Fisiopatologia Artrosis de Rodilla

41 Rev Esp Reumatol 2004;31(6):379-93 379

Physiopathology of arthrosis: what is the stateof the art?

The osteoarthritis (OA) is a degenerative jointdisease that is characterized by articular cartilagedegradation and progressive slowly with involvesmultiple etiologies, including aging, biochemical,biomechanical, and genetic factors, all of whichmay contribute to the OA lesion in cartilage bydisrupting chondrocyte matrix associations andaltering metabolic responses in the chondrocyte.The final phase of OA seems to reflect a failure ofthe reparative process, resulting in degradation ofthe matrix, cell death by apoptosis, and total loss ofcartilage integrity. The chondrocyte is the only celltype that is present in mature cartilage, and it isresponsible for repairing the damaged tissue.However, OA not only affect hyaline articularcartilage but all structures of weight-bearing joints,subchondral bone and synovial membrane. In thisreview these changes are evaluated at the issue,cell and molecular levels to reveal the complexityof a process which involves multiple changes injoint structure.

Key words: Osteoarthritis. Chondrocytes. Synovialmembrane. Subchondral bone.

Introduccin

La artrosis (OA) es una patologa degenerativa delas articulaciones que se caracteriza por la degra-dacin del cartlago articular hialino. El envejeci-miento del organismo se asocia de forma impor-tante con la presencia de esta patologa. Unacaracterstica importante de la OA es su lenta pro-gresin, de forma que la prdida de la integridadarticular slo puede detectarse al cabo de aos deevolucin. En su fase final, la OA, refleja una in-suficiencia de los procesos de reparacin del car-tlago, y da como resultado la degradacin de lamatriz extracelular (MEC), muerte de los condroci-tos y la prdida total de la integridad delcartlago1. Sin embargo, el desarrollo de esta pato-

Parte de los resultados que se han reflejado en estedocumento se han realizado gracias a la financiacin delFondo de Investigacin Sanitaria (FIS 00-949 01-135 y FIS02-02/1635). M.J. Lpez-Armada es una investigadora delPrograma Ramn y Cajal (Ministerio de Ciencia yTecnologa). B. Carames y B. Cillero-Pastor soninvestigadores prodoctorales de la Secretara de I+D+i de la Xunta de Galicia PGIDIT03PXIC91601PN yPGIDIT03PXIC91604PN, respectivamente.

Correspondencia: Dr. F.J. Blanco Garca.Servicio de Reumatologa.Centro Hospitalario Universitario Juan Canalejo.Xubias de Arriba, 84. 15002 A Corua. Espaa.Correo electrnico: [email protected]

Manuscrito recibido el 13-4-2004 y aceptado el 19-4-2004.

La artrosis (OA) es una patologa degenerativa delas articulaciones que se caracteriza por ladegradacin del cartlago articular hialino. Suprogresin es lenta y tiene una etiologa mltipleque implica el envejecimiento, la obesidad y lainfluencia gentica como algunos de los factoresque favorecen el desarrollo de la OA. En su fasefinal refleja una insuficiencia de los procesos dereparacin del cartlago, resultando en ladegradacin de la matriz extracelular, muerte delcondrocito (por apoptosis) y prdida total de laintegridad del cartlago. El condrocito es el nicotipo celular presente en el cartlago maduro ycausante de la reparacin del tejido daado. Sinembargo, el desarrollo de esta patologa no sloafecta al cartlago, sino a toda la estructuraarticular, incluyendo el hueso subcondral y eltejido sinovial. En esta revisin se evaluarn estoscambios desde el punto de vista molecular ycelular y se revelar la complejidad de estapatologa que incluye mltiples cambios en laestructura articular.

Palabras clave: Artrosis. Condrocitos. Membranasinovial. Hueso subcondral.

Fisiopatologa de la artrosis: cul es la actualidad?

M.J. Lpez-Armadaa, B. Caramesb, B. Cillero-Pastorb y F.J. Blanco Garcac

aInvestigador senior. Laboratorio de Investigacin. Servicio de Reumatologa. Centro Hospitalario Universitario Juan Canalejo. A Corua. bInvestigador predoctoral. Laboratorio de Investigacin. Servicio de Reumatologa. Fundacin Juan Canalejo. A Corua. cReumatlogo. Coordinador de la Unidad de Investigacin. Laboratorio de Investigacin. Centro HospitalarioUniversitario Juan Canalejo. A Corua. Espaa.

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loga no slo afecta al cartlago, sino a toda la es-tructura articular, incluyendo el hueso subcondral,el tejido sinovial, la cpsula articular y los tejidosblandos periarticulares2 (fig. 1).La etiologa exacta de la OA est lejos de ser total-mente entendida, a pesar de ser la patologa reu-matolgica ms comn y, probablemente tambinla patologa mdica de cuya presencia hay cons-tancia desde hace ms aos2. S, sabemos que loscambios estructurales que observamos en la OAson debidos a la combinacin de diversos factoresque van desde factores mecnicos a bioqumicos3.Entre los distintos factores que se han identificadoltimamente, cabe destacar los factores mecni-cos, por ser realmente importantes en el inicio yla evolucin de la enfermedad4 y los factores en-dgenos, como la mutacin del colgeno tipo II5.

Clsicamente, el concepto general de OA otorgabamayor nfasis a la activacin directa del cartlago ydel hueso subcondral y daba menor importancia altejido sinovial. Hoy da, sabemos que en las fasesfinales de la artrosis, la membrana sinovial desarro-lla una respuesta inflamatoria que contribuye demanera decisiva en la patogenia y en el grado deexpresividad clnica de la enfermedad. En este sen-tido, los cambios patolgicos que se producen enla membrana sinovial de un paciente con un gradosevero de OA son prximos a los cambios observa-dos en la membrana sinovial de un paciente conartritis reumatoide (AR)6.Existen varias teoras que intentan explicar por quse produce este fallo articular. La teora ms gene-ralizada defiende que es en el cartlago articulardonde se produce la prdida del equilibrio entre el

Lpez-Armada MJ, et al. Fisiopatologa de la artrosis: cul es la actualidad?

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IL-1

IL-1TNFLIFPGE2

MMPs

MMPs

2

3

4 5

Degradacin

Tejidosinovial

Cartilago

Factores etiolgicos

Catabolismo

IL-1TNFLIFPGE2

IL-1TNFIL-6LIFNOPGE2IL-17

1

Figura 1. Mecanismos de regulacin en el cartlago articular y en el tejido sinovial de la articulacin artrsica (nicamente se reflejan los factorescatablicos, de forma simultnea se disparan factores anablicos compensadores, en la artrosis se produce una prevalencia de los catablicos: 1)los factores etiolgicos, independientemente de cules son, desencadenan en el condrocito el programa catablico; 2) como resultado del progra-ma catablico existe un aumento de la sntesis de los mediadores proinflamatorios (aqu representamos nicamente a la interleucina [IL] 1 y elfactor de necrosis tumoral [TNF]); 3) la IL-1 puede actuar sobre otros condrocitos del cartlago favoreciendo la sntesis de otros factores catablicoscomo otras citocinas, el xido ntrico (NO), las prostaglandinas (Pg) y las metaloproteasas (MMP) que degradan el cartlago; 4) la IL-1 tambinpuede actuar sobre el tejido sinovial, que es capaz de sintetizar MMP que contribuyen a la destruccin del cartlago articular y factores proinfla-matorios como otras citocinas y PGE2, que pueden actuar sobre el cartlago y perpetuar el programa catablico en los condrocitos, y 5) los frag-mentos de cartlago liberados al espacio articular como consecuencia de la degradacin tienen capacidad para estimular la sntesis de factoresinflamatorios por el tejido sinovial. LIF: leukemia inhibitory factor.

