抗菌薬 TDM ガイドライン 2015

Executive summary

日本化学療法学会抗菌薬 TDM ガイドライン作成委員会

委員長：竹末芳生 1

委員：猪川 和朗 2、大曲貴夫 3、岡田賢二 4、笠原 敬 5、関 雅文 6、髙倉俊二7、高橋佳子 8、時松一成 9、平田 純生 10、松元一明 11、三鴨廣繁 12

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日本 TDM 学会 TDM ガイドライン策定委員会-抗菌薬領域-

委員長：木村利美 13

委員：小林昌宏 14、西 圭史 15、浜田幸宏 16

所属

1．兵庫医科大学感染制御学，2. 広島大学大学院医歯薬保健学研究院臨床薬物

治療学、3．国立国際医療研究センター 国際疾病センター/ 感染症内科、4. 横

浜薬科大学 実務実習センター、5．奈良県立医科大学感染症センター、6．東北

薬科大学病院 呼吸器内科・感染管理対策室、7．京都大学医学部附属病院感染

制御部、8．兵庫医科大学病院薬剤部、9．神戸大学医学部附属病院 感染制御

部、10．熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター、11．慶應義塾大学薬

学部実務薬学講座、12. 愛知医科大学大学院医学研究科 臨床感染症学、13.東

京女子医科大学病院薬剤部、14．北里大学病院薬剤部、15．杏林大学医学部付

属病院医療安全管理部・感染対策室、16．愛知医科大学感染制御部・薬剤部

目次 Ⅰ．緒 言 Ⅱ．推奨グレード、エビデンスレベルの定義 Ⅲ．略 号 Ⅳ．総 論 項目 1. 薬物動態一般概論

2. 臨床成績と相関する PK-PDパラメータ

3. TDMの適応

4. 投与方法

a. 初期投与量設定，b. TDM実測値の評価とそれに基づいた投与設計

5. 高齢者、小児、妊婦、特殊病態

a. 基本的な考え方

b. 腎機能の評価

1) 血清 Cre 評価における留意点

2) 肥満症例における実測 CLcr値と推定 CLcr値との相違

3) 推定 CLcrの日本と欧米との相違

4) 体重で調節する投与設計を行う場合の留意点, 5) 小括

c. 肝機能評価

d. 間歇的血液透析（HD）、持続的血液ろ過透析（CHDF）

6. 薬物間相互作用

7. 血中濃度測定法

総論 Appendix

Ⅴ．各 論 1. バンコマイシン

2. テイコプラニン

3. アミカシン・ゲンタマイシン・トブラマイシン

4. アルベカシン

5. ボリコナゾール

[項目；TDMの適応、薬物動態・薬力学（PK-PD）、TDMの方法、TDMの目標値、初

期投与設計（投与量、投与間隔）、小児、特殊病態（腎機能低下、血液透析・持

続的血液ろ過透析など）、薬物間相互作用、血中濃度測定法]

Ⅰ. 緒言

2012 年 8 月に抗菌薬 TDM ガイドラインを発表し 3 年以上経過した。それまで

ディスカッションの基本となる明確な statementがなかった抗菌薬領域で、TDM

の標準化に果たした役割は大きいものがあったと推察する。

1. 抗菌薬 TDM ガイドライン初版の海外での評価

日本語版に続き、海外への発信も必要と考え、随時英語版ガイドラインも作

成した。表 1 に示す如くバンコマイシンの TDM ガイドラインは欧米からの報告

も多いが、6つの因子からなる AGREE II (Appraisal of Guidelines for Research

＆Evaluation II) による総合評価では、日本と米国のガイドラインのみが推奨

されており、海外からも高い評価が得られた。（Ye Z-K et al: PlosOne 2014 June

16;9: e99044、表 2）

表 1. バンコマイシン TDMの診療ガイドライン

表 2. バンコマイシン TDMの診療ガイドラインに対する AGREE II 標準化スコ

アー

２．改訂に至った理由

初版ガイドラインは、抗菌薬 TDM の臨床または学問に一石を投じたものの、

実際にこのガイドラインを活用していく中でいくつかの問題点が明らかになっ

てきた。さらに、限られたエビデンスが理由で初版では明確に示されなかった

箇所がいくつかあったが、その後のエビデンスの集積もあり、今回その点を大

幅に改善する必要があった。

またその他の改訂に至った理由として、実用的なアミノグリコシド系薬の TDM

ガイドライン作成が急務となったことがあげられる。この数年間における

Extended spectrum β-lactamase (ESBL)産生菌の分離頻度増加や、カルバペネ

ム耐性腸内細菌科細菌の国内での広がりもあり、それらに良好な抗菌活性を示

すアミノグリコシド系薬の使用機会が増えてきた。また高用量投与に伴いルー

チンの TDMが必須になったことから、改訂を望む声が少なからずあった。

もう一つの改訂の大きな理由として、抗菌薬投与設計を行う際の腎機能評価

があげられる。現在 Cockcroft-Gault 式で算出される推定クレアチニンクリア

ランス（CLcr）の利用が推奨されているが、いくつかの問題点があり、それを認

識した上での評価を行わなければ、投与設計に支障を生じる可能性がある。初

版では CLcr を推奨したが、その点を改善するため、この領域の第一人者である

熊本大学の平田純生先生に委員に加わっていただいた。

3. 実用的ガイドラインを目指して

今回の改訂におけるスタンスは、初版よりさらに実用的なガイドラインの作

成であり、十分な臨床的エビデンスがない事項に対しても、理論的には正しけ

れば各委員の経験を持ちより検討し、コンセンサスが得られた場合、「本委員会

が作成。今後の臨床的検証が必要」と注釈を入れ勧告を行った。この項目に関

しては各施設で十分検討の上、実施することをお願いしたい。

初版ガイドラインの目的は TDM の“標準化”であったが、今回の改訂版の目

的は“実用化”である。その意味で学生レベルから社会人レベルに grade upし

たガイドラインの内容を是非見ていただきたい。委員の熱意をもって完成され

た本ガイドラインを、多くの医師、薬剤師に活用いただき、わが国における

antimicrobial stewardship program推進の一助となることを期待する。

Ⅱ．推奨グレード、エビデンスレベルの定義 エビデンスレベルは、ガイドライン発表時期により多少の変更はあるものの、

どのガイドラインでも本来は同一のはずである。しかし推奨グレードは定義に

より異なってくる。通常米国ガイドラインの定義では、エビデンスレベルⅠは

推奨グレード A、Ⅱは B、Ⅲは Cとなるはずであるが、これでは委員会の見解は

示されないし、推奨グレードとエビデンスレベルを別々に表示する意味合いが

なくなってしまう。実用に即したガイドラインとするために、以下の 4 点が本

ガイドラインの推奨グレード、エビデンスレベルの定義における特徴となって

いる（表 1）。

① 科学的根拠がある場合、推奨グレード（A, B）はエビデンスレベル（Ⅰ、Ⅱ）

に影響されることなく、委員会の意見で決定した（エビデンスⅡであっても

推奨 Aをつけることは許される）。

② ガイドライン作成にあたって問題となる点は、「エビデンスはないが実施す

ることが勧められる事項」と「エビデンスがなく推奨できない事項」とが明

確に区別できないことである。そのため本ガイドラインではエビデンスがな

い事項（グレードⅢ）については、推奨レベルに C1（勧める場合）、C2（勧

めない場合）という区分を設けた。

③ 行われないことを勧告するためのエビデンスがある場合は、推奨グレード D

とし、C2との差別化を行った。

④ 現状では勧告する上で十分な根拠となる報告がなく、結論が出せない事項は

unresolved issueとして今後の課題とした。

表 1. 推奨グレード、エビデンスレベルの定義

Unresolved issue；現状では報告がほとんどなく明確な勧告を示せない事項

多くの米国ガイドラインでは前述の米国の定義に厳格に従って推奨度がつけ

られているとは言えない（B-Ⅲなどの勧告は本来ないはずであるが散見される）。

本ガイドラインでは委員会の申し合わせにより、推奨グレード A または B はエ

ビデンスレベルⅠ、Ⅱの事項にのみ付けられ、推奨グレード C1 または C2 はエ

ビデンスレベルⅢ、推奨グレード DはエビデンスレベルⅠ、Ⅱとした。つまり、

推奨グレードにおける委員会の裁量権は A と B の区別、並びに C1 と C2 の区別

であり、あとはエビデンスレベルに則って厳格に推奨度を示した。

表 2. 推奨グレードとエビデンスレベルの関係

Ⅲ．略号

1. 抗菌薬

VCM: vancomycin, バンコマイシン、TEIC: teicoplanin, テイコプラニン、GM:

gentamycin, ゲンタマイシン、 TOB: tobramycin, トブラマイシン、 AMK:

amikacin, アミカシン、ABK: arbekacin, アルベカシン、VRCZ: voriconazole,

ボリコナゾール

2. 腎機能評価

Cre: creatinine, クレアチニン、CLcr: creatinine clearance, クレアチニン

クリアランス、GFR: glomerular filtration rate, 糸球体濾過率、eGFR:

estimated GFR, 推定 GFR、eGFR-IND: individualize BSA (body surface area)

eGFR,患者体表面積に換算した eGFR 、eGFR-NOR: normalized BSA (body surface

area) eGFR, 標準体表面積（1.73m2)に補正した eGFR

3. PK-PD 関連

TDM: therapeutic drug monitoring,薬物治療モニタリング、PK-PD: 薬物動態-

薬力学、Vd: volume of distribution, 分布容積、CL: clearance, クリアラン

ス、t1/2: half-life, 消失半減期（半減期）、Cpeak: peak concentration, ピー

ク 濃 度 、 Cmax: maximum concentration, 最 高 血 中 濃 度 、 Cmin: minimum

concentration, 最低血中濃度 , トラフ値、 AUC: Area under the plasma

concentration time curve, 血中濃度-時間曲線下面積、

4. その他

MRSA: methicillin-resistant Staphylococcus aureus、MIC: minimal inhibitory

concentration, 最小発育阻止濃度、BMI: body mass index、BSA: body surface

area, 体表面積、HD: intermittent hemodiafiltration, 間歇的血液透析、CHDF:

continuous hemodiafiltration, 持続的血液ろ過透析、CYP: Cytochrome P450,

チトクローム P450

Ⅳ．総 論 1

2

1. 薬物動態一般概論 3

a. 分布容積（volume of distribution：Vd）：薬物の体内における拡がりの大4

きさを表す指標である。薬物が血中濃度と同じ濃度で均一に組織に分布する5

と仮定した場合、1 回投与量が血中濃度上昇幅を与えるのに必要な体液の容6

量を表す。薬物が体内に均一に分布したと仮定した場合、ある時間における7

体内薬物量を実測血中濃度で割った値が分布容積である。一般的にアミノグ8

リコシド系薬、バンコマイシンなどの水溶性の抗菌薬は分布容積が小さく、9

脂溶性の抗菌薬は大きい。（Appendix、図 1参照） 10

11

b. クリアランス（clearance：CL、図２）：薬物を血液から除去するために必要12

な、身体または臓器（腎、肝など）による排出能で、一定時間に薬物を除去13

するために利用される理論的な血液量で表される(volume/time, dL/min)。14

一定時間に実際に除去される薬物量 (mass/time, mg/min) は、クリアラン15

スだけでなく血中濃度 (mass/volume, mg/L) にも依存する。クリアランス16

は維持投与量の規定因子となる。腎排泄型の薬物クリアランスはクレアチニ17

ンクリアランス (creatinine clearance: CLcr)や糸球体濾過率（glomerular 18

filtration rate: GFR）との相関性が高い。（Appendix、図 2参照） 19

20

代謝・排泄量 (mg/hr) = 平均薬物血中濃度(mg/L)×クリアランス(L/hr) 21

22

c. 消失半減期（half life：t1/2 以下半減期）：薬物血中濃度が半減するのに要23

する時間で、分布容積とクリアランスによって規定される指標である。半減24

期の変化のみでは投与量調整は行えない。 25

26

t1/2 (h) = 0.693×分布容積(L)÷クリアランス(L/h) 27

28

d. 定常状態（steady state）：投与量と排泄量が等しくなり、蓄積が起こらず29

一定の濃度域が維持される状態。原則 TDMは定常状態で行う 1,2。維持量を一30

定の間隔で投与した場合，定常状態到達時間は抗菌薬の半減期の 3～5 倍の31

時間が必要である。腎機能障害のある患者では半減期が延長しており，定常32

状態への到達が遅延する。（Appendix、図 2参照） 33

1

34

e. 負荷投与：初期において 1回投与量や 1日投与回数を増やすことにより、早35

期に目標とする血中濃度に到達させるための投与設計である。負荷投与量36

（ローディングドーズ）は目標濃度と分布容積の大きさによって決定され、37

クリアランスに影響されない。 38

39

f. 蛋白結合（protein binding）率：総薬物濃度（蛋白結合型薬物濃度と遊離40

型薬物濃度の総和）に対する血清蛋白と結合している薬物濃度の比率である。41

PK-PDの指標としては遊離型薬物濃度が望ましいが 3,4、実地臨床における TDM42

では一般的にで総薬物濃度で評価される。 43

44

2. 臨床成績と相関する薬物動態-薬力学 (PK-PD) パラメータ 45

各抗菌薬で臨床成績（有効性、有害事象）と相関する PK-PDパラメータや46

測定 TDM項目と目標値が示されている（表 1）。測定 TDM項目と目標値は通常47

のクリアランスを有する成人症例において、本ガイドラインで推奨されてい48

る 1日投与回数に従った場合においてのみ適応される（Appendix 3参照）。 49

50

表 1. 各抗菌薬における臨床成績と相関する PK-PDパラメータと測定 TDM項目 51

52 VCM: バンコマイシン、TEIC: テイコプラニン、GM: ゲンタマイシン、TOB:トブラマイ53

シン、AMK: アミカシン、ABK: アルベカシン、VRCZ: ボリコナゾール、MIC: 最少発54

育阻止濃度 55

56

a. ピーク値（peak concentration：Cpeak）：点滴終了直後の最も高い血中濃度57

2

を最高血中濃度（maximum concentration：Cmax）と呼ぶ。採血による血中濃58

度のばらつきを小さくし、より臨床効果を反映する濃度を得るために、組59

織への分布が完了し血液-組織間濃度が平衡状態となった時点の濃度であ60

る Cpeakでの評価を推奨する 5-7。点滴終了から Cpeakとなる時間は、抗菌薬に61

よって異なり、点滴時間も影響する。 62

63

b. トラフ値：薬物が複数回投与される際の投与直前の値を意味し、最低血中64

濃度（minimum concentration：Cmin）と同義語であり、投与直前値または谷65

値とも呼ばれる。臨床現場におけるトラフ値の採血は必ずしも投与直前で66

はなく、TDM 対象となっている抗菌薬においては、投与前 30 分以内は許容67

範囲と考えられる。 68

69

c. Area under the plasma concentration time curve (AUC): 血中濃度-時間70

曲線下面積）：時間軸と血中濃度曲線下に囲まれた面積で PK-PDパラメータ71

に用いられる AUC/MIC の算出には、定常状態における 24 時間あたりの AUC72

を用いる。投与量と血中濃度が直線的な比例関係にある場合、投与量を分73

割投与しても AUCは変化しない（Appendix、図 3参照）。 74

75

３．TDMの適応 76

a. TDM の対象となる抗菌薬は、安全性、有効性の面から考慮され、一般臨床に77

おいては、注射用バンコマイシン（VCM）、テイコプラニン (TEIC)、アミノ78

グリコシド系薬、ボリコナゾール（VRCZ）である 5,8-11。 79

80

b. 対象薬剤を一定期間以上投与する場合に適応となるが、とくに以下の症例に81

おいて TDM が必要となる。1)高用量投与、2) 腎機能低下/透析、3) 循環動82

態が不安定な患者において腎排泄型抗菌薬（グリコペプチド系薬、アミノグ83

リコシド系薬）を使用する場合、4)感染症が重篤な場合、5) 抗菌薬による84

毒性が疑われた場合、6)臨床効果不良例、7) 小児、8) 高齢者、9) クリア85

ランスや分布容積が変化し血中濃度の予測が困難な場合（熱傷、妊婦など）、86

10) 肥満、低体重、11) 相互作用のある薬剤使用時。 87

88

４．投与設計 89

a. 初期投与量設定 90

3

1) 本ガイドラインでは、体重で調節する投与設計を勧告する 91

2) 定常状態への到達に時間を要する薬剤、感染症が重篤で早期に血中濃度92

を上昇させる必要がある場合は、負荷投与を行う。 93

94

b. TDM実測値の評価とそれに基づいた投与設計 95

1) 原則として定常状態において TDMを実施する 1,2 96

2) 定常状態における実測血中濃度による投与設計は、投与間隔が同じ場合、97

投与量と血中濃度の比例関係に基づいて行うことができる。 98

3) 定常状態前に薬物血中濃度を測定した場合は、コンピュータソフトウェ99

アなどの評価を考慮する。 100

4) 適切な目標血中濃度と乖離があり、初期投与設計が適切な場合は投与量101

を変更する前に以下の項目を確認する；①薬物血中濃度測定のための採血時102

刻と抗菌薬投与時刻、②投与方法（用量、ルート）、③治療開始後の患者病103

態の変化、④胸水・腹水など血中濃度に影響を及ぼす病態、⑤薬物相互作用、104

⑥薬物代謝に及ぼす遺伝的要因など。 105

106

5. 高齢者、小児、妊婦、特殊病態 107

a. 基本的な考え方 108

1) 特殊な患者背景群（腎機能低下/透析、血行動態不安定、熱傷、浮腫、新109

生児・乳児・小児、妊婦、高齢者など）の投与量と血中濃度の関係は、110

通常の成人症例と異なる可能性が高いが、実測血中濃度に基づく投与設111

計理論は変わらない。 112

2) Severe sepsis/septic shock などの重症感染症や重篤な基礎疾患（熱傷113

など）では、諸因子により抗菌薬のクリアランスが影響を受けることを114

考慮する 12-15。 115

3) 下記の病態では、血管透過性が亢進し水溶性抗菌薬（アミノグリコシド116

系薬など）の分布容積を増大させる。severe sepsis/septic shock、低117

アルブミン血症、体外灌流（血漿交換、人工心肺等）、熱傷など 12-16。 118

4) 循環動態が不安定な患者や熱傷患者では、次項で示す実測でない推定 CLcr119

による腎機能評価が不正確な場合がある 12,13,16。 120

121

b. 腎機能の評価 122

腎機能評価で用いられる糸球体濾過率（GFR）は単位時間あたりに糸球体で123

4

血漿から濾過された原尿量を表す（いかに腎臓が効率よく血液から老廃物を124

濾過するかの評価）。GFRの実測は、生体内で代謝されず 100%糸球体で濾過さ125

れるイヌリンを投与し、尿中量（濃度×尿量）、血清中濃度から方式 1より求126

める 17,18。 127

実測 GFR(mL/min）＝尿中濃度（mg/dL)×尿量(mL/min)／血清濃度(mg/dL) 128

（方式１） 129

ここで、多くの物質は糸球体で濾過された後に、尿細管で再吸収（タンパ130

ク質、ブドウ糖など）または分泌されるため、採尿した尿中における物質の131

量では糸球体で濾過された原尿における量は正しく評価できない。しかしイ132

ヌリンは尿細管で再吸収も分泌もされないため、測定される尿中の量は糸球133

体で濾過された短時間当たりの原尿における量と一致する。 134

この実測 GFR はもっとも信頼性が高いが、体外から注射する代わりに、体135

内に存在するクレアチニン(Cre)を利用しクレアチニンクリアランス (CLcr)136

で評価する方が簡便である 17。CLcrは一定時間あたりに体内において産生する137

Creを浄化するために使用される血漿量と定義される。ここで Creは若干量尿138

細管から分泌されるため、糸球体で濾過された原尿における単位時間当たり139

の総 Cre 量より実際に測定される尿中 Cre 量は高くなる。それにともない実140

測 CLcrは実測 GFRより高値となる 17,18。 141

実測 CLcr＝尿中 Cre 量単位時間／血清 Cre ＝（原尿 Cre 量単位時間＋尿細管分142

泌 Cre 量単位時間）／血清 Cre＝実測 GFR＋尿細管分泌 Cre量単位／血清 Cre 143

(方式 2） 144

腎排泄型の薬物クリアランスは CLcrや GFR との相関性が高く、腎機能低下145

患者における投与設計にはこれらが用いられるが、一般には実測値ではなく146

Cockcroft-Gault式で算出される推定 CLcrが利用されている 19,20。 147

推定 CLcr＝(140-年齢)×体重/(血清クレアチニン×72) 148

（女性では×0.85） (方式 3) 149

ここで CLcr 評価には以下に示すいくつかの問題点があり、それを認識した150

上での評価を行わなければ、投与設計に支障を生じる可能性がある 17。 151

152

1) 血清 Cre 評価における留意点 153

i. 測定法の問題：欧米において Cre測定は Jaffe法（Cre(Jaffe)）が一般に用154

いられてきた。ここで本法は Cre 以外の血清成分（non-creatinine 155

chromogens）にも反応することから、精度の高い isotope dilution mass 156

5

spectrometry(IDMS) 法 や high performance liquid chromatography 157

(HPLC)法による測定値（Cre(HPLC/IDMS)）より血清 Cre値は 20-30% 高値とな158

る 21,22 。一方、尿中の “non-creatinine chromogens”は無視できるこ159

とから、Jaffe法でも尿中 Creは正確に測定される。以上より Cre(Jaffe)に160

より求められた CLcr (以下欧米 CLcr)は Cre(HPLC/IDMS)による正確な CLcrと比161

較し過小評価される。 162

欧米実測 CLcr＝(尿中 Cre(Jaffe)×尿量)／血清 Cre(Jaffe) 163

＝(尿中 Cre(HPLC/IDMS)×尿量)／[血清 Cre(HPLC/IDMS)×(1.2～1.3)] 164

＝正確な実測 CLcr÷(1.2～1.3) （方式 4） 165

欧州の多くの国では現在も Jaffe 法が用いられているが、米国、カナ166

ダは Jaffe法から IDMS法に変更された。しかし欧米で現在活用されてい167

る多くの抗菌薬ノモグラムは Jaffe法による検討が基になっているため、168

本稿では欧米 CLcr とし解説を行う。ここで、日本で行われている酵素法169

による測定値(Cre(enz))は HPLC 法と高い相関性が報告されており、170

non-creatinine chromogensによる反応は＜0.055 mg/dLであることが示171

されている 23。 172

173

ii. 血清 Cre 値過小評価のリスク因子：Creは筋肉のエネルギー供給源である174

クレアチンの代謝産物であるため、筋疾患（筋ジストロフィーなど）、長175

期臥床の高齢者、下肢切断など筋量低下を来す病態、並びに妊娠、尿崩176

症など尿排泄量の増加がある場合、血清 Cre 値は低値を示し、腎機能の177

評価に適さず、推定 CLcrの過大評価となる 24。このような症例ではシスタ178

チンCを測定してeGFR（eGFRcys）を求め評価を行うことが勧められる 25-27。 179

この高齢者などにおける低い血清 Cre 値によるバイアスに対して、一180

定濃度以下（＜ x mg/dL）の場合、一律に x mg/dL まで値を上乗せする181

round upが行われている。血清 Cre(Jaffe) 1 mg/dLを閾値とし round upす182

る方法 28や、さらに低値[0.8 mg/dL (Jaffe法)、0.67mg/dL(Jaffe法) 29、183

0.6 mg/dL(酵素法)30]を閾値とする報告も見られる。また血清 Cre(Jaffe)≧1 184

mg/dLの症例でも低体重患者では実測値を用いるとCLcr過大評価の可能性185

がある。身長≧152.4 cm かつ理想体重から≧10%低い症例を対象として、186

実測血清 Cre値を一律に 0.69倍して推定 CLcrを算出すれば、正確性が高187

くバイアスも少ないことが報告されている 31。 188

一方、Cre round up により CLcr過小評価となり、実測 Cre 値を使用し189

6

たときよりむしろバイアスが大きくなってしまうとの報告もある 28,32。し190

たがって、高齢者や低体重症例において血清 Cre 値が低い場合、ルーチ191

ンに round upすることは避け、るい痩の程度などベットサイドで患者を192

観察しその必要性を判断する。またいったん round up Creにより算出さ193

れた CLcrから投与設計を行った場合でも、24 時間蓄尿による実測 CLcrを194

求めるか、血清シスタチン C 測定を行い eGFRcysの結果から改めて投与量195

の見直しをすることが望ましい。 196

197

2) 肥満症例における実測 CLcr値と推定 CLcr値との相違 198

肥満症例の場合、実測体重で計算すると CLcr 過大評価となるため、補199

正体重や除脂肪体重などを用いる 1-5（表 2）。 200

201

表 2. 過体重・肥満症例や低体重症例における Cockcroft-Gault式に用い202

る体重評価 203

204 BMI: Body mass index (kg/m2) 体重(kg) / 身長 (m)2 205

206

3) 推定 CLcrの日本と欧米との相違 207

前述したごとく欧米で以前行われた Jaffe法による血清 Cre値はIDMS法、HPLC208

法や日本で普及している酵素法と比較し 20-30% 高値となり（Cre(Jaffe)＝Cre(enz)209

×1.2～1.3）、それに伴い推定 CLcrも方式 5に示すごとく日本より低値となる（男210

性正常値：日本 120～130 mL/min、欧米 100mL/min）。 211

欧米推定 CLcr (mL/min)＝(140-年齢)×体重／72× Cre(Jaffe) 212

＝ (140-年齢)×体重÷[72×(Cre(enz)× (1.2～1.3)) 213

＝日本推定 CLcr ÷ (1.2～1.3) （方式 5） 214

7

ここで多くの腎機能別の抗菌薬ノモグラムは以前の欧米での測定法である215

Cre(Jaffe)により求められた CLcrに基づいて作成されており、それに日本の CLcrを216

適応することは過大評価のリスクを伴う。その解決策として GFRの活用がある。217

前述のごとく Cre は尿細管からもある程度分泌されるため日本 CLcrを GFR に換218

算するためには、実測 CLcrは 0.715 倍、推定 CLcrでは 0.789 倍する（ただし加219

齢の影響が大きい）。さらにこれに方式 5を代入すると下記のような結果になり、220

推定 GFR ≒ 欧米 CLcrと評価される。 221

推定 GFR（mL/min）＝日本推定 CLcr×0.789 222

＝ 欧米推定 CLcr×(1.2～1.3)×0.789 223

＝ 欧米推定 CLcr×(0.95～1.03) ≒ 欧米推定 CLcr （方式 6） 224

以上より欧米 CLcrは正確な CLcrと比較して過小評価であるが、Cre の尿細管か225

らの分泌で GFRに比し過大評価されることにより相殺される。その結果欧米 CLcr226

に近似する。また逆に欧米 CLcr に基づいた抗菌薬投与量に関するノモグラムに227

対しては、日本 CLcrは適応できないが、推定 GFR(mL/min)を使えばよいことにな228

る。 229

ここで推定 GFR は、一般に eGFR（mL/min/1.73 m2）が利用されているが、こ230

のままでは GFR(mL/min)評価に使えない 231

eGFR (mL/min/1.73 ㎡ )= 194×Cre-1 . 0 9 4×年齢 - 0 . 2 8 7 232

(女性は×0.739） (方式 7) 233

eGFR（mL/min/1.73 m2）は患者の体表面積（body surface area, BSA)が国際234

的成人標準（1.73 m2）と仮定した normalized BSA eGFR (eGFR-NOR)であり、方235

式 8 のごとく、標準体表面積を個々の患者の体表面積に変換（conversion）し236

たのが、individualized BSA eGFR (eGFR-IND)である 34。eGFR-NORM の単位は237

mL/min/1.73 ㎡であるが、eGFR-IND は 1.73 m2の標準体表面積補正が外され238

るため単位は(mL/min)となる。 239

eGFR-IND (mL/min)= eGFR-NOR×(患者体表面積／1.73 m2) (方式 8) 240

[体表面積(m2) = (体重, kg)0.425× (身長, cm)0.725×0.007184] 241

欧米から報告されている欧米 CLcr に基づくノモグラムを使用する際は、日本242

CLcrでなくこの eGFR-IND (mL/min)を適応することが勧められる。ただし血清 Cre243

値測定にあわせて検査報告される eGFR-NOR を毎回 eGFR-IND に換算する必要があ244

る。ここで、本ガイドラインで勧告する投与設計は、以前から行われてきた固245

定用量（g／日）でなく、基本的に体重換算（mg/kg/日）で用量を決定するため、246

次項目で解説するごとく eGFR-NOR(mL/min/1.73 m2)の利用が可能となる。 247

8

248

4) 体重で調節する投与設計を行う場合の留意点 249

Cockcroft-Gault式では、方式 3に示す如く血清クレアチニン、年齢、性別、250

体重から算出され、患者体格の因子(体重)が評価されている。一方、eGFR-NOR251

は方式 7に示す如く、患者体重は計算式に含まれていない。標準体格からかけ252

離れた患者において、体重に関わらず固定用量（g/日）を用いる場合、体重や253

体表面積（身長、体重）など患者体格の因子を含んだ腎機能評価である254

Cockcroft-Gault式（欧米、肥満患者では 2）参照）や eGFR-IND（日本）を用い255

る（表 3）（Appendix 5-b参照）。 256

一方、体重換算で抗菌薬の用量を設定する場合、Cockcroft-Gault 式（または257

eGFR-IND）を用いると、腎機能評価の段階（体重または体表面積）と、体重換算258

での用量設定での 2段階で体格の因子が加味されることとなる（体格の大きな259

患者では過量投与、小さい患者では過小投与のリスク）。一方、eGFR-NORは標準260

体表面積での評価であるが、体重換算の用量設定の段階で、標準から外れた体261

格の調整が行われる（表 3）（Appendix 5-b参照）。 262

263

表 3. 抗菌薬の投与設計（固定用量, 体重換算）と腎機能評価法 264

265

C-G: Cockcroft-Gault式, eGFR-IND: individualize BSA (body surface area) 266

eGFR, 標準体表面積から患者体表面積に換算, eGFR-NOR: normalized BSA eGFR, 267

標準体表面積（1.73m2)に補正, *: 今後の検証必要 268

i. 患者体重で調節しない固定用量（g/日）が提示されているノモグラム：腎269

機能評価は個々の患者における糸球体濾過量 eGFR-INDを使用する。同じ270

eGFR-NORであっても、体格が小さい症例でもは eGFR-INDは低値となり、そ271

9

れにあわせて 1日投与量の減量（バンコマイシン 2g/日→1g/日など）を行272

わなければならない（Appendix 5参照）。 273

ii.体重換算の投与設計（mg/kg/日）が提示されているノモグラム：患者に見274

合った用量が投与されるため、それに伴い、抗菌薬を浄化するための糸球275

体濾過量も患者毎に異なってくる。例えば低体重患者では少量投与となり、276

その薬剤を浄化するために必要な糸球体濾過量は少なくて済む。したがっ277

て本来の臓器としての腎機能を表す eGFR-NORを用い、eGFR-INDが低値であ278

っても、eGFR-NORが正常であれば抗菌薬は体重換算の通常量使用すること279

ができる（バンコマイシン 15mg/kg×2回／日など。実際の 1回投与量は280

減量される）（Appendix 5参照）。 281

282

5) 小括 283

腎機能低下患者における抗菌薬投与設計を行う上で、Cockcroft-Gault式から284

求めた推定 CLcrの使用は日本では問題がある。欧米から報告されている CLcrに285

よる腎機能評価を用いたノモグラムにおいて、固定用量が示されている投与設286

計に対しては、eGFR-INDを適応して用いることを推奨する。一方 CLcrによるノモ287

グラムで用量設定が体重換算で示されたものは理論的には正しいとは言えない。288

このようなノモグラムに対しては、今後の検証が必要であるものの、eGFR-NOR289

を用い投与設計を行うことが勧められる (表 3)。 290

291

c. 肝機能評価:代謝型薬物（VRCZ）では肝機能の評価を行うが、そのクリアラ292

ンスを定量的に推察する指標はなく、一般的に Child-Pugh 分類を参考とす293

る 38,39。 294

295

d. 間歇的血液透析（HD）、持続的血液ろ過透析（continuous hemodiafiltration: 296

CHDF） 297

クリアランスは透析条件（血流量、透析液流量、濾過液流量、透析膜）に依298

存し、とくに HD は血流量、CHDF では透析液と濾過液の流量の合計が関係する。299

HDにおける血流量は日本 180-200mL/min、欧米 350-500mL/minであり、CHDFで300

は透析液と濾過液流量を併せ、各々800mL/hr、≧2000mL/hrと、日本と欧米で大301

きく異なり、欧米で推奨されている投与量を使用すると過量投与となる危険性302

がある。以上のことを留意した投与設計を本ガイドラインでは勧告する。 303

304

10

1) HD：抗菌薬は初回を除き HD 後に投与することが推奨される。トラフ値の採305

血は原則 HD 前に行う。HD 終了直後の血中濃度は、リバウンド現象があるた306

め、正確に体内薬物濃度を反映しない 40,41。Cpeak を測定する場合は当該抗菌307

薬の通常の原則に従い行う。 308

2) CHDF：施設により透析液と濾過液の流量が異なる可能性があり、必ず透析条309

件を確認して投与設計を行う。腎代替療法 (Renal replacement therapy)以310

外に、腎機能の果たすべき体液恒常性の維持 (renal support)目的のような311

Non-renal indicationの場合は残存腎機能の関与も考慮する。また宿主状態312

により実施可能であった透析時間によっても血中濃度は変化する。以上より313

各論で示す投与量はあくまでも目安であり、適宜 TDMによって調節する。 314

315

a. 小児：成長とともに、クリアランスと、分布容積とのバランスは変化する。316

半減期はこの両者から計算されるため、小児期における半減期は一定でな317

いことを考慮して投与設計を行う。新生児期においてクリアランスや分布318

容積は在胎週数や体重による変化が大きい。腎形成（Nephrogenesis）は319

在胎 36 週で完成するが、出生後も腎機能は腎成熟（kidney maturation）320

や成長過程でさらに変化する 42-46。そのため新生児期を通した一律な投与321

設計を推奨することは避け、本ガイドラインでは新生児の勧告は行わない322

こととした。 323

b. 妊婦：体液・血液（血漿）容量の増大ならびに体脂肪の増加に伴い、多く324

の薬物の分布容積が増加する。腎血漿流量も増加するため、クリアランス325

が増大する 47。 326

c. 高齢者：分布容積の変動が大きく、またクリアランスが低下し、腎排泄型327

抗菌薬投与ではトラフ値が上昇しやすく、腎機能障害が発現しやすいため328

注意する 48-50。 329

330

6．薬物間相互作用 331

a. 腎排泄型抗菌薬では、腎機能に影響を与える薬剤（VCM、アミノグリコシド332

系薬、アムホテリシンＢ、シクロスポリン、シスプラチンなど）、非ステロ333

イド系消炎鎮痛薬、フロセミドなどの併用や造影剤を使用している患者は腎334

機能障害が発現しやすいため注意する 51-53。 335

336

b. 肝代謝型薬物では、酵素阻害・誘導する併用薬や、またその影響を受ける薬337

11

剤の併用時は、抗菌薬、併用薬の血中濃度変化に十分な注意が必要である 54,55。 338

339

7．血中濃度測定法 340

代表的な測定法として免疫学的測定法〔エンザイムイムノアッセイ(HEIA、341

EMIT）、蛍光イムノアッセイ(FPIA）、化学・生物発光イムノアッセイ（CLIA）、342

ラテックス凝集比濁法（KIMS、PETINIA）など〕と分離分析法（HPLC 法，GC 法343

など）がある。免疫学的測定法は、簡便な迅速測定法として汎用されているが、344

抗体の種類により代謝物や併用薬剤による影響を受け測定値が異なることも報345

告されている 56-58。 346

347

12

参考文献 348

1. Leader WG, Chandler MH, Castiglia M. Pharmacokinetic optimisation of 349 vancomycin therapy. Clin Pharmacokinet. 1995; 28: 327-42. 350

2. Rybak MJ, Boike SC. Individualized adjustment of vancomycin dosage: 351 comparison with two dosage nomograms. Drug Intell Clin Pharm. 1986; 20: 352 64-8. 353

3. Svensson CK, Woodruff MN, Baxter JG, Lalka D. Free drug concentration 354 monitoring in clinical practice. Rationale and current status. Clin 355 Pharmacokinet. 1986; 11: 450-69. 356

4. Perucca E, Richens A. Interpretation of drug levels: relevance of plasma 357 protein binding. Ciba Found Symp. 1979; 74: 51-68. 358

5. Begg EJ, Barclay ML, Kirkpatrick CM. The therapeutic monitoring of 359 antimicrobial agents. Br J Clin Pharmacol. 2001; 52 S-1: 35S-43S. 360

6. Sawchuk RJ, Zaske DE, Cipolle RJ, Wargin WA, Strate RG. Kinetic model 361 for gentamicin dosing with the use of individual patient parameters. 362 Clin Pharmacol Ther. 1977; 21: 362-9. 363

7. Demczar DJ, Nafziger AN, Bertino JS Jr. Pharmacokinetics of gentamicin 364 at traditional versus high doses: implications for once-daily 365 aminoglycoside dosing. Antimicrob Agents Chemother. 1997; 41: 1115-9. 366

8. Begg EJ, Atkinson HC, Jeffery GM, Taylor NW. Individualised 367 aminoglycoside dosage based on pharmacokinetic analysis is superior to 368 dosage based on physician intuition at achieving target plasma drug 369 concentrations. Br J Clin Pharmacol. 1989; 28: 137-41. 370

9. Dasgupta A. Advances in antibiotic measurement. Adv Clin Chem. 2012; 371 56: 75-104. 372

10. Boulamery A, Venisse N, Le Guellec C. Level of Evidence for Therapeutic 373 Drug Monitoring of Teicoplatin. Therapie. 2011; 66: 45-50. 374

11. Hussaini T, Rüping MJ, Farowski F, Vehreschild JJ, Cornely OA. 375 Therapeutic drug monitoring of voriconazole and posaconazole. 376 Pharmacotherapy. 2011; 31: 214-25. 377

12. Roberts JA, Lipman J. Pharmacokinetic issues for antibiotics in the 378 critically ill patient. Crit Care Med. 2009; 37:840-51; quiz 859. 379

13. Pinder M, Bellomo R, Lipman J. Pharmacological principles of antibiotic 380 prescription in the critically ill. Anaesth Intensive Care. 2002; 30: 381 134-44. 382

14. Pea F, Viale P, Furlanut M. Antimicrobial therapy in critically ill 383 patients: a review of pathophysiological conditions responsible for 384

13

altered disposition and pharmacokinetic variability. Clin 385 Pharmacokinet. 2005; 44: 1009-34. 386

15. Roberts JA, Lipman J. J. Antibacterial dosing in intensive care: 387 pharmacokinetics, degree of disease and pharmacodynamics of sepsis. 388 Clin Pharmacokinet 2006; 45: 755-73. 389

16. Zaske DE, Sawchuk RJ, Gerding DN, Strate RG. Increased dosage 390 requirements of gentamicin in burn patients. J Trauma. 1976; 16:824-8. 391

17. 折田義正, 下條文武, 伊藤喜久, 木村秀樹, 小山哲夫, 椎貝達夫 他：日本392 腎臓学会腎機能(GFR)・尿蛋白測定委員会報告書。日腎会誌 2001;43:1-19. 393

18. 折田義正, 下條文武, 坂爪実, 椎貝達夫, 前田益孝, 今井圓裕, 他：イヌリ394 ンクリアランスを用いた糸球体濾過量の評価クレアチニンクリアランスと395 の比較―。日腎会誌 2005；47：804-812. 396

19. 堀尾勝：腎機能の評価。日内会誌 2007；96：159～165 397

20. Cockcroft DW, Gault MH : Prediction of creatinine clearance from serum 398

creatinine. Nephron 1976；16 :31-41. 399

21. Coresh J, Astor BC, McQuillan G, Kusek J, Greene T, Van Lente F et al: 400

Calibration and random variation of the serum creatinine assay as 401

critical elements of using equations to estimate glomerular filtration 402

rate. Am J Kidney Dis 2002; 39:920-929 403

22. Perrone RD, Madias NE, Levey AS. Serum creatinine as an index of renal 404

function: new insights into old concepts. Clin Chem 1992; 38:1933-1953 405

23. 真々田賢司, 平資久, 風間武, 伊藤順子, 大澤進, 飯田眞司 他：高速液体406

クロマトグラフイによる各種クレアチニン酵素法の評価とその問題点。臨床407

化学 1991; 20:144-152 408

24. Drusano GL, Munice HL Jr, Hoopes JM, Damron DJ, Warren JW: Commonly used 409

methods of estimating creatinine clearance are inadequate for elderly 410

debilitated nursing home patients. J Am Geriatr Soc. 1988;36:437-441. 411

25. Grubb AO: Adv Clin Chem 2000；35: 63-99. 412

26. Horio M, Imai E, Yasuda Y, Watanabe T, Matsuo S, Collaborators Developing 413

the Japanese Equation for Estimated GFR : GFR estimation using 414

standardized serum cystatin C in Japan. Am J Kidney Dis. 2013；61: 197-203 415

27. Uemura O, Nagai T, Ishikura K, Ito S, Hataya H, Gotoh Y et al.: Clin 416

Exp Nephrol 2014；18: 718-725. 417

28. Smythe M, Hoffman J, Kizy K, Dmuchowski C: Estimating creatinine 418

14

clearance in elderly patients with low serum creatinine concentrations. 419

Am J Hosp Pharm. 1994 ;51:198-204. 420

29. Dooley MJ, Singh S, Rischin D: Rounding of low serum creatinine levels 421

and consequent impact on accuracy of bedside estimates of renal function 422

in cancer patients. Brit J Cancer 2004; 90:991-995 423

30. 宮部裕子, 今村大輔, 桑名利津子, 高 宏治, 尾花祥世, 服部順一 他: バ424

ンコマイシンクリアランスを算出する際に用いる血清クレアチニン値とク425

レアチニンクリアランスの補正方法に関する検討. TDM 研究 2011; 28: 426

29-33. 427

31. Khuu T, Bagdasarian G, Leung J, Nguyen N, Lam LD, Han EE, Ambrose PJ 428

et al: Estimating aminoglycoside clearance and creatinine clearance in 429

underweight patients. Am J Health Syst Pharm. 2010; 67:274-9. 430

32. Winter MA, Guhr KN, Berg GM: Impact of various body weights and serum 431

creatinine concentrations on the bias and accuracy of the 432

Cockcroft-Gault equation. Pharmacotherapy 2012;32:604-612 433

33. Wihelm SM, Kale-Pradhan PB: Estimating creatinine clearance: a 434

meta-analysis. Pharmacotherapy 2011;31:658-64 435

34. Nyman HA, Dowling TC, Hudson JQ, Peter WL, Joy MS, Nolin TD: Comparative 436

evaluation of the Cockcroft-Gault Equation and the Modification of Diet 437

in Renal Disease (MDRD) study equation for drug dosing: an opinion of 438

the Nephrology Practice and Research Network of the American College 439

of Clinical Pharmacy. Pharmacotherapy 2011;31:1130-44 440

35. Demirovic JA, Pai AB, Pai MP: Estimation of creatinine clearance in 441

morbidly obese patients. Am J Health Syst Pharm 2009; 66: 642-648. 442

36. Brown DL, Masselink AJ, Lalla CD: Functional range of creatinine 443

clearance for renal drug dosing: a practical solution to the controversy 444

of which weight to use in the Cockcroft-Gault equation. Ann Pharmacother. 445

2013;47(7-8):1039-44 446

37. Nyman HA et al: Pharmacotherapy 2011; 31:1130-1144 447

38. Cota JM, Burgess DS. Antifungal dose adjustment in renal and hepatic 448 dysfunction: Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. 449 Current Fungal Infection Reports. 2010; 4: 120-8. 450

39. Fuhrmann V, Schenk P, Jaeger W, Miksits M, Kneidinger N, Warszawska J, 451

15

et al. Pharmacokinetics of voriconazole during continuous venovenous 452

haemodiafiltration. J Antimicrob Chemother. 2007; 60: 1085-90. 453

40. Catolico MM, Campbell S, Jones WN, Logan JL. Time course of gentamicin 454

serum concentration rebound following hemodialysis. Drug Intell Clin 455

Pharm. 1987; 21(1 Pt 1): 46-9. 456

41. Bauer LA. Rebound gentamicin levels after hemodialysis. Ther Drug Monit. 457

1982; 4: 99-101. 458

42. Murphy JE, Austin ML, Frye RF. Evaluation of gentamicin pharmacokinetics 459

and dosing protocols in 195 neonates. Am J Health Syst Pharm. 1998; 55: 460

2280-8. 461

43. Knight JA, Davis EM, Manouilov K, Hoie EB. The effect of postnatal age 462

on gentamicin pharmacokinetics in neonates. Pharmacotherapy. 2003; 23: 463

992-6. 464

44. Stolk LM, Degraeuwe PL, Nieman FH, de Wolf MC, de Boer A. Population 465

pharmacokinetics and relationship between demographic and clinical 466

variables and pharmacokinetics of gentamicin in neonates. Ther Drug 467

Monit. 2002; 24: 527-31. 468

45. Kildoo CW, Lin LM, Gabriel MH, Folli HL, Modanlou HD. Vancomycin 469

pharmacokinetics in infants: relationship to postconceptional age and 470

serum creatinine. Dev Pharmacol Ther. 1989; 14: 77-83. 471

46. Kearns GL, Abdel-Rahman SM, Alander SW, Blowey DL, Leeder JS, Kauffman 472

RE. Developmental pharmacology-drug disposition, action, and therapy 473

in infants and children. N Engl J Med. 2003; 349: 1157-67 474

47. Popović J, Grujić Z, Sabo A. Influence of pregnancy on ceftriaxone, 475 cefazolin and gentamicin pharmacokinetics in caesarean vs. non-pregnant 476 sectioned women. J Clin Pharm Ther. 2007; 32: 595-602. 477

48. Ljungberg B, Nilsson-Ehle I. Pharmacokinetics of antimicrobial agents 478 in the elderly. Rev Infect Dis. 1987; 9: 250-64. 479

49. Zaske DE, Irvine P, Strand LM, Strate RG, Cipolle RJ, Rotschafer J. Wide 480 interpatient variations in gentamicin dose requirements for geriatric 481 patients. JAMA. 1982; 248: 3122-6. 482

50. Raveh D, Kopyt M, Hite Y, Rudensky B, Sonnenblick M, Yinnon AM. Risk 483 factors for nephrotoxicity in elderly patients receiving once-daily 484 aminoglycosides. QJM. 2002; 95: 291-7. 485

16

51. Reynolds DJ, Aronson JK. ABC of monitoring drug therapy. Making the most 486 of plasma drug concentration measurements. BMJ. 1993; 306: 48-51. 487

52. Wood CA, Kohlhepp SJ, Kohnen PW, Houghton DC, Gilbert DN. Vancomycin 488 enhancement of experimental tobramycin nephrotoxicity. Antimicrob 489 Agents Chemother. 1986; 30: 20-4. 490

53. Cimino MA, Rotstein C, Slaughter RL, Emrich LJ. Relationship of serum 491 antibiotic concentrations to nephrotoxicity in cancer patients 492 receiving concurrent aminoglycoside and vancomycin therapy. Am J Med. 493 1987; 83: 1091-7. 494

54. Wood N, Tan K, Purkins L, Layton G, Hamlin J, Kleinermans D, et al. Effect 495 of omeprazole on the steady-state pharmacokinetics of voriconazole. Br 496 J Clin Pharmacol. 2003; 56 Suppl 1: 56-61. 497

55. Purkins L, Wood N, Ghahramani P, Love ER, Eve MD, Fielding A. 498 Coadministration of voriconazole and phenytoin: pharmacokinetic 499 interaction, safety, and toleration. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56 500 Suppl 1: 37-44. 501

56. Wilson JF, Davis AC, Tobin CM. Evaluation of commercial assays for 502 vancomycin and aminoglycosides in serum: a comparison of accuracy and 503 precision based on external quality assessment. J Antimicrob Chemother. 504 2003; 52: 78-82. 505

57. Smith PF, Petros WP, Soucie MP, Copeland KR. New modified fluorescence 506 polarization immunoassay does not falsely elevate vancomycin 507 concentrations in patients with end-stage renal disease. Ther Drug Monit. 508 1998; 20: 231-5. 509

58. Kitagawa T, Fujiwara K, Tomonoh S, Takahashi K, Koida M. Enzyme 510 immunoassays of kanamycin group antibiotics with high sensitivities 511 using anti-kanamycin as a common antiserum: reasoning and selection of 512 a heterologous enzyme label. J Biochem. 1983; 94: 1165-72. 513

