Fibrosis Pulmonar

Idiopática

Enfermedad

Pulmonar

Difusa

Neumonias

Intersticiales

Idiopáticas

FPI

UIP NSIP

AIP

DAD

Gomez y King 2007

Bronquilitis

Respiratoria

EPI

COP

LIP

Causa

conocida drogas,colágeno

Relacionadas

a Tabaco

Granulomas Otras

formas

LAM,

Vasculitis.

etc

Histiocitosis

Langerhans

ENFERMEDAD PULMONAR DIFUSA

107 casos en INT,1997, J.Navarro y A.Undurraga

EPD N % EPD N %

Fibrosis pulmonar

idiopática

45 42 Bronquiolitis

respiratoria

1 0,9

Alveolitis alérgica

extrínseca

10 9,3 Neumonia eosinofílica 1

Enf. Tejido conectivo 10 Secuelas TBC 1

Edema pulmonar

agudo

10 Histiocitosis X 1

Silicosis 6 5,6 Sarcoidosis 1

Infecciones 5 4,6 SDRA 1

Secundario a drogas 3 2,8 Sin diagnóstico 13 12,1

Bjoraker JA et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;157:199.

Años

SOBREVIDA DE

UIP

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

0

20

40

60

80

10

0

UIP

Segumiento pacientes FPI/NIU

0

20

40

60

80

100

120

140

0 año 6 meses 1 año 2 años 3 años 4 años>

Tiempo

Nu

me

ro

pacientes

Reyes y cols,INT,2005,Chile

ERJ,2010

An Official ATS/ERS/JRS/ALAT

Statement:Idiopathic Pulmonary

Fibrosis:Evidence-based Guidelines for

Diagnosis and Management

Am J Respir Crit Care Med V 183,2011

Definición • Neumonia intersticial fibrosante crónica;

• Progresiva y de causa desconocida;

• Primariamente de adultos mayores;

• Limitada al pulmón

• Asociada con patrones histopatológicos y radiológicos de UIP.

• Requiere exclusiones (exposiciones al medio ambiente, a medicamentos o a enfermedades sistémicas)

Am J Respir Crit Care Med V 183,2011

Presentación Clínica

• 6ª y 7ª década de la vida

• Más frecuente en hombres

• Antecedentes tabáquicos

• Disnea de esfuerzo y tos no explicada

• Crepitaciones basales bilaterales e

hipocratismo digital

Am J Respir Crit Care Med V 183,2011

Tabla 1: Datos demográficos, síntomas y signos

principales de pacientes con FPI/NIU.

No de pacientes 121

F / M 63 / 58

Edad años 58

Síntomas

Tos (%) 76

disnea (%) 79

Signos

hipocratismo (%) 36

crepitaciones (%) 79

Reyes, INT,Chile,2005

n %*

Edad (media ± DE) 58 ± 8 años

Sexo (Hombres) 59 41,5

Sintomáticos 128 90,1

Fuma / Fumaba 79 56,0

Fibrosis familiar 10 7,3

Hipocratismo digital 60 43,5

* Sobre 142 pacientes

Características de la muestra.

Salinas 2012,INT,Chile

Prevalencia e Incidencia

• Incidencia : 10.7/100.000 hab 7.4/100.000

(Bernalillo,Nmex,1994)

-UK 4.6/100.000 personas/año ;aumento anual

de 11% entre el 1991 -2003 (Gribbin,

Hubbard,2006)

-En US 6.8-16.3/100.000 (Raghu,2006)

• Prevalencia: 2 a 29/100.000 ( población general)

-Estudio reciente en US 14-42.7/100.000

(Raghu, 2006)

Am J Respir Crit Care Med V 183,2011

Factores de Riesgo

• Humo de cigarrillo

• Exposiciones ambientales: polvos de

metal (plomo, acero, latón), de madera de

pino, granja, crianza de pájaros,

peluquería, corte o pulido de piedras,

ganado, exposición a polvos animales o

vegetales

• Agentes microbiológicos: Epstein-

Barr,Hepatitis C, Herpes

Am J Respir Crit Care Med V 183,2011

Criterios Diagnósticos

Exclusión de causas conocidas de EPI Exposiciones del medio domésticas u

ocupacionales,enf.CV,drogas

Patrón de UIP en el TAC.AR en sujetos no biopsiados

Combinaciones específicas de

patrones de TAC y Biopsia Quirúrgica

Am J Respir Crit Care Med V 183,2011

Criterios De TC Para Patrón UIP

Patron UIP (4) Patrón PosibleUIP(3) Inconsistente con UIP

(cualquiera)

Predominio basal y

subpleural

Predominio basal y

subpleural

Predominio superior o

medio

Anormalidad

reticular

Anormalidad reticular Predominio peribronco

vascular

Panal (con o sin bron-

quiesctasias por tracción)

Extenso vidrio esmerilado

>que reticulado

Ausencia de hechos

de inconsistencia

Ausencia de hechos

de inconsistencia

Micronódulos profusos

(bilateral,> en lób,sup.)