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programa catablico y anablico del condrocito,lo cual origina el desequilibrio entre la sntesis ydegradacin de la matriz extracelular del cartla-go articular. El resultado final es una destruccinacelerada de la MEC, principalmente por las enzi-mas proteolticas procedentes de los propios con-drocitos y de las clulas sinoviales, seguida por al-teraciones en los sistemas de reparacin delcartlago.Por ltimo, recientemente ha surgido una nueva hi-ptesis que, de confirmarse supondra, un nuevoabordaje en el tratamiento de la OA. Esta hiptesissugiere, que el origen de la OA es consecuencia de

un desorden sistmico que afectara a la diferencia-cin de las clulas estromticas y al metabolismo li-pdico. Se basa en una serie de observaciones: laestrecha relacin de esta patologa con la obesidad,el origen comn mesenquimtico de las clulasque constituyen todos los tejidos que forman la ca-vidad articular, y el posible papel de los mediado-res neuroendocrinos (como la leptina) en la regula-cin de la masa sea7.En este captulo haremos una revisin de aquelloselementos y mecanismos que de alguna forma es-tn involucrados con la OA, haciendo especial n-fasis en la OA humana.


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A

C

B

D

Zona I: superficial

Zona II: media

Zona III: profunda

Zona IV: profunda

Zona I: superficial

Zona II: media

Zona III: profunda

Zona IV: profunda

Figura 2. Histologa del cartlago articularnormal y artrsico. Paneles A y B: en lacapa superficial o zona I, los condrocitosson algo ms pequeos y aplanados, estnsituados de forma paralela a la superficiearticular. En la zona media o zona II, querepresenta entre el 60-40% de todo el cart-lago, los condrocitos son algo ms grandes,esfricos y se encuentran solos o en grupos.En la zona III o profunda, los condrocitosson ms elpticos, forman columnas y seorientan perpendicularmente a la superfi-cie. En la zona IV o calcificada, los con-drocitos estn ms esparcidos. Los panelesC y D muestran los cambios tpicos del car-tlago artrsico, se produce un descenso enel contenido de la matriz extracelular y delnmero de condrocitos, principalmente enlas capas I y II. Esta hipocelularidad seocasiona por un incremento en la apopto-sis de los condrocitos artrsicos.

Superficie articular

Superficie articular

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Fisiopatologa del cartlago articular hialino en la artrosis

Cambios en el nmero de clulas y patologaartrsica

El condrocito es el nico elemento celular presenteen el cartlago articular normal, y por tanto desem-pea un papel fundamental en el mantenimientode la integridad de la matriz extracelular del cartla-go; as como en la reparacin del tejido daado. LaOA se caracteriza por un dramtico cambio en elnmero de clulas1 (fig. 2). El nmero de clulasva a depender del equilibrio entre nacimiento (mi-tosis) y muerte celular. En los ltimos aos ha co-brado especial relevancia el papel que la muertecelular pueda desempear en la homeostasis celu-lar del cartlago. En este sentido, existen 2 formasde muerte celular: apoptosis y necrosis. La princi-pal diferencia entre ellas radica en que la muertecelular por apoptosis (suicidio celular), no desen-cadena respuesta inflamatoria. Es un proceso activobajo control molecular y por ello requiere un con-sumo de energa. Energa que se emplea en des-mantelar de forma ordenada las estructuras celula-res impidiendo, de este modo, el dao tisular8.La muerte celular del condrocito por apoptosisconduce a un cartlago hipocelular que puede serconsecuencia de un programa intrnseco que se ac-tiva en los condrocitos senescentes, o que puedeser causa de factores extrnsecos, tales como citoci-nas que estimulan la degradacin de la matriz y/oactivan los receptores de muerte celular9. Nuestrogrupo ha publicado que los condrocitos proceden-tes de cartlagos artrsicos tienen las caractersticasmorfolgicas de la apoptosis1. Sin embargo, losmecanismos extracelulares e intracelulares que in-tervienen en la apoptosis de los condrocitos articu-lares humanos no son completamente conocidos.El papel que el xido ntrico (NO) desempeacomo mediador de la patologa articular es eviden-te. En este sentido, se ha demostrado que el NOinhibe la proliferacin de los condrocitos e induceapoptosis en los condrocitos articulares humanos10.Cada vez son ms numerosos los datos que de-muestran el papel clave que desempea la mito-condria en el desarrollo del proceso apopttico delos condrocitos11-13. Los resultados obtenidos de-muestran que, tanto el exceso de NO que se en-cuentra en el tejido artrsico, como las alteracionesen la cadena respiratoria mitocondrial que presen-tan los condrocitos artrsicos, podran intervenir enla apoptosis del condrocito14.Durante la apoptosis se activan unas enzimas pro-teolticas intracelulares denominadas caspasas. Lascaspasas constituyen una familia de cistena protea-sas, que se expresan constitutivamente como zim-genos (procaspasas) y que requieren ser escindidas

para ser activadas. Basndonos en su funcin, lascaspasas se dividen en 3 categoras funcionales:caspasas involucradas en la maduracin de citoci-nas (caspasas 1, 4, y 5), caspasas efectoras (caspa-sas 3, 6, y 7), y caspasas iniciadoras (caspasas 8, 9,y 10)15. La activacin de la cascada de las caspasasparece desempear un papel esencial en el meca-nismo por el cual el NO media la apoptosis en loscondrocitos. En esta lnea, nuestro grupo ha anali-zado como el NO, junto con la interleucina-1(IL-1) y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-),inducen la expresin y la modulacin de los dife-rentes miembros de la familia de las caspasas encondrocitos normales y tambin en condrocitos ar-trsicos. El NO, el TNF-, y la IL-1 inducen la ex-presin de las caspasas 3, 8, y 7. La caspasa 1 ni-camente es inducida por el TNF-16.Otra familia de protenas importantes en relacincon la apoptosis es la familia de protenas demuerte celular Bcl-2. Esta ltima comprende 2 sub-familias: protenas antiapoptticas (subfamilia Bcl-2) y protenas proapoptticas (subfamilia bax). Enesta lnea, diversos estudios demuestran como Bcl-2 en OA desarrolla un papel fundamental en la su-pervivencia de los condrocitos17.Finalmente, el ligando de Fas (LFas) es una de lasprincipales citocinas que regulan la apoptosis endiversos sistemas biolgicos. En este sentido, re-cientemente se ha visto que Fas y LFas se expresanen condrocitos articulares, lo que sugiere que la ac-tivacin de este sistema puede contribuir a laapoptosis en el condrocito. Los condrocitos de laregin superficial del cartlago en la OA expresanFas, que tras la unin de LFas puede inducir laapoptosis del condrocito9. Es de destacar que esprecisamente aqu en donde se localizan un mayornmero de clulas apoptticas. Sin embargo, laconcentracin de LFas en lquido sinovial artrsicoes muy baja.