514

17

総論 Appendix 515

516

１．分布容積 517

518

519 図１. 分布容積 520

薬物 Bは 薬物 Aと比較し分布容積が大きく、同用量投与しても血漿中521

濃度は低値となる。同じ薬剤でも患者病態の変化（熱傷、敗血症など）522

により分布容積が大きくなれば（3rd space の広がり）、血漿中濃度は予523

想を下回る 524

525

２．定常状態、クリアランス 526

18

527

図２．定常状態前と定常状態での薬物の投与速度と消失速度の関係．初期は528

一定の維持量を投与しても、生体内分布容積が満たされるまでは投与速度529

（Inの速度）に比較し消失速度（Out の速度）が低値で、その差が体内に蓄530

積される。分布容積が満たされた定常状態になれば in と Outの速度が等し531

くなり、蓄積はなくなり一定の濃度域が維持される。 532

Inの速度：1日維持総投与量を平均した 1時間当たりの投与量。 533

Outの速度：血漿中薬物濃度（ボックス内濃度）とクリアランス（ボックス534

のサイクル）により規定 535

クリアランス：薬物を含んだボックスが運び出され、薬物を廃棄し戻ってく536

るサイクル。宿主状態が変わらなければ一定。 537

Rowland M, Tozer TN. Therapeutic regimens. In: Rowland M, Tozer TN 538

editors. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Concepts 539

and allocations, Fourth edition. Philadelphia: Wolters 540

Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; 2011. P. 245-329. 改変 541

542

3. 臨床成績と相関する PK-PDパラメーター 543

腎機能低下患者に対してアミノグリコシド系薬を使用する場合、1 回投与544

19

量を減量する投与設計を選択すればピーク値は低下し、通常の目標濃度に達545

しないが、臨床的、細菌学的効果に関しては AUCなどの他のパラメーターの546

関与も考慮することができる。小児は成人と薬物動態が異なるため、必ずし547

も本文表 1に示す測定 TDM項目における目標値と一致しない。また VCMを使548

用する場合、同じ 1日投与量であっても投与回数を 2回から 3回に増やすこ549

とにより高いトラフ値が得られるが、AUC は変化せず、臨床的、細菌学的効550

果は変わらない 551

552

4. Area under the plasma concentration time curve (AUC) 553

時間軸（h）と血漿中濃度曲線下（mg/L）に囲まれた面積で、mg･h/L等を単554

位とする。血中濃度が高い場合や血中濃度の維持時間が長い場合は、生体が555

薬物に曝露される量が多く、AUC は薬物への曝露量の指標に用いられる。ま556

た、注射剤での AUCと内服薬での AUCの比率（％）は、注射剤の曝露量に対557

する内服薬の曝露量の比率、すなわちバイオアベイラビリティを示す。また558

投与量をｎ倍にすれば AUCもｎ倍となる。 559

560

561

図３. AUC の算出：AUC は濃度曲線下の面積、すなわち積分値であるが、実臨562

床で一般的に用いられる測定法の一つとして、時間 T0 と T1、血漿中濃度 Cp1の563

20

三角形の面積（A1）、Tn-1 と Tn、Cpn-1と Cpnに挟まれた台形の面積(An)とを各々算564

出し合算する(T1 と T2、Cp1と Cp2の台形の面積（A2）・・・・・）。AUC は少なく565

とも消失相の２ポイントで算出できるが、複数回の採血は臨床的に困難である566

ことから、臨床現場では AUCの測定は困難であり、AUCと相関の高い PK指標（バ567

ンコマイシンの場合トラフ値）を代替指標とする。 568

569

5. 腎機能の評価 570

a. [症例]：体格の小さい症例における臓器としての腎機能評価 571

図 4は血清 Cre値、年齢、性別が同程度で、標準体格の患者 Aと小さい患者 B572

を比較している。CLcrは体重の差により患者 Bでは低値となるが、ここで注意し573

たいのは「体格が小さい患者では筋量も少なく、体内での Cre の産生量も標準574

体格患者と比較し少ない。それにともなって Cre を浄化するための糸球体濾過575

量は少なくて済む」という点である。 576

患者 B は腎臓の働きとして体液の恒常性には問題ないにも関わらず CLcrは低577

値となってしまう。このように標準体格から大きく外れた患者において CLcr は578

必ずしもその患者特有の臓器としての腎機能を評価しない。そこで患者が標準579

体表面積（1.73m2)と仮定して腎機能区分を行うことで、本来の患者の腎障害の580

程度を評価するのが eGFR(mL/min/1.73m2)である。ちなみに患者 A、B とも eGFR581

は 95 mL/min/1.73m2で腎機能区分 G1(正常)である。 582

583

21

図 4.標準体格と小さい体格の患者における CLcrを用いた評価の相違 584

585

b. [症例]：体格の小さい患者におけるバンコマイシン（VCM）の投与設計 586

患者 B において VCM 治療を行う場合の投与設計について、固定用量を使用する587

場合と体重による投与量の調節を行う場合について解説する。 588

① 固定用量（g/日）の抗菌薬を使用する場合：標準体重患者と同量投与される589

ことから、抗菌薬を浄化するために必要な糸球体濾過量は、体格の大きさに590

関係なく一定量必要。腎排泄型の薬物クリアランスは CLcrとの相関性が高い591

ことから、CLcrが正常（米国：女性 87-107mL/min）の場合、通常固定用量（VCM 592

1g×2回／日）投与できるが、患者 Bは CLcr 66mL/minであり、一般に使用さ593

れているノモグラムやソフトに従って投与設計を変更する必要がある594

（1g×1 回／日など）。もし eGFR 95 mL/min/1.73m2 で投与設計を行うと 1g595

×2回／日と、体格の小さい患者 Bでは過剰投与となる。 596

② 体重換算（mg/kg/日）で抗菌薬投与量を決める場合：低体重患者では少量597

投与となるため、抗菌薬を浄化（clear）するために必要な糸球体濾過量は598

標準体重患者より少なくて済む。患者 Bでは CLcrが正常値である必要はなく、599

患者に見合った値であれば体重換算での通常量（15mg/kg×2 回／日）が安全600

に使用できる。本症例の eGFR は 95 mL/min/1.73m2であり、本来腎機能自体601

は正常に機能しており抗菌薬の半減期延長はなく、1 回量を体重に見合った602

量に減量し、投与間隔は通常の 2 回投与を行う投与設計が妥当である（525 603

mg×2回／日）。もし CLcr(66 mL/min)で評価しノモグラム（VCM の項参照）を604

使用すれば 20mg/kg×1回／日(700 mg×1回／日)となり、投与設計にくるい605

が生じる。（以上の考え方は、CLcrを eGFR-IND (mL/min)に置き換えても同様。606

本文 5, b, 3)参照） 607

608

22

Ⅴ. 各論

1

Ⅴ-1. バンコマイシン 1

2 1．TDMの適応 3 a. ≧４日バンコマイシン(VCM)治療を行う予定の場合に TDMを実施する（C1-Ⅲ）4

[1,2]。 5 b. とくに VCM 高用量投与例、重症感染症例、腎機能障害例[持続的血液ろ過透6

析 (CHDF)も含む]、肥満または低体重患者、分布容積が予測困難な熱傷患者7 など特殊病態下では TDMは必須である（C1-Ⅲ）[1-11]。 8

c. 間歇的血液透析例 (HD)においても TDM を考慮するが、その臨床的有用性に9 関しての報告は限られる（unresolved issue）。 10

11 2. PK-PD 12 a. Area under the plasma concentration time curve (AUC) /最小発育阻止濃13

度（MIC）≧400は臨床および細菌学的効果を予測する指標となるが、一般臨14 床ではルーチンの AUC 評価は推奨しない（C2-Ⅲ)[12,13]。その他の目的で15 AUCを測定する場合は、少なくとも 2ポイント採血し評価を行う。 16

b. 実臨床ではトラフ値を AUCの代替指標とする（B-Ⅱ）[11,14]。ただし 1日 317 回以上分割投与、腎機能低下例、小児においてトラフ値が AUC/MIC≧400 達18 成の指標にならないことも留意し評価を行う必要がある。 19

c. 腎毒性にはトラフ値を指標とする（B-Ⅱ）[5,12,13,15-17]。 20 d. 耳毒性の指標としての TDMの有用性に関しては、コンセンサスは得られてい21

ない（C2-Ⅲ）[18-21]。アミノグリコシド系薬など耳毒性を有する薬剤を併22 用する場合は耳毒性の発現に留意する（C1-Ⅲ）。 23 24

3．TDMの方法 25 a. トラフ値を測定する（B-Ⅱ）[1,22-25]。 26 b. ルーチンでのピーク値測定は推奨しない（C2-Ⅲ）[26,27]。 27 c. 腎機能正常で 1 日 2 回投与の場合、定常状態に達していると考えられる 4-528

回投与直前（3日目）に TDMを行う（B-Ⅱ）[1,28,29]。 29 d. 初回 TDM 後は 1 週間に 1 回の TDM 実施を推奨する。ただし、TDM にて投与計30

画を変更した症例、血行動態が不安定な症例、何らかの理由で本ガイドライ31 ンでの推奨量を超えた投与を行っている症例、腎機能低下や不安定な患者、32 腎障害ハイリスク症例（NSAID 頻用、造影剤使用、他の腎障害の有害事象を33 有する薬剤の併用）、利尿剤使用（心不全、腹水などの治療）や下痢などに34 よる脱水状態、では短い間隔で測定を行う（C1-Ⅲ）[5,6,9,14,30-34]。 35

2

e. トラフ値は投与前 30分以内に採血を実施する（C1-Ⅲ）。 36 37 4. TDM の目標値 38 a. MRSA 感染症治療の有効性を高め（Ⅱ）、また低感受性株を選択するリスクを39

避ける（Ⅲ）ために、トラフ値 10 µg/mL以上を維持する（B）[35-37]。 40 b. 初回目標トラフ値は 10－15 µg/mLに設定する（B-Ⅱ）[1,14,22,24,38-40]。 41 c. 後述する複雑性感染症においては、TDM に基づいた投与量の調整の段階で、42

必要と判断すればトラフ値は 15－20 µg/mLを目標とした投与設計を行う（B-43 Ⅱ）（本ガイドラインで推奨する投与設計では初回トラフ値は 15－20 µg/mL44 に達しない）[1,13,14,22,24,41,42]。 45

d. トラフ値 20 µg/mL 以上は腎毒性の発現が高率となり推奨しない（D-Ⅱ）46 [13,30,31,43-45]。 47 48

5. 投与設計（投与方法；投与量、投与間隔） 49 a. 初期投与設計 50

① 腎機能正常例（eGFR ≧90mL/min/1.73m2）においては、1回 15－20 mg/kg51 （実測体重）を 12 時間毎に投与することを推奨する[22,43,46-49]。た52 だし 1 日 3 g を超える投与は慎重に行い 1 日 4 g を上限とする（C1-Ⅲ）53 [8,14]。 54

② 腎機能正常例（eGFR ≧90mL/min/1.73m2）においては、初日から高い血55 中濃度を得る目的並びに定常状態における目標トラフ値達成の可能性を56 少しでも高めるために、初回のみ 25－30 mg/kg の負荷投与を行う（B-57 Ⅱ）[22,50-53]。 58

③ 重篤な感染症で初回 TDMにおいてトラフ 15－20 µg/mL達成が必要と判断59 した場合は、他の抗 MRSA薬の適応を考慮する（C1-Ⅲ）[8,44]。 60

④ 持続投与は推奨しない（D-Ⅱ）[32,54-57]。 61 ⑤ レッドマン症候群を回避するために、1 g では点滴時間は 1 時間を超え62

る必要があり、それ以上使用時には 500 mg あたり 30 分以上を目安に投63 与時間を延長する（B-Ⅱ）[58-61]。 64

⑥ 通常量使用でも、心疾患合併、脱水や全身状態悪化により予想外に高い65 トラフ値を呈することがあり、患者病態の変化には注意が必要である66 （C1-Ⅲ）[3,9,31]。 67

⑦ 15－20 µg/mLを達成するためのいかなる初回投与設計も安全性に関する68 検証はされていないため推奨しない（C2-Ⅲ）[8,44,62]。 69

⑧ MRSA に対する VCM の MIC＝2 µg/mL の場合、菌血症や重症肺炎では代替70 療法を考慮する（B-Ⅱ）[63-68]。その他の MRSA 感染症では臨床反応を71

3

みて VCM継続/変更を決める（C1-Ⅲ）[22,64,69-75]。 72 ⑨ MIC＝4 µg/mL の場合は VCM 中等度耐性（vancomycin intermediate S. 73

aureus, VISA）であり、他の抗 MRSA 薬を選択する（B-Ⅱ）[76,77]。た74 だしテイコプラニンでは交差耐性の可能性がある。ダプトマイシンも MIC75 は高値となる[78-81]。 76

b. TDMに基づいた投与量の調整 77 ① 菌血症、心内膜炎、骨髄炎、髄膜炎、肺炎（院内肺炎、医療・介護関連78

肺炎）、重症皮膚軟部組織感染などの複雑性感染症において、良好な臨床79 効果を得るためのトラフ値として 15－20 µg/mL を推奨する（B-Ⅱ）80 [1,13,14,22]。 81

② 臨床経過が不良で目標トラフ値達成のため 4 g を超える投与が必要な場82 合は代替治療を考慮する（C2-Ⅲ）[8,14]。 83

84 6. 小児 85 a. 初回ならびに TDM に基づいた投与量の調整においても目標トラフ値は 10-15 86

µg/mLとする（C1-Ⅲ）[82,83]。 87 b. 小児で 15－20 µg/mL を目標とした場合の臨床的有用性（有効性および安全88

性）やそれを達成するための投与設計は今後の課題である（unresolved issue）89 [84]。 90

c. 初回トラフ値は VCM 4 回目投与直前（6 時間毎であれば 2 日目）に測定する91 （C1-Ⅲ）[28,29,82,85]。 92

d. 成長とともに、クリアランスと、分布容積とのバランスは変化する。半減期93 はこの両者から計算されるため、小児期における半減期は一定でないことを94 考慮して投与設計を行う（B-Ⅱ）[29,82,86]。 95

e. 新生児：新生児期においてクリアランスや分布容積は在胎週数や体重による96

変化が大きい。そのため新生児期を通した一律な投与設計を推奨することは97

避け、本ガイドラインでは新生児の勧告は行わないこととした。 98

f. 幼児、学童、青年：１回 15 mg/kg、6時間毎投与が基本であるが、前述の理99 由で、本ガイドラインでは年齢による投与設計をさらに詳細に分類し表１に100 示した(C1-Ⅲ)[22,83,85-95]。 101

g. 小児において、目標トラフ値を速やかに達成するためのローディングドーズ102 に関しては臨床的検討が限られ、今後の課題である（unresolved issue）[96]。 103 104 表 1．年齢による VCMにおける 1日投与量（本委員会が作成。今後の臨床的105 検証が必要） 106

4

107

108 7. 特殊病態 109 a. 腎機能低下時： 110

1) eGFR（mL/min/1.73 ㎡）に応じて、体重換算（mg/kg/日）による投与111 量を調節するノモグラムを表 2に示す。固定用量（g/日）を用いる場合、112 eGFR（mL/min/1.73 ㎡）は適さず、 Cockcroft-Gault 式による推定113 CLcrや標準体表面積から患者体表面積に変換した eGFR(mL/min)を用いる。114 （総論 5、Appendix 5参照） 115

2) 1回量は標準量または減量し、投与間隔は 48時間を上限に延長して調整116 する（C1-Ⅲ）[5,97]。 117

3) 3 日目に TDM を実施する。ただし腎機能低下時には半減期延長により 3118 日目でも定常状態に達していないため、トラフ値過小評価の危険性を考119 慮する（B-Ⅱ）[28,29,98-100]。 120

4) 腎機能低下時は定常状態に達する時期は遅延するため、目標トラフ値を121 速やかに達成するため負荷投与が望ましい。しかし臨床的な安全性の検122 討は限られており、ルーチン使用は推奨しない（C2-Ⅲ）[5,53,67]。 123

5) 腎機能低下症例において、十分に検証されたノモグラムはなく、適宜 TDM124 結果に基づき調節を行う[5,62,97,101-103]。 125

b. 血液透析（HD）、持続的血液ろ過透析（CHDF） 126 透析条件は HDにおける血流量は日本 180-200 mL/min、欧米 350-500 mL/min127

であり、CHDFでは透析液と濾過液流量を併せ、日本での保険適用は 800 mL/hr、128 欧米 2000 mL/hrと、日本と欧米で大きく異なり、欧米で推奨されている投与量129 を使用すると過量投与となる危険性がある[104-106]。以上のことを留意した投130 与設計を本ガイドラインでは勧告する。 131

5

1）HD 132 i) 後述する理由で、有害事象や有効性の指標となる血中濃度が示されてお133

らず、HD症例におけるルーチンの TDMの必要性に関しては再考の余地が134 ある（unresolved issue）。 135

ii) TDM は HD 前に行う。HD 後はリバウンド現象があるため、HD 終了直後の136 血中濃度は、正確に体内薬物濃度を反映しない（C1-Ⅲ）[107-110]。 137

iii) 透析患者において定常状態に達する時期は遅延する。TDM 実施時期に関138 する明確な根拠はないが、通常投与開始後 2回目の透析日に TDMを実施139 する（C1-Ⅲ）。 140

iv) 投与量の変更のない場合、HD症例における 2回目以降の TDMは推奨しな141 い（C2-Ⅲ）。 142

v) トラフ値は 20μg/mL 以下が望ましいが、腎機能が完全に荒廃した慢性143 透析患者において、腎機能以外の有害事象発生を予防する目標血中濃度144 は示されていない。また VCMは透析後投与され、次回の透析前に血中濃145 度が測定されることから、その間における VCMクリアランスは期待でき146 ず、有効性に関する指標としても今後の検証が必要である（unresolved 147 issue）。 148

vi) 初日は 20－25 mg/kg（実測体重）を 1回投与する（C1-Ⅲ）[111-115]。 149 vii) 透析で除去されるため、初回以降は透析日のみに透析後に通常量の半量150

（7.5－10 mg/kg）の投与を行う（C1-Ⅲ）[112,114]。 151 2）持続的血液ろ過透析（CHDF） 152

i) CHDF では HD と異なり持続透析による VCM クリアランスが TDM で得られ153 る血中濃度を規定し、また一過性の腎障害やメディエーター除去目的で154 実施される場合は腎機能回復が前提であり、TDM 実施は必須である（A-155 Ⅱ）[116-120]。 156

ii) 3 日目に TDM を実施する。定常状態に達していない可能性、負荷投与に157 よる影響も考慮し、2 回目は 72 時間目に実施し、その後も短期間の間158 隔での TDM実施を推奨する（C1-Ⅲ）。 159

iii) 初回は 25－30 mg/kg（実測体重）を投与し、以降の維持量は 1回 500 mg160 （7.5－10 mg/kg）を 24時間毎に投与し、適宜 TDMで調節する（C1-Ⅲ）161 [121,122]。 162

iv) 腎機能がある程度保たれた症例で、メディエーター除去目的に実施され163 る場合は、VCM クリアランスは腎機能と持続透析によるクリアランスの164 双方に影響されるため、TDM 結果により適宜増量が必要となる（C1-Ⅲ）165 [120]。 166

c. 持続的腹膜透析（CAPD）：無尿の CAPD関連腹膜炎患者には 15－30 mg/kgを 5167

6

－7日おきに腹腔内投与、無尿ではない患者には 25 %増量して投与する（B-168 Ⅱ）[123-128]。 169 170 表 2．腎機能別の体重換算による投与設計（本委員会が作成。今後の臨床的171 検証が必要） 172

173 *:表に示す体重換算（mg/kg/日）でなく固定用量（g/日）を用いる場合、eGFR174 （mL/min/1.73 ㎡）は適さず、Cockcroft-Gault式による推定 CLcrや標準体175 表面積から患者体表面積に変換した eGFR(mL/min)を用いる。 176 177

8. 薬物間相互作用 178

特記すべきことはない。 179 180 9．血中濃度測定法 181

FPIA 法、PETNIA 法、EMIT 法、CLIA 法において、測定に影響を与える因182 子の報告はない。 183

7

参考文献 184 1. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, Moellering R Jr, Craig W, Billeter M, et al. 185

Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the 186 American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of 187 America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst 188 Pharm. 2009; 66: 82-98. 189

2. Pritchard L, Baker C, Leggett J, Sehdev P, Brown A, Bayley KB. Increasing 190 vancomycin serum trough concentrations and incidence of nephrotoxicity. Am J 191 Med. 2010; 123: 1143-9. 192

3. Teramachi H, Hatakeyama H, Matsushita R, Imai Y, Miyamoto K, Tsuji A. 193 Evaluation of predictability for vancomycin dosage regimens by the Bayesian 194 method with Japanese population pharmacokinetic parameters. Biol Pharm Bull. 195 2002; 25: 1333-8. 196

4. Nunn MO, Corallo CE, Aubron C, Poole S, Dooley MJ, Cheng AC. Vancomycin 197 dosing: assessment of time to therapeutic concentration and predictive accuracy of 198 pharmacokinetic modeling software. Ann Pharmacother. 2011; 45: 757-63. 199

5. Vandecasteele SJ, De Vriese AS. Recent changes in vancomycin use in renal failure. 200 Kidney Int. 2010; 77: 760-764. 201

6. Wong-Beringer A, Joo J, Tse E, Beringer P. Vancomycin-associated nephrotoxicity: 202 a critical appraisal of risk with high-dose therapy. Int J Antimicrob Agents. 2011; 203 37: 95-101. 204

7. Niidome S, Kusano M, Karino M, Jingami S, Fukunaga E, Miyamura S, et al. 205 Evaluation of various kidney functions equations for dose setting of vancomycin 206 corrected by various parameters of physical constitutions. Jpn J Ther Drug Monit. 207 2011; 28: 92-101. 208

8. Lodise TP, Lomaestro B, Graves J, Drusano GL. Larger vancomycin doses (at least 209 four grams per day) are associated with an increased incidence of nephrotoxicity. 210 Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: 1330-6. 211

9. Hazlewood KA, Brouse SD, Pitcher WD, Hall RG. Vancomycin-associated 212 nephrotoxicity: grave concern or death by character assassination? Am J Med. 213 2010; 123: 182. e1-7. 214

10. Shimamoto Y, Fukuda T, Tanaka K, Komori K, Sadamitsu D. Systemic 215 inflammatory response syndrome criteria and vancomycin dose requirement in 216 patients with sepsis. Intensive Care Med. 2013; 39: 1247-52. 217

11. Pai MP, Neely M, Rodvold KA, Lodise TP. Innovative approaches to optimizing the 218 delivery of vancomycin in individual patients. Adv Drug Deliv Rev. 2014; 77: 50-7. 219

8

12. Moise-Broder PA, Forrest A, Birmingham MC, Schentag JJ. Pharmacodynamics of 220 vancomycin and other antimicrobials in patients with Staphylococcus aureus lower 221 respiratory tract infections. Clin Pharmacokinet. 2004; 43: 925-42. 222

13. Kullar R, Davis SL, Levine DP, Rybak MJ. Impact of vancomycin exposure on 223 outcomes in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia: 224 support for consensus guidelines suggested targets. Clin Infect Dis. 2011; 52: 225 975-81. 226

14. Patel N, Pai MP, Rodvold KA, Lomaestro B, Drusano GL, Lodise TP. Vancomycin: 227 we can't get there from here. Clin Infect Dis. 2011; 52: 969-74. 228

15. Bergman MM, Glew RH, Ebert TH. Acute interstitial nephritis associated with 229 vancomycin therapy. Arch Intern Med. 1988; 148: 2139-40. 230

16. Cimino MA, Rotstein C, Slaughter RL, Emrich LJ. Relationship of serum antibiotic 231 concentrations to nephrotoxicity in cancer patients receiving concurrent 232 aminoglycoside and vancomycin therapy. Am J Med. 1987; 83: 1091-7. 233

17. Rybak MJ, Albrecht LM, Boike SC, Chandrasekar PH. Nephrotoxicity of 234 vancomycin, alone and with an aminoglycoside. J Antimicrob Chemother. 1990; 235 25: 679-87. 236

18. Traber PG, Levine DP. Vancomycin Ototoxicity in patient with normal renal 237 function. Ann Intern Med. 1981; 95: 458-60. 238

19. Darko W, Medicis JJ, Smith A, Guharoy R, Lehmann DE. Mississippi mud no 239 more: cost-effectiveness of pharmacokinetic dosage adjustment of vancomycin to 240 prevent nephrotoxicity. Pharmacotherapy. 2003; 23: 643-50. 241

20. Brummett RE, Fox KE. Vancomycin- and erythromycin-induced hearing loss in 242 humans. Antimicrob Agents Chemother. 1989; 33: 791-6. 243

21. Forouzesh A, Moise PA, Sakoulas G. Vancomycin ototoxicity: a reevaluation in an 244 era of increasing doses. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53: 483-6. 245

