t e r t h e i n j e c t i o n .When n o o t h e r i n j e c t i o n s w e r e m a d e , t h e s e e f f e c t sl a s t e d a t l e a s t 6 h r . , b u t t h e c a t s w e r e n o r m a l t h en e x t d a y . T h e e f f e c t s o b s e r v e d b y F e l d b e r g a n dS h e r w o o d a p p a r en t l y d i d n o t l a s t s o l o n g a s t h i s .T h e r e a s o n f o r t h i s d i f f e r e n c e i n t h e d u r a t i o n o f t h ee f f e c t i s n o t k n o w n .R e s e r p i n e . - T h e d e p r e s s a n t a c t i o n s o f t h i s d r u go n t h e c e n t r a l n e r v o u s s y s t e m h a v e b e e n w i d e l ys t u d i e d ( C o n f e r e n c e s , 1 9 5 4 , 1 9 5 5 ) . A c c o r d i n g t o

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J . H . GADDUM a n d M. VOGTS h o r e , S i l v e r a n d B r o d i e ( 1 9 5 5 ) , a n d P l e t s c h e r , S i l v e ra n d B r o d i e ( 1 9 5 5 ) , r e s e r p i n e r e l e a s e s HT i n t h eb o d y , c a u s i n g d e p l e t i o n o f t i s s u e HT a n d t h e a p p e a r -a n c e o f a m e t a b o l i t e o f HT i n t h e u r i n e . T h e d e p l e -t i o n o f HT i n b r a i n e x t r a c t s h a s a l s o b e e n o b s e r v e db y P a a s o n e n a n d V o g t ( 1 9 5 6 ) . I t i s t h e r e f o r e s u g g e s -t e d t h a t t h e e f f e c t s o f r e s e r p i n e a r e d u e e i t h e r t o t h ed i s a p p e a r a n c e o f HT f r o m t h e t i s s u e s , o r t o t h ef l o o d i n g o f t h e b o d y w i t h e x c e s s i v e a m o u n t s o f t h i ss u b s t a n c e . T h e o b s e r v a t i o n o f S h o r e , S i l v e r , a n dB r o d i e ( 1 9 5 5 ) t h a t r e s e r p i n e a n d HT b o t h i n c r e a s et h e e f f e c t s o f h y p n o t i c s when i n j e c t e d i n t r a p e r i -t o n e a l l y i n m i c e i s i n f a v o u r o f t h e s e c o n d o f t h e s ep o s s i b i l i t i e s , a n d t h e r e s u l t s o b t a i n e d w i t h c a t sp o i n t t o t h e s a m e c o n c l u s i o n , s i n c e b o t h d r u g s h a v ea d e p r e s s a n t a c t i o n .T h e i n t r a v e n t r i c u l a r i n j e c t i o n o f 1 0 p g . r e s e r p i n eh a d no o b v i o u s e f f e c t d u r i n g 3 j h r . o b s e r v a t i o n .I n m o s t o f t h e e x p e r i m e n t s w i t h t h i s d r u g , h o w e v e r ,i t w a s g i v e n i n t r a p e r i t o n e a l l y i n a d o s e o f 0 . 2 5 -0 . 5 m g . / k g . i n t h e a f t e r n o o n o r e v e n i n g . T h i sg e n e r a l l y c a u s e d d i a r r h o e a i n t h e f i r s t f e w h o u r sa n d t h e c a t s g r a d u a l l y b e c a m e d e p r e s s e d ; t h e n e x tm o r n i n g t h e s e d a t i o n w a s m a r k e d , t h e p u p i l sn a r r o w , t h e n i c t i t a t i n g m e m b r a n e r e l a x e d a n d t h ee y e s n ea r l y s h u t ; t h e c a t s a t q u i e t l y i n i t s c a g e a n dw a l k e d c l u m s i l y when d i s t u r b e d . T h e i n e r t i ap r o d u c e d b y r e s e r p i n e w a s n o t u n l i k e t h a t d u e t oHT, t h o u g h t h e e f f e c t s o n t h e p u p i l a n d n i c t i t a t i n gm e m b r a n e s w e r e n o t o b s e r v e d w i t h HT, a n d t h ea t a x i a w a s more p r o n o u n c e d w i t h r e s e r p i n e . I t i sp o s s i b l e t h a t t h e mode o f a d m i n i s t r a t i o n i sr e s p o n s i b l e f o r s o m e o f t h e s e d i f f e r e n c e s . D r u g sg i v e n s y s t e m i c a l l y a r e l i k e l y t o r e a c h s i t e s i n a c c e s s i b l et o d r u g s i n j e c t e d i n t o t h e c e r e b r a l v e n t r i c l e s .I n o n e c a t 0 . 3 m g . HT w a s i n j e c t e d i n t r a v e n -t r i c u l a r l y a t a n i n t e r v a l o f 1 6 h r . a f t e r r e s e r p i n e .T h e o n l y a p p a r e n t r e s u l t o f t h i s s e c o n d i n j e c t i o nw a s t h a t t h e c a t b e c a m e e v e n more l e t h a r g i c .