Mediadores de la inflamacin implicados en la artrosis

Los condrocitos presentan la capacidad de producirgran variedad de mediadores de la inflamacin:proteasas (colagenasas, estromelisinas, agrecana-sas), citocinas proinflamatorias (IL-1, IL-1, TNF-, IL-8, IL-17, IL-18, protena quimiotctica paramonocitos [MCP-1], RANTES), citocinas antiinflama-torias y antagonistas (IL-4, IL-10 e IL-13), factoresde crecimiento (factor de crecimiento semejante ala insulina [IGF], factor transformador del creci-miento [TGF-]), radicales libres (NO) y mediado-res lipdicos (prostaglandina E2 [PGE2], leucotrienoB4 [LTB4]) (tabla 1)

18.Metaloproteasas. El control del depsito de la ma-triz del cartlago no se realiza exclusivamente parala produccin de los distintos componentes de lamatriz extracelular, fundamentalmente proteoglica-


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nos (PG) y colgeno tipo II, sino que es el resulta-do del equilibrio entre produccin y degradacin19.En condiciones normales, el condrocito mantieneun equilibrio estricto entre la sntesis y la destruc-cin de sustancias que produce habitualmente. Encondiciones patolgicas el condrocito responde adiversos estmulos con la produccin de mediado-res de la inflamacin y enzimas, que alteran su me-tabolismo habitual. Como hemos comentado ante-riormente, el rasgo principal de la OA es ladestruccin progresiva de la matriz del cartlago(figs. 1 y 2). Esta destruccin de las molculas de lamatriz del cartlago implica la accin de unas enzi-mas proteolticas denominadas metaloproteasas(MMP)20. Estas enzimas desempean un papel cla-ve en la degradacin irreversible de la arquitecturaarticular normal. Esta familia de enzimas se compo-ne, al menos, de 18 miembros, que estructuralmen-te se clasifican en 5 subgrupos: a) colagenasas(MMP-1, MMP-8, MMP-13); b) gelatinasas (MMP-2,MMP-9); c) estromelisinas (MMP-3, MMP-10); d) es-tromelisinas de membrana (MMP-14, MMP-15), y e)otras (MMP-7, MMP-12). La actividad enzimtica deestas enzimas est estrictamente controlada por susinhibidores especficos, denominados inhibidoresde tejido de MMP (TIMP). Se han identificado 3formas diferentes de inhibidores de MMP en los te-jidos de la articulacin humana: TIMP-1, TIMP-2 yTIMP-3. Todos ellos se encuentran presentes en elcartlago y se sintetizan por los condrocitos OA. LasMMP se secretan en forma de proenzima inactiva yrequieren ser activadas para poder ejercer su efectobiolgico. En el cartlago artrsico, existe un dese-quilibrio entre la cantidad de TIMP y las MMP, y seproduce una deficiencia relativa de los inhibidores.Se ha observado un desequilibrio similar entre laconcentracin de MMP y los TIMP en el lquido si-novial de la OA y en la expresin del tejido sino-vial artrsico21. En la actualidad, conocemos quelas colagenasas, las estromelisinas y las gelatinasasson enzimas determinantes en el proceso de des-truccin del cartlago articular. Los valores de cola-genasa y tambin de estromelisina estn aumenta-dos en el cartlago artrsico y guardan relacin conla gravedad de las lesiones de OA en el cartlagoartrsico22. Asimismo, se ha demostrado reciente-

mente que los valores de MMP-3 (estromelisina-1)en el fluido sinovial de pacientes con OA, son ex-tremadamente altos comparados con los de otrasMMP23. La importancia de esta enzima se debe noslo a su capacidad para degradar mltiples com-ponentes de la matriz extracelular, sino por su ca-pacidad de activar formas inactivas de otras MMP.Por ello, MMP-3 puede tener un papel central en lainiciacin y en la progresin de la destruccin dela matriz del cartlago24. Otras enzimas que puedendesempear un papel fundamental en la destruc-cin del cartlago son la MMP-7 y MMP-13 ya quenicamente se han detectado en cantidades impor-tantes en el cartlago OA y no en la membrana si-novial OA o AR25,26.Aunque hasta el momento han sido las MMP lasprincipales enzimas involucradas en la destruccinde la matriz del cartlago, no se puede descartar laparticipacin de otros grupos de enzimas como losactivadores del plasmingeno/plasmina y el grupode las catepsinas. Las primeras son capaces de acti-var la colagenasa. En este sentido, los valores deplasmina y de colagenasa presentan una correla-cin directa y positiva en el cartlago artrsico.Adems, el valor del inhibidor del activador delplasmingeno se ve disminuido en el cartlago dela OA27. Las segundas producen la degradacin delcolgeno y de los PG, al tiempo que activan dife-rentes MMP. En el cartlago de la OA, el valor de lacatepsina B aumenta, y disminuye la actividad desu protena inhibidora28. Por ltimo, no podemosolvidar la actividad agrecanasa, otra proteasa queacta rompiendo un enlace entre los dominios G1y G2 del agrecano. Los valores de esta enzima pue-den ser inducidos por la IL-1. No se conoce sufuncin especfica en la OA, pero en el lquido si-novial de pacientes con OA se han encontradofragmentos de agrecanos que se haban roto por elpunto exacto en el que acta esta enzima29.Finalmente, destacar que la excesiva degradacinde los principales componentes de la matriz extra-celular del cartlago, como son el colgeno tipo II yel agrecano, puede representar un estado de laevolucin de la OA relativamente tardo. Los episo-dios iniciales, que resultan de la hidratacin delcartlago y del cloning de los condrocitos puede in-


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TABLA 1. Citocinas catablicas en la artrosis

Cartlago Tejido sinovial Funcin

IL-1 +++ +++ Induce la destruccin e inhibe la sntesis de la MECIL-1 Ra ++ +++ Inhibe la accin de la IL-1TNF- ++ +++ Igual efecto que IL-1 pero menos potenteLIF ++ ++ Involucrado en la inhibicin de la sntesis de los componentes de la MECIL-6 ++ ++ Mediador de algunos efectos de la IL-1 y TNFIL-8 + + Atrae a las clulas inflamatorias a la articulacinIL-17* +++ + Induce sntesis de IL-1, PGE2 y MMP

Se grada la importancia de la citocina con +. MEC: IL-1 Ra: antagonista receptor de la IL-1; matriz extracelular; MMP: metaloproteasas; PGE2:prostaglandina E2. TNF-: factor de necrosis tumoral alfa.