22. Liu C, Bayer A, Cosgrove SE, Daum RS, Fridkin SK, Gorwitz RJ, et al. Infectious 246 Diseases Society of America. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases 247 Society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus 248 infections in adults and children. Clin Infect Dis. 2011; 52: e18-55. 249

23. Kobayashi M, Takesue Y, Tanigawara Y, Mikamo H, Kimura T, Hirata S, et al. 250 Therapeutic drug monitoring survey of anti-MRSA agents in Japan. Jpn J 251 Chemother. 2010; 58: 119-124. 252

24. Christiansen K, Currie B, Ferguson J, Franks G, Garland S, Grayson L, et al. 253 Therapeutic guidelines: antibiotic, 14th ed., Melbourne: Therapeutic Guidelines 254 Limited: 2010. 255

9

25. Ye ZK, Tang HL, Zhai SD. PLoS One. Benefits of therapeutic drug monitoring of 256 vancomycin: a systematic review and meta-analysis. 2013; 8: e77169. 257

26. Saunders NJ. Why monitor peak vancomycin concentrations? Lancet. 1994; 344: 258 1748-50. 259

27. Suzuki Y, Kawasaki K, Sato Y, Tokimatsu I, Itoh H, Hiramatsu K, et al. Is peak 260 concentration needed in therapeutic drug monitoring of vancomycin? A 261 pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis in patients with methicillin-resistant 262 staphylococcus aureus pneumonia. Chemotherapy. 2012; 58: 308-12. 263

28. Winter ME. Basic principles. In: Winter ME editors. Basic clinical 264 pharmacokinetics, Fifth edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams 265 & Wilkins; 2010. P. 2-132. 266

29. Rowland M, Tozer TN. Therapeutic regimens. In: Rowland M, Tozer TN editors. 267 Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Concepts and allocations, 268 Fourth edition. Philadelphia: Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins; 2011. 269 P. 245-329. 270

30. Lodise TP, Patel N, Lomaestro BM, Rodvold KA, Drusano GL. Relationship 271 between initial vancomycin concentration-time profile and nephrotoxicity among 272 hospitalized patients. Clin Infect Dis. 2009; 49: 507-14. 273

31. Jeffres MN, Isakow W, Doherty JA, Micek ST, Kollef MH. A retrospective analysis 274 of possible renal toxicity associated with vancomycin in patients with health 275 care-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus pneumonia. Clin Ther. 276 2007; 29: 1107-15. 277

32. Ingram PR, Lye DC, Tambyah PA, Goh WP, Tam VH, Fisher DA. Risk factors for 278 nephrotoxicity associated with continuous vancomycin infusion in outpatient 279 parenteral antibiotic therapy. J Antimicrob Chemother. 2008; 62: 168-171. 280

33. Hidayat LK, Hsu DI, Quist R, Shriner KA, Wong-Beringer A. High-dose 281 vancomycin therapy for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: 282 efficacy and toxicity. Arch Intern Med. 2006; 166: 2138-44. 283

34. Rybak MJ, Abate BJ, Kang SL, Ruffing MJ, Lerner SA, Drusano GL. Prospective 284 evaluation of the effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed 285 nephrotoxicity and ototoxicity. Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43: 1549-55. 286

35. Howden BP, Ward PB, Charles PG, Korman TM, Fuller A, du Cros P, et al. 287 Treatment outcomes for serious infections caused by methicillin-resistant 288 Staphylococcus aureus with reduced vancomycin susceptibility. Clin Infect Dis. 289 2004; 38: 521-8. 290

36. Sakoulas G, Gold HS, Cohen RA, Venkataraman L, Moellering RC. Eliopoulos 291

10

GM: Effects of prolonged vancomycin administration on methicillin-resistant 292 Staphylococcus aureus (MRSA) in a patient with recurrent bacteraemia. J 293 Antimicrob Chemother. 2006; 57: 699-704. 294

37. Charles PG, Ward PB, Johnson PD, Howden BP, Grayson ML. Clinical features 295 associated with bacteremia due to heterogeneous vancomycin-intermediate 296 Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis. 2004; 38: 448-51. 297

38. Rosini JM, Laughner J, Levine BJ, Papas MA, Reinhardt JF, Jasani NB. A 298 randomized trial of loading vancomycin in the emergency department. Ann 299 Pharmacother. 2015; 49: 6-13. 300

39. Watanabe A, Yanagihara K, Matsumoto T, Kohno S, Aoki N, Oguri T, et al. 301 Nationwide surveillance of bacterial respiratory pathogens conducted by the 302 Surveillance Committee of Japanese Society of Chemotherapy, Japanese 303 Association for Infectious Diseases, and Japanese Society for Clinical 304 Microbiology in 2009: general view of the pathogens' antibacterial susceptibility. J 305 Infect Chemother. 2012; 18: 609-20. 306

40. Takesue Y, Watanabe A, Hanaki H, Kusachi S, Matsumoto T, Iwamoto A, et al. 307 Nationwide surveillance of antimicrobial susceptibility patterns of pathogens 308 isolated from surgical site infections (SSI) in Japan. J Infect Chemother. 2012; 18: 309 816-26. 310

41. Mohr JF, Murray BE. Point: Vancomycin is not obsolete for the treatment of 311 infection caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Clin Infect 312 Dis .2007; 44: 1536-42. 313

42. Hamada Y, Kuti JL, Nicolau DP. Vancomycin serum concentrations do not 314 adequately predict tissue exposure in diabetic patients with mild to moderate limb 315 infections. J Antimicrob Chemother. 2015; 70: 2064-7. 316

43. Wunderink RG, Niederman MS, Kollef MH, Shorr AF, Kunkel MJ, Baruch A, et al. 317 Linezolid in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Nosocomial Pneumonia: 318 A Randomized, Controlled Study. Clin Infect Dis. 2012; 54: 621-9. 319

44. van Hal SJ, Paterson DL, Lodise TP. Systematic review and meta-analysis of 320 vancomycin-induced nephrotoxicity associated with dosing schedules that maintain 321 troughs between 15 and 20 milligrams per liter. Antimicrob Agents Chemother. 322 2013; 57: 734-44. 323

45. Fujii S, Takahashi S, Makino S, Kunimoto Y, Nakata H, Noda N, et al. Impact of 324 vancomycin or linezolid therapy on development of renal dysfunction and 325 thrombocytopenia in Japanese patients. Chemotherapy. 2013; 59: 319-24. 326

46. Blouin RA, Bauer LA, Miller DD, Record KE, Griffen WO Jr. Vancomycin 327

11

pharmacokinetics in normal and morbidly obese subjects. Antimicrob Agents 328 Chemother. 1982; 21: 575-80. 329

47. Itani KM, Biswas P, Reisman A, Bhattacharyya H, Baruch AM. Clinical efficacy of 330 oral linezolid compared with intravenous vancomycin for the treatment of 331 methicillin-resistant Staphylococcus aureus-complicated skin and soft tissue 332 infections: a retrospective, propensity score-matched, case-control analysis. Clin 333 Ther. 2012; 34: 1667-73. 334

48. Itani KM, Dryden MS, Bhattacharyya H, Kunkel MJ, Baruch AM, Weigelt JA. 335 Efficacy and safety of linezolid versus vancomycin for the treatment of complicated 336 skin and soft-tissue infections proven to be caused by methicillin-resistant 337 Staphylococcus aureus. Am J Surg. 2010; 199: 804-16. 338

49. Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, Abrutyn E, Karchmer AW, Rupp ME, et al. 339 Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and endocarditis caused by 340 Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2006; 355: 653-65. 341

50. Wang JT, Fang CT, Chen YC, Chang SC. Necessity of a loading dose when using 342 vancomycin in critically ill patients. J Antimicrob Chemother. 2001; 47: 246. 343

51. Li J, Udy AA, Kirkpatrick CM, Lipman J, Roberts JA. Improving vancomycin 344 prescription in critical illness through a drug use evaluation process: a weight-based 345 dosing intervention study. Int J Antimicrob Agents. 2012; 39: 69-72. 346

52. Truong J, Levkovich BJ, Padiglione AA. Simple approach to improving 347 vancomycin dosing in intensive care: a standardised loading dose results in earlier 348 therapeutic levels. Intern Med J. 2012; 42: 23-9. 349

53. Reardon J, Lau TT, Ensom MH. Vancomycin loading doses: a systematic review. 350 Ann Pharmacother. 2015; 49: 557-65. 351

54. Ingram PR, Lye DC, Fisher DA, Goh WP, Tam VH. Nephrotoxicity of continuous 352 versus intermittent infusion of vancomycin in outpatient parenteral antimicrobial 353 therapy. Int J Antimicrob Agents. 2009; 34: 570-4. 354

55. Hutschala D, Kinstner C, Skhirdladze K, Thalhammer F, Müller M, Tschernko E. 355 Influence of vancomycin on renal function in critically ill patients after cardiac 356 surgery: continuous versus intermittent infusion. Anesthesiology. 2009; 111: 357 356-65. 358

56. Cataldo MA, Tacconelli E, Grilli E, Pea F, Petrosillo N. Continuous versus 359 intermittent infusion of vancomycin for the treatment of Gram-positive infections: 360 systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2012; 67: 17-24. 361

57. Vuagnat A, Stern R, Lotthe A, Schuhmacher H, Duong M, Hoffmeyer P, et al. High 362 dose vancomycin for osteomyelitis: continuous vs. intermittent infusion. J Clin 363

12

Pharm Ther. 2004; 29: 351-7. 364 58. Geraci JE, Heilman FR, Nichols DR, Wellman WE. Antibiotic therapy of bacterial 365

endocarditis. VII. Vancomycin for acute micrococcal endocarditis; preliminary 366 report. Proc Staff Meet Mayo Clin. 1958; 33: 172-81. 367

59. Rybak MJ, Bailey EM, Warbasse LH. Absence of "red man syndrome" in patients 368 being treated with vancomycin or high-dose teicoplanin. Antimicrob Agents 369 Chemother. 1992; 36: 1204-7. 370

60. Healy DP, Sahai JV, Fuller SH, Polk RE. Vancomycin-induced histamine release 371 and "red man syndrome": comparison of 1- and 2-hour infusions. Antimicrob 372 Agents Chemother. 1990; 34: 550-4. 373

61. Healy DP, Polk RE, Garson ML, Rock DT, Comstock TJ. Comparison of 374 steady-state pharmacokinetics of two dosage regimens of vancomycin in normal 375 volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 1987; 31: 393-7. 376

62. Leu WJ, Liu YC, Wang HW, Chien HY, Liu HP, Lin YM. Evaluation of a 377 vancomycin dosing nomogram in achieving high target trough concentrations in 378 Taiwanese patients. Int J Infect Dis. 2012; 16: e804-10. 379

63. Soriano A, Marco F, Martínez JA, Pisos E, Almela M, Dimova VP, et al. Influence 380 of vancomycin minimum inhibitory concentration on the treatment of 381 methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis. 2008; 46: 382 193-200. 383

64. Takesue Y, Nakajima K, Takahashi Y, Ichiki K, Ishihara M, Wada Y, et al. Clinical 384 characteristics of vancomycin minimum inhibitory concentration of 2 µg/ml 385 methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains isolated from patients with 386 bacteremia. J Infect Chemother. 2011; 17: 52-7. 387

65. van Hal SJ, Lodise TP, Paterson DL. The Clinical Significance of Vancomycin 388 Minimum Inhibitory Concentration in Staphylococcus aureus Infections: A 389 Systematic Review and Meta-analysis. Clin Infect Dis. 2012; 54: 755-71. 390

66. Lodise TP, Graves J, Evans A, Graffunder E, Helmecke M, Lomaestro BM, et al. 391 Relationship between vancomycin MIC and failure among patients with 392 methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia treated with vancomycin. 393 Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: 3315-20. 394

67. Moise PA, Sakoulas G, Forrest A, Schentag JJ. Vancomycin in vitro bactericidal 395 activity and its relationship to efficacy in clearance of methicillin-resistant 396 Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51: 397 2582-6. 398

68. Wang JL, Wang JT, Sheng WH, Chen YC, Chang SC. Nosocomial 399

13

methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) bacteremia in Taiwan: 400 mortality analyses and the impact of vancomycin, MIC = 2 mg/L, by the broth 401 microdilution method. BMC Infect Dis. 2010; 10: 159. 402

69. Alós JI, García-Cañas A, García-Hierro P, Rodríguez-Salvanés F. Vancomycin 403 MICs did not creep in Staphylococcus aureus isolates from 2002 to 2006 in a 404 setting with low vancomycin usage. J Antimicrob Chemother. 2008; 62: 773-5. 405

70. Steinkraus G, White R, Friedrich L. Vancomycin MIC creep in 406 non-vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus (VISA), 407 vancomycin-susceptible clinical methicillin-resistant S. aureus (MRSA) blood 408 isolates from 2001-05. J Antimicrob Chemother. 2007; 60: 788-94. 409

71. Sader HS, Fey PD, Limaye AP, Madinger N, Pankey G, Rahal J, et al. Evaluation of 410 vancomycin and daptomycin potency trends (MIC creep) against 411 methicillin-resistant Staphylococcus aureus isolates collected in nine U.S. medical 412 centers from 2002 to 2006. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53: 4127-32. 413

72. Sakoulas G, Moellering RC Jr. Increasing antibiotic resistance among 414 methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains. Clin Infect Dis. 2008; 46 Suppl 415 5: S360-7. 416

73. Hsu DI, Hidayat LK, Quist R, Hindler J, Karlsson A, Yusof A, et al. Comparison of 417 method-specific vancomycin minimum inhibitory concentration values and their 418 predictability for treatment outcome of meticillin-resistant Staphylococcus aureus 419 (MRSA) infections. Int J Antimicrob Agents. 2008; 32: 378-85. 420

74. Prakash V, Lewis JS 2nd, Jorgensen JH. Vancomycin MICs for methicillin-resistant 421 Staphylococcus aureus isolates differ based upon the susceptibility test method used. 422 Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: 4528. 423

75. Sader HS, Rhomberg PR, Jones RN. Nine-hospital study comparing broth 424 microdilution and Etest method results for vancomycin and daptomycin against 425 methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 426 53: 3162-5. 427

76. Fridkin SK, Hageman J, McDougal LK, Mohammed J, Jarvis WR, Perl TM, et al. 428 Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus Epidemiology Study Group. 429 Epidemiological and microbiological characterization of infections caused by 430 Staphylococcus aureus with reduced susceptibility to vancomycin, United States, 431 1997-2001. Clin Infect Dis. 2003; 36: 429-39. 432

77. Tenover FC, Moellering RC Jr. The rationale for revising the Clinical and 433 Laboratory Standards Institute vancomycin minimal inhibitory concentration 434 interpretive criteria for Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis. 2007; 44: 1208-15. 435

14

78. Cui L, Tominaga E, Neoh HM, Hiramatsu K. Correlation between reduced 436 daptomycin susceptibility and vancomycin resistance in vancomycin-intermediate 437 staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50: 1079-82. 438

79. Kelley PG, Gao W, Ward PB, Howden BP. Daptomycin non-susceptibility in 439 vancomycin-intermediate Staphylococcus aureus (VISA) and heterogeneous-VISA 440 (hVISA): implications for therapy after vancomycin treatment failure. J Antimicrob 441 Chemother. 2011; 66: 1057-60. 442

80. Crompton JA, North DS, Yoon M, Steenbergen JN, Lamp KC, Forrest GN. 443 Outcomes with daptomycin in the treatment of Staphylococcus aureus infections 444 with a range of vancomycin MICs. J Antimicrob Chemother. 2010; 65: 1784-91. 445

81. Moore CL, Osaki-Kiyan P, Haque NZ, Perri MB, Donabedian S, Zervos MJ. 446 Daptomycin versus vancomycin for bloodstream infections due to 447 methicillin-resistant Staphylococcus aureus with a high vancomycin minimum 448 inhibitory concentration: a case-control study. Clin Infect Dis. 2012; 54: 51-8. 449

82. Le J, Bradley JS, Murray W, Romanowski GL, Tran TT, Nguyen N, Cho S, Natale 450 S, Bui I, Tran TM, Capparelli EV. Improved vancomycin dosing in children using 451 area under the curve exposure. Pediatr Infect Dis J. 2013; 32: e155-63. 452

83. Frymoyer A, Guglielmo BJ, Hersh AL. Desired vancomycin trough serum 453 concentration for treating invasive methicillin-resistant Staphylococcal infections. 454 Pediatr Infect Dis J. 2013; 32: 1077-9. 455

84. McKamy S, Hernandez E, Jahng M, Moriwaki T, Deveikis A, Le J. Incidence and 456 risk factors influencing the development of vancomycin nephrotoxicity in children. 457 J Pediatr. 2011; 158: 422-6. 458

85. Broome L, So TY. An evaluation of initial vancomycin dosing in infants, children, 459 and adolescents. Int J Pediatr. 2011. 460

86. Frymoyer A, Hersh AL, Benet LZ, Guglielmo BJ. Current recommended dosing of 461 vancomycin for children with invasive methicillin-resistant Staphylococcus aureus 462 infections is inadequate. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28: 398-402. 463

87. Kim DI, Im MS, Choi JH, Lee J, Choi EH, Lee HJ. Therapeutic monitoring of 464 vancomycin according to initial dosing regimen in pediatric patients. Korean J 465 Pediatr. 2010; 53: 1000-5. 466

88. Eiland LS, English TM, Eiland EH 3rd. Assessment of vancomycin dosing and 467 subsequent serum concentrations in pediatric patients. Ann Pharmacother. 2011; 45: 468 582-9. 469

89. Glover ML, Cole E, Wolfsdorf J. Vancomycin dosage requirements among pediatric 470 intensive care unit patients with normal renal function. J Crit Care. 2000; 15: 1-4. 471

15

90. McCabe T, Davis G, Iocono J, Nelson C, Kuhn R. Evaluating the empiric dose of 472 vancomycin in pediatric patients (abstract). J Pediatr Pharmacol Ther. 2009; 14: 473 168. 474

91. Gordon CL, Thompson C, Carapetis JR, Turnidge J, Kilburn C, Currie BJ. Trough 475 concentrations of vancomycin: adult therapeutic targets are not appropriate for 476 children. Pediatr Infect Dis J. 2012; 31: 1269-71. 477

92. Frymoyer A, Guglielmo BJ, Wilson SD, Scarpace SB, Benet LZ, Hersh AL. Impact 478 of a hospitalwide increase in empiric pediatric vancomycin dosing on initial trough 479 concentrations. Pharmacotherapy. 2011; 31: 871-6. 480

93. Rainkie D, Ensom MH, Carr R. Pediatric Assessment of Vancomycin Empiric 481 Dosing (PAVED): a Retrospective Review. Paediatr Drugs. 2015; 17: 245-53. 482

94. Madigan T, Sieve RM, Graner KK, Banerjee R. The effect of age and weight on 483 vancomycin serum trough concentrations in pediatric patients. Pharmacotherapy. 484 2013; 33: 1264-72. 485

95. Heble DE Jr, McPherson C, Nelson MP, Hunstad DA. Vancomycin trough 486 concentrations in overweight or obese pediatric patients. Pharmacotherapy. 2013; 487 33: 1273-7. 488

96. Demirjian A, Finkelstein Y, Nava-Ocampo A, Arnold A, Jones S, Monuteaux M, et 489 al. A randomized controlled trial of a vancomycin loading dose in children. Pediatr 490 Infect Dis J. 2013; 32: 1217-23. 491

97. Thomson AH, Staatz CE, Tobin CM, Gall M, Lovering AM. Development and 492 evaluation of vancomycin dosage guidelines designed to achieve new target 493 concentrations. J Antimicrob Chemother. 2009; 63: 1050-7. 494

98. Yasuhara M, Iga T, Zenda H, Okumura K, Oguma T, Yano Y, et al. Population 495 pharmacokinetics of vancomycin in Japanese adult patients. Ther Drug Monit. 496 1998; 20: 139-48. 497

99. Rodvold KA, Blum RA, Fischer JH, Zokufa HZ, Rotschafer JC, Crossley KB, et al. 498 Vancomycin pharmacokinetics in patients with various degrees of renal function. 499 Antimicrob Agents Chemother. 1988; 32: 848-52. 500

100. Takahashi Y, Takesue Y, Takubo S, Ishihara M, Nakajima K, Tsuchida T, et al. 501 Preferable timing of therapeutic drug monitoring in patients with impaired renal 502 function treated with once daily administration of vancomycin. J Infect Chemother. 503 2013; 19: 709-16. 504

101. Moellering RC Jr, Krogstad DJ, Greenblatt DJ. Vancomycin therapy in patients 505 with impaired renal function: a nomogram for dosage. Ann Intern Med. 1981; 94: 506 343-6. 507

16

102. Matzke GR, McGory RW, Halstenson CE, Keane WF. Pharmacokinetics of 508 vancomycin in patients with various degrees of renal function. Antimicrob Agents 509 Chemother. 1984; 25: 433-7. 510

103. Kullar R, Leonard SN, Davis SL, Delgado G Jr, Pogue JM, Wahby KA, et al. 511 Validation of the effectiveness of a vancomycin nomogram in achieving target 512 trough concentrations of 15-20 mg/L suggested by the vancomycin consensus 513 guidelines. Pharmacotherapy. 2011; 31: 441-8. 514

104. Roberts JA, Kruger P, Paterson DL, Lipman J. Antibiotic resistance--what's 515 dosing got to do with it? Crit Care Med. 2008; 36: 2433-40. 516

105. Gatward JJ, Gibbon GJ, Wrathall G, Padkin A. Renal replacement therapy for 517 acute renal failure: a survey of practice in adult intensive care units in the United 518 Kingdom. Anaesthesia. 2008; 63: 959-66. 519

106. RENAL Study Investigators. Renal replacement therapy for acute kidney injury 520 in Australian and New Zealand intensive care units: a practice survey. Crit Care 521 Resusc. 2008; 10: 225-30. 522

107. Pollard TA, Lampasona V, Akkerman S, Tom K, Hooks MA, Mullins RE, et al. 523 Vancomycin redistribution: dosing recommendations following high-flux 524 hemodialysis. Kidney Int. 1994; 45: 232-7. 525

108. Clark WR, Leypoldt JK, Henderson LW, Mueller BA, Scott MK, Vonesh EF. 526 Quantifying the effect of changes in the hemodialysis prescription on effective 527 solute removal with a mathematical model. J Am Soc Nephrol. 1999; 10: 601-9. 528

109. DeSoi CA, Sahm DF, Umans JG. Vancomycin elimination during high-flux 529 hemodialysis: kinetic model and comparison of four membranes. Am J Kidney Dis. 530 1992; 20: 354-360. 531

110. Böhler J, Reetze-Bonorden P, Keller E, Kramer A, Schollmeyer PJ. Rebound of 532 plasma vancomycin levels after haemodialysis with highly permeable membranes. 533 Eur J Clin Pharmacol. 1992; 42: 635-9. 534

111. Pollard TA, Lampasona V, Akkerman S, Tom K, Hooks MA, Mullins RE, et al. 535 Vancomycin redistribution: dosing recommendations following high-flux 536 hemodialysis. Kidney Int. 1994; 45: 232-7. 537

112. Barth RH, DeVincenzo N. Use of vancomycin in high-flux hemodialysis: 538 experience with 130 courses of therapy. Kidney Int. 1996; 50: 929-36. 539

113. Brown M, Polisetty R, Gracely EJ, Cuhaci B, Schlecht HP. Weight-based 540 loading of vancomycin in patients on hemodialysis. Clin Infect Dis. 2011; 53: 541 164-6. 542

114. Vandecasteele SJ, De Bacquer D, De Vriese AS. Implementation of a dose 543

17

calculator for vancomycin to achieve target trough levels of 15-20 microg/mL in 544 persons undergoing hemodialysis. Clin Infect Dis. 2011; 53: 124-9. 545

115. Crawford BS, Largen RF, Walton T, Doran JJ. Once-weekly vancomycin for 546 patients receiving high-flux hemodialysis. Am J Health Syst Pharm. 2008; 65: 547 1248-53. 548

116. Trotman RL, Williamson JC, Shoemaker DM, Salzer WL. Antibiotic dosing in 549 critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy. Clin 550 Infect Dis. 2005; 41: 1159-66. 551

117. Joy MS, Matzke GR, Frye RF, Palevsky PM. Determinants of vancomycin 552 clearance by continuous venovenous hemofiltration and continuous venovenous 553 hemodialysis. Am J Kidney Dis. 1998; 31: 1019-27. 554

118. Chaijamorn W, Jitsurong A, Wiwattanawongsa K, Wanakamanee U, Dandecha 555 P. Vancomycin clearance during continuous venovenous haemofiltration in 556 critically ill patients. Int J Antimicrob Agents. 2011; 38: 152-6. 557