LSD.-The i n j e c t i o n o f 1 - 2 0 p g . i n t o t h e c e r e b r a lv e n t r i c l e h a d n o o b v i o u s e f f e c t . A d o s e o f 1 p . g . / k g . ,g i v e n b y t h e mouth t o m a n , h a s p r o f o u n d s u b j e c t i v ee f f e c t s a n d i t m i g h t t h e r e f o r e b e e x p e c t e d t h a t t h ei n j e c t i o n o f 2 0 j u g . i n t o t h e v e n t r i c l e w o u l d h a v eh a d a m a r k e d a c t i o n o n t h e c a t . I t i s , o f c o u r s e ,i m p o s s i b l e t o know w h a t s u b j e c t i v e e f f e c t s mayh a v e b e e n p r o d u c e d , b u t t h e c a t ' s b e h a v i o u r w a sa p p a r e n t l y u n a l t e r e d a f t e r t h i s d o s e .T h e i n j e c t i o n o f 0 . 2 m g . LSD i n t r a v e n t r i c u l a r l yc a u s e d m i n o r s y m p t o m s s u c h a s s a l i v a t i o n , a n d t h ei n j e c t i o n o f 0 . 8 m g . c a u s e d " s h a m r a g e . " C a t sw h i c h h a d b e e n q u i e t a n d f r i e n d l y b e c a m e f o r at i m e u n r e a s o n a b l e a n d i n t o l e r a n t . T h e y h i s s e df i e r c e l y a n d b a r e d t h e i r t e e t h w h e n a p p r o a c h e d ,a n d s e e m e d t o r e s e n t e v e n t h e s m a l l e s t movement

o r r e m a r k . T h e s e e f f e c t s a p p e a r e d i n a b o u t 3 mi.a n d l a s t e d a b o u t 4 5 m i n .T h e s u b c u t a n e o u s i n j e c t i o n o f 3 m g . LSD i n o n eo f t h e s e c a t s c a u s e d s y m p t o m s o f t h e s a m e k i n dl a s t i n g a b o u t 2 h r .When 0 . 2 m g . HT a n d 0 . 8 m g . LSD w e r e i n j e c t e ds i m u l t a n e o u s l y , t h e e f f e c t o f t h e LSD a p p e a r e d f i r s ta n d a f t e r a b o u t 4 5 m i n . t h e c a t a p p e a r e d n e a r l yn o r m a l . A b o u t 4 h r . a f t e r t h e i n j e c t i o n i t b e c a m el e t h a r g i c , p r e s u m a b l y o w i n g t o t h e c o n t i n u e d a c t i o no f t h e H T .When 0 . 3 m g . HT w a s f o l l o w e d b y 0 . 8 m g . o fLSD 4 5 p n i n . l a t e r t h e l e t h a r g y d u e t o t h e HT w a si n t e r r u p t e d b y t h e LSD a n d r e t u r n e d 3 h r . l a t e r .W h i l e t h e LSD w a s a c t i n g , t h e c a t was a s e x c i t e d ,i n t o l e r a n t a n d r e s t l e s s a s i f t h e d r u g h a d b e e n g i v e na l o n e . D u r i n g t h i s p h a s e i t s m u s c u l a r s t r e n g t ha p p e a r e d q u i t e n o r m a l .I n a n e x p e r i m e n t w i t h a n o t h e r c a t , w h i c h w a sn o r m a l l y e n e r g e t i c , 0 . 6 m g . HT c a u s e d v e r y m a r k e da p a t h y ; t h e i n j e c t i o n o f 0 . 8 m g . LSD 4 5 m i n . l a t e ro v e r c a m e t h e a p a t h y a n d c a u s e d g r e a t e x c i t e m e n t .T h e e f f e c t o f r e s e r p i n e w a s a l s o a n t a g o n i z e d b yL S D . A c a t r e c e i v e d r e s e r p i n e ( 0 . 2 5 m g . / k g .i n t r a p e r i t o n e a l l y ) a n d 2 0 h r . l a t e r LSD ( 2 m g .s u b c u t a n e o u s l y ) . T h e r e s e r p i n e h a d i t s u s u a ld e p r e s s a n t e f f e c t a n d t h e e y e s w e r e n e a r l y s h u t , t h ep u p i l s c o n t r a c t e d , a n d t h e n i c t i t a t i n g membraner e l a x e d . T h e LSD r o u s e d t h e c a t i n a b o u t 2 0 m i n .a n d made i t r e s t l e s s a n d a n g r y , b u t i t w a s c l u m s y a n dd i d n o t move m u c h . A l l t h e e y e s y m p t o m s h a dd i s a p p e a r e d - t h e e y e s w e r e o p e n , t h e p u p i l s d i l a t e da n d t h e n i c t i t a t i n g m e m b r a n e s r e t r a c t e d . T h i se f f e c t l a s t e d a b o u t 1 I h r . , a f t e r w h i c h t h e t y p i c a le f f e c t s o f r e s e r p i n e r e t u r n e d - t h e c a t b e c a m e i n e r ta n d t h e e y e s y m p t o m s r e t u r n e d .T h e s e e x p e r i m e n t s l e f t no d o u b t t h a t t h e a p a t h yd u e t o HT o r r e s e r p i n e t e m p o r a r i l y d i s a p p e a r e du n d e r t h e a c t i o n o f L S D .E r g o m e t r i n e . - T h e m o l e c u l e o f e r g o m e t r i n e i s