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volucrar la degradacin de otros componentes dela matriz, como pequeos PG y colgenos minori-tarios, que son necesarios para la integridad y esta-bilidad de la matriz. Las proteinasas responsablesde estos episodios pueden representar la diana te-rapetica de intervencin de esta enfermedad30.Oxido ntrico. El NO es un mediador que est cla-ramente involucrado en la destruccin del cartlagoen la OA a travs de diferentes mecanismos (fig.1)2-13,31. El lquido sinovial procedente de las articu-laciones humanas sanas contiene valores muy ba-jos de NO, a diferencia del procedente de pacien-tes con OA o AR que posee altas concentracionesde NO32. Adems, la cantidad de NO producidopor el tejido artrsico est en relacin directa conel grado de lesin del cartlago33. De los tejidos queforman parte de la articulacin, el cartlago es el te-jido que tiene mayor capacidad para sintetizar y li-berar NO. Los condrocitos superficiales estimuladoscon IL-1 producen ms NO que las clulas de lascapas ms profundas34. En cambio, el tejido sino-vial humano tiene una escasa capacidad para sinte-tizar y liberar NO35. La produccin del NO se reali-za a partir de la oxidacin del aminocidoL-arginina por una familia de enzimas llamadas sin-tetasas del NO (NOS). Se conocen 3 isoformas, 2de stas se expresan de forma constitutiva (cNOS)localizada en neuronas (nNOS) y endotelio (eNOS)y una tercera isoforma inducible (iNOS)36,37.El NO puede inhibir la sntesis de macromolculasde la matriz del cartlago, tales como agrecanos.Asimismo, induce la inhibicin de la actividad TGF-38. Tambin puede aumentar la actividad deMMP, incrementar la susceptibilidad al dao indu-cido por otros oxidantes (H2O2), reducir la sntesisdel antagonista del receptor de IL-1 (IL-1Ra), inhi-bir la proliferacin e inducir apoptosis10,39-42. Porotro lado, recientemente se ha implicado al NO enla formacin de osteofitos43. Asimismo, se ha obser-vado que el NO puede inducir la mineralizacindel cartlago en OA por medio de la inhibicin dela fosforilacin oxidativa mitocondrial44. Por ello,debido a las propiedades eminentemente destructi-vas del cartlago articular, el NO puede ser un im-portante mediador de la lesin articular crnica enla OA. En esta lnea se ha demostrado que los con-drocitos artrsicos expresan iNOS (ARNm y prote-na) y producen NO de forma espontnea45. Sin em-bargo, el cartlago articular normal no produce NOni contiene expresin alguna de la iNOS, a menosque se estimule con citocinas proinflamatoriascomo son IL-1 y TNF-. El cartlago artrsico ex-presa iNOS y produce nitritos despus de 72 h encultivo, en ausencia de estmulos como IL-1 yTNF-. Esto indica que los estmulos existentes enla matriz extracelular del cartlago artrsico persis-ten durante un tiempo y son, por tanto, capaces deinducir la sntesis de NO. Dichos estmulos podranincluir: a) citocinas autocrinas o factores de creci-

miento producidos por los condrocitos; b) interac-cin con componentes de la matriz extracelular (fi-bronectina), que incrementa la expresin de NOS,y c) difusin en la matriz de estmulos solublesdesde otras clulas sinoviales46.Por todo ello, la inhibicin selectiva de iNOS pue-de proporcionar efectos positivos en el control dela evolucin de la OA. El conocimiento sobre losmecanismos moleculares y celulares que implicanla produccin de NO puede ayudar al entendi-miento de la enfermedad articular y contribuir aldesarrollo de nuevas estrategias teraputicas.Eicosanoides: prostaglandinas y leucotrienos. Los te-jidos articulares artrsicos liberan gran cantidad deprostaglandinas, principalmente PGE2, importantemediador de la inflamacin45. Las prostaglandinas in-tervienen tanto en los fenmenos inflamatorioscomo en los destructivos de la enfermedad. Los sig-nos clsicos de la inflamacin aguda (dolor, eritema,edema y calor) pueden ser reproducidos por las ac-ciones de las prostaglandinas al estimular la vasodi-latacin, incrementar la permeabilidad vascular ycontribuir a la sensibilizacin al dolor. Asimismo, laPGE2 puede desempear un papel clave como me-diador de la erosin del cartlago y del hueso yuxta-articular al incrementar la actividad de MMP de lamatriz, importantes mediadores de la degradacin ti-sular47. Adems, la PGE2 estimula la produccin delfactor de crecimiento endotelial vascular contribu-yendo a los fenmenos de angiognesis48. La inte-raccin entre clulas residentes y clulas infiltrantesestimula la produccin local de prostaglandinas du-rante la inflamacin. Los leucocitos que invaden lostejidos articulares contribuyen a la produccin deprostaglandinas por mecanismos que incluyen elcontacto directo clula-clula y, en particular, la pro-duccin de citocinas47.La regulacin en la produccin de prostaglandinasinvolucra numerosos pasos enzimticos. La ciclo-oxigenasa (COX) es la enzima esencial en la bio-sntesis de las prostaglandinas45. Este sistema es ac-tivado por la fosfolipasa A2, que libera el cido araquidnico, sustrato de la COX. De este modo,esta enzima aumenta la produccin de prostaglan-dinas. Se conocen 2 isoformas, COX-1 constitutiva(responsable de las funciones fisiolgicas) y COX-2inducible (interviene en la inflamacin). La regula-cin de la expresin de COX-2 es un factor deter-minante para la produccin de prostaglandinas du-rante la inflamacin.La PGE2 es un importante mediador lipdico en elmetabolismo del cartlago. La expresin de la for-ma inducible de la ciclooxigenasa, COX-2, est in-crementada en explantes de cartlago de pacientescon OA, que espontneamente liberan PGE2

45. Encambio, los condrocitos articulares procedentes dedonantes sin ninguna enfermedad articular expre-san nicamente COX-149,50. De este modo, la PGE2producida por los condrocitos activados por la en-


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fermedad OA pueden modular la progresin de laenfermedad.Diversos trabajos demuestran la existencia de unaestrecha relacin entre los mediadores de la infla-macin NO y la prostaglandinas que pueden regu-lar la homeostasis del tejido y contribuir al procesofisiopatolgico51. Sin embargo, los resultados obte-nidos en cuanto a la conexin entre el NO y la en-zima de la ciclooxigenasa son muy contradictoriosy parecen depender del tipo celular y del microam-biente presente. En los condrocitos humanos nor-males el NO aumenta la sntesis de PGE2 y la PGE2no tiene efecto en la produccin de NO41. En cam-bio, la produccin de NO por el cartlago OA inhi-be la produccin de PGE2

