Síndrome de Williams-Beuren

1. Introducción

El síndrome de Williams-Beuren fue descrito por primera vez 1961 por el cardiólogo neozelandés John Williams en 1961  y paralelamente por el pediatra alemán Alois Beuren. La descripción se realizo mediante la asociación de facie peculiar y estenosis aortica supravalvular en niños con retraso del crecimiento y retraso mental. Dado que la facie era similar a la observada en la forma severa de hipercalcemia infantil idiopática, se infirió que este cuadro fenotípico con correspondería a normocalcemia tardía de casos de hipercalcemia infantil severa.

Para el año de 1975 Jones y Smith presentarían la delineación fenotípica, como patrón alterado del desarrollo facial que le da el aspecto de facie de duende y enfatizan que la hipercalcemia es un hallazgo infrecuente, que las anomalías cardiovasculares son variables y que las características mas consistentes son el retraso del crecimiento postnatal y microcefalia moderada con retraso mental.

El síndrome de Williams-Beuren (SWB) se evidencian las manifestaciones clínicas desde el nacimiento hasta la edad adulto y abarca sorprendentes características físicas y de comportamiento. Se produce en 1/7,500 – 1/20,000 y otros estudios documentan1/20 000-1/50 000 nacidos vivos. La frecuencia de aparición del SWB es igual tanto para hombres como mujeres. Se observa severidad mayor y más temprana en la presentación de enfermedad cardiovascular en hombres. La prevalencia de rasgos concretos varía entre diversas poblaciones, un ejemplo es la estenosis pulmonar periférica que es más común que la estenosis aórtica supravalvular en la población de Hong Kong de China, asimismo en los pacientes provenientes de Grecia se aprecia una menor tasa de anomalías cardiovasculares. 

La etiología de SWB es específica por dilección de la región 7q11.23 en el cromosoma materno o paterno 7 descubierto por Edward et al, en 1993, esta región se denomina como la región cromosómica del síndrome de Williams-Beuren, el uso de la técnica de hibridación fluorescente "in situ" (FISH) y el análisis cuantitativo de Souther confirman tales resultados; esta región contiene entre1.5 y 1.8 millones de pares de bases e incluye 26-28 genes de los cuales se han determinado: gen ELN, cuya perdida de un alelo que codifica para la elastina causa la estenosis supravalvular aortica de igual forma se asocian los genes LIMK1 y CYNL2 con las alteraciones en el procesamiento visuoespacial y el fenotipo neurocognitivo respectivamente. Aunque la asociación del LIMK1 es mas ambigua y se correlaciona con aspectos mentales y en la ya mencionada cognición visuoespacial, porque al parecer codifica una proteinkinasa citoplasmática de gran concentración en las neuronas que se encarga de fosforilar la cofilina (despolimerizante de actina) y regula la organización del citoesqueleto de actina.

2. Características fenotípicas:

Características Físicas:

Facies: Los pacientes con este síndrome presentan una facies característica que es denominada élfica o de duendecillo que comprende:

a) Hinchazón periorbitariab) Hipotelorismoc) Pliegue epicánticod) Nariz corta de punta bulbosae) Orificio nasal antevertidof) Dientes separados defectos, ausencia del esmalte.g) Filtrum largoh) Boca ancha, i) Labios llenos j) Micrognatia levek) Cara fina y cuello largol) Ojos azules o verdes con “iris stellate”

Talla y peso: Baja talla, retraso del crecimiento. La mayoría tienden a ser obesos cuando alcanzan la edad adulta.

Caracteristicas Neuropsiquiátricas:

Cognición: Las destrezas que presentan estos pacientes hacen referencia al lenguaje, procesamiento de rostros, cognición social; las alteraciones mas importantes incluyen la capacidad de procesar viso-espacialmente, calculo planificación y solución de problemas. Aunque en su desarrollo lingüístico se presenta en etapas iniciales un retraso, pero después de superadas estas etapas se produce un rápido desarrollo.

Poseen un CI entre 40 y 70, además pueden presentar hiperactividad impulsividad, escasa concentración, dificultades de aprendizaje, locuacidad, sociabilidad y comportamiento perseverante, semejante al de los autistas. Su perfil neuropsicológico esta caracterizado por una asimetría cerebral siendo las regiones visuoespaciales las más afectadas.

Conducta: Los niños Con SW tienen una buena conducta social, aunque en ocasiones pueden sufrir crisis de angustia aguda, son muy corteses y educados, tienen un bajo nivel de temor, incluyendo a las personas extrañas. Sienten un interés por relacionarse con gente mayor que de su misma edad, normalmente sienten miedo frente a sonidos altos o algún contacto físico y poseen una afinidad por la música.