v e r y s i m i l a r t o t h a t o f L S D , b u t t h i s d r u g i s l e s sa c t i v e a s a n a n t a g o n i s t o f t h e a c t i o n o f HT on r a t ' su t e r u s (Gaddum a n d H a m e e d , 1 9 5 4 ) . R e c e n te x p e r i m e n t s ( B l a i r , p e r s o n a l c o m m u n i c a t i o n , 1 9 5 5 )i n d i c a t e t h a t i t s a c t i v i t y on t h e r a t ' s u t e r u s a s ana n t a g o n i s t o f HT i s a b o u t 1 / 1 0 t h a t o f LSD.E r g o m e t r i n e ( 2 - 2 . 5 m g . / k g . i n t r a v e n o u s l y ) i sknown t o c a u s e s h a m r a g e i n c a t s ( B r o w n a n d D a l e ,1 9 3 5 ) .When 2 m g . e r g o m e t r i n e m a l e a t e w a s i n j e c t e di n t r a v e n t r i c u l a r l y t h e e f f e c t w a s s i m i l a r t o t h a t o fL S D , t h o u g h n o t t h e s a m e . A f t e r 1 0 m i n . t h e c a tw a s s a l i v a t i n g b u t s i t t i n g i m m o b i l e . I t s p u p i l s t h e nw i d e n e d a n d a f t e r 2 5 m i n . i t b e c a m e a t a x i c . A f t e ra b o u t 4 0 m i n . i t r e s e n t e d b e i n g a p p r o a c h e d , b u t

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CENTRAL ACTIONS OF 5-HYDROXYTRYPTAMINEa p p e a r e d f r i g h t e n e d r a t h e r t h a n a n g r y . The catwas more a t a x i c and l e s s a c t i v e t h a n i t h ad beena f t e r LSD. T h i s e f f e c t l a s t e d f o r over 6 h r . Th ei n j e c t i o n o f 0 . 4 mg. had s i m i l a r b u t s m a l l e r e f f e c t s .I n a n o t h e r e x p e r i m e n t , 0 . 3 mg. HT was f o l l o w e db y 1 . 5 mg. o f e r g o m e t r i n e m a l e a t e 28 m i n . l a t e r ,b o t h d r u g s b e i n g i n j e c t e d t h r o u g h t h e c a n n u l a .T h e d e p r e s s a n t e f f e c t o f t h e HT was a n t a g o n i z e db y t h e e r g o m e t r i n e . Th e c a t which h ad b e c o m el e t h a r g i c u n d e r t h e i n f l u e n c e o f HT b e c a m e r e s t l e s sa n d a p p r e h e n s i v e w i t h d i l a t e d p u p i l s about 20 m i n .a f t e r t h e s e c o n d i n j e c t i o n and remained i n t h i sc o n d i t i o n f o r over 2 h r . I t was somewhat a t a x i ca n d c l u m s y and no t very a c t i v e , b u t i n o t h e r respectst h e e f f e c t o f e r g o m e t r i n e was no t w i d e l y d i f f e r e n tf r o m t h a t o f LSD.

Brim LSD ( ( + ) - 2 - b r o m o - l y s e r g i c a c i d d i e t h y l -a m i d e t a r t r a t e ) . - T h i s s u b s t a n c e a c t s l i k e LSD a s ana n t a g o n i s t o f HT on r a t ' s u t e r u s , b u t d o e s no t a c t- l i k e LSD on t h e human b r a i n . T h e s e f a c t s p r o v i d ee v i d e n c e a g a i n s t t h e t h e o r y t h a t t h e a c t i o n o f LSDon t h e human b r a i n i s d u e t o t h i s a n t a g o n i s m( C e r l e t t i a n d R o t h l i n , 1 9 5 5 ) .When a d o s e o f 1 mg. o f Bro m LSD was i n j e c t e di n t o a c a t ' s c e r e b r a l v e n t r i c l e , i t e n t i r e l y f a i l e d t ocause a n e x h i b i t i o n o f sham rage s u c h a s wasr e g u l a r l y c a u s e d i n t h e same c a t b y an e q u i v a l e n td o s e o f LSD ( 0 . 8 m g . ) .

I n a n o t h e r e x p e r i m e n t , 1 m g. o f Brom LSD wasi n j e c t e d 1 h r . a f t e r an i n j e c t i o n o f 0 . 3 mg. HT.No e f f e c t was se en e x c e p t f o r s a l i v a t i o n , b u t t h i sc a t h a d a c q u i r e d t h e h a b i t o f s a l i v a t i n g i n r e s p o n s et o a l l i n j e c t i o n s . An i n j e c t i o n o f 0 . 8 mg. LSDI h r . a n d 2 5 m i n . a f t e r t h e Brom LSD c a u s e d t y p i c a lsham rage w i t h d i l a t a t i o n o f t h e p u p i l s , h i s s i n g a n dc o n s i d e r a b l e motor a c t i v i t y .T h e s e r e s u l t s s h o w t h a t Brom LSD d o e s n o tp r o d u c e t h e s h a m rage a n d a l e r t n e s s seen a f t e re q u i v a l e n t d o s e s o f LSD a n d t h a t i t d o e s notp r e v e n t t h e s e e f f e c t s b e i n g p r o d u c e d b y a s u b s e q u e n ti n j e c t i o n o f L S D .M e t h y l m e d m a i n ( 1 : 2 - d i m e t h y l 3 - e t h y l 5 - d i -m e t h y l a m i n o - i n d o l e ) . - T h i s c o m p o u n d h a s b e e nf o u n d t o a n t a g o n i z e some o f t h e p e r i p h e r a l a c t i o n so f HT ( S h a w a n d W o o l l e y , 1 9 5 4 ) , and an a t t e m p tw a s t h e r e f o r e made t o d i s c o v e r w h e t h e r i t a l s oa n t a g o n i z e s t h e c e n t r a l a c t i o n o f HT i n t h e s e c a t s .T h e d o s e was a l a r g e one. An i s o t o n i c s o l u t i o n o fm e t h y l m e d m a i n h y d r o c h l o r i d e c o n t a i n i n g 6 . 2 mg.o f t h e b a s e was i n j e c t e d i n t r a v e n t r i c u l a r l y . S a l i v a -t i o n a n d p a n t i n g o c c u r r e d i n a f e w m i n u t e s f o l l o w e d ,a n h o u r a f t e r t h e i n j e c t i o n , b y i n e r t i a a n d c r o u c h i n gs i m i l a r t o t h a t p r o d u c e d b y HT i t s e l f . Th e a c t i o n o ft h i s d r u g was q u i t e d i f f e r e n t f r o m t h a t o f LSD. I t