45. Esta variedad de efec-tos de las prostaglandinas puede ser consecuenciade la activacin de diferentes receptores de prosta-glandinas, al activar cada uno de ellos diferentesvas de sealizacin18.Por ltimo, la funcin que desempean los produc-tos de la lipooxigenasa en el desarrollo de la OAno est clara. En el lquido sinovial de pacientescon OA se ha demostrado una elevada actividadLTB4

52. Asimismo, en la membrana sinovial de pa-cientes con OA se ha detectado tanto LTB4 comoLTC4, pero no en el cartlago. Aunque los mecanis-mos de actuacin de los leucotrienos no se cono-cen con exactitud, s sabemos que LTB4 induce laproduccin de IL-1 en sinoviocitos53. Tambin,hallazgos recientes demuestran que el efecto de lapresin sobre condrocitos en cultivo es capaz deinducir la produccin de LTB4 y NO

54.Citocinas: IL-1 y TNF-. Las citocinas son un gru-po de mediadores solubles que estn formados porprotenas de bajo peso molecular y cuya funcin esla comunicacin intercelular. En el cartlago articu-lar, las citocinas se han clasificado histricamentecomo catablicas, anablicas y moduladoras (ta-bla 1)55. En particular, las citocinas IL-1 y TNF-se constituyen como unos de los principales me-diadores en la destruccin del cartlago. Estas cito-cinas son capaces de inducir su propia produccin,al tiempo que inducen en sinoviocitos y condroci-tos la estimulacin de otros mediadores como IL-8,IL-6, LIF (factor de inhibicin leucocitaria), y de es-timular la sntesis de proteasas, y PGE2.La IL-1 es inicialmente sintetizase como un pre-cursor, para ser liberada al medio extracelular enforma activa. Su activacin depende de una pro-teasa denominada enzima de conversin de IL-1(ICE), o caspasa-1. Esta enzima esta incrementadatanto en el cartlago como en la membrana sinovialOA56. La IL-1 es el prototipo de estmulo capaz deinducir respuestas catablicas en el condrocito. Es-timula la expresin de proteasas y disminuye lasntesis de TIMP57. Suprime la expresin del ARNm 1 (II) del procolgeno, colgeno tipo II y IX, y lasntesis de proteoglicanos en los condrocitos58. Encambio, la IL-1 estimula la sntesis de colgeno I y

III. Inhibe la hipertrofia de los condrocitos y la cal-cificacin del cartlago59. Tambin es un inhibidorpotente de la proliferacin del condrocito inducidapor TGF-41. Por ltimo, tambin induce la sntesisde prostaglandinas y de NO a travs de un incre-mento en las isoformas inducibles de las enzimasque los producen. La suma de todos estos efectostiene como resultado final la reabsorcin del cart-lago, resultado que ha sido confirmado por losefectos de la inyeccin intraarticular de esta cito-cina60.La IL-1 realiza diferentes efectos biolgicos a travsde su unin a receptores especficos (IL-1R). Sehan identificado 2 receptores: IL-1R tipo I y tipoII61. El receptor tipo I se encuentra incrementadotanto en condrocitos como en sinoviocitos OA, locual hace a estas clulas ms sensibles a la IL-162.Los 2 tipos de receptores se pueden escindir de lamembrana celular y encontrarse en forma soluble(sIL-1R). De esta forma el receptor puede anular la funcin de la IL-163. Un antagonista natural de laIL-1 es IL-1Ra, que neutraliza la accin de la IL-1, ycuya expresin est elevada en el dao articular y su sntesis est incrementada por los condrocitosartrsicos64. Diversos estudios in vivo, que empleaninyecciones intraarticulares de este receptor, de-muestran como disminuye la progresin de laOA65.El TNF- tambin es una citocina fundamental en ladestruccin de la matriz extracelular y en la estimu-lacin de la inflamacin sinovial. El TNF- se pro-duce como un precursor inactivo unido a la mem-brana. Es necesaria la actuacin de la enzima deconversin del TNF- (TACE) para su activacin66.Recientemente, se ha demostrado que esta enzimase encuentra elevada en el cartlago de pacientescon OA67. La forma nativa del TNF- es un polipp-tido de 45 kDa, constituido por monmeros de 17kDa que se unen por interacciones no covalentesformando trmeros. Se han descubierto 2 receptoresdistintos para el TNF-, de 55 y 75 kDa, (TNFR55 yTNFR75). El receptor TNFR55 parece ser el ms im-plicado en la actividad TNF en condrocitos y sino-viocitos artrsicos. Un aumento de la actividad deeste receptor se ha descrito en estas clulas68.Tambin se ha demostrado en lquido sinovial depacientes con OA la presencia de receptores solu-bles del TNF- (sTNFR)68. Los 2 receptores solublessTNFR55 y sTNFR75 se producen de forma espon-tnea por los sinoviocitos y condrocitos artrsi-cos69. El significado biolgico de estos receptoresdepende de la concentracin en la que se encuen-tren en los tejidos articulares. Pequeas concentra-ciones pueden actuar estabilizando a la molculadel TNF-, al aumentar su vida media. Sin embar-go, concentraciones altas pueden reducir la activi-dad biolgica del TNF al competir con los recepto-res de membrana por unirse al TNF-. Por ello, lospequeos valores de sTNFR encontrados en el teji-


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do pueden ser otro factor que favorezca los efectoscatablicos del TNF-18.Por ltimo, basndose en el patrn de expresinde factores de crecimiento y citocinas observadoen el cartlago articular de pacientes con OA, sehan descrito recientemente 2 fenotipos diferentesde OA, denominados TNF- bajo y TNF- alto,que se caracterizan por un elevado nmero decondrocitos positivos para IL-1- y TNF- respecti-vamente. Estos fenotipos se han asociado con 2 ge-notipos diferentes. El fenotipo de TNF- bajo seasocia con el alelo menos frecuente de IL-1- y, elfenotipo de TNF- alto se asocia con el alelo me-nos frecuente de IL-1Ra. Dependiendo de si los va-lores de IL-1- o IL-1Ra estn elevados, la patogerade la OA puede progresar de forma diferente con-duciendo a los fenotipos de TNF- bajo y TNF-alto, respectivamente70.Factores de crecimiento: IGF y TGF-. Son protenasque intervienen de forma decisiva en el metabolis-mo del cartlago. Generalmente tienen un efectoanablico en el cartlago articular. De todos los fac-tores de crecimiento, los que ms se han estudiadoen el cartlago son el IGF-I y el TGF-.En el contexto de la biologa articular, el IGF-I esel principal candidato responsable del anabolismode la MEC del cartlago. As, se ha visto que el IGF-I desempea un papel fundamental en la regula-cin del metabolismo de proteoglicanos por elcondrocito71. Aunque la expresin y sntesis deIGF-I estn incrementadas en el cartlago OA, loscondrocitos presentan una hiporrespuesta a estefactor. Este fenmeno parece estar relacionado, almenos en parte, con un incremento en los valoresde la protena de unin a IGF (IGFBP), que contro-la la actividad biolgica de IGF72. Asimismo, se hademostrado que el NO es capaz de inhibir la res-puesta de los condrocitos a IGF-I a travs de la in-hibicin de la fosforilacin de su receptor, el IGF-IR73. El TGF- estimula la sntesis de proteoglicanosy la formacin de osteofitos. Tambin induce lasntesis de colagenasa-3 en condrocitos OA74.