Quistes(múltiples,

bilaterales lejos de panal

Mosaico difuso de

atenuación/atrapamiento

en 3 ó > lóbulos

Condensación

segmentaria o lobar

• ¿TAC AR sin panal pero con todos los

demás elementos de UIP incluyendo

Bronquiectasias por Tracción?

• Se propone categoría de “consistente con

patrón UIP”

(Ron du Bois,Eur Respir Rev 2012)

ATS,ERS,JRS,ALAT 2010

Criterios histopatológicos de patrón UIP

Patrón UIP

Fibrosis marcada, distorción

de la arquitectura y panal

distribución predominante

subpleural y paraseptal

Compromiso en parches por

fibrosis

Focos fibroblásticos

Ausencia de hechos contra

Patrón probable UIP

Fibrosis marcada, distorción

de la arquitectura y

panal

Ausencia de compromiso en

parches o FF pero no

ambos

Sólo panal

Ausencia de hechos contra

ATS,ERS,JRS,ALAT 2010

Criterios histopatológicos de patrón UIP

Patrón No UIP

Membranas hialinas *

COP **

Granulomas**

Inflamación intersticial +++

que infiltra lejos del panal

Cambios centrados en vía

aérea

Otros hechos que sugieran

diagnóstico alternativo

Patrón posible UIP

Compromiso en parches o

difuso por fibrosis con ó

sin inflamación intersticial

Ausencia de otros criterios

de UIP

Ausencia de hechos contra

*Excepto exacerbación

**Puede haber focos o granulomas mínimos y aislados

ATS,ERS,JRS,ALAT 2010

PATRON TAC.AR PATRON Bx.Quir DIAGNOSTICO

UIP

POSIBLE UIP

INCONSISTENTE

CON UIP

UIP

PROBABLE UIP

POSIBLE UIP

NO CLASIFICABLE

NO UIP

POSIBLE UIP

NO UIP

UIP

NO UIP

UIP

PROBABLE UIP

PROBABLE UIP

POSIBLE UIP

NO CLASIFICABLE

NO UIP

UIP

NO UIP

POSIBLE UIP

NO CLASIFICABLE

PROBABLE UIP

UIP

NO UIP

POSIBLE UIP

NO CLASIFICABLE

Sospecha de Fibrosis Pulmonar Idiopática

¿Hay Causa Identificable de EPI?

TAC de Alta Resolución

Biopsia Quirúrgica Pulmonar

FPI /NO : Tabla diagnóstica No es FPI ES FPI

no

Posible UIP

Inconsistente

con UIP

Discusión

multi

Disciplinas

UIP,Probable

UIP,Posible

Fibrosis no

clasificable

si

No UIP

ATS,ERS,JRS,ALAT 2010

FU

NC

ION

RE

SP

IRA

TO

RIA

AÑOS

Historia Natural de La FPI

Ley, Collard,King AJRCCM 183,2011

Caída promedio CVF 150-200 ml/año

FU

NC

ION

RE

SP

IRA

TO

RIA

AÑOS

Historia Natural de La FPI

26 pacientes con < 6 meses de síntomas antes de su 1a consulta (progreso

rápido) y

88 pacientes con > 24 meses de síntomas ( progreso lento).

No hubo diferencias en edad, daño fisiológico y LBA.

Se identificaron 437 diferentes genes expresados.

Progreso rápido: sobrexpresaron genes relacionados con la

morfogénesis, el stress oxidativo, la migración y proliferación y genes de

los fibroblastos y las células de músculo liso. En éstos el LBA mostró un

aumento > 2 veces de metaloproteinasa 9 que inducía una migración de

fibroblastos mayor comparados con los de crecimiento lento y controles

Exacerbaciones agudas

UIP/IPF

Años

Fu

nc

ión

y S

ínto

ma

s

1 2 3 4

Leslie 2008

Exacerbaciones en FPI

• Deterioro rápido, clínicamente

significativo, sin causa aparente

que lo explique, en período

máximo de 30 días

483 pacientes con FPI seguidos por 25 meses:

Sobrevivientes a largo

plazo

Sobrevida > 7 años 6.4%

Progresores rápidos sobrevida < 1 años 4.3%

Progresores lentos con exacerbaciones 20.5%

Progresores lentos sin exacerbaciones 68.8%

SOBREVIDA EN PACIENTES CON FPI CON Y SIN

EXACERBACIONES AGUDAS (EA). Talmadge King,AJRCCM,vol 172,2005

84 sin EA 35.2 meses de sobrevida

media vs 21.8 meses en 39 con EA

FPI diagnosticada previa o

concurrentemente

Empeoramiento de disnea en ≤ 30 días

Clínicamente significativo, sin causa

identificable

TAC : UIP + vidrio

esmerilado ó

consolidaciones

LBA ó aspirado

traqueal:sin

infección

Excluir

ICI,TEP,otra causa

de injuria + +

Casos incompletos: sospecha de exacerbación de UIP

¿Cómo se diagnostica una exacerbación aguda de una FPI?

PATRON DE TAC Y

SOBREVIDA

Línea amarilla: patrón periférico

Línea púrpura: patrón multifocal

Línea verde: patrón difuso Akira et al AJRespir Crit Care

Med V178,2008

Churg et al

AJ Pathol Feb 2007

DAD

COP

GRANDES

FOCOS

FIBROBLAS-

TICOS

RGE FPI+

E

CA

ATC

HP

TTos

FU

NC

ION

RE

SP

IRA

TO

RIA

AÑOS

Otras Condiciones Que Modulan La Evolución de FPI

HIPOTESIS EPITELIAL

Desconocido

Inflamación

Autoinmunidad

Micro aspiración

Cigarrillo

Estímulo pro

apoptótico

Células del

epitelio

alveolar

Injuria

epitelial

Proliferación de fibroblastos

Activación de depósito de colágeno

Fibrosis pulmonar

Hechos Asociados Con Aumento Del

Riesgo de Mortalidad en FPI

• Factores basales -Nivel de disnea

-DLCO < 40% del teórico

-Desaturación <88% en 6MWT

-Grado de panal en TAC

-Hipertensión pulmonar

ATS,ERS,JRS,ALAT 2010

n = 129

Supervivencia según DLCO inicial

menor a 40 % del teórico. 0.0

00.2

50.5

00.7

51.0

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 156 168

Meses

DLCO > 40 % DLCO < 40 %

p < 0,001

Salinas y cols,2012

Hechos Asociados Con Aumento Del

Riesgo de Mortalidad en FPI

• Factores longitudinales -Aumento en el nivel de disnea

-Disminución en CVF >10% valores absolutos

-Disminución en DLCO > 15% valores absolutos

-Empeoramiento de fibrosis en el TAC

ATS,ERS,JRS,ALAT 2010

n = 121

Supervivencia según cambio anual

porcentual de la CVF

Salinas y cols,INT,Chile,2012

Biomarcadores Séricos y de LBA*

• KL-6 (Krebs von den Lungen)

• Proteina del surfactante A y D

• CCL 18 sérico

• Péptido natriurético cerebral

• MMP 1 y 7

• SP-A en LBA

• Fibrocitos circulantes

ATS,ERS,JRS,ALAT 2010 *Pobre especificidad, estudios limitados,no

prospectivos,no validados

:factores de crecimiento y

quemokinas: migración de

fibroblastos residentes y

fibrocitos,TGFβ,EMTy

miofibroblastos

Genética

Vejez

RGE,cigarrillo,virus

Muerte Cel I y II

Proliferación

y migración

celular

Fibrocitos

céls.mesenquimáticas

miofibroblastos(EMT)

King,Pardo,Selman,Lancet 2011

Aumento

permeabilidad

vascular

King,Pardo,Selman 2011

FIN

Muchas Gracias

Factores Genéticos en FPI

• Fibrosis Idiopática Familiar < 5% (cluster en Finlandia)

• ELMOD 2 gen en cromosoma 4q31

• Pedigree muestran > de un tipo de EPI

• Transmisión autosómica dominante con penetración

variable

• Mutaciones en gen de proteina del surfactante C ó A2

(SFTPA2)

• Diversos componentes del gen de la telomerasa, que

resulta en acortamiento de los telómeros(15% de la FPI

familiar y 3% de la esporádica)

• Diversas comunicaciones no validadas; hasta el

momento no hay factores genéticos consistentemente

asociados a FPI esporádica Am J Respir Crit Care Med V 183,2011

Mal adaptación de

procesos reparativos

Patogénesis de la Fibrosis Pulmonar Idiopática

Respuesta

reactiva

aberrante

p.ej.

recapitulación

de vías

embriológicas

Fibroblastos

“susceptibles” Activación y

expansión de

miofibroblastos

EMT

FIBROSIS

Modificado de Selman 2011

Pulmón viejo

susceptible

Coágulo

Apoptosis de AEC

EGF

MMP1

MMP7