w a s c l e a r t h a t c e n t r a l a n t a g o n i s m t o HT c o u l d n o tb e d e m o n s t r a t e d b y t h i s t e c h n i q u e a n d no f u r t h e ri n j e c t i o n s w e r e m a d e .5 - B e n z y l o x y g r a m i n e . - T h i s w a s t h e m o s t a c t i v e o f

a s e r i e s o f new s y n t h e t i c i n d o l e c o m p o u n d s s t u d i e db y G a d d u m , H a m e e d , H a t h w a y , a n d S t e p h e n s( 1 9 5 4 ) . T h e i n t r a v e n t r i c u l a r d o s e w a s 2 . 1 m g .o f t h e b a s e d i s s o l v e d w i t h HC1 i n 0 . 2 m l . o f s a l i n e ;l a r g e r a m o u n t s c o u l d n o t b e d i s s o l v e d i n a s u i t a b l ev o l u m e o f f l u i d . S a l i v a t i o n a n d a g r e a t a c c e l e r a t i o no f r e s p i r a t i o n b e g a n 1 0 m i n . a f t e r t h e i n j e c t i o n a n dp e r s i s t e d f o r 2 h r . T h e c a t w a s r a t h e r c l u m s y , b u tf a i r l y a l e r t a n d a c t i v e . A d o s e o f 0 . 3 m g . HT w a st h e n g i v e n a n d p r o d u c e d i t s u s u a l e f f e c t . T h ei n j e c t i o n o f a s much 5 - b e n z y l o x y g r a m i n e a s i sp r a c t i c a b l e t h u s h a d n o s p e c i f i c e f f e c t o n t h e c a t ' sb e h a v i o u r a n d d i d n o t p r e v e n t t h e a c t i o n o f HTg i v e n l a t e r .

M o r p h i n e . - I t i s w e l l known t h a t m o r p h i n eg e n e r a l l y c a u s e s e x c i t e m e n t i n c a t s a n d d e p r e s s i o ni n d o g s . T h e r e i s s o m e e v i d e n c e t h a t i t a n t a g o n i z e st h e a c t i o n o f HT o n p e r i p h e r a l t i s s u e s ( K o s t e r l i t za n d R o b i n s o n , 1 9 5 5 ) .A d o s e o f 2 m g . w a s i n j e c t e d t h r o u g h t h e c a n n u l a .A f t e r 5 m i n . t h e c a t s a l i v a t e d a n d d e f a e c a t e d . I t sp u p i l s d i l a t e d ; i t r a n r o u n d t h e r o o m a n d a p p e a r e da g i t a t e d a n d a n g r y . T h e e f f e c t l a s t e d a b o u t 4 h r .a n d h a d n e a r l y d i s a p p e a r e d a f t e r 6 h r .On a n o t h e r d a y 0 . 3 m g . HT w a s i n j e c t e d a n dt h e n o r m a l d e p r e s s a n t e f f e c t o b s e r v e d f o r 4 4 m i n .M o r p h i n e H C I ( 1 m g . ) was t h e n i n j e c t e d t h r o u g ht h e c a n n u l a a n d t h e c a t w a s i m m e d i a t e l y a r o u s e d .A f t e r 3 0 s e c . i t j u m p e d i n t o t h e c a g e w i t h i t s e a r sc o c k e d . W i t h i n 1 0 m i n . i t w a s e x c i t e d , a s i t h a db e e n a f t e r m o r p h i n e a l o n e . I n a n o t h e r c a t t h ee f f e c t o f HT w a s r e v e r s e d i n much t h e s a m e w a y b yt h e s u b c u t a n e o u s i n j e c t i o n o f 3 m g . m o r p h i n e .I n t h e e x p e r i m e n t d e s c r i b e d a b o v e , w h e n r e s e r p i n eh a d b e e n i n j e c t e d i n t r a p e r i t o n e a l l y a n d HT t h r o u g ht h e c a n n u l a , a n i n j e c t i o n o f m o r p h i n e ( 1 m g . ) wasg i v e n , a l s o t h r o u g h t h e c a n n u l a , 5 0 m i n . a f t e r t h ei n j e c t i o n o f HT. T h e e f f e c t o f t h i s i n j e c t i o n c a m e onm o r e s l o w l y t h a n t h o s e o f p r e v i o u s i n j e c t i o n s o fm o r p h i n e , b u t a f t e r 1 7 m i n . i t w a s a p p a r e n t t h a t t h em o r p h i n e h a d a n t a g o n i z e d m o s t o f t h e e f f e c t s o fb o t h t h e o t h e r d r u g s . T h e p u p i l s h a d p a r t i a l l yd i l a t e d a n d t h e e y e s w e r e h a l f o p e n , o n l y t h e n i c t i t a -t i n g m e m b r a n e s r e m a i n e d r e l a x e d . T h e c a t no wt o o k a n i n c r e a s e d i n t e r e s t i n i t s s u r r o u n d i n g sa n d r e s i s t e d w h e n p i c k e d u p . A f t e r 4 5 - 6 0 m i n . t h ee f f e c t s o f m o r p h i n e w e r e f u l l y d e v e l o p e d a n d t h ec a t s a l i v a t e d a n d w a s e x c i t e d a n d u n m a n a g e a b l e .T h e s e e x p e r i m e n t s s h o w e d t h a t m o r p h i n e h a da n a c t i o n n o t u n l i k e t h a t o f LSD.