Influencia de los estmulos mecnicos en la fisiopatologa del condrocito

Entre los distintos factores que ltimamente se hanidentificado como responsables del inicio y/o evo-lucin de la OA, cabe destacar los factores mecni-cos4. En este sentido, existe una relacin directaentre la sobrecarga a la que est sometida una arti-culacin y la aparicin de la artrosis3. Sin embargo,dado que el cartlago hialino articular maduro esun tejido avascular, la nutricin de este tejido ocu-rre mediante difusin simple desde el hueso sub-condral o la superficie articular. Por esta razn, laaplicacin de la presin correcta sobre el cartlagoarticular es necesaria para su perfecta nutricin.Por ello, tanto el exceso como el defecto de pre-

sin se correlaciona con un metabolismo catabli-co del cartlago. En este sentido, existen algunaspublicaciones en las que se muestra que la presinaplicada sobre el cartlago es capaz de influir en lasecrecin de proteoglicanos, colgeno, citocinas,PGE2, NO y MMP

75-77. En concreto, se demuestra laexistencia de una relacin directa entre el estrsmecnico y la inflamacin del cartlago. En estesentido, se ha visto como la presin es capaz deinducir la produccin de LTB4 y NO en condrocitosen cultivo54. En relacin con las MMP, se ha vistocomo la presin es capaz de inducir la estimula-cin de MMP-9 a travs de la activacin del factorde transcripcin c-jun77. Es de destacar, que tantoel exceso de presiones aplicadas sobre este tejidocomo la inmovilizacin de una articulacin reducela sntesis de proteoglicanos por los condrocitos75.En las clulas, la compresin del cartlago articularproduce deformacin de los condrocitos. Asimis-mo, se ha comprobado que las compresiones sobreel condrocito se acompaan de variaciones en losgradientes de presin hidrosttica, flujo de fluidos,potenciales de membrana as como de cambios fisi-coqumicos, como en el contenido de agua de lamatriz, variaciones de la concentracin inica ycambios en la presin osmtica78. En relacin conestas variaciones, cabra comentar que en la artro-sis precoz el contenido intracelular de Na+ y K+ semantiene en concentraciones similares a la de loscondrocitos sanos; sin embargo, cuando la artrosisavanza la concentracin intracelular, principalmen-te de Na+, aumenta de forma significativa. Ademsestos cambios en la concentracin de Na+ dan lu-gar a variaciones en la sntesis de la matriz extrace-lular del condrocito79.

Cristales y osteoartritis

Actualmente se acepta que la inflamacin es uncomponente ms en el curso de la OA. Los cristalesson uno de los muchos factores responsables de lainflamacin presente en la articulacin con OA. Loscristales ms frecuentes en OA son los de pirofos-fato clcico y los de hidroxiapatita80. Recientemen-te, se ha demostrado que la IL-1 induce la promi-neralizacin del cartlago, al promover el depsitode los cristales de apatita, a travs de un incremen-to de la actividad de 2 transglutaminasas, el factorXIIIa y la transglutaminasa de tejido. La actividadde estas enzimas en el cartlago articular se elevacon la edad y en los procesos degenerativos81.Los cristales pueden causar la degeneracin del te-jido articular de una forma directa o paracrina. Enel primer caso, los cristales inducen directamente alos sinoviocitos a proliferar, producir metaloprotea-sas y prostaglandinas. En el segundo caso, los cris-tales interaccionaran con los macrfagos/monoci-tos, con la consecuente liberacin de citocinas quereforzaran la accin de los cristales sobre los sino-


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viocitos e induciran a los condrocitos a la secre-cin de enzimas, que podran favorecer la degrada-cin de los tejidos articulares82,83.

La membrana sinovial en la artrosis

Hasta hace poco se consideraba que la afectacindel tejido sinovial en la artrosis era mnima y se-cundaria al dao originado en el cartlago articular.Ahora se sabe que en las fases finales de la artrosis,la membrana sinovial desarrolla una respuesta in-flamatoria que contribuye de manera decisiva en lapatogenia y en el grado de expresividad clnica dela enfermedad84. Los cambios patolgicos que seproducen en la membrana sinovial de un pacientecon un grado severo de OA son prximos a loscambios observados en la membrana sinovial deun paciente con AR6. En ambos casos se puede ob-servar proliferacin de las clulas sinoviales resi-dentes y el acmulo de una variada poblacin declulas inflamatorias, incluyendo clulas B y T acti-vadas, en la membrana y el lquido sinovial. Tam-bin se han descrito diversos grados de sinovitis enestadios tempranos de la enfermedad85. La inflama-cin sinovial est claramente reflejada en muchosde los signos y sntomas de la OA tales como: ca-lor, enrojecimiento, edema e hinchazn18.Las principales observaciones que sugieren queexiste una asociacin entre la inflamacin y la pro-gresin de los cambios estructurales en la OA, hansurgido de diversos estudios clnicos18. Gran partede estos estudios han demostrado una posible einteresante asociacin entre sinovitis, inflamacinOA y progresin de los cambios estructurales86,87.En este sentido, la presencia de la inflamacin si-novial en la OA puede ser de suma importancia enel proceso de cronicidad de la degeneracin arti-cular, dado que la membrana sinovial activada sintetiza y libera diversos mediadores de la infla-macin, como pueden ser las citocinas proinflama-torias (IL-1, IL-1, TNF-, IL-8, MCP-1), proteasas(colagenasas, estromelisinas, agrecanasas), media-dores lipdicos (PGE2, LTB4) y radicales libres (NO,O_) que pueden modular el metabolismo condroci-tario (tabla 1)88-90. De esta forma, se favorece ladestruccin del cartlago y, al mismo tiempo, seestimula la sntesis de ms mediadores proinflama-torios por el condrocito, originndose as un crcu-lo cerrado que conduce a la destruccin de la ma-triz extracelular del cartlago hialino articular. Eneste sentido, diversos grupos han demostrado quelas citocinas, particularmente la IL-1, estimulanlos condrocitos para liberar proteasas e inhibir laproduccin de la matriz cartilaginosa91. Por otrolado, la IL-1 tambin es capaz de inducir, en con-drocitos procedentes de donantes sanos la produc-cin de la quimiocina RANTES y de su receptor.Esta quimiocina y su receptor se encuentran eleva-dos en la OA. El tratamiento del cartlago articular