119. DelDot ME, Lipman J, Tett SE. Vancomycin pharmacokinetics in critically ill 558 patients receiving continuous venovenous haemodiafiltration. Br J Clin Pharmacol. 559 2004; 58: 259-68. 560

120. Hirasawa H, Oda S, Nakamura M, Watanabe E, Shiga H, Matsuda K. 561 Continuous hemodiafiltration with a cytokine-adsorbing hemofilter for sepsis. 562 Blood Purif. 2012; 34: 164-70. 563

121. Yamamoto T, Yasuno N, Katada S, Hisaka A, Hanafusa N, Noiri E, et al. 564 Proposal of a pharmacokinetically optimized dosage regimen of antibiotics in 565 patients receiving continuous hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother. 566 2011; 55: 5804-12. 567

122. Ueda T, Takesue Y, Nakajima K, Ichiki K, Ishikawa K, Wada Y, et al. Dosing 568 Regimen for Vancomycin (VCM) in Patients Receiving Continuous Veno-venous 569 Hemodiafiltration (CVVHDF) under Low-flow Setting. ICAAC 2013. 570

123. Morse GD, Farolino DF, Apicella MA, Walshe JJ. Comparative study of 571 intraperitoneal and intravenous vancomycin pharmacokinetics during continuous 572 ambulatory peritoneal dialysis. Antimicrob Agents Chemother. 1987; 31: 173–7. 573

124. Wiggins KJ, Craig JC, Johnson DW, Strippoli GFM. Treatment for peritoneal 574 dialysis-associated peritonitis. The Cochrane Library. 2010. 575

125. Montañés Pauls B, Almiñana MA, Casabó Alós VG. Vancomycin 576 pharmacokinetics during continuous ambulatory peritoneal dialysis in patients with 577 peritonitis. Eur J Pharm Sci. 2011; 43: 212-6. 578

126. Li PK, Szeto CC, Piraino B, Bernardini J, Figueiredo AE, Gupta A, et al. 579

18

Peritoneal dialysis-related infections recommendations: 2010 update. Perit Dial Int. 580 2010; 30: 393-423. 581

127. Bunke CM, Aronoff GR, Brier ME, Sloan RS, Luft FC. Vancomycin kinetics 582 during continuous ambulatory peritoneal dialysis. Clin Pharmacol Ther 1983; 583 34:631–7. 584

128. Manley HJ, Bailie GR, Frye RF, McGoldrick MD. Intravenous vancomycin 585 pharmacokinetics in automated peritoneal dialysis patients. Perit Dial Int. 2001; 21: 586 378-85. 587

1

Ⅴ-2．抗菌薬 TDM ガイドライン Executive summary 1

テイコプラニン 2

3

１．TDM の適応 4

a. テイコプラニン（TEIC）の効果発現を目的として 4 日以上の TEIC 治療5

を行う予定の場合に TDM 実施を考慮する 1-4（B-Ⅱ）。 6

b. 重症感染症，腎機能障害（透析も含む），肥満または低体重，分布容積7

が変化する特殊病態，低アルブミン血症では，血中濃度の予測が困難で8

あり，当初より TDM を計画する（C1-Ⅲ）。 9

c. 高用量負荷投与（後述５．c）を行う場合，安全性の面から TDM 実施を10

考慮する（C1-Ⅲ）。 11

12

２．PK-PD 13

a. 臨床および細菌学的効果に関連する PK-PDパラメータは確立していない14 5-10。 15

16

３．TDM の方法 17

a. トラフ値を測定する 1,2,11-14（B-Ⅱ）。 18

b. トラフ値は投与前 30 分以内に採血を実施する。 19

c. 投与開始後に組織分布が完了するまで長時間を要する。その時点での血20

中濃度であるピーク濃度（Cpeak）と臨床成績との関連に関する報告はな21

く，Cpeak 測定の意義はない 1,2,10-14（C2-Ⅲ）。 22

d. 通常，血中濃度は定常状態で評価すべきであるが，TEIC は半減期が非常23

に長く，定常状態到達に時間を要する 10。そのため実地臨床では定常状24

態を待つことなく，4 日目の TDM にて評価し，4 日目のトラフ値をもっ25

て目標血中濃度を設定する（B-Ⅱ）。早期評価のために 3 日目以内に TDM26

を実施した場合は，トラフ値過小評価の可能性を考慮する 2,3,13-17。 27

e. トラフ値測定は前回投与から 18 時間以上経過してから行う 10。前日 228

回投与行った場合など必要に応じて，TEIC の投与時期を遅らせることを29

考慮する（C1-Ⅲ）。 30

f. 2 回目以降におけるルーチンの TDM の必要性に関してはコンセンサスが31

2

得られていない。ただし投与設計を変更した症例，重症感染症例などで32

は，follow-up の TDM を初回から 1 週間以内に行う。とくに腎機能低下33

例では維持投与量評価のために必要である 13（C1-Ⅲ）。 34

35

４．TDM の目標値 36

a. 目標トラフ値は，下記 1）～3）の理由で 15～30μg/mL に設定する 11，16, 37 18-20（C1-Ⅲ）。 38

ただし，重症例や複雑性感染症（心内膜炎，骨関節感染症など）では，39

より良好な効果を得るために目標トラフ値を20μg/mL以上に設定する 1 , 40 21, 22（B-Ⅱ）。 41

1)トラフ値 20～30μg/mL での臨床効果，安全性が確認されている 23。 42

2)トラフ値が 30μg/mL 以上で高い有効率が得られるとの報告はない 24。 43

3)トラフ値上昇にともなう肝機能障害，トラフ値≧40～60μg/mL での血小44

板減少，腎障害の発現頻度増加が報告されている 25-27。 45

46

５．初期投与設計（投与方法；投与量，投与間隔） 47

a. 開始 4 日目までに目標トラフ値に到達させるために負荷投与を行う（B-48

Ⅱ） 49

b. 本ガイドラインでは，ローディングドーズを含む投与開始 3 日間の初期50

投与設計と，その後の維持投与設計に分けて勧告を行う。初回 TDM は初51

期投与の評価であり，維持投与の TDM による評価は必要に応じて行う。 52

c. 初回の TDM でトラフ値を 15μg/mL 以上とするためには，一般的な初期53

投与設計（初日のみ 400mg を 1 日 2 回）では不十分である 2。通常 1 回54

400mg，1 日 2 回の 2 日間連続投与が行われているが，さらに高用量負荷55

投与が必要とされている。投与開始 3 日間（初期投与設計）における高56

用量レジメンを表に示す 15-17,28-37（C1-Ⅲ）（表 1）。 57

58

表 1. ローディングドーズを含む投与開始 3 日間（初期投与設計）における59

高用量レジメン 60

3

61 62

６．小児 63

a. ローディングドーズとして 10mg/kg を 12 時間ごとに 3 回投与し，その64

後は 10mg/kg を 24 時間ごととし，TDM にて調整する 38-40（C1-Ⅲ）。目標65

トラフ値については，小児において≧15μg/mL を目標とした検討は少な66

く，従来どおり≧10μg/mL とする 41（C1-Ⅲ）。 67

68

７．特殊病態 69

a. 腎機能低下時：eGFR（mL/min/1.73 ㎡）に応じて、体重換算（mg/kg/70

日）により投与量を調節するノモグラムを表 2 に示す。（総論 5, Appendix 71

5 参照）。固定用量（400mg/日など）を用いる場合、eGFR（mL/min/1.7372

㎡）は適さず、 Cockcroft-Gault 式による推定 CLcr や標準体表面積か73

ら患者体表面積に変換した eGFR(mL/min)を用いる。最初の 3 日間は腎機74

能正常患者と同様に，ローディングドーズを含む初期投与設計行う75 2,16,37,42-46（B-Ⅱ）。ただし表 1 に示す高用量レジメンはさらなる検討を要76

する。その後の維持投与は，1 回投与量の減量，投与間隔の延長，また77

はその両者を行い，TDM で調整する 47（C1－Ⅲ）。TDM は 4 日目と維持投78

与開始後 1 週間以内に実施する。 79

80

4

表 2．TEIC における腎機能低下時の投与設計（本委員会が作成、今後の81

臨床的検証が必要） 82

83

* ：表に示すような体重換算（1 回量 mg/kg）でなく、固定用量（1 回量 400mg84

など）を用いる場合、eGFR（mL/min/1.73 ㎡）は適さず、Cockcroft-Gault 式85

による推定 CLcr や標準体表面積から患者体表面積に変換した eGFR(mL/min)を86

用いる。 87

88

b. 間歇的血液透析（HD），持続的血液濾過透析（CHDF） 89

1．間歇的血液透析（HD） 90

① 腎機能正常患者と同様に，ローディングドーズを含む 3 日間の初期91

投与設計を行う 37（B-Ⅱ）。ただし表 1 に示す高用量レジメンはさら92

なる検討を要する。維持投与は透析日のみに，透析後に 1回 3-6 mg/kg 93

を目安として投与し，TDM にて調整する 47,48（C1-Ⅲ）。 94

② TDM 実施時期に関して，通常 4 日目以降の HD にあわせて実施し，HD95

前に採血する（C1-Ⅲ）。 96

③ 維持投与量の評価を行う目的で，2 回目の TDM は 1 週間以内に実施97

する（C1-Ⅲ）。具体的には，表 2 に示すように維持投与開始後 2 回98

目以降の透析前に実施する。それ以降の TDM の必要性に関して，コ99

ンセンサスは得られていない。 100

c. 持続的血液濾過透析（CHDF） 101

5

① 腎機能正常患者と同様に，ローディングドーズを含む 3 日間の初期102

投与設計を行う 37（B-Ⅱ）。ただし表 1 に示す高用量レジメンはさら103

なる検討を要する。維持投与は 3mg/kgを 1日 1回投与し 49-51（C1-Ⅲ），104

TDM にて調整する。 105

② TDM は 4 日目に行い，維持投与量の評価を行う目的で，2 回目の TDM106

は 1 週間以内に実施する（C1-Ⅲ）。具体的には，表 2 に示すように107

維持投与開始後 4 日目に実施する。それ以降の TDM の必要性に関し108

て，コンセンサスは得られていない。 109

d. 低アルブミン血症：投与量から予想される血中濃度より低くなることが110

あるため，TDM にて調整する 52-54（C1-Ⅲ）。 111

112

８．薬物間相互作用 113

特記すべきことはない。 114

115

９．血中濃度測定法 116

免疫学的測定法による体外診断用医薬品として，ラテックス凝集免疫比濁法117

を原理とした測定試薬が供給されている。 118

119

6

参考文献 120

1) Gemmell CG, Edwards DI, Fraise AP, Gould FK, Ridgway GL, Warren RE. 121

Guidelines for the prophylaxis and treatment of 122

methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections in 123

the UK. J Antimicrob Chemother. 2006; 57: 589-608. 124

2) Pea F, Brollo L, Viale P, Pavan F, Furlanut M. Teicoplanin 125

therapeutic drug monitoring in critically ill patients: a 126

retrospective study emphasizing the importance of a loading dose. 127

J Antimicrob Chemother. 2003; 51: 971-5. 128

3) Davey PG, Williams AH. Teicoplanin monotherapy of serious 129

infections caused by gram-positive bacteria: a re-evaluation of 130

patients with endocarditis or Staphylococcus aureus bacteraemia 131

from a European open trial. J Antimicrob Chemother. 1991; 27 Suppl 132

B: 43-50. 133

4) Barbot A, Venisse N, Rayeh F, Bouquet S, Debaene B, Mimoz O. 134

Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sequential intravenous 135

and subcutaneous teicoplanin in critically ill patients without 136

vasopressors. Intensive Care Med. 2003; 29: 1528-34. 137

5) Kuti JL, Kiffer CR, Mendes CM, Nicolau DP. Pharmacodynamic 138

comparison of linezolid, teicoplanin and vancomycin against 139

clinical isolates of Staphylococcus aureus and coagulase-negative 140

staphylococci collected from hospitals in Brazil. Clin Microbiol 141

Infect. 2008; 14: 116-23. 142

6) Knudsen JD, Fuursted K, Raber S, Espersen F, Frimodt-Moller N. 143

Pharmacodynamics of glycopeptides in the mouse peritonitis model 144

of Streptococcus pneumoniae or Staphylococcus aureus infection. 145

Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44: 1247-54. 146

7) MacGowan AP. Ther Drug Monit. Pharmacodynamics, pharmacokinetics, 147

and therapeutic drug monitoring of glycopeptides. 1998; 20: 473-7. 148

8) Knudsen JD, Fuursted K, Espersen F, Frimodt-Møller N. Activities 149

of vancomycin and teicoplanin against penicillin-resistant 150

7

pneumococci in vitro and in vivo and correlation to pharmacokinetic 151

parameters in the mouse peritonitis model. Antimicrob Agents 152

Chemother. 1997; 41: 1910-5. 153

9) Kanazawa N, Matsumoto K, Ikawa K, Fukamizu T, Shigemi A, Yaji K, 154

et al. An initial dosing method for teicoplanin based on the area 155

under the serum concentration time curve required for MRSA 156

eradication. J Infect Chemother. 2011; 17: 297-300. 157

10) Traina GL, Bonati M. Pharmacokinetics of teicoplanin in man after 158

intravenous administration. J Pharmacokinet Biopharm. 1984; 12: 159

119-28. 160

11) Tobin CM, Lovering AM, Sweeney E, MacGowan AP. Analyses of 161

teicoplanin concentrations from 1994 to 2006 from a UK assay service. 162

J Antimicrob Chemother. 2010; 65: 2155-7. 163

12) 丹羽俊朗, 田端健司, 木村二郎, 鎌田守, 野田康男, 高木明. グリコ164

ペプチド系抗生物質テイコプラニンの新規 TDM 解析支援ソフトウェア165

(Ver.2.0)の開発. Jpn J Antibiot. 2006; 59: 165-176. 166

13) 小林昌宏, 竹末芳生, 谷川原祐介, 三鴨廣繁, 木村利美, 平田純生, 167

他. 抗 MRSA 薬の TDM に関する全国アンケート調査. 日化療会誌. 2010; 168

58: 119-124. 169

14) Harding I, MacGowan AP, White LO, Darley ES, Reed V. Teicoplanin 170

therapy for Staphylococcus aureus septicaemia: relationship 171

between pre-dose serum concentrations and outcome. J Antimicrob 172

Chemother. 2000; 45: 835-41. 173

15) Outman WR, Nightingale CH, Sweeney KR, Quintiliani R. Teicoplanin 174

pharmacokinetics in healthy volunteers after administration of 175

intravenous loading and maintenance doses. Antimicrob Agents 176

Chemother. 1990; 34: 2114-7. 177

16) Brink AJ, Richards GA, Cummins RR, Lambson J; Gauteng Understanding 178

Teicoplanin Serum levels (GUTS) study group: Recommendations to 179

achieve rapid therapeutic teicoplanin plasma concentrations in 180

adult hospitalised patients treated for sepsis. Int J Antimicrob 181

8

Agents. 2008; 32: 455-8. 182

17) Pea F, Viale P, Candoni A, Pavan F, Pagani L, Damiani D, et al. 183

Teicoplanin in patients with acute leukaemia and febrile 184

neutropenia: a special population benefiting from higher dosages. 185

Clin Pharmacokinet. 2004; 43: 405-15. 186

18）Ueda T, Takesue Y, Nakajima K, Ichki K, Wada Y, Tsuchida T, Takahashi 187

Y, Ishihara M, Tatsumi S, Kimura T, Ikeuchi H, Uchino M: Evaluation 188

of teicoplanin dosing designs to achieve a new target trough 189

concentration. J Infect Chemother. 2012;18:296-302 190

19) Mimoz O, Rolland D, Adoun M, Marchand S, Breilh D, Brumpt I, et al: 191

Steady-state trough serum and epithelial lining fluid 192

concentrations of teicoplanin 12 mg/kg per day in patients with 193

ventilator-associated pneumonia. Intensive Care Med 2006; 32: 194

775-9. 195

20) Lamont E, Seaton RA, Macpherson M, Semple L, Bell E, Thomson AH: 196

Development of teicoplanin dosage guidelines for patients treated 197

within an outpatient parenteral antibiotic therapy (OPAT) 198

programme. J Antimicrob Chemother. 2009;64:181-7 199

21) Matthews PC, Taylor A, Byren I, Atkins BL. Teicoplanin levels in 200

bone and joint infections: are standard doses subtherapeutic? J 201

Infect 2007; 55: 408-13. 202

22) Boumis E, Gesu G, Menichetti F, Ranieri M, Rinaldi M, Suter F, 203

Nicastri E, Lauria FN, Carosi G, Moroni M, Ippolito G: Consensus 204

document on controversial issues in the diagnosis and treatment of 205

bloodstream infections and endocarditis. Int J Infect Dis. 2010;14 206

Suppl 4:S23-38. 207

23) 髙倉俊二, 竹末芳生, 大曲貴夫, 笠原 敬, 関 雅文, 高橋佳子, 208

時松一成, 松元一明, 三鴨廣繁:日本化学療法学会抗菌薬 TDM ガイド209

ライン作成委員会報告：テイコプラニンにおける血中トラフ濃度 20μ210

g/mL 以上の臨床的効果, 安全性．日化療会誌.2012;60:501-5. 211

24) Nathwani D, Barlow GD, Ajdukiewicz K, Gray K, Morrison J, Clift B, 212

9

France AJ, Davey P: Cost-minimization analysis and audit of 213

antibiotic management of bone and joint infections with ambulatory 214

teicoplanin, in-patient care or outpatient oral linezolid therapy. 215

J Antimicrob Chemother. 2003;51:391-6. 216

25) Frye RF, Job ML, Dretler RH, Rosenbaum BJ: Teicoplanin 217

nephrotoxicity: first case report. Pharmacotherapy. 218

1992;12:240-2. 219

26) Wilson APR, Gruneberg RN: Safety. In Teicoplanin nephrotoxicity: 220

The first decade, The Medicine Group, Abingdon, 1997;137-44. 221

27) Hayakawa T, Kishimoto H, Takino A, Nakayama H, Shibata N, Takada 222

K, Monden T: An important notice of MRSA infection remedy based on 223

therapeutic drug monitoring of teicoplanin. TDM 研224

究;2001;18:328-6. 225

28) Ueda T, Takesue Y, Nakajima K, Ichki K, Wada Y, Komatsu M, Tsuchida 226

T, Takahashi Y, Ishihara M, Kimura T, Uchino M, Ikeuchi H: 227

High-dose regimen to achieve novel target trough concentration in 228

teicoplanin. J Infect Chemother. 2014 ;20:43-7. 229

29) Seki M, Yabuno K, Miyawaki K, Miwa Y, Tomono K: Loading regimen 230

required to rapidly achieve therapeutic trough plasma 231

concentration of teicoplanin and evaluation of clinical features. 232

Clin Pharmacol. 2012;4:71-5. 233

30) Lee CH, Tsai CY, Li CC, Chien CC, Liu JW: Teicoplanin therapy for 234

MRSA bacteraemia: a retrospective study emphasizing the importance 235

of maintenance dosing in improving clinical outcomes. J Antimicrob 236

Chemother. 2015;70:257-63. 237

31) Mitsuda M, Noguchi K, Kisako T, Tsuji N, Nogiwa T, Matsubara F, et 238

al: Clinical efficacy of teicoplanin with high-dose loading regimen 239

for MRSA infections. TDM 研究 2009;26:14-20 240

32) Matsumoto K, Kanazawa N, Watanabe E, Yokoyama Y, Fukamizu T, 241

Shimodozono Y, et al: Development of initial loading procedure for 242

teicoplanin in critically ill patients with severe infections. Biol 243

10

Pharm Bull 2013;36:1024-6. 244

33) Matthews PC, Chue AL, Wyllie D, Barnett A, Isinkaye T, Jefferies 245

L, Lovering A, Scarborough M: Increased teicoplanin doses are 246

associated with improved serum levels but not drug toxicity. J 247

Infect. 2014;68:43-9. 248

34) Machida S, Hanyuu M, Tomita T, Fukushima M, Masuda K: Clinical 249

efficacy/safety and serum concentration of teicoplanin with 250

high-dosage medical treatment against MRSA infections after 251

cardiovascular surgery. TDM 研究 2011;28:51-9. 252

35) Wang JT, Liao HI, Wu Lin FL, Chang SC: Loading dose required to 253

achieve rapid therapeutic teicoplanin trough plasma concentration 254

in patients with multidrug-resistant gram-positive infections. 255

Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2012 ;110:416-20. 256

36) Ueda Y, Noguchi S, Maki M, Kamisasa H, Mochizuki T, Unemoto K, 257

Kurokawa A: Clinical efficacy of high dose treatment with 258

teicoplanin(TEIC) against MRSA infections and trough concentration 259

of TEIC. Jpn J Antibiot. 2007;55:8-16. 260

37) Nakamura A, Takasu O, Sakai Y, Sakamoto T, Yamashita N, Mori S, et 261

al: Development of a teicoplanin loading regimen that rapidly 262

achieves target serum concentrations in critically ill patients 263

with severe infections. J Infect Chemother 2015;21:449-55. 264

38) Strenger V, Hofer N, Rödl S, Hönigl M, Raggam R, Seidel MG, Dornbusch 265

HJ, Sperl D, Lackner H, Schwinger W, Sovinz P, Benesch M, 266

Urlesberger B, Urban C: Age- and gender-related differences in 267

teicoplanin levels in paediatric patients. J Antimicrob Chemother. 268

2013;68:2318-23. 269

39) Sánchez A, López-Herce J, Cueto E, Carrillo A, Moral R: Teicoplanin 270

pharmacokinetics in critically ill paediatric patients. J 271

Antimicrob Chemother. 1999;44:407-9. 272

40) Kobayashi M, Arima M, Kimura T, Ishii M, Yago K, Sunakawa M: 273

Population pharmacokinetics of teicoplanin in infants and children. 274

11

Jpn J Antibiot. 2007;55:17-22. 275

41) Dufort G1, Ventura C, Olivé T, Ortega JJ: Teicoplanin 276

pharmacokinetics in pediatric patients. Pediatr Infect Dis J. 277

1996;15:494-8. 278

42) Sato M, Chida K, Suda T, Muramatsu H, Suzuki Y, Hashimoto H, Gemma 279

H, Nakamura H: Recommended initial loading dose of teicoplanin, 280

established by therapeutic drug monitoring, and outcome in terms 281

of optimal trough level. J Infect Chemother. 2006;12:185-9. 282

43) Wada DR, Drover DR, Lemmens HJ: Determination of the distribution 283

volume that can be used to calculate the intravenous loading dose. 284

Clin Pharmacokinet. 1998;35:1-7. 285

44) Mercatello A, Jaber K, Hillaire-Buys D, Coronel B, Berland J, 286

Despaux E: Concentration of teicoplanin in the serum of adults with 287

end stage chronic renal failure undergoing treatment for infection. 288

J Antimicrob Chemother. 1996 ;37:1017-21. 289

45) Bonati M, Traina GL, Villa G, Salvadeo A, Gentile MG, Fellin G, 290

Rosina R, Cavenaghi L, Buniva G: Teicoplanin pharmacokinetics in 291

patients with chronic renal failure. Clin Pharmacokinet. 292

1987;12:292-301. 293

46) Yamada T, Nonaka T, Yano T, Kubota T, Egashira N, Kawashiri T, et 294

al: Simplified dosing regimens of teicoplanin for patient groups 295

stratified by renal function and weight using Monte Carlo 296

simulation. Int J Antimicrob Agents 2012;40:344-8. 297

47) Falcoz C, Ferry N, Pozet N, Cuisinaud G, Zech PY, Sassard J: 298

Pharmacokinetics of teicoplanin in renal failure. Antimicrob 299

Agents Chemother. 1987;31:1255-62. 300

48) Thalhammer F, Rosenkranz AR, Burgmann H, Graninger W, Hollenstein 301

U, Schenk P, Thalhammer-Scherrer R, Traindl O, Hörl WH, Breyer S: 302

Single-dose pharmacokinetics of teicoplanin during hemodialysis 303

therapy using high-flux polysulfone membranes. Wien Klin 304

Wochenschr. 1997;109:362-5. 305

12

49) Wolter K, Claus M, Wagner K, Fritschka E: Teicoplanin 306

pharmacokinetics and dosage recommendations in chronic 307

hemodialysis patients and in patients undergoing continuous 308

veno-venous hemodialysis. Clin Nephrol. 1994 ;42:389-97. 309

50) Bellmann R, Falkensammer G, Seger C, Weiler S, Kountchev J, 310

Joannidis M: Teicoplanin pharmacokinetics in critically ill 311

patients on continuous veno-venous hemofiltration. Int J Clin 312

Pharmacol Ther. 2010;48:243-9. 313

51) Yamamoto T, Yasuno N, Katada S, Hisaka A, Hanafusa N, Noiri E, Yahagi 314

N, Fujita T, Suzuki H: Proposal of a pharmacokinetically optimized 315

dosage regimen of antibiotics in patients receiving continuous 316

hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother. 2011;55:5804-12. 317