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J . H . GADDUM a n d M. VOGTM e t h a d o n e . - T h e c e n t r a l e f f e c t s o f t h i s s y n t h e t i ca n a l g e s i c a r e s i m i l a r t o t h o s e o f m o r p h i n e . I tc a u s e s e x c i t e m e n t i n c a t s . T h e i n j e c t i o n o f 1 0 m g .m e t h a d o n e s u b c u t a n e o u s l y c a u s e d r e s t l e s s e x c i t e -m e n t w i t h d i l a t e d p u p i l s i n c r e a s i n g g r a d u a l l yd u r i n g t h e f i r s t 1 h r . a n d l a s t i n g a b o u t 3 h r . Whent h i s s a m e d o s e w a s i n j e c t e d a t a t i m e w h e n t h e c a tw a s l e t h a r g i c f o l l o w i n g t h e i n j e c t i o n o f 0 . 3 m g . HTi n t r a v e n t r i c u l a r l y , t h e l e t h a r g y d i s a p p e a r e d a n d t h ec a t b e c a m e e x c i t e d i n much t h e s a m e w a y a sw i t h o u t H T .I n a n o t h e r c a t r e s e r p i n e ( 0 . 2 5 m g . / k g . ) w a si n j e c t e d i n t r a p e r i t o n e a l l y . T h e n e x t m o r n i n g , 2 0 h r .a f t e r t h e i n j e c t i o n , t h i s c a t w a s i n e r t w i t h i t s e y e sn e a r l y s h u t , i t s p u p i l s c o n t r a c t e d a n d i t s n i c t i t a t i n gm e m b r a n e s r e l a x e d . M e t h a d o n e ( 1 0 . 5 m g . ) w a st h e n i n j e c t e d s u b c u t a n e o u s l y . A b o u t a n h o u r l a t e rt h i s c a t r o u s e d i t s e l f a n d r u s h e d a b o u t c l u m s i l y .T h e p u p i l s w e r e now w i d e l y d i l a t e d , b u t t h en i c t i t a t i n g m e m b r a n e s w e r e s t i l l r e l a x e d .A m p h e t a m i n e i s known a s a c e n t r a l s t i m u l a n t .I t i n h i b i t s a m i n e o x i d a s e i n v i t r o a n d i t i s t h o u g h tt h a t s o m e o f i t s a c t i o n s i n v i v o may b e d u e t o t h i se f f e c t . T h e e f f e c t o f t h e i n t r a v e n t r i c u l a r i n j e c t i o n o ft h i s d r u g w a s u n e x p e c t e d . When 0 . 5 m g . w a si n j e c t e d b y t h i s r o u t e t h e c a t b e c a m e l e t h a r g i c f o r3 - 4 h r . , a f t e r f i r s t v o m i t i n g . T h e r a t e o f r e s p i r a t i o nr o s e f r o m 3 7 t o 2 0 0 d u r i n g t h e f i r s t 2 0 m i n . a n d t h e n

f e l l t o 4 7 d u r i n g t h e n e x t 3 0 m i n .I n a n o t h e r e x p e r i m e n t , 0 . 3 m g . HT w a s i n j e c t e di n t r a v e n t r i c u l a r l y a n d f o l l o w e d b y 0 . 1 m g . a m p h e t -a m i n e s u l p h a t e 3 0 m i n . l a t e r b y t h e s a m e r o u t e .A s t h i s s e c o n d i n j e c t i o n d i d n o t s e e m t o h a v ea f f e c t e d t h e n o r m a l r e s p o n s e t o H T , i t w a s f o l l o w e db y t h e i n j e c t i o n o f 0 . 5 m g . a m p h e t a m i n e s u l p h a t e8 4 m i n . l a t e r . T h e c a t now v o m i t e d a n d u r i n a t e da n d t h e n b e c a m e m o r e i n e r t t h a n e v e r . T h ea m p h e t a m i n e s e e m e d t o h a v e i n t e n s i f i e d t h e n o r m a ld e p r e s s a n t a c t i o n o f t h e H T .An e x p e r i m e n t w a s t h e n p e r f o r m e d i n w h i c h 0 . 3m g . HT w a s i n j e c t e d i n t o t h e v e n t r i c l e a n d a m p h e t -a m i n e s u l p h a t e ( 1 5 m g . / k g . ) g i v e n s u b c u t a n e o u s l y7 5 m i n . l a t e r . P u p i l l a r y d i l a t a t i o n w a s o b v i o u s i na f e w m i n u t e s , a n d d u r i n g t h e c o u r s e o f t h e n e x t h o u rt h e c a t b e c a m e a l e r t , m o v i n g i t s h e a d a r o u n d a g r e a td e a l a s i f s e a r c h i n g f o r s o m e t h i n g , a n d r u n n i n ga w a y w h e n a p p r o a c h e d . i t s m u s c u l a r t o n e w a si m p r o v e d t h o u g h , e x c e p t f o r t h e i n c e s s a n t h e a dm o v e m e n t , i t k e p t i n o n e p l a c e u n l e s s s t i r r e d . T h ea l e r t n e s s a n d s e a r c h i n g m o v e m e n t s c o n t r a s t e ds h a r p l y w i t h t h e i n e r t i a s e e n a f t e r HT a l o n e o r a f t e rHT a n d i n t r a v e n t r i c u l a r a m p h e t a m i n e . T h e c a tr e m a i n e d i n t h e s a m e s t a t e f o r s e v e r a l h o u r s ,b e c o m i n g g r a d u a l l y f i e r c e r a n d h i s s i n g w h e na p p r o a c h e d . T h e e f f e c t o f a m p h e t a m i n e g i v e n