normal con RANTES da lugar a un incremento enlos valores de NO, IL-6, MMP-1, aumenta la libe-racin de glicosaminoglicanos y disminuye profun-damente la intensidad de la tincin de proteogli-canos con O-safranina92. Asimismo, se ha demos-trado que en el tejido sinovial de pacientes artr-sicos existen concrentraciones elevadas de es-tromelisina y de colagenasa93 y que estas concen-traciones influyen directamente en la severidad dela inflamacin y al mismo tiempo estn relaciona-dos positivamente con el nivel de IL-1 en el lqui-do sinovial. Dado que el tejido sinovial libera IL-1, es probable que se produzca estimulacinautocrina de la sntesis de las MMP por la membra-na sinovial84. Como hemos comentado anterior-mente la IL-1 ejerce su actividad biolgica a travsde la unin a sus receptores IL-1R I y II. Se ha de-mostrado que el nmero de receptores IL-1R tipo Iest significativamente incrementado en la mem-brana sinovial de pacientes con OA62. Sin embar-go, la membrana sinovial de un paciente con OAno produce solamente mediadores proinflamato-rios. En este sentido, la accin de IL-1 puede sermodulada por el ya mencionado antagonista delreceptor de la IL-1. El tejido sinovial artrsico ex-presa niveles elevados del gen y de la protena deeste antagonista del receptor94. Asimismo, la mem-brana sinovial OA es capaz de sintetizar IL-4, IL-10, e IL-13. Estas citocinas se encuentran incre-mentadas en el lquido sinovial de pacientes conOA y el resultado de sus efectos antiinflamatoriosse traduce en una disminucin de la produccinde IL-1, TNF- y MMP, inhibicin de PGE2, y unincremento en los valores de TIMP-1 y de IL-1Ra88,94. El tejido sinovial tambin es capaz de sin-tetizar IL-6, que podra tener un papel en el con-trol del feedback negativo. Por otro lado, IL-6 esun importante factor responsable de la destruccindel hueso95.Por ltimo, no podemos olvidar que en los esta-dios finales de la OA, la inflamacin sinovial semantiene, al menos en parte, por fragmentos decartlago articular y cristales de pirofosfato clcico,de hidroxiapatita y de urato monosdico liberadosdel cartlago daado. Estos factores son capaces deestimular las clulas de la membrana sinovial parasintetizar y liberar un elevado nmero de factoresde la inflamacin, que se asemejan a aquellos quese encuentran en enfermedades articulares inflama-torias tales como la AR80.

El hueso subcondral en la artrosis

La participacin del hueso subcondral en la etio-patogenia de la OA es indudable. Incluso algunas teoras defienden que la OA es una enfermedadsea ms que cartilaginosa. En cualquier caso, laOA se puede definir como el proceso de degrada-cin y prdida del cartlago articular, acompaado


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por cambios hipertrficos del hueso con la forma-cin de osteofitos y rigidez del hueso subcondral.Uno de los posibles mecanismos de iniciacin dela OA es la rigidez del hueso subcondral. Una veziniciado el dao en el cartlago, la rigidez del hue-so subcondral puede contribuir a una progresinms rpida de la OA96. El espesor y la densidad delhueso subcondral vara con la enfermedad articu-lar. En una articulacin normal, el hueso subcon-dral atena las cargas recibidas al absorber entreun 30-50% de la carga, mientras que el cartlagonicamente absorbe un 1-3%. Cuando el huesosubcondral se esclerosa, disminuye su capacidadde absorcin hasta un 50% y ello supone un au-mento de la energa que disipa al resto de la articu-lacin, incluido el cartlago con el consiguiente de-terioro de ste. As, se han visto trabajos en los quealteraciones en el hueso subcondral preceden a loscambios en el cartlago97. El incremento en la rigi-dez del hueso subcondral puede ser parte de unaalteracin sea ms generalizada que conduce a unaumento en la mineralizacin y/o volumen de laarticulacin afectada. En este sentido, hemos dedestacar que la OA no es frecuente en pacientescon osteoporosis, que presentan una disminucinde la mineralizacin; mientras que la osteopetrosis,asociada a la esclerosis del hueso s est relaciona-da con la OA. Estudios clnicos han demostradoque estas enfermedades, OA y osteoporosis, rara-mente se presentan juntas y que la presencia deuna protege de la aparicin de la otra98. Adems,los pacientes con OA tienen, de forma significativams hueso, independientemente del peso corporal,lo que sugiere que la OA puede, inicialmente, seruna enfermedad sea. En esta lnea de investiga-cin, se han encontrado valores ms elevados dehormona del crecimiento en pacientes con OA, enrelacin con aquellos que tienen osteoporosis. Lahormona del crecimiento estimula la sntesis deIGF-I y sta puede ser la razn de los elevados va-lores de IGF que se han encontrado en la cresta il-aca de sujetos con OA en las manos. La presenciade estos valores elevados de factores de crecimien-to en zonas seas distintas y alejadas de la articula-cin daada, sugiere que las personas que desarro-llan OA pueden tener una predisposicin a laformacin de hueso ms denso y rgido que elhueso normal. En este sentido, recientemente se haobservado que los osteoblastos del hueso subcon-dral presentan un fenotipo alterado y que ello pue-de contribuir al desarrollo de la OA. En concreto,se ha visto que los osteoblastos de la zona daadapresentan mayor actividad de fosfatasa alcalina,mayor produccin de osteocalcina, de TGF- y deIGF-I e IGF-II y tambin de colgeno tipo I y MMP-2. Lo que supone un incremento en el metabolis-mo de los osteoblastos en la artrosis. Estas altera-ciones fenotpicas de los osteoblastos en la OApueden obedecer a un defecto intrnseco de las c-