52) Bailey EM, Rybak MJ, Kaatz GW: Comparative effect of protein binding 318

on the killing activities of teicoplanin and vancomycin. Antimicrob 319

Agents Chemother. 1991;35:1089-92. 320

53) Yano R, Nakamura T, Tsukamoto H, Igarashi T, Goto N, Wakiya Y, Masada 321

M: Variability in teicoplanin protein binding and its prediction 322

using serum albumin concentrations. Ther Drug Monit. 323

2007;29:399-403. 324

54) Kokubun H, Kimura T, Murase S, Shimada S, Sunakawa K: The effect 325

of serum albumin on teicoplanin clearance. TDM 研究 2001;1:15-20. 326

327

Ⅴ-3．アミカシン・ゲンタマイシン・トブラマイシン 1

2 1. TDM の適応 3 a. 下記の症例において TDM を行うことを推奨する。 4

① グラム陰性菌治療において、1 日 1 回投与でアミノグリコシド系薬単剤5 を使用する場合（A-Ⅱ）：治療効果ならびに有害事象予防目的 1-4 6

② グラム陰性菌治療において、相乗効果を期待してアミノグリコシド系薬7 を併用にて低用量使用する場合や単剤で 1 日複数回投与を行う場合：治8 療効果の指標はない。低用量使用時でも有害事象予防目的で以下の症例9 に適応 4。腎機能低下例、腎毒性のある薬剤（バンコマイシン、アムホ10 テリシン B、シクロスポリンなど）の併用や造影剤を使用している患者、11 高齢者や長期投与例（C1-Ⅲ）。 12

③ 感染性心内膜炎（B-Ⅱ）：治療効果ならびに有害事象予防目的 4-7 13 b. 下記の理由で他の抗菌薬と異なり、TDM の適応に予定使用日数の制限は付14

けない（C1-Ⅲ）。 15 ① 24 時間で TDM 評価が可能である。 16 ② 投与早期（48 時間以内）に目標血中濃度に達した場合により優れた効果17

が得られる 8。 18 ③ 投与早期の腎障害発現が報告されている 9。 19

20 2. PK-PD 21 a. 臨床効果および細菌学的効果は、ピーク濃度（Cpeak）/最小発育阻止濃度（MIC）22

と相関し 8,10,11、AMK、GM/TOB では Cpeak/MIC≧8-10 が必要とされている（B-23 Ⅱ）8,10-25。Area under the plasma concentration time curve (AUC）/MIC も治療効24 果との関連が示されている 12-15。 25

b. 腎毒性はトラフ値と相関する 4。AUC との相関も報告されている。TDM 実施26 は腎毒性の頻度を減少させる（B-Ⅱ）26。 27

c. 耳毒性は血中濃度より総投与量と関係するため投与期間が長期になる場合28 はその有害事象に留意する 27-29。また遺伝的要因も報告されている（C1-Ⅲ）29 30。 30

31 3. TDM の方法 32 a. Cpeak とトラフ値を測定する（B-Ⅱ）。 33 b. Cpeakは組織分布が完了した時点における血中濃度とし、点滴開始 1 時間後（3034

分で投与した場合、終了 30 分後）に採血を行う 10,31。トラフ値は投与前 3035

1

分以内に採血を実施する（C1-Ⅲ）。 36 c. バンコマイシンやテイコプラニンなどよりも早期に定常状態に達するため、37

初回 TDM は 2 回目投与時に実施する（C1-Ⅲ）。ただし 1 回目投与から少な38 くとも 16 時間経過していること（クレアチニンクリアランス, CLcr≧39 60ml/min）32。 40

d. グラム陰性菌に対する併用治療や腎機能低下時など目標 Cpeak が設定されて41 いない投与設計を行った場合は、ルーチンの Cpeak 測定は不要である（C2-Ⅲ）。 42

e. 初回 TDM 実施後は少なくとも 1 週間に 1 回の TDM を推奨する。ただし、43 以下の場合ではより頻回の測定が必要になる：TDM により投与計画変更、44 腎機能低下または不安定、腎障害ハイリスク、血行動態不安定 (C1-Ⅲ)。 45

46 4. TDM の目標値 (表１) 47 a. グラム陰性菌に対する単剤治療（尿路感染を除く）において、Cpeak の目標値48

は Cpeak/MIC=8-10 を基本とする 8,10-25。AMK、MIC≦4 µg/mL では 41-49、 49 GM/TOB、MIC≦1 µg/mL では≧8-10 を推奨する（B-Ⅱ）。 50

b. 臨床的 break point は AMK 16 µg/mL、GM/TOB 4 μg/mL であるが、PK/PD の51 面からはその MIC の菌株に有効な Cpeak を得ることは困難であり、AMK では52 MIC≦8 µg/mL、GM/TOB では MIC≦2 µg/mL の場合の目標値のみを設定する53 （unresolved issue）。 54

c. グラム陰性菌に対して 1日複数回分割投与で使用する場合はCpeakの目標設定55 は行わない（C2-Ⅲ）。 56

d. いずれの投与設計を選択した場合においても、トラフ値は AMK では＜4 57 μg/mL、GM/TOB では＜1 µg/mL を目標とする（B-Ⅱ） 58

59 表 1：各アミノグリコシド系薬における初期投与設計と目標 Cpeak、トラフ濃度 60

61 62 5. 初期投与設計（投与方法；投与量、投与間隔 63

2

a. 実測体重に基づいて投与設計を行う。 64 ただし理想体重から≧20%を超える症例では補正体重（adjusted body weight）65 を用いる（B-Ⅱ）。 66 補正体重 (kg) ＝ 理想体重＋[0.4×（実測体重 － 理想体重）] 67

b. 初期投与量（表 1） 68 ① 本ガイドラインではグラム陰性菌感染に対し単剤使用する場合は、感染69

症重症度や原因菌 MIC から、AMK では 15 mg/kg×1 回／日または70 20mg/kg×１回／日 33-35、GM/TOB は 5 mg/kg×1 回／日または 7 mg/kg×１71 回／日を使用する 33,35-37（B-Ⅱ）。 72

② AMK で 20 mg/kg×１回／日、GM/TOB で 7 mg/kg×1 回／日の高用量を73 使用する場合は 5 日以内の使用にとどめることが望ましい（C1-Ⅲ）14。 74

③ 分布容積が増大しクリアランスも亢進している病態（熱傷、妊婦など）75 では分割投与を考慮する（C1-Ⅲ）。 76

④ グラム陰性菌による尿路感染：アミノグリコシド系薬は腎臓からほぼ未77 変化体として排泄され 38,39、尿中の濃度は血中濃度をはるかに上回る78 23,40,41。そのため他の感染症での推奨投与量より減量した場合でも高い治79 療効果が得られる。AMK では 10 mg/kg×1 回／日、GM/TOB は 3 mg/kg×180 回／日を使用する（B-Ⅱ）。 81

82 6. TDM に基づいた投与量の調整（表２）（C1-Ⅲ） 83 表 2：TDM に基づいた投与量の調整 (本委員会が作成。今後の臨床的検証が必要） 84

85 注：腎機能悪化または耳毒性などの有害事象が認められれば、その時点でアミ86

ノグリコシド系薬の投与は中止。 87 88 7. 新生児・小児（表 3） 89 a. 1 日 1 回投与において分割投与と比較し高い臨床効果や低率な有害事象を証90

3

明した報告は限られている。とくに新生児に関しては十分な証拠は得られて91 いない。しかし 1 日 1 回投与において目標 Cpeak、トラフ値はより高率に達成92 され、PK-PD の面からは 1 日 1 回投与が推奨される（B-Ⅱ）17-19,21,22,42。 93

b. 目標血中濃度：目標血中濃度を表 3 に示した（C1-Ⅲ）。Cpeak は最少発育阻止94 濃度を参考に Cpeak/MIC≧8-10 達成を目安とする（C1-Ⅲ）8,10-25。 95

c. 投与設計 96 ① 成長とともに、クリアランスと、分布容積とのバランスは変化する。半97

減期はこの両者から計算されるため、小児期における半減期は一定でな98 いことを考慮して投与設計を行う（B-Ⅱ）43-49。 99

② 新生児：新生児期においてクリアランスや分布容積は在胎週数や体重に100 よる変化が大きい。そのため新生児期を通した一律な投与設計を推奨す101 ることは避け、本ガイドラインでは新生児の勧告は行わないこととした102 13,17,31,34,40,45,50。 103

③ 乳児、幼児、学童：1 日投与量と目標 TDM 値を表 3 に示す。しかし若104 年小児では年長児と比較し分布容積が大きく、目標 Cpeak 達成のために105 はさらなる高用量使用が必要との意見もある 17-19,21,22,42。 106

107 表 3. アミノグリコシド系薬の 1 日投与量と TDM の目標値 108

109 110 8. 特殊病態 111 a. 腎機能低下患者 112

① 1 回量は標準量または減量し、投与間隔は 48 時間を上限に延長して調整113 する（C1-Ⅲ）9,51-54 114

② eGFR（mL/min/1.73 ㎡）に応じて、体重換算（mg/kg/日）による投与115 量を調節するノモグラムを表 4 に示す（C1-Ⅲ）。（総論 5, Appendix 5 参116

4

照）。 117 ③ 腎機能低下患者における TDM において、トラフ値による調整が優先す118

る（表 2、C1-Ⅲ）。腎機能低下患者では 1 回投与量が減量されるため目119 標 Cpeak は達成できないが、AUC は比較的確保しやすい。そのため有効120 性の使用としてCpeak/MIC=8-10よりAUC/MIC＞110との相関性が高くな121 ることが推察される。1 回投与量を減量した場合の目標ピーク値は設定122 されておらず、ルーチンの測定は推奨しない（C2-Ⅲ) 55。 123 124

表 4：腎機能に応じた GM/TOB、AMK の投与レジメン 53 125

126 *:アミノグリコシド系薬のように体重換算（mg/kg/日）で抗菌薬を使用する127 場合、Cockcroft-Gault 式による推定 CLcrや標準体表面積から患者体表面積128 に変換した eGFR(mL/min)は適さず、eGFR（mL/min/1.73㎡）を用いる。 129 **:①の投与設計での治療期間は 5日以内とすることが望ましい。 130

131 ④ Hartford Nomogram（C1-Ⅲ）55：腎機能低下時目標ピーク値達成を優先し132

た投与設計。図 1 に GM/TOB 1 回投与量 5 mg/kg の場合のノモグラムを133 示す（7mg/kg の場合は原法 Hartford Nomogram を使用）。GM/TOB 投与134 6-14 時間後に血中濃度測定しノモグラムから 1 回投与量 5 mg/kg での投135 与間隔（24 時間、36 時間）を決定する。ただし 48 時間間隔に判定され136 た場合は 48 時間後に血中濃度（トラフ値）を測定し＜1 µg/mL であれば137 投与を行う(C1-Ⅲ）。≧1 µg/mL の場合は本ノモグラム以外の投与設計138

5

（表 3 など）または代替治療を検討する。本法の長所として、TDM 実139 施のタイミングに幅があること、並びに血液検体採取から抗菌薬投与ま140 での時間的余裕（測定に要する時間など）が挙げられる。 141 142

図 1：GM/TOB 5 mg/kg 用の Hartford Nomogram56 143

144 145 赤点線：5mg/kg 投与で CLcr 40 mL/min の場合の血中濃度のシミュレーション青146 点線：60 mL/min の場合の血中濃度のシミュレーション 147 抗菌薬投与後 6～16 時間の間で血中濃度測定し、ノモグラムで投与間隔を決定。148 あくまでも目安であるが、CLcr ＞60 mL/min なら 24 時間隔での投与可能の予測、149 40-60 mL/min であれば 36 時間間隔、＜40 mL/min であれば 48 時間目でのトラフ150 値測定の必要性を予測。（Cre(Jaffe)により算出された CLcrでの評価であることを留151 意して使用。総論 5, b, 1）参照） 152 153 b. 血液透析 (HD)、持続的血液ろ過透析（CHDF） 154 アミノグリコシド系薬はタンパク結合率が低く分布容積も小さいため、血液透155 析で容易に除去される 57。ここで、クリアランスは透析条件に依存し、HD は血156 流量、CHDF では透析液と濾過液の流量の合計が関係する。HD における血流量157 は日本 180-200ml/min、欧米 350-500 ml/min であり、CHDF では透析液と濾過液158

6

流量を併せ、各々800mL/hr、≧2,000 mL/hr と、日本と欧米で大きく異なり、欧159 米で推奨されている投与量を使用すると過量投与となる危険性がある。以上の160 ことを留意した投与設計を本ガイドラインでは勧告する。 161 162

① HD 163 (1) 透析後抗菌薬投与： 164

i. GM/TOB, 初回 ローディングドーズ 2 mg/kg. その後は血液透165 析後にのみ維持量 1～1.7 mg/kg を投与する（C1-Ⅲ）。AMK では166 初回、維持投与とも 5～7.5 mg/kg（C1-Ⅲ）。 167

ii. TDM は 2 回目の維持量投与時に行われる透析前に行う（C1-Ⅲ）。168 透析直後は rebound の影響があるためトラフ値として評価でき169 ない 58。 170

iii. 直近の抗菌薬投与は透析後、トラフ値測定は透析前であり、両171 者間で透析をはさまないことになる。残存腎機能のない患者に172 おいてクリアランスはほとんどされず、通常の推奨トラフ値は173 期待できない。そのためトラフ目標値は GM/TOB では＜3-5 174 μg/mL, AMK ＜10 μg/mL とし、この血中濃度を次回投与の指標175 とする（委員会が設定。今後の検討が必要）。 176

iv. HD 時における目標 Cpeak は設定されておらず、ルーチンの Cpeak177 測定は推奨しない（C2-Ⅲ） 178

(2) 透析前抗菌薬投与：高用量を血液透析前に投与すれば高いピーク値179 が得られ殺菌効果を最大にすることが可能である。さらにその後に180 行われる透析により急速にアミノグリコシド系薬は除去され、腎機181 能正常患者における PK と類似した血中濃度の推移が期待される。182 トラフ値、 AUC も低用量透析後投与と同等とされている。ただし、183 有効性や有害事象など臨床的検討が限られることから、推奨するに184 は更なる検討が必要である（unresolved issue）58-60。 185

② 持続的血液ろ過透析（CHDF） 186 (1) 初回負荷投与し、維持投与量は透析条件（透析液と濾過液流量の合187

計）により変更する（C1-Ⅲ）。透析液流量とクリアランスの関係は、188 小分子量物質では直線的な正の相関を示し、濾過液流量とクリアラ189 ンスの関係は、小分子量物質と中分子量物質で直線的な正の相関を190 示す。以上のことから、欧米での透析条件（透析液と濾過液流量の191 合計）2000 mL/hr における維持量を指標とし、実際の透析条件から192 調節する 61。（今後の検証が必要）（表 5） 193

(2) 維持投与を行った 24 時間後にトラフ値測定し投与間隔を決定する194

7

（C1-Ⅲ）。 195 i. GM/TOB：24 時間でのトラフ＜2 µg/mL（腎機能回復を期待196

する症例では＜1 µg/mL）の場合、24 時間間隔で投与。≧2 197 µg/mL の場合は 48 時間 (グラム陽性菌に対する併用療法で198 は 36 時間) 間隔とするが、再度トラフ値の評価を行う 199

ii. AMK：24 時間でのトラフ＜8 µg/mL（腎機能回復を期待する200 症例では＜4 µg/mL）の場合は 24 時間間隔で投与。≧4 µg/mL201 の場合は 48 時間（グラム陽性菌に対する併用療法では 36202 時間）間隔とするが、再度トラフ値の評価を行う。 203

(3) 腎機能がある程度保たれた症例で、メディエーター除去目的などで204 実施される場合（blood purification therapy）の維持投与量は症例によ205 り異なり、本ガイドラインでは勧告は行わない（unresolved issue）。 206

207 表 3:CHDF 時の投与設計（本委員会が作成。今後の臨床的検証が必要） 208

209 210 9. 薬物間相互作用 211 特記すべきことなし。 212 213 10. 血中濃度測定法 214 免疫学的測定法（HEIA 法、KIMS 法など）による体外診断用医薬品が供給され215 ている。 216 a. 抗原抗体反応や酵素反応を利用した測定法では、検体中に他のアミノグリコ217

シドが共存していると、交差反応を認め定量値が偽高値となることがある 62。 218 b. 検体中に高濃度の β ラクタム系薬が共存しているとアミノグリコシド系薬219

が分解するため、採血後直ちに測定するか冷凍保存する 50,63,64。 220 221

222

8

参考文献 223 224 1. Smyth AR, Bhatt J. Once-daily versus multiple-daily dosing with intravenous 225 aminoglycosides for cystic fibrosis. The Cochrane database of systematic reviews 226 2012;2:CD002009. 227 2. Mavros MN, Polyzos KA, Rafailidis PI, Falagas ME. Once versus multiple daily 228 dosing of aminoglycosides for patients with febrile neutropenia: a systematic review and 229 meta-analysis. The Journal of antimicrobial chemotherapy 2011;66:251-9. 230 3. Smyth A, Tan KH, Hyman-Taylor P, et al. Once versus three-times daily regimens 231 of tobramycin treatment for pulmonary exacerbations of cystic fibrosis--the TOPIC study: a 232 randomised controlled trial. Lancet 2005;365:573-8. 233 4. Dahlgren JG, Anderson ET, Hewitt WL. Gentamicin blood levels: a guide to 234 nephrotoxicity. Antimicrob Agents Chemother 1975;8:58-62. 235 5. Korzeniowski O, Sande MA. Combination antimicrobial therapy for Staphylococcus 236 aureus endocarditis in patients addicted to parenteral drugs and in nonaddicts: A 237 prospective study. Annals of internal medicine 1982;97:496-503. 238 6. Buchholtz K, Larsen CT, Schaadt B, Hassager C, Bruun NE. Once versus twice 239 daily gentamicin dosing for infective endocarditis: a randomized clinical trial. Cardiology 240 2011;119:65-71. 241 7. Baddour LM, Wilson WR, Bayer AS, et al. Infective endocarditis: diagnosis, 242 antimicrobial therapy, and management of complications: a statement for healthcare 243 professionals from the Committee on Rheumatic Fever, Endocarditis, and Kawasaki Disease, 244 Council on Cardiovascular Disease in the Young, and the Councils on Clinical Cardiology, 245 Stroke, and Cardiovascular Surgery and Anesthesia, American Heart Association: endorsed 246 by the Infectious Diseases Society of America. Circulation 2005;111:e394-434. 247 8. Kashuba AD, Nafziger AN, Drusano GL, Bertino JS, Jr. Optimizing aminoglycoside 248 therapy for nosocomial pneumonia caused by gram-negative bacteria. Antimicrobial Agents 249 and Chemotherapy 1999;43:623-9. 250 9. Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, Nightingale CH, Ross JW, Quintiliani R. 251 Experience with a once-daily aminoglycoside program administered to 2,184 adult patients. 252 Antimicrob Agents Chemother 1995;39:650-5. 253 10. Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical response to aminoglycoside therapy: 254 importance of the ratio of peak concentration to minimal inhibitory concentration. The 255 Journal of infectious diseases 1987;155:93-9. 256 11. Zelenitsky SA, Harding GK, Sun S, Ubhi K, Ariano RE. Treatment and outcome of 257 Pseudomonas aeruginosa bacteraemia: an antibiotic pharmacodynamic analysis. The 258

9

Journal of antimicrobial chemotherapy 2003;52:668-74. 259 12. Mouton JW, Jacobs N, Tiddens H, Horrevorts AM. Pharmacodynamics of 260 tobramycin in patients with cystic fibrosis. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:123-7. 261 13. Moore RD, Smith CR, Lietman PS. The association of aminoglycoside plasma levels 262 with mortality in patients with gram-negative bacteremia. The Journal of infectious 263 diseases 1984;149:443-8. 264 14. Drusano GL, Ambrose PG, Bhavnani SM, Bertino JS, Nafziger AN, Louie A. Back 265 to the future: using aminoglycosides again and how to dose them optimally. Clin Infect Dis 266 2007;45:753-60. 267 15. Smith PF, Ballow CH, Booker BM, Forrest A, Schentag JJ. Pharmacokinetics and 268 pharmacodynamics of aztreonam and tobramycin in hospitalized patients. Clin Ther 269 2001;23:1231-44. 270 16. Carapetis JR, Jaquiery AL, Buttery JP, et al. Randomized, controlled trial 271 comparing once daily and three times daily gentamicin in children with urinary tract 272 infections. The Pediatric infectious disease journal 2001;20:240-6. 273 17. Contopoulos-Ioannidis DG, Giotis ND, Baliatsa DV, Ioannidis JP. 274 Extended-interval aminoglycoside administration for children: a meta-analysis. Pediatrics 275 2004;114:e111-8. 276 18. Dupuis LL, Sung L, Taylor T, et al. Tobramycin pharmacokinetics in children with 277 febrile neutropenia undergoing stem cell transplantation: once-daily versus thrice-daily 278 administration. Pharmacotherapy 2004;24:564-73. 279 19. Kraus DM, Pai MP, Rodvold KA. Efficacy and tolerability of extended-interval 280 aminoglycoside administration in pediatric patients. Paediatr Drugs 2002;4:469-84. 281 20. Miron D. Once daily dosing of gentamicin in infants and children. Pediatr Infect 282 Dis J 2001;20:1169-73. 283 21. Rao SC, Srinivasjois R, Hagan R, Ahmed M. One dose per day compared to 284 multiple doses per day of gentamicin for treatment of suspected or proven sepsis in neonates. 285 Cochrane Database Syst Rev 2011:CD005091. 286 22. Sung L, Dupuis LL, Bliss B, et al. Randomized controlled trial of once- versus 287 thrice-daily tobramycin in febrile neutropenic children undergoing stem cell transplantation. 288 J Natl Cancer Inst 2003;95:1869-77. 289 23. Trujillo H, Robledo J, Robledo C, et al. Single daily dose amikacin in paediatric 290 patients with severe gram-negative infections. J Antimicrob Chemother 1991;27 Suppl 291 C:141-7. 292 24. Vic P, Ategbo S, Turck D, et al. Efficacy, tolerance, and pharmacokinetics of once 293 daily tobramycin for pseudomonas exacerbations in cystic fibrosis. Arch Dis Child 294

10

1998;78:536-9. 295 25. Yamamoto T, Yasuno N, Katada S, et al. Proposal of a pharmacokinetically 296 optimized dosage regimen of antibiotics in patients receiving continuous hemodiafiltration. 297 Antimicrob Agents Chemother 2011;55:5804-12. 298 26. Streetman DS, Nafziger AN, Destache CJ, Bertino AS, Jr. Individualized 299 pharmacokinetic monitoring results in less aminoglycoside-associated nephrotoxicity and 300 fewer associated costs. Pharmacotherapy 2001;21:443-51. 301 27. Ariano RE, Zelenitsky SA, Kassum DA. Aminoglycoside-induced vestibular injury: 302 maintaining a sense of balance. Ann Pharmacother 2008;42:1282-9. 303 28. Black FO, Pesznecker S, Stallings V. Permanent gentamicin vestibulotoxicity. Otol 304 Neurotol 2004;25:559-69. 305 29. Ahmed RM, Hannigan IP, MacDougall HG, Chan RC, Halmagyi GM. Gentamicin 306 ototoxicity: a 23-year selected case series of 103 patients. Med J Aust 2012;196:701-4. 307 30. Vandebona H, Mitchell P, Manwaring N, et al. Prevalence of mitochondrial 308 1555A-->G mutation in adults of European descent. N Engl J Med 2009;360:642-4. 309 31. Stratford BC, Dixson S, Cobcroft AJ. Serum levels of gentamicin and tobramycin 310 after slow intravenous bolus injection. Lancet 1974;1:378-9. 311 32. Zaske DE, Cipolle RJ, Rotschafer JC, Solem LD, Mosier NR, Strate RG. 312 Gentamicin pharmacokinetics in 1,640 patients: method for control of serum concentrations. 313 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1982;21:407-11. 314 33. Picard W, Bazin F, Clouzeau B, et al. The Nephrotoxicity of Aminoglycosides in 315 Patients with Severe Sepsis or Septic Shock: A Propensity Based Study. Antimicrob Agents 316 Chemother 2014. 317 34. Maller R, Ahrne H, Holmen C, Lausen I, Nilsson LE, Smedjegard J. Once- versus 318 twice-daily amikacin regimen: efficacy and safety in systemic gram-negative infections. 319 Scandinavian Amikacin Once Daily Study Group. The Journal of antimicrobial 320 chemotherapy 1993;31:939-48. 321 35. Nezic L, Derungs A, Bruggisser M, Tschudin-Sutter S, Krahenbuhl S, Haschke M. 322 Therapeutic drug monitoring of once daily aminoglycoside dosing: comparison of two 323 methods and investigation of the optimal blood sampling strategy. Eur J Clin Pharmacol 324 2014;70:829-37. 325 36. Xuan D, Nicolau DP, Nightingale CH. Population pharmacokinetics of gentamicin 326 in hospitalized patients receiving once-daily dosing. Int J Antimicrob Agents 2004;23:291-5. 327 37. Xuan D, Lu JF, Nicolau DP, Nightingale CH. Population pharmacokinetics of 328 tobramycin in hospitalized patients receiving once-daily dosing regimen. Int J Antimicrob 329 Agents 2000;15:185-91. 330