s u b c u t a n e o u s l y t o n o r m a l c a t s f o l l o w s t h e s a m ep a t t e r n a n d t i m e c o u r s e . T h e s e r e s u l t s s h o w c l e a r l yt h a t , i n c o n t r a s t t o m o r p h i n e a n d LSD w h i c h a c ts i m i l a r l y w h e n g i v e n b y e i t h e r r o u t e , a m p h e t a m i n ea c t s d i f f e r e n t l y w h e n i n j e c t e d i n t o t h e c e r e b r a lv e n t r i c l e s a n d s u b c u t a n e o u s l y .

M e t h y l a m p h e t a m i n e ( M e t h e d r i n e ) a n d LSD.-Thea c t i o n s o f m e t h y l a m p h e t a m i n e r e s e m b l e t h o s e o fa m p h e t a m i n e .A f e w o b s e r v a t i o n s w e r e made o f t h e a c t i o n s o fLSD a n d m e t h y l a m p h e t a m i n e i n m a n . One o f u st o o k , o n f o u r o c c a s i o n s , 3 0 - 8 6 p t g . LSD b y t h em o u t h a n d e x p e r i e n c e d s o m e o f t h e known e f f e c t so f t h i s d r u g , s u c h a s a f e e l i n g o f i r r e s p o n s i b i l i t y a n de u p h o r i a , i n c r e a s e d a w a r e n e s s o f s h a p e s a n dc o l o u r s , s h i m m e r i n g o f p e r i p h e r a l v i s i o n , a n d a

d r e a m y f e e l i n g t h a t s e n s a t i o n s d i d n o t r e p r e s e n t r e a lo b j e c t s . T h e s e s u b j e c t i v e e f f e c t s w e r e a c c o m p a n i e db y a p p a r e n t i n t o x i c a t i o n a n d a l o s s o f t h e p o w e r o fc o n c e n t r a t i o n . G r o u p s o f 8 d i g i t s w e r e r e a d o u tf r o m a t a b l e o f r a n d o m n u m b e r s a n d t h e s u b j e c tt r i e d t o r e p e a t t h e m i m m e d i a t e l y . T h e n o r m a la v e r a g e s c o r e i n t h i s t e s t w a s n e a r l y 1 0 0 % , b u tu n d e r t h e a c t i o n o f LSD t h e s c o r e f e l l t o a l o wf i g u r e a n d f a t i g u e d e v e l o p e d r a p i d l y . T h e r e w a s n oo b v i o u s i n c o o r d i n a t i o n , b u t s o m e l o s s o f t h ep o w e r o f r e p r o d u c i n g a s i m p l e d r a w i n g . T h e s ee f f e c t s r e a c h e d a maximum i n a b o u t 1 j h r .a n d t h e n g r a d u a l l y d i s a p p e a r e d d u r i n g t h e n e x t3 - 4 h r .I t w a s t h o u g h t t h a t i f t h e s e e f f e c t s w e r e d u e t o t h ei n h i b i t i o n o f p h y s i o l o g i c a l HT t h e y m i g h t b eo v e r c o m e b y t h e a d m i n i s t r a t i o n o f m e t h y l a m p h e t -a m i n e . T h i s d r u g m i g h t b e e x p e c t e d t o i n c r e a s e t h ec o n c e n t r a t i o n o f HT i n t h e b r a i n b y i n h i b i t i n ga m i n e o x i d a s e , a n d t h e i n c r e a s e d amount o f HTm i g h t o v e r c o m e t h e e f f e c t o f L S D . T h i s l i n e o fr e a s o n i n g i n v o l v e d v a r i o u s u n t e s t e d h y p o t h e s e s ,b u t a t l e a s t i t h a d t h e v i r t u e o f s u g g e s t i n g a ne x p e r i m e n t w h i c h c o u l d e a s i l y b e c a r r i e d o u t .

A f t e r 3 w e e k s w i t h o u t d r u g s 1 0 m g . m e t h y l -a m l p h e t a m i n e h y d r o c h l o r i d e w a s s w a l l o w e d a t t h es a m e t i m e a s 8 6 p g . o f LSD. I n t h i s e x p e r i m e n tt h e r e w e r e no o b v i o u s s i g n s o f i n t o x i c a t i o n a n d t h ea b i l i t y t o r e p e a t r a n d o m n u m b e r s w a s n o t i m p a i r e d .On t h e o t h e r h a n d , LSD p r o d u c e d t h e s a m es u b j e c t i v e s e n s a t i o n s i n t h i s e x p e r i m e n t a s i t d i di n t h e o t h e r e x p e r i m e n t s . T h e c o n c l u s i o n w a sr e a c h e d t h a t m e t h y l a m p h e t a m i n e h a d i n h i b i t e d t h eo b j e c t i v e s i g n s o f i n t o x i c a t i o n b y L S D , b u t h a d n o ta l t e r e d i t s s u b j e c t i v e e f f e c t s . S e l f - c o n t r o l w a si m p r o v e d , b u t t h i s i s a known e f f e c t o f m e t h y l -a m p h e t a m i n e a n d t h e r e i s no s p e c i a l r e a s o n t ob e l i e v e t h a t i t d e p e n d s on t h e i n t e r a c t i o n o fm e t h y l a m p h e t a m i n e a n d HT.