lulas o bien ser una respuesta secundaria a diver-sos factores locales o sistmicos99.La IGF-I y la PGE2 son capaces de disminuir los va-lores del receptor de la hormona paratiroidea (PTH-R) en osteoblastos procedentes de pacientes conOA, esto puede favorecer la esclerosis del huesosubcondral va inhibicin del catabolismo depen-diente de PTH100. La actividad biolgica de IGF estcontrolada por la IGFBP. Una elevada actividadproteoltica dirigida contra esta protena puede de-sencadenar la ruptura del equilibrio IGF-I/IGFBP ycontribuir a la esclerosis del hueso subcondral101.Adems, un trabajo reciente demuestra que este in-cremento en el metabolismo de los osteoblastosesta polarizado dentro de la cabeza femoral, y esms activo en el compartimiento proximal que en eldistal. Esta polarizacin observada en el tejido OA,no s encontr en las cabezas femorales de control.Esta diferencia en el ciclo metablico entre la zonaproximal y la distal de la cabeza femoral, puede serla consecuencia de la deformacin articular que seobserva en los pacientes con OA de cadera, ya quees necesaria una estrecha coordinacin en la remo-delacin sea para mantener la forma y la morfolo-ga del tejido. Adems, esta deformacin sea pue-de exacerbar el proceso de la enfermedad, al crearnuevas sobrecargas mecnicas102.El hueso subcondral est muy vascularizado, aun-que muchos de los vasos no alcanzan el cartlagocalcificado y, excepto en la enfermedad, no pene-tran en el cartlago articular. Los valores de factoresangiognicos en el lquido sinovial estn incremen-tados sobre 2 veces en todos los pacientes con OA.Un fallo de los condrocitos al producir una concen-tracin suficiente de inhibidores de proteasas, quepudiese prevenir la invasin vascular, tambin seha propuesto como un factor patognico de laOA103, pero todava hoy, no se han establecido lascausas y el efecto. Aunque la remodelacin puedeser un hecho beneficioso en la OA al incrementarel rea de contacto en la articulacin y de esta for-ma reducir las fuerzas sobre el cartlago, comn-mente se acepta que la invasin vascular sobre elcartlago calcificado es un componente crtico en lainvasin de la OA.Recientemente, se ha descrito la participacin deun nuevo sistema en la modulacin del metabolis-mo seo. Este sistema est formado por el ligandodel receptor activador del factor nuclear B(RANKL), su receptor, receptor activador del factornuclear B (RANK) y un antagonista del receptordenominado osteoprotegerina (OPG) (fig. 3). As,se ha descrito cmo una actividad incrementada deRANKL provoca la reabsorcin sea. En cambio, ladeplecin de este factor conduce a una situacinde osteopetrosis. La OPG antagoniza la accin deRANKL al inducir apoptosis de los osteoclastos einhibir de esta manera la reabsorcin sea. Ade-ms, se ha visto que la OPG tiene efectos protecto-


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res sobre la matriz del cartlago mediante mecanis-mos distintos al bloqueo de RANKL104. En el lquidosinovial de pacientes con OA de rodilla se ha ob-servado un incremento en los valores de OPG yello podra reflejar una respuesta compensatoria ala degeneracin del cartlago articular y servir deproteccin del cartlago ms que representar unacausa de OA105.

Marcadores biolgicos de la artrosis

En la articulacin enferma, se produce una prdidadel balance normal entre sntesis y degradacin delas macromolculas que proporcionan, a los distin-tos tejidos que la componen, sus propiedades fun-cionales y biomecnicas. Esta alteracin afecta acada uno de los compartimientos que forman la ar-ticulacin; es decir cartlago, hueso y membrana si-novial106. Como resultado de este metabolismo alte-rado, diferentes macromolculas difundirn, en unprimer momento, al lquido sinovial para, poste-riormente, ser modificadas en el torrente linftico yllegar a la sangre que actuar como transportadorade los fragmentos hasta el hgado y el rin, dondese fragmentan nuevamente y se eliminan en la ori-

na. Fluidos biolgicos en los que se pueden identi-ficar y cuantificar. Estos marcadores bioqumicospueden reflejar anormalidades en los distintos teji-dos articulares y pueden ser tiles en la investiga-cin y seguimiento de la OA106. Dentro de stospodremos obtener marcadores que reflejen la acti-vidad sea, la sinovial y/o tambin la del cartlago.stos a su vez, pueden ser marcadores de sntesis ode degradacin. Generalmente, se acepta que unaalta actividad de la enfermedad sugiere una rpidaprogresin de la enfermedad.Sin embargo, y a pesar de los numerosos esfuerzosrealizados en los ltimos aos, realmente no se hapodido definir un marcador biolgico que nos per-mita conocer el estado del cartlago en los distintosestadios de la enfermedad articular, predecir la pro-gresin de la OA o evaluar el efecto de los distin-tos tratamientos empleados en ella107.

El sistema nervioso y el msculo en la fisiopatologa de la artrosis

En la actualidad, la importancia del sistema neuro-muscular en el inicio y la progresin de la OA nose conoce con profundidad. Por ello, hasta hace re-


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Sinoviocito

Hueso

Condrocito

TNF-, IL-1

PGE2

OPG

X

X

OsteoblastoOsteoclasto

Precursorprecoz deosteoclasto

RANKligando

Precursor deo steoclasto

Clula T

Figura 3. Mecanismo de accin de la osteoprotegerina (OPG) en el hueso subcondral. OPG: osteoprotegerina; PGE: prostaglandina-E2; RANK: re-ceptor-activador.

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lativamente pocos aos se pensaba que las termi-naciones nerviosas presentes en la articulacin,nicamente prestaban una funcin de transmisinde las sensaciones, tanto nociceptivas como pro-pioceptivas, al sistema nervioso central (SNC). Ac-tualmente sabemos que el dolor que est asociadocon la OA puede originarse en el SNC, ms que enla articulacin o tejido periarticular, y que el SNCpuede participar de una manera activa en la pato-genia de la enfermedad108.Las terminaciones nerviosas aferentes pueden con-tribuir al desarrollo de la enfermedad articular atravs de una excesiva liberacin en los tejidos arti-culares de neuropptidos y otros mediadores de lainflamacin109. Este proceso supone un incrementode la presin intraarticular que, presumiblemente,puede afectar a la neurofisiologa de la articulacin,dando lugar a una hiperexcitabilidad en estas terminaciones nerviosas que, finalmente, conllevadolor articular. Esta hiperexcitabilidad de las termi-naciones nerviosas aferentes conduce a una hipe-rexcitabilidad de las neuronas supraespinales y es-pinales, establecindose un mecanismo por el cualel dolor articular puede no depender, de forma di-recta, de los estmulos originales110.Otra funcin de las terminaciones nerviosas aferen-tes en la articulacin es transmitir informacin alSNC para que pueda ser utilizada en la coordina-cin de la actividad muscular y, de esta forma, pro-teger a la articulacin de aquellos movimientos po-tencialmente peligrosos. Por ello, una prdida demecanorreceptores y la consecuente reduccin delas aferencias neuronales, puede reducir la estabili-dad funcional de la articulacin, participando enlos procesos degenerativos de la OA. De forma si-milar, las lesiones del SNC o del sistema perifricoque afectan a la coordinacin muscular tambinpueden iniciar o potenciar la lesin articular111.El msculo tiene 2 funciones principales en la arti-culacin. En primer lugar, proporciona la energanecesaria para que pueda desarrollarse el movi-miento y, en segundo lugar, junto con otras estruc-turas intraarticulares y periarticulares, acta propor-cionando estabilidad a la articulacin112. Por estarazn, una disminucin importante de la fuerzamuscular puede precipitar la degeneracin de la ar-ticulacin OA. Por ello, el msculo podra propor-cionar un frente teraputico interesante en el trata-miento de la OA. En este sentido, recientemente seha publicado cmo un entrenamiento moderadosupone mejoras sustanciales con relacin a la fuer-za, el dolor, la funcin fsica y la calidad de vida enlos pacientes con una OA de rodilla113.

Agradecimientos

Los autores quieren manifestar su agradecimiento ala Srta. Pilar Cal Purria por la ayuda prestada en laredaccin de este documento.

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Fisiopatologia Artrosis de Rodilla

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