11

38. Gyselynck AM, Forrey A, Cutler R. Pharmacokinetics of gentamicin: distribution 331 and plasma and renal clearance. J Infect Dis 1971;124 Suppl:S70-6. 332 39. Plantier J, Forrey AW, O'Neill MA, Blair AD, Christopher TG, Cutler RE. 333 Pharmacokinetics of amikacin in patients with normal or impaired renal function: 334 radioenzymatic acetylation assay. J Infect Dis 1976;134 SUPPL:S323-30. 335 40. Labovitz E, Levison ME, Kaye D. Single-dose daily gentamicin therapy in urinary 336 tract infection. Antimicrob Agents Chemother 1974;6:465-70. 337 41. Okada K, Kawamura N, Ohkoshi M, Oda T, Ikeda N, Nemoto S. [Studies on 338 tobramycin by the intravenous drip infusion method]. Jpn J Antibiot 1984;37:605-14. 339 42. Ali MZ, Goetz MB. A meta-analysis of the relative efficacy and toxicity of single 340 daily dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clin Infect Dis 341 1997;24:796-809. 342 43. de Hoog M, Mouton JW, Schoemaker RC, Verduin CM, van den Anker JN. 343 Extended-interval dosing of tobramycin in neonates: implications for therapeutic drug 344 monitoring. Clin Pharmacol Ther 2002;71:349-58. 345 44. Heilbron DC, Holliday MA, al-Dahwi A, Kogan BA. Expressing glomerular 346 filtration rate in children. Pediatr Nephrol 1991;5:5-11. 347 45. Iwai N, Sasaki A, Taneda Y, et al. [Pharmacokinetics in neonates and infants 348 following administration of amikacin]. Jpn J Antibiot 1987;40:1157-75. 349 46. Lulic-Botica M, Sheer T, Edwards D, Thomas RL, Natarajan G. Impact of 350 small-for-gestational age (SGA) status on gentamicin pharmacokinetics in neonates. J Clin 351 Pharmacol 2014;54:39-45. 352 47. Quaggin SE, Kreidberg J. Embriology of the kidneys. In: Taal MA, Chertow GM, 353 Marsden PA, Skorecki K, Yu ASL, Brenner BM, eds. Brenner and Rector's The Kidney. 9th 354 ed. Philadelphia: Saunders; 2011. 355 48. Tayman C, Rayyan M, Allegaert K. Neonatal pharmacology: extensive 356 interindividual variability despite limited size. J Pediatr Pharmacol Ther 2011;16:170-84. 357 49. Vucicevic K, Rakonjac Z, Miljkovic B, Jankovic B, Prostran M. Pharmacokinetic 358 variability of amikacin after once-daily and twice-daily dosing regimen in full-term neonates. 359 J Pharmacol Sci 2014;124:138-43. 360 50. Kiatchoosakun P, Kosalaraksa P, Jirapradittha J, Taksaphan S, Tassniyom S. 361 Once-daily gentamicin dosing of 4 Mg/Kg/dose in neonates. J Med Assoc Thai 2005;88:934-8. 362 51. Anaizi N. Once-daily dosing of aminoglycosides. A consensus document. Int J Clin 363 Pharmacol Ther 1997;35:223-6. 364 52. Bailey TC, Little JR, Littenberg B, Reichley RM, Dunagan WC. A meta-analysis of 365 extended-interval dosing versus multiple daily dosing of aminoglycosides. Clinical infectious 366

12

diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America 367 1997;24:786-95. 368 53. Gilbert B, Robbins P, Livornese LL, Jr. Use of antibacterial agents in renal failure. 369 Med Clin North Am 2011;95:677-702, vii. 370 54. Gilbert DN. The Sanford guide to antimicrobial therapy 2011. Sperryville, VA: 371 Antimicrobial Therapy, Inc.; 2011. 372 55. Wallace AW, Jones M, Bertino JS, Jr. Evaluation of four once-daily aminoglycoside 373 dosing nomograms. Pharmacotherapy 2002;22:1077-83. 374 56. Buijk SE, Mouton JW, Gyssens IC, Verbrugh HA, Bruining HA. Experience with a 375 once-daily dosing program of aminoglycosides in critically ill patients. Intensive Care Med 376 2002;28:936-42. 377 57. Heintz BH, Matzke GR, Dager WE. Antimicrobial dosing concepts and 378 recommendations for critically ill adult patients receiving continuous renal replacement 379 therapy or intermittent hemodialysis. Pharmacotherapy 2009;29:562-77. 380 58. Sowinski KM, Magner SJ, Lucksiri A, Scott MK, Hamburger RJ, Mueller BA. 381 Influence of hemodialysis on gentamicin pharmacokinetics, removal during hemodialysis, 382 and recommended dosing. Clin J Am Soc Nephrol 2008;3:355-61. 383 59. O'Shea S, Duffull S, Johnson DW. Aminoglycosides in hemodialysis patients: is the 384 current practice of post dialysis dosing appropriate? Semin Dial 2009;22:225-30. 385 60. Veinstein A, Venisse N, Badin J, Pinsard M, Robert R, Dupuis A. Gentamicin in 386 hemodialyzed critical care patients: early dialysis after administration of a high dose should 387 be considered. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:977-82. 388 61. Palevsky PM. Intensity of continuous renal replacement therapy in acute kidney 389 injury. Semin Dial 2009;22:151-4. 390 62. Sherwin CM, Svahn S, Van der Linden A, Broadbent RS, Medlicott NJ, Reith DM. 391 Individualised dosing of amikacin in neonates: a pharmacokinetic/pharmacodynamic 392 analysis. Eur J Clin Pharmacol 2009;65:705-13. 393 63. Hoff DS, Wilcox RA, Tollefson LM, Lipnik PG, Commers AR, Liu M. 394 Pharmacokinetic outcomes of a simplified, weight-based, extended-interval gentamicin 395 dosing protocol in critically ill neonates. Pharmacotherapy 2009;29:1297-305. 396 64. Touw DJ, Westerman EM, Sprij AJ. Therapeutic drug monitoring of 397 aminoglycosides in neonates. Clin Pharmacokinet 2009;48:71-88. 398 399

13

Ⅴ-4．アルベカシン

Executive summary

1. TDM の適応

a. ABKによる MRSA感染症治療を行う場合、治療効果ならびに有害事象予防目的

で TDM を行うことを推奨する。なお他のアミノグリコシド系薬と同様に TDM

の適応に予定使用日数の制限は付けない 1-4（C1-Ⅲ）。

2. PK-PD

a. 臨床効果および細菌学的効果は、ピーク濃度（Cpeak）/最小発育阻止濃度（MIC）

と相関する 1-5（C1-Ⅲ）。

b. 腎毒性はトラフ値と相関する 2,3（C1-Ⅲ）。

3. TDM の方法

a. Cpeakとトラフ値を測定する（B-Ⅱ）1-5。

b. Cpeakは組織分布が完了した時点における血中濃度とし、点滴開始 1時間後（30

分で投与した場合、終了 30分後）に採血を行う。トラフ値は投与前 30分以

内に採血を実施する（C1-Ⅲ）。

c. バンコマイシンやテイコプラニンなどよりも早期に定常状態に達するため、

初回 TDMは 2回目投与時に実施する（C1-Ⅲ）。ただし 1回目投与から少なく

とも 16時間経過していること（クレアチニンクリアランス, CLcr≧60ml/min）。

d. 腎機能低下時など目標 Cpeakが設定されていない投与設計を行った場合は、ル

ーチンの Cpeak測定は不要である（C2-Ⅲ）。

e. 初回 TDM実施後は少なくとも 1週間に 1回の TDMを推奨する。ただし、以下

の場合ではより頻回の測定が必要になる：TDMにより投与計画変更、腎機能

低下または不安定、腎障害ハイリスク、血行動態不安定 5-7(C1-Ⅲ)。

4. TDM の目標値

a.臨床効果と Cpeak/MIC≧8 が相関し、目標 Cpeak は 15-20μg/mL が推奨される

1,3-5,8-10（C1-Ⅲ）。

b. 腎機能障害の観点からトラフ値は 1μg/mL未満とする 1,3-5（C1-Ⅲ）。

5. 初期投与設計（投与方法；投与量、投与間隔）

a. 有効性と安全性の観点から 1日 1回投与を推奨する 2,4,5,11（B-Ⅱ）。

b. 初期投与量：目標血中濃度を達成するためには 5.5－6.0 mg/kg が必要であ

る。しかしその安全性に関する成績は限られている 8-10（C1-Ⅲ）。

c. 実測体重に基づいて投与設計を行う。ただし理想体重から ≧20%超える症例

では補正体重（adjusted body weight）を用いる（B-Ⅱ）。

補正体重(kg) ＝ 理想体重＋[0.4×（実測体重 － 理想体重）]

6. 小児（新生児を除く）

a. 4-6 mg/kg 1 日 1 回投与が承認されている。しかし目標血中濃度を達成する

ためには成人と同様な投与が必要であるが、その臨床的検討は少ない 4

（unresolved issue）。

7. 特殊病態

a. 腎機能低下時：腎機能低下時における ABKの投与法についての報告は少ない。

しかし他の抗菌薬が使用できない場合は、GM/TOBで推奨されている投与設計

を参考とする（unresolved issue）。

b. 血液透析 (HD) 、持続的血液濾過透析（CHDF）

1) HD、CHDF時における ABKの投与法についての報告は少ない。しかし他の抗

菌薬が使用できない場合は、GM/TOB で推奨されている投与設計を参考とす

る（unresolved issue）。

8．薬物間相互作用

特記すべきことはない。

9．血中濃度測定法

ラテックス凝集免疫比濁法による体外診断用医薬品が供給されている。臨床

上大きな問題となることは少ないと考えられるが、以下の点では注意を要する。

a. 検体中に他のアミノグリコシドが共存していると、交差反応を認め定量値が

偽高値となることがある 12。

b. 検体中に高濃度のβラクタム系薬が共存しているとアミノグリコシド系薬

が分解するため、採血後直ちに測定するか冷凍保存する 13-15。

参考文献

1. 谷風尚子, 小松方, 島川宏一, 山本育由. メチシリン耐性黄色ブドウ球菌

肺炎に対する硫酸アルベカシン治療における PK/PD 解析の臨床的有用性.

日本化学療法学会雑誌. 2004; 52: 469-73.

2. 小林昌宏, 斉京明子, 相馬一亥, 矢後和夫, 砂川慶介. PK/PD解析に基づく

arbekacinの至適投与法. 日本化学療法学会雑誌. 2006; 54: 18-24.

3. Sato R, Tanigawara Y, Kaku M, Aikawa N, Shimizu K.

Pharmacokinetic-pharmacodynamic relationship of arbekacin for

treatment of patients infected with methicillin-resistant

Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50: 3763-9.

4. 河野仁, 谷川原祐介. 硫酸アルベカシンの薬物血中濃度モニタリング施行

患者に対する特定使用成績調査. TDM研究. 2010; 27: 55-71.

5. 相川直樹, 茂 河, 賀来満夫, 彰 渡, 山口恵三, 谷川原祐介. MRSA 感染患

者に対する arbekacin200mg1日 1回投与の治療効果. 日本化学療法学会雑誌.

2008; 56: 299-312.

6. Tanigawara Y, Sato R, Morita K, Kaku M, Aikawa N, Shimizu K. Population

pharmacokinetics of Arbekacin in patients infected with

methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrob Agents

Chemother. 2006; 50: 3754-62.

7. 池田桂子, 池田智絵, 加藤克洋, 冨山直樹, 松野純男, 松山賢治, 岡村昇,

医療薬学, アルベカシン硫酸塩のピーク値に影響を与える因子. 2009；

35(10)：701-705.

8. 木村利美, 砂川慶介, 戸塚恭一, 松本哲哉, 花木秀明, 相馬一亥 他. 硫

酸アルベカシンの至適血中ピーク濃度を達成するための用量設定試験. 日

本化学療法学会雑誌. 2011; 59: 597-604.

9. Yamamoto Y, Izumikawa K, Hashiguchi K, Fukuda Y, Kobayashi T, Kondo A,

Inoue Y, Morinaga Y, Nakamura S, Imamura Y, Miyazaki T, Kakeya H,

Yanagihara K, Kohno S. The efficacy and safety of high-dose arbekacin

sulfate therapy (once-daily treatment) in patients with MRSA infection.

J Infect Chemother. 2012; 18: 241-6.

10. Matsumoto T, Hanaki H, Kimura T, Nemoto M, Higashihara M, Yokota H, Oda

S, Akiyama N, Miyao N, Yoshida M, Yukioka T, Soma K, Ohyashiki K, Suzuki

Y, Arai T, Ikegami K, Ichiwata T, Otsuka Y, Kobayashi M, Totsuka K,

Sunakawa K; ABK Dose Finding Study Group. Clinical efficacy and safety of

arbekacin sulfate in patients with MRSA sepsis or pneumonia: a

multi-institutional study. J Infect Chemother. 2013;19:128-37.

11. 佐藤信雄, 三浦有紀, 三富奈由, 林 宏行, 鈴木尚, 芝崎茂樹 他. 母集

団薬物動態解析による硫酸アルベカシンの成人患者における 1日 1回投与法

の有用性検討. TDM研究. 2010; 27: 98-110.

12. 体外診断用医薬品ナノピア®TDM アルベカシン添付文書, 積水メディカル株

式会社, 2013年 11月改訂（第 2版）.

13. Farchione LA. Inactivation of aminoglycosides by penicillins. J

Antimicrob Chemother. 1981; 8 Suppl A: 27-36.

14. Fuchs PC, Stickel S, Anderson PH, Barry AL, Shilling S. In vitro

inactivation of aminoglycosides by sulbactam, other beta-lactams, and

sulbactam-beta-lactam combinations. Antimicrob Agents Chemother.

1991; 35: 182-4.

15. Pickering LK, Gearhart P. Effect of time and concentration upon

interaction between gentamicin, tobramycin, Netilmicin, or amikacin

and carbenicillin or ticarcillin. Antimicrob Agents Chemother. 1979;

15: 592-6.

1

Ⅴ-5．ボリコナゾール

1．TDMの適応

a. 臨床効果が乏しい場合、また毒性が認められた場合は TDM実施を推奨する 1-8

（B-Ⅱ）。

b. 侵襲性肺アスペルギルス症など重症真菌感染症治療を行う場合は TDM を考

慮する 3（C1-Ⅲ）。

c. 視覚障害の有害事象は血中濃度上昇と関連性が報告されている。一過性の場

合が多いが、視覚障害発生時には TDMを考慮する 8-10（C1-Ⅲ）。

d. ボリコナゾール（VRCZ）の代謝酵素である Cytochrome P450 (CYP)の分子種

の活性に、個体差、人種差がある。CYPにより代謝される薬剤と併用する場

合には、併用薬剤の血中濃度の変化が問題となる場合と、VRCZ 自身の血中

濃度が変化する場合があり、後者においては VRCZ の TDM による評価を行う11（B-Ⅱ）。

e. 深在性真菌症の予防として VRCZ 投与を受けた移植レシピエントでは TDM を

実施する 2, 12, 13（C1-Ⅲ）。

f. 小児では一般に年齢によるクリアランスの差が大きく、TDMによる評価が必

要である 14-19（C1-Ⅲ）。

2．PK-PD

a. 治療効果を示す PK-PD パラメータは遊離型 area under the plasma

concentration time curve（AUC）/最小発育阻止濃度（MIC）と考えられて

いる 20, 21（C1-Ⅲ）。

b. トラフ濃度/MICは代替指標となるが、臨床的にはこれが用いられることが多

い 20, 22（B-Ⅱ）。

c. 経口投与の bioavailabilityは高いが、必ずしも注射薬と同等な PKではな

い。静注薬からの step downまたは switch療法の場合は TDMを考慮する。23。

d. CYP2C19 の遺伝子多型により代謝能欠損あるいは低下している poor

metabolizer（PM）は血中濃度異常高値の原因となり、毒性の主要な決定因

子の 1つである。PMの発現頻度はアジア人で高い 24-28。

3．TDMの方法

a. 通常投与では 5-7日目に定常状態に達するため、採血はその時点で行う 29, 30

（B-Ⅱ）。最近ではより早期に定常状態に達するとの報告も多い 76,77。

b. トラフ値を測定する（B-Ⅱ）。AUCの算出を目的としたルーチンのピーク濃度

（Cpeak）測定は推奨しない 7, 8, 18, 19, 31（C2-Ⅲ）。

4．TDMの目標値

2

a. 有効性の面から目標トラフ値を≧1-2 µg/mLとする 1-6, 8（B-Ⅱ）。

b. 安全性の面からトラフ値が≧4-5 µg/mL の場合に肝障害に注意する 1, 4, 5, 8,

32-36,78（B-Ⅱ）。

c. 予想外の異常値や、投与量を変更した場合、VRCZは非線形の薬物動態を示す

ため、特に血中濃度の確認が必要となる 29, 37（B-Ⅱ）。

d. 経口投与時は、患者の服薬遵守状況や服用時期などを把握した上で、TDM を

行いデータの評価を行う 38, 39（C1-Ⅲ）。

5．初期投与設計（投与方法；投与量、投与間隔）

a. 投与設計を表１に示す 23, 40（B-Ⅱ）。

b. 経口薬の固定用量では、肥満患者の場合、血中濃度は低くなるため、体重あ

たりの用量 (注射薬に準ずる)で設定設計を行う（B-Ⅱ）79-82

c. 病的肥満患者では補正体重を用いた用量設定を考慮する 79,80

表 1. VRCZ の投与設計

ボリコナゾール（VRCZ）の用法・用量 ボリコナゾール 200 ㎎静

注用

ボリコナゾール

50mg・200mg 錠

ボリコナゾール 2800 ㎎

ドライシロップ

成人（体重 40kg 以上） 通常、VRCZ として初日

は 1 回 6mg/kg を 1 日 2

回、2 日目以降は 1 回

3mg/kg 又は 4mg/kg を 1

日 2 回点滴静注する。

通常、VRCZ として初日は 1 回 300 ㎎を 1 日 2 回、2日目以

降は 1 日 1 回 150 ㎎又は 1 回 200 ㎎を 1 日 2 回食間に投

与する。なお、症状に応じて又は効果不十分の場合には増

量できるが、初日投与量の上限は 400 ㎎ 1 日 2 回、2 日目

以降の投与量の上限は 1 回 300 ㎎ 1 日 2 回までとする。

成人（体重 40kg 未満）

通常、VRCZ として初日は 1 回 150 ㎎を 1 日 2 回、2日目以

降は 1 日 1 回 100 ㎎を 1 日 2 回食間に投与する。なお、症

状に応じて又は効果不十分の場合には 2 日目以降の投与

量を 1 回 150 ㎎ 1 日 2 回まで増量できる。

6．特殊病態、小児

a. 腎機能低下時：経口 VRCZ の腎臓を介する排泄量は極めて少ないことから用

量調整の必要はない。しかし、注射薬は可溶化剤として添加されているスル

ホブチルエーテルβ-シクロデキストリンナトリウム（SBECD）が蓄積するこ

とから、糸球体濾過速度 30 mL/min未満の患者では、VRCZの静脈内投与は原

則禁忌である 40（B-Ⅱ）。

b. 透析：VRCZの用量調整は行わなくてもよい。ただし SBECDの蓄積の報告もあ

り、意識レベル、血行動態の安定性、皮膚反応及び肝機能検査値など全身状

態を観察する必要がある 41-43（C1-Ⅲ）。

c. 肝機能低下時

1) 軽度の肝機能低下患者（Child-Pugh分類クラス A及び B）では、投与 初

3

日は通常の初日投与量（負荷投与量）とし、2 日目以降は通常の維持投与量

の半量とする 44（B-Ⅱ）。

2) 重度の肝機能低下のある患者（Child-Pugh分類クラスCの肝硬変に相当）

での薬物動態、安全性は検討されていないため、重度肝機能低下のある患者

への本剤投与の際は、定期的に検査を行うなど観察を十分に行う 45

（unresolved issue）。

d. 小児

1) 成人と比較すると肝でのクリアランスが大きいため、成人用量だと血中

濃度が低下する可能性がある 15, 16, 18, 46, 47。それを考慮し、小児における投

与設計を表 2 に示す（B-Ⅱ）。この投与設計で成人と同様の AUC が得られる

ことが確認されている 83（B-Ⅱ）。

2) 効果や忍容性により、投与量の増減を行うが、患者の状態を十分に観察

し、表 2の勧告に従い調節を行う（C1-Ⅲ）14, 18, 48, 49。

3) 経口投与する場合、bioavailability は成人より低率となるため、より

効果的な薬剤投与設計の観点から、小児では注射薬からの投与が望ましい

（C1-Ⅲ）17,83-85。

表 2. 小児における投与設計

ボリコナゾール（VRCZ）の用法・用量 ボリコナゾール 200 ㎎静注用 ボリコナゾール

50mg・200mg 錠

ボリコナゾール 2800 ㎎

ドライシロップ

小児（2歳以上12歳未満および12歳以

上で体重 50kg 未満）

通常、VRCZ として初日は 1 回

9mg/kg を 1日 2回、2 日目以降

は 1 回 8mg/kg を 1 日 2 回点滴

静注する。なお、効果不十分の

場合には 1mg/kg ずつ増量し、

忍容性が不十分の場合には

1mg/kg ずつ減量する。

VRCZ 注射剤による治療後、通常、VRCZ として 1

回9mg/kgを1日2回食間に経口投与する。なお、

効果不十分の場合には1mg/kgずつ増量し、忍容

性が不十分の場合には 1mg/kgずつ減量する（最

大投与量として 350 ㎎を用いた場合は 50mg ずつ

減量する）。ただし、1 回 350mg 1 日 2 回を上限と

する。

小児（12 歳以上で体重 50kg 以上）

通常、VRCZ として初日は 1 回

6mg/kg を 1日 2回、2 日目以降

は 1回 3mg/kg又は 4mg/kgを 1

日 2 回点滴静注する。

VRCZ 注射剤による治療後、通常、VRCZ として 1

回 200mg を 1 日 2 回食間に経口投与する。なお、

効果不十分の場合には 1 回 300mg 1 日 2 回まで

増量できる。

4

7．薬物間相互作用 a. CYP2C19、2C9、および 3A4 の阻害作用を有していることから、これらの

代謝酵素で代謝される薬剤との併用には十分注意が必要である 11, 24, 50, 51（B-Ⅱ）。主な相互作用を表 3 に示す。

b. カルシニューリン阻害薬との併用時には、カルシニューリン阻害薬の血中濃

度が 2-3 倍上昇することを考慮する 52-55（B-Ⅱ）。

表 3-1. ボリコナゾールとの併用により血中濃度が上昇する（またはその可能性

がある）薬物（文献 86 引用，一部改変）

問題となる併用薬剤名

影響を受ける CYP

2C9 2C19 3A4

併用禁忌 抗結核薬

リファブチン ○

抗 HIV 薬

エファビレンツ 56) ○

抗精神病薬

ピモジド ○

抗不整脈薬

キニジン硫酸塩水和物 ○

片頭痛・慢性頭痛治療薬，麦角アルカロイド

エルゴタミン ○

睡眠薬（ベンゾジアゼピン系）

トリアゾラム＊ ○

併用注意 抗てんかん薬（ヒダントイン系）

フェニトイン ○

抗 HIV 薬，プロテアーゼ阻害薬（インジナビルを除く）．

サキナビルメシル酸塩，アンプレナビル，ネルフィナビルメシル酸塩 ○

抗 HIV 薬，非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬

デラビルジンメシル酸塩 ○

免疫抑制薬

シクロスポリン 52,54,55,58)，タクロリムス水和物 52-55)，エベロリムス

AUC 上昇比：エベロリムス（14.5 倍）＞タクロリムス（3.2 倍）＞シクロスポリン（1.7 倍）

○

抗血栓薬

ワルファリンカリウム ○

プロトンポンプ阻害薬 ○ ○

5

オメプラゾール 50)