1 7 8

7/30/2019 Gaddum and Vogt 1956 - Some Central Actions Of

5/5

CENTRAL ACTIONS OF 5-HYDROXYTRYPTAMINE 1 7 9D I S C U S S I O N

T h e f i r s t o b j e c t o f t h e s e e x p e r i m e n t s w a s t od e m o ns t r a t e a n t a g o n i s m b e t w e e n t h e c e n t r a l e f f e c t so f HT a n d L S D , a n d t h i s w a s d o n e . T h e e f f e c t o fHT w a s a n t a g o n i z e d b y LSD, b u t t h e r e w a s n oe v i d e n c e t h a t t h e e f f e c t o f LSD w a s a n t a g o n i z e db y H T . When LSD w a s g i v e n f i r s t i t s e f f e c t w a s s ob r i e f t h a t t h e r e w a s n o t i m e f o r t h e HT t o a c t . WhenHT w a s g i v e n e i t h e r b e f o r e t h e LSD o r a t t h e s a m et i m e , i t c a u s e d n o c l e a r c h a n g e i n t h e r e s p o n s e t oL S D . T h e s e r e s u l t s r a i s e d o u b t s a b o u t t h e t h e o r yt h a t t h e c e n t r a l s t i m u l a n t a c t i o n o f LSD i s d u e t oi n t e r f e r e n c e w i t h n a t u r a l m e c h a n i s m s m e d i a t e d b yHT, a n d t h e s e d o u b t s a r e s t r e n g t h e n e d b y t h e r e s u l t so b t a i n e d w i t h o t h e r d r u g s .E x p e r i m e n t s w i t h m o r p h i n e , m e t h a d o n e , e r g o -m e t r i n e a n d s u b c u t a n e o u s a m p h e t a m i n e s h o w e dt h a t , a l t h o u g h t h e e f f e c t s o f t h e s e d r u g s d i f f e r e d i nd e t a i l , t h e y a l l h a d t h e e f f e c t o f r o u s i n g c a t s f r o ml e t h a r g y d u e t o HT. M o r p h i n e a n d m e t h a d o n e a l s oa n t a g o n i z e d t h e m a i n e f f e c t s o f r e s e r p i n e . A l l t h e s ed r u g s h a v e i n c o m m o n t h a t t h e y c a u s e s y m p a t h e t i cd i s c h a r g e a n d t h e a n t a g o n i s m t h e y e x e r t may comei n t h e c a t e g o r y o f " a r o u s a l " b y s y m p a t h e t i cs t i m u l a t i o n ( B o n v a l l e t , D e l l , a n d H i e b e l , 1 9 5 4 ) .Brom LSD, m e t h y l m e d m a i n a n d 5 - b e n z y l o x y -g r a m i n e a l l a n t a g o n i z e t h e e f f e c t o f HT o n t h e r a t ' su t e r u s , b u t t h e y d i d n o t r o u s e c a t s a n d t h e r e w a sn o e v i d e n c e t h a t t h e y p r e v e n t e d t h e c e n t r a l a c t i o n o fHT i n j e c t e d i n t o t h e v e n t r i c l e .T h e s e r e s u l t s s u g g e s t t h a t t h e a n t a g o n i s m s s t u d i e di n t h e s e e x p e r i m e n t s a r e u n s p e c i f i c a n d h a v e nor e l a t i o n t o t h e a n t a g o n i s m b e t w e e n HT a n d LSD i nt h e i r e f f e c t s o n p e r i p h e r a l o r g a n s . T h e o n l y a c t i o n so b s e r v e d , h o we v e r , w e r e t h e g r o s s e f f e c t s o f l a r g ed o s e s , a n d t h e r e s u l t s d o n o t e x c l u d e t h e p o s s i b i l i t yt h a t some o f t h e c e n t r a l e f f e c t s o f s m a l l d o s e s o fLSD a r e d u e t o i n t e r f e r e n c e w i t h n a t u r a l m e c h a n i s m sm e d i a t e d b y HT. T h e r e s u l t s o f t h e e x p e r i m e n t s o nman s u g g e s t t h a t t h e c e n t r a l a c t i o n s o f LSD a r ec o m p l e x a n d t h a t a n t a g o n i s t s may a c t o n s o m ee f f e c t s a n d n o t o n o t h e r s .S h o r e , S i l v e r , a n d B r o d i e ( 1 9 5 5 ) o b s e r v e d ac e n t r a l a n t a g o n i s m o f LSD t o t h e p o t e n t i a t i n ga c t i o n o f r e s e r p i n e o n t h e s l e e p i n g t i m e o f a n a e s t h e -t i z e d m i c e . T h e d o s e o f LSD ( 1 0 m g . / k g . ) w a s e v e ng r e a t e r t h a n t h a t u s e d i n t h e p r es e nt e x p e r i m e n t s o nc a t s , a n d t h e p o s s i b i l i t y o f a n o n - s p e c i f i c a n t a g o n i s mm i g h t a l s o h a v e t o b e c o n s i d e r e d i n t h i s w o r k .I t m u s t b e r e m e m b e r e d t h a t t h e r e i s n o e v i d e n c et h a t t h e e f f e c t o f i n t r a v e n t r i c u l a r HT i s e x e r t e dd i r e c t l y on n e u r o n e s a n d n o t m e d i a t e d t h r o u g h ac o n s t r i c t i o n o f c e r e b r a l b l o o d v e s s e l s i n r e g i o n sn e a r t h e v e n t r i c l e s . T h e d e p r e s s i o n p r o d u c e d b yi n j e c t i n g l a r g e d o s es o f a d r e n a l i n e i n t o t h e v e n t r i c l e s

( F e l d b e r g a n d S h e r w o o d , 1 9 5 4 ) b e a r s muchr e s e m b l a n c e t o t h e e f f e c t o f i n t r a v e n t r i c u l a r H T ,a n d v a s c u l a r e f f e c t s may p l a y s ome p a r t a t l e a s ti n t h e r e s p o n s e s t o b o t h d r u g s w h e n t h e y a r ea d m i n i s t e r e d b y t h i s r o u t e .SUMMARY

1 . T h e d e p r e s s a n t a c t i o n o f HT o n t h e b r a i n so f c a t s i s a n t a g o n i z e d b y L S D , e r g o m e t r i n e , m o r -p h i n e , m e t h a d o n e a n d a m p h e t a m i n e , b u t n o t b y 2 -b r o m o L S D , 5 - b e n z y l o x y g r a m i n e o r m e t h y l m e d -m a i n . T h e s e d a t i o n p r o d u c e d b y r e s e r p i n e i sa n t a g o n i z e d b y L S D , m o r p h i n e a n d m e t h a d o n e .2 . T h e s e a n t a g o n i s m s a r e p r o b a b l y n o t r e l a t e d t ot h e s p e c i f i c a n t a g o n i s m b e t w e e n HT a n d LSDo n p e r i p h e r a l t i s s u e s .3 . M e t h y l a m p h e t a m i n e i n h i b i t s some b u t n o t a l lt h e c e n t r a l a c t i o n s o f LSD i n m a n .W e a r e g r a t e f u l t o t h e f o l l o w i n g f o r g i f t s o f d r u g s :t o A b b o t t L a b o r a t o r i e s f o r 5 - h y d r o x y t r y p t a m i n e ; t oS a n d o z , L t d . , f o r " LSD 2 5 " a n d " B o l 1 4 8 " ; t o C i b aL a b o r a t o r i e s f o r S e r p a s i l ; t o G l a x o L a b o r a t o r i e s f o rb e n z y l o x y g r a m i n e ; a n d t o D r . D . W. W o o l l e y f o rm e t h y l m e d m a i n .

REFERENCESA m i n , A . H . , C r a w f o r d , T . B . B . , a n d G a d d u m , J . H .( 1 9 5 4 ) , J . P h y s i o l . , 1 2 6 , 5 9 6 .B o n v a l l e t , M . , D e l l , P . , a n d H i e b e l , G . ( 1 9 5 4 ) . E l e c t r o -e n c e p h . c l i n . N e u r o p h y s i o l . , 6 , 1 1 9 .B r o w n , G . L . , a n d D a l e , H . H . ( 1 9 3 5 ) . P r o c . R o y . S o c . B ,1 1 8 , 4 4 6 .C e r l e t t i , A . , a n d R o t h l i n , E . ( 1 9 5 5 ) . N a t u r e , L o n d . , 1 7 6 ,7 8 5 .C o n f e r e n c e s ( 1 9 5 4 , 1 9 5 5 ) . New Y o r k A c a d . S c i . , 5 9 , 1 ;6 1 , 1 .F e l d b e r g , W . , a n d S h e r w o o d , S . L . ( 1 9 5 3 ) . J . P h y s i o l . ,1 2 0 , 3 P .- ( 1 9 5 4 ) . I b i d . , 1 2 3 , 1 4 8 .G a d d u m , J . H . ( 1 9 5 3 ) . I b i d . , 1 2 1 , 1 5 P .( 1 9 5 4 ) . C i b a C o l l o q u i u m o n H y p e r t e n s i o n , p . 7 5 .a n d G i a r m a n , N . J . ( 1 9 5 6 ) . B r i t . J . P h a r m a c o l . ,1 1 , 8 8 .

a n d H a m e e d , K . A . ( 1 9 5 4 ) . I b i d . , 9 , 2 4 0 .- H a t h w a y , D . E . , a n d S t e p h e n s , F . F . ( 1 9 5 4 ) .Q u a r t . J . e x p . P h y s i o l . , 4 0 , 4 9 .K o s t e r l i t z , H . W . , a n d R o b i n s o n , J . A . ( 1 9 5 5 ) . J . P h y s i o l . ,1 2 9 , 1 8 P .P a a s o n e n , M. K . , a n d V o g t , M. ( 1 9 5 6 ) . I b i d . , 1 3 1 ,6 1 7 .P l e t s c h e r , A . , S i l v e r , S . L . , a n d B r o d i e , B . B . ( 1 9 5 5 ) .S c i e n c e , 1 2 2 , 3 7 4 .S h a w , E . , a n d W o o l l e y , D . W. ( 1 9 5 4 ) . J . P h a r m a c o l . ,1 1 1 , 4 3 .S h o r e , P . A . , S i l v e r , S . L . , a n d B r o d i e , B . B . ( 1 9 5 5 ) .S c i e n c e , 1 2 2 , 2 8 4 .S t o l l , W. A . ( 1 9 4 7 ) . S c h w e i z . A r c h . N e u r o l . P s y c h i a t . ,6 0 , 1 .T w a r o g , B . M . , a n d P a g e , I . H . ( 1 9 5 3 ) . A m e r . J . P h y s i o l . ,1 7 5 , 1 5 7 .W o o l l e y , D . W . , a n d S h a w , E . ( 1 9 5 4 ) . B r i t . m e d . J . ,2 , 1 2 2 .