抗てんかん薬・麻酔薬（ベンゾジアゼピン系）

ミダゾラム 59) ○

高脂血症治療薬

HMG-CoA 還元酵素阻害薬

AUC 上昇比：シンバスタチン（＞20 倍）＞アトルバスタチン（3.0 倍）＞フルバスタチン（2.2 倍）

＞プラバスタチン（1.5 倍）＞ロスバスタチン（1.1 倍）

○

抗不安薬（ベンゾジアゼピン系）

ジアゼパム 60) ○ ○

睡眠薬（非ベンゾジアゼピン系）

ゾルピデム 61) ○ ○

糖尿病治療薬，スルホニル尿素系血糖降下薬

トルブタミド ○

抗悪性腫瘍薬，ビンカアルカロイド系薬

ビンクリスチン硫酸塩

ビンブラスチン硫酸塩

○

オピオイド

オキシコドン 62)，フェンタニル 63)，メサドン塩酸塩 ○

鎮痛薬

イブプロフェン 64)，ジクロフェナク 65) ○

月経困難症，経口避妊薬

ノルエチステロン・エチニルエストラジオール ○

海外報告 抗悪性腫瘍薬

シロリムス 55,68) ○

＊睡眠導入薬の AUC上昇比：トリアゾラム（11.3倍）＞ブロチゾラム（6.0倍）＞ゾピクロン（1.8倍）＞ゾルピデ

ム（1.5倍）＞リルマザホン（1.4倍）＞ロルメタゼパム（1.0倍）

VRCZは，肝代謝酵素 CYP2C19，2C9，3A4で代謝されると同時にその阻害作用

も有する。特に CYP3A4に対する阻害作用が強い。上記薬剤は VRCZとの併用で

CYPによる代謝が阻害され血中濃度が増加する（またはその可能性がある）。と

くに CYP3A4による代謝への依存度の高い薬剤では，その影響が大きくなること

が予想される。アゾール系抗真菌薬を経口投与した際の CYP3A4阻害率の強さは，

VRCZ（0.98）≧イトラコナゾール（0.95）≧ミコナゾール（0.9程度）＞フルコ

ナゾール（0.79）で，アゾール系抗真菌薬の中でも VRCZが最も強い。

表 3-2．併用によりボリコナゾールの血中濃度が低下する（またはその可能性が

6

ある）薬物（文献 86引用，一部改変）

問題となる併用薬剤名

影響を受ける CYP

2C9 2C19 3A4

併用禁忌 抗結核薬

リファンピシ，リファブチン ○

抗 HIV 薬

エファビレンツ 56)，リトナビル 24,57) ○ ○

抗てんかん薬

カルバマゼピン ○

睡眠薬（バルビツール酸系）

バルビタール ○

抗てんかん薬（バルビツール酸系）

フェノバルビタール ○

併用注意 抗てんかん薬（ヒダントイン系）

フェニトイン 51) ○

抗 HIV 薬，非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬

デラビルジンメシル酸塩 11) ○

健康食品・サプリメント

セイヨウオトギリソウ （セント・ジョーンズ・ワート）66,67) ○ ○ ○

上記の薬剤は，VRCZの代謝酵素である CYPを誘導するため，VRCZの血中濃度

が低下する（またはその可能性がある）。特に，CYP3A4の誘導能を表すパラメー

タが報告されており，併用する薬剤によっては，VRCZ の血中濃度がかなり低下

する。

表 3-3. 併用によりボリコナゾールの血中濃度が上昇する（またはその可能性が

ある）薬物（文献 86引用，一部改変）

問題となる併用薬剤名

影響を受ける CYP

2C9 2C19 3A4

併用注意

抗 HIV 薬，HIV プロテアーゼ阻害薬（インジナビルを除く）．

サキナビルメシル酸塩，アンプレナビル，ネルフィナビルメシル酸塩 ○

抗 HIV 薬，非ヌクレオシド逆転写酵素阻害薬

デラビルジンメシル酸塩 11) ○

月経困難症，経口避妊薬

ノルエチステロン・エチニルエストラジオール ○

7

上記の薬剤は，VRCZの代謝酵素である CYPを阻害するため，VRCZの血中濃度

が上昇する（またはその可能性がある）。

表 3-4．併用してもボリコナゾールの血中濃度に変化がないとされる薬物

問題となる併用薬剤名

影響を受ける CYP

2C9 2C19 3A4

海外報告 ジゴキシン、シメチジン、ラニチジン 69,70)

8．血中濃度測定法 測定には高速液体クロマトグラフィ（HPLC）法が推奨され、測定に影響を与

える因子の報告はない 56-75（B-Ⅲ）。

8

参考文献 1. Ueda K, Nannya Y, Kumano K, Hangaishi A, Takahashi T, Imai Y, et

al. Monitoring trough concentration of voriconazole is important to ensure successful antifungal therapy and to avoid hepatic damage in patients with hematological disorders. Int J Hematol. 2009; 89: 592-9.

2. Trifilio S, Singhal S, Williams S, Frankfurt O, Gordon L, Evens A, et al. Breakthrough fungal infections after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in patients on prophylactic voriconazole. Bone Marrow Transplant. 2007; 40: 451-6.

3. Smith J, Safdar N, Knasinski V, Simmons W, Bhavnani SM, Ambrose PG, et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50: 1570-2.

4. Pascual A, Calandra T, Bolay S, Buclin T, Bille J, Marchetti O. Voriconazole therapeutic drug monitoring in patients with invasive mycoses improves efficacy and safety outcomes. Clin Infect Dis. 2008; 46: 201-11.

5. Okuda T, Okuda A, Watanabe N, Takao M, Takayanagi K. Retrospective serological tests for determining the optimal blood concentration of voriconazole for treating fungal infection. Yakugaku Zasshi. 2008; 128: 1811-8.(Japanese)

6. Miyakis S, van Hal SJ, Ray J, Marriott D. Voriconazole concentrations and outcome of invasive fungal infections. Clin Microbiol Infect. 2010; 16: 927-33.

7. Kuo IF, Ensom MHH. Role of therapeutic drug monitoring of voriconazole in the treatment of invasive fungal infections. Can J Hosp Pharm. 2009; 62: 469-82.

8. Hamada Y, Seto Y, Yago K, Kuroyama M. Investigation and threshold of optimum blood concentration of voriconazole: a descriptive statistical meta-analysis. J Infect Chemother. 2012 Jan 11. [Epub ahead of print]

9. Tan K, Brayshaw N, Tomaszewski K, Troke P, Wood N. Investigation of the potential relationships between plasma voriconazole concentrations and visual adverse events or liver function test abnormalities. J Clin Pharmacol. 2006; 46: 235-43.

10. Imhof A, Schaer DJ, Schanz U, Schwarz U. Neurological adverse events to voriconazole: evidence for therapeutic drug monitoring. Swiss Med Wkly. 2006; 136: 739-42.

9

11. Kakuda TN, Van Solingen-Ristea R, Aharchi F, De Smedt G, Witek J, Nijs S, et al. Pharmacokinetics and Short-Term Safety of Etravirine in Combination With Fluconazole or Voriconazole in HIV-Negative Volunteers. J Clin Pharmacol. 2012 Feb 10. [Epub ahead of print]

12. Trifilio SM, Yarnold PR, Scheetz MH, Pi J, Pennick G, Mehta J. Serial plasma voriconazole concentrations after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53: 1793-6.

13. Trifilio S, Pennick G, Pi J, Zook J, Golf M, Kaniecki K, et al. Monitoring plasma voriconazole levels may be necessary to avoid subtherapeutic levels in hematopoietic stem cell transplant recipients. Cancer. 2007; 109: 1532-5.

14. Yanni SB, Annaert PP, Augustijns P, Ibrahim JG, Benjamin DK, Jr., Thakker DR. In vitro hepatic metabolism explains higher clearance of voriconazole in children versus adults: role of CYP2C19 and flavin-containing monooxygenase 3. Drug Metab Dispos. 2010; 38: 25-31.

15. Neely M, Rushing T, Kovacs A, Jelliffe R, Hoffman J. Voriconazole pharmacokinetics and pharmacodynamics in children. Clin Infect Dis. 2010; 50: 27-36.

16. Michael C, Bierbach U, Frenzel K, Lange T, Basara N, Niederwieser D, et al. Voriconazole pharmacokinetics and safety in immunocompromised children compared to adult patients. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54: 3225-32.

17. Karlsson MO, Lutsar I, Milligan PA. Population pharmacokinetic analysis of voriconazole plasma concentration data from pediatric studies. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53: 935-44.

18. Driscoll TA, Yu LC, Frangoul H, Krance RA, Nemecek E, Blumer J, et al. Comparison of pharmacokinetics and safety of voriconazole intravenous-to-oral switch in immunocompromised children and healthy adults. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55: 5770-9.

19. Driscoll TA, Frangoul H, Nemecek ER, Murphey DK, Yu LC, Blumer J, et al. Comparison of pharmacokinetics and safety of voriconazole intravenous-to-oral switch in immunocompromised adolescents and healthy adults. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55: 5780-9.

20. Andes D, Marchillo K, Stamstad T, Conklin R. In vivo pharmacokinetics and pharmacodynamics of a new triazole, voriconazole, in a murine candidiasis model. Antimicrob Agents

10

Chemother. 2003; 47: 3165-9. 21. Andes D. Pharmacokinetics and pharmacodynamics in the

development of antifungal compounds. Curr Opin Investig Drugs. 2003; 4: 991-8.

22. Troke PF, Hockey HP, Hope WW. Observational study of the clinical efficacy of voriconazole and its relationship to plasma concentrations in patients. Antimicrob Agents Chemother. 2011; 55: 4782-8.

23. Purkins L, Wood N, Kleinermans D, Greenhalgh K, Nichols D. Effect of food on the pharmacokinetics of multiple-dose oral voriconazole. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56 Suppl 1: 17-23.

24. Mikus G, Schowel V, Drzewinska M, Rengelshausen J, Ding R, Riedel KD, et al. Potent cytochrome P450 2C19 genotype-related interaction between voriconazole and the cytochrome P450 3A4 inhibitor ritonavir. Clin Pharmacol Ther. 2006; 80: 126-35.

25. Kubota T, Chiba K, Ishizaki T. Genotyping of S-mephenytoin 4'-hydroxylation in an extended Japanese population. Clin Pharmacol Ther. 1996; 60: 661-6.

26. Hyland R, Jones BC, Smith DA. Identification of the cytochrome P450 enzymes involved in the N-oxidation of voriconazole. Drug Metab lism and Disposition: The Biological Fate of Chemicals. 2003;31:540-7.

27. Desta Z, Zhao X, Shin JG, Flockhart DA. Clinical significance of the cytochrome P450 2C19 genetic polymorphism. Clin Pharmacokinet. 2002; 41: 913-58.

28. 木村匡男・山岸由佳・川澄紀代・萩原真生・長谷川高明・三鴨廣繁．

CYP2C19 遺伝子解析結果からみたボリコナゾール血中濃度モニタリン

グの臨床的意義．Jpn J Antibiot. 2010; 63: 255-64. 29. Purkins L, Wood N, Greenhalgh K, Allen MJ, Oliver SD. Voriconazole,

a novel wide-spectrum triazole: oral pharmacokinetics and safety. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56 Suppl 1: 10-6.

30. Lazarus HM, Blumer JL, Yanovich S, Schlamm H, Romero A. Safety and pharmacokinetics of oral voriconazole in patients at risk of fungal infection: a dose escalation study. J Clin Pharmacol. 2002; 42: 395-402.

31. Andes D, Pascual A, Marchetti O. Antifungal therapeutic drug monitoring: established and emerging indications. Antimicrob Agents Chemother. 2009; 53: 24-34.

32. 萩原恵里, 椎原淳, 松嶋敦, 榎本崇宏, 田川暁大, 関根朗雅, ほか. 慢性

壊死性肺アスペルギルス症におけるボリコナゾール血中濃度測定の有用

性の検討. 日本呼吸器学会雑誌. 2009; 47: 93-7.

11

33. Trifilio S, Ortiz R, Pennick G, Verma A, Pi J, Stosor V, et al. Voriconazole therapeutic drug monitoring in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2005; 35: 09-13.

34. Matsumoto K, Ikawa K, Abematsu K, Fukunaga N, Nishida K, Fukamizu T, et al. Correlation between voriconazole trough plasma concentration and hepatotoxicity in patients with different CYP2C19 genotypes. Int J Antimicrob Agents. 2009; 34: 91-4.

35. Lutsar I, Hodges MR, Tomaszewski K, Troke PF, Wood ND. Safety of voriconazole and dose individualization. Clin Infect Dis. 2003; 36: 1087-8.

36. Denning DW, Ribaud P, Milpied N, Caillot D, Herbrecht R, Thiel E, et al. Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 2002; 34: 563-71.

37. Purkins L, Wood N, Ghahramani P, Greenhalgh K, Allen MJ, Kleinermans D: Pharmacokinetics and safety of voriconazole following intravenous- to oral-dose escalation regimens. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2546-53.

38. Hassan A, Burhenne J, Riedel KD, Weiss J, Mikus G, Haefeli WE, et al. Modulators of very low voriconazole concentrations in routine therapeutic drug monitoring. Ther Drug Monit. 2011; 33: 86-93.

39. Bruggemann RJ, Donnelly JP, Aarnoutse RE, Warris A, Blijlevens NM, Mouton JW, et al. Therapeutic drug monitoring of voriconazole. Ther Drug Monit. 2008; 30: 403-11.

40. Johnson LB, Kauffman CA. Voriconazole: a new triazole antifungal agent. Clin Infect Dis. 2003; 36: 630-7.

41. Peng LW, Lien YH. Pharmacokinetics of single, oral-dose voriconazole in peritoneal dialysis patients. Am J Kidney Dis. 2005; 45: 162-6.

42. Hafner V, Czock D, Burhenne J, Riedel KD, Bommer J, Mikus G, et al. Pharmacokinetics of sulfobutylether-beta-cyclodextrin and voriconazole in patients with end-stage renal failure during treatment with two hemodialysis systems and hemodiafiltration. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54: 2596-602.

43. Abel S, Allan R, Gandelman K, Tomaszewski K, Webb DJ, Wood ND. Pharmacokinetics, safety and tolerance of voriconazole in renally impaired subjects: two prospective, multicentre, open-label, parallel-group volunteer studies. Clin Drug Investig. 2008; 28: 409-20.

44. Cota JM, Burgess DS. Antifungal dose adjustment in renal and

12

hepatic dysfunction: Pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. Current Fungal Infection Reports. 2010; 4: 120-8.

45. Fuhrmann V, Schenk P, Jaeger W, Miksits M, Kneidinger N, Warszawska J, et al. Pharmacokinetics of voriconazole during continuous venovenous haemodiafiltration. J Antimicrob Chemother. 2007; 60: 1085-90.

46. Goutelle S, Larcher R, Padoin C, Mialou V, Bleyzac N. Oral voriconazole dose in children: one size does not fit all. Clin Infect Dis. 2010;51:870; author reply 1.

47. Bruggemann RJ, van der Linden JW, Verweij PE, Burger DM, Warris A. Impact of therapeutic drug monitoring of voriconazole in a pediatric population. Pediatr Infect Dis J. 2011; 30: 533-4.

48. 伊藤さつき, 石崎純子, 小柴美紀恵, 五十嵐康郎, 長田直人, 菅幸生, ほか. 小児と成人におけるボリコナゾールの血中濃度解析の比較. 医療薬

学. 2010; 36: 213-9. 49. Walsh TJ, Karlsson MO, Driscoll T, Arguedas AG, Adamson P,

Saez-Llorens X, et al. Pharmacokinetics and safety of intravenous voriconazole in children after single- or multiple-dose administration. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: 2166-72.

50. Wood N, Tan K, Purkins L, Layton G, Hamlin J, Kleinermans D, et al. Effect of omeprazole on the steady-state pharmacokinetics of voriconazole. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56 Suppl 1: 56-61.

51. Purkins L, Wood N, Ghahramani P, Love ER, Eve MD, Fielding A. Coadministration of voriconazole and phenytoin: pharmacokinetic interaction, safety, and toleration. Br J Clin Pharmacol. 2003; 56 Suppl 1: 37-44.

52. 高嶋美季, 谷口理沙, 矢野育子, 甲野貴久, 橋田亨, 増田智先, ほか. 造血幹細胞移植患者におけるカルシニューリン阻害剤とアゾール系抗真菌

剤の薬物動態学的相互作用の評価. 医療薬学. 2009; 35: 233-9. 53. Trifilio SM, Scheetz MH, Pi J, Mehta J. Tacrolimus use in adult

allogeneic stem cell transplant recipients receiving voriconazole: preemptive dose modification and therapeutic drug monitoring. Bone Marrow Transplant. 2010; 45: 1352-6.

54. Mori T, Aisa Y, Kato J, Nakamura Y, Ikeda Y, Okamoto S. Drug interaction between voriconazole and calcineurin inhibitors in allogeneic hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant. 2009; 44: 371-4.

55. Kawazoe H, Takiguchi Y, Tanaka H, Fukuoka N, Ohnishi H, Ishida T,

13

et al. Change of the blood concentration of tacrolimus after the switch from fluconazole to voriconazole in patients receiving allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Pharm Bull. 2006; 29: 2528-31.

56. Xiong X, Duan J, Zhai S, Wang L, Lan X. Fast and reliable determination of voriconazole in human plasma by LC-APCI-MS/MS. Biosci Biotechnol Biochem. 2010; 74: 2151-3.

57. Wu XJ, Dong XY, Chen YJ, Zhang J, Shi YG, Wu JF, et al. A HPLC method for voriconazole therapeutic drug monitoring. Chinese Journal of Infection and Chemotherapy. 2009; 9: 118-22.

58. Wenk M, Droll A, Krahenbuhl S. Fast and reliable determination of the antifungal drug voriconazole in plasma using monolithic silica rod liquid chromatography. Journal of Chromatography B: Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences. 2006; 832: 313-6.

59. Vogeser M, Schiel X, Spohrer U. Quantification of voriconazole in plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Clin Chem Lab Med. 2005; 43: 730-4.

60. Vogeser M. The use of HPLC-tandem mass spectrometry in therapeutic drug monitoring. LaboratoriumsMedizin. 2005; 29: 278-86.

61. Verdier MC, Bentue-Ferrer D, Tribut O, Bellissant E. Liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for simultaneous quantification of four triazole antifungal agents in human plasma. Clin Chem Lab Med. 2010; 48: 1515-22.

62. Theurillat R, Zimmerli S, Thormann W. Determination of voriconazole in human serum and plasma by micellar electrokinetic chromatography. J Pharm Biomed Anal. 2010; 53: 1313-8.

63. Spriet I, Annaert P, Meersseman P, Hermans G, Meersseman W, Verbesselt R, et al. Pharmacokinetics of caspofungin and voriconazole in critically ill patients during extracorporeal membrane oxygenation. J Antimicrob Chemother. 2009; 63: 767-70.

64. Perea S, Pennick GJ, Modak A, Fothergill AW, Sutton DA, Sheehan DJ, et al. Comparison of high-performance liquid chromatographic and microbiological methods for determination of voriconazole levels in plasma. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44: 1209-13.

65. Pehourcq F, Jarry C, Bannwarth B. Direct injection HPLC micro method for the determination of voriconazole in plasma using an internal surface reversed-phase column. Biomed Chromatogr. 2004;

14

18: 719-22. 66. Pascual A, Nieth V, Calandra T, Bille J, Bolay S, Decosterd LA, et al.

Variability of voriconazole plasma levels measured by new high-performance liquid chromatography and bioassay methods. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51: 137-43.

67. Nakagawa S, Suzuki R, Yamazaki R, Kusuhara Y, Mitsumoto S, Kobayashi H, et al. Determination of the antifungal agent voriconazole in human plasma using a simple column-switching high-performance liquid chromatography and its application to a pharmacokinetic study. Chem Pharm Bull (Tokyo). 2008; 56: 328-31.

68. Michael C, Bierbach U, Frenzel K, Lange T, Basara N, Niederwieser D, et al. Determination of saliva trough levels for monitoring voriconazole therapy in immunocompromised children and adults. Ther Drug Monit. 2010; 32: 194-9.

69. Lin SC, Lin SW, Chen JM, Kuo CH. Using sweeping-micellar electrokinetic chromatography to determine voriconazole in patient plasma. Talanta. 2010; 82: 653-9.

70. Gordien JB, Pigneux A, Vigouroux S, Tabrizi R, Accoceberry I, Bernadou JM, et al. Simultaneous determination of five systemic azoles in plasma by high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection. J Pharm Biomed Anal. 2009; 50: 932-8.

71. Farowski F, Cornely OA, Vehreschild JJ, Hartmann P, Bauer T, Steinbach A, et al. Quantitation of azoles and echinocandins in compartments of peripheral blood by liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54: 1815-9.

72. Decosterd LA, Rochat B, Pesse B, Mercier T, Tissot F, Widmer N, et al. Multiplex ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for simultaneous quantification in human plasma of fluconazole, itraconazole, hydroxyitraconazole, posaconazole, voriconazole, voriconazole-N-oxide, anidulafungin, and caspofungin. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54: 5303-15.

73. Chhun S, Rey E, Tran A, Lortholary O, Pons G, Jullien V. Simultaneous quantification of voriconazole and posaconazole in human plasma by high-performance liquid chromatography with ultra-violet detection. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2007; 852: 223-8.

74. Chahbouni A, Wilhelm AJ, den Burger JC, Sinjewel A, Vos RM. Validated liquid chromatography-tandem mass spectroscopy method

15

for the simultaneous quantification of four antimycotic agents in human serum. Ther Drug Monit. 2010; 32: 453-7.

75. Alffenaar JW, Wessels AM, van Hateren K, Greijdanus B, Kosterink JG, Uges DR. Method for therapeutic drug monitoring of azole antifungal drugs in human serum using LC/MS/MS. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2010; 878: 39-44.

76. Karthaus M, Lehrnbecher T, Lipp HP, Kluge S, Buchheidt D: Therapeutic drug monitoring in the treatment of invasive aspergillosis with voriconazole in cancer patients—an evidence-based approach. Ann Hematol. 2015; 94: 547-56

77. Chau MM, Kong DC, van Hal SJ, Urbancic K, Trubiano JA, Cassumbhoy M, et al: Consensus guidelines for optimising antifungal drug delivery and monitoring to avoid toxicity and improveoutcomes in patients with haematological malignancy.Intern Med J 2014; 44: 1364-88.

78. Matsumoto K, Abematsu K, Shigemi A, Kanazawa N, Watanabe E, Yokoyama Y, et al: Therapeutic drug monitoring of voriconazole in Japanese patients: analysis based on clinical practice data. J Chemother 2015 Jul 17:1973947815Y0000000057. [Epub ahead of print]

79. Koselke E, Kraft S, Smith J, Nagel J: Evaluation of the effect of obesity on voriconazole serum concentrations. J Antimicrob Chemother 2012; 67: 2957-62

80. Davies-Vorbrodt S, Ito JI, Tegtmeier BR, Dadwal SS, Kriengkauykiat J: Voriconazole serum concentrations in obese and overweight immunocompromised patients: a retrospective review.Pharmacotherapy 2013; 33:22-30

81. Hoenigl M, Duettmann W, Raggam RB, Seeber K, Troppan K, Fruhwald S, et al.Potential factors for inadequate voriconazole plasma concentrations in intensive care unit patients and patientswith hematological malignancies. Antimicrob Agents Chemother 2013; 57: 3262-7

82. 浜田幸宏，川澄紀代，平井潤，山岸由佳，三鴨廣繁：経口剤ボリコナゾ

ールに関する用量設定の検討。 Jpn J Antibiot 2014; 67: 279-84 83. Mori M, Kobayashi R, Kato K, Maeda N, Fukushima K, Goto H, et al:

Pharmacokinetics and Safety of Voriconazole Intravenous-to-Oral Switch Regimens in ImmunocompromisedJapanese Pediatric Patients. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 1004-13

16

84. Neely M, Margol A, Fu X, van Guilder M, Bayard D, Schumitzky A, et al: Achieving target voriconazole concentrations more accurately in children and adolescents. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 3090-7.

85. Muto C, Shoji S, Tomono Y, Liu P: Population Pharmacokinetic Analysis of Voriconazole from a Pharmacokinetic Study in Immunocompromised Japanese Pediatric Subjects. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59: 3216-23

86. 高橋佳子，竹末芳生編：ボリコナゾール、兵庫医科大学マニュアル 真

菌症における診断と治療の実際。医薬ジャーナル社 2015；152-61