Los niños con SW evaluados dentro de un aula de clase presentaron las siguientes alteraciones:

a) Bajo periodo de atención: están muy asociadas a otras dificultades como la impulsividad.

b) Dificultad para modular emociones: son niños muy excitados cuando están felices y tienen periodo de llantos en respuesta a momentos de peligro o terror o eventos nuevos.

c) Hiperacusia: viene acompañada con una tendencia a la ansiedad, los ruidos que le provocan mas trastornos de conducta son los taladros, lavadoras, ventiladores, timbre de la escuela, etc.

d) Persistencia en determinados temas de conversación: algunos niños tienen ciertos temas favoritos porque se sienten con confianza para hablar de ello.

e) Ansiedad respecto a cambios inesperados de sus rutinas y horarios.f) Mecerse, morderse las uñas o pellizcarse: estas acciones aunque normales

pueden estar fuera del control consiente del niño por lo tanto no se le debe recalcar mucho al niño que no las haga.

g) Dificultad para construir amistades: a pesar de ser tan sociables, estos niños se les dificulta construir amistades por su déficit de atención e impulsividad.

h) Los pacientes diagnosticados de síndrome de Williams presentan unas determinadas características clínicas, tales como defectos congénitos cardíacos, estenosis supravalvular aórtica y estenosis periférica de la arteria pulmonar. Es destacable la presencia de hipercalcemia que provoca la inhibición del crecimiento del niño.

3. Bases Genómicas

Hasta los años noventa, no se conocía la causa genética del síndrome de Williams-Beuren (SWB). Se habían identificado algunas anormalidades cromosómicas que no incluían al cromosoma 7, y se sospechaba que en ellas residía el origen de la enfermedad. La primera pista que llevo a esclarecer la base genetica del síndrome fue el descubrimiento del gen de la elastina (ELN) en 1993 al estudiar un caso de estenosis aórtica supravalvular (EASV), el cual era consecuencia de una translocación recíproca que involucraba los cromosomas 6 y 7, la cual alteraba el gen ELN, localizado en el cromosoma 7q11.2. Desde entonces se sabe que las principales manifestaciones fenotípicas a nivel cardiovascular del SWB se deben a la haploinsuficiencia del ELN, por lo cual el Gold Standard que se adoptó para el diagnóstico de esta enfermedad fue la prueba de hibridación in situ por fluorescencia (FISH) para el locus de la elastina. Sin embargo, los demás síntomas no habían sido explicados aún. Luego, mediante la técnica de PCR se identificó una extensa deleción de aproximadamente 500 kb que abarcaba el gen ELN, LIMK1, RFC2 y algunas otras secuencias aun no reconocidas (hoy en día se sabe que cada gen involucrado tiene un función particular y su deleción se relaciona a una manifestación fenotípica específica).

La etiología de este síndrome consiste en la deleción de la región 7q11.23, que ahora se le denomina la región cromosómica del síndrome de Williams-Beuren. Hasta la fecha se han identificado 28 genes codificables que se encuentran en la zona de deleción del SWB la cual esta compuesta por una región de genes de copia única de aproximadamente 1,2 Mb flaqueada por secuencias de tipo “low copy repeat” (LCR) arregladas en bloques LCR A, B y C. Estos bloques están ordenados en complejos que se localizan en las partes centromérica, medial y telomérica del locus del WBS. Cada uno de esos complejos, cada uno conformado por un bloque tiene un tamaño de 320 kb entonces las deleciones comunes en los pacientes con WBS abarcan una región genómica de entre 1,5 Mb y 1.8 Mb (los rangos de deleción van desde 0,2 Mb hasta 2,5Mb). Las deleciones ocurren independientemente del origen parental del cromosoma afectado y no existe soporte para los genes que se encuentran impresos en la zona de deleción común. Lo más común es que el síndrome ocurra ocasionalmente, pero se han documentado casos de herencia autosómica dominante. En las familias con casos que corresponden a esta descripción el padre que transmite la enfermedad presentan signos

leves o patrones oligosintomáticos, sin embargo estos casos no han sido confirmados mediante análisis citogenético.

De los 28 genes codificables en la zona de copia única afectada en el SWB se han mapeado 22:

FZD9 BAZ1B BCL7B TBL2 MLXIPL VPS37D DNAJC30 WBSCR22 STX1A ABHD11 CLDN3

CLDN4 WBSCR27 WBSCR28 ELN LIMK1 EIF4H LAT2 RFC2 CLIP2 GTF2IRD1 WBSCR23

Este síndrome es de aparición ocasional y espontánea, pero los mecanismos que lo originan pueden ser tres:

1. Deleción: Un individuo es portador de una deleción cuando le falta un segmento cromosómico, si este segmento es un extremo del cromosoma, la alteración se denomina deficiencia. Si la deleción es muy grande es visible al microscopio óptico ya que el cromosoma presenta menor tamaño del normal. El origen de las deleciones puede ser una sencilla rotura cromosómica y pérdida del segmento acéntrico. En ciertos casos, las deleciones son el resultado de un entrecruzamiento desigual entre cromosomas homólogos o cromátidas hermanas mal alineados. También se pueden producir en la descendencia por segregación anormal de una translocación o una inversión equilibradas de los progenitores. Las deleciones en la región del SWB surgen como consecuencia de una desalineación de los gametos durante la meiosis tras un entrecruzamiento desigual, debido a la gran similitud de bloques de LCR, especialmente los bloques B.

2. Inversión: Una inversión es cuando un segmento cromosómico cambia de orientación dentro del cromosoma. Para que se produzca este suceso es necesario una doble rotura y un doble giro de 180º del segmento formado por las roturas, alterando los loci contenidos en él. Hay dos tipos de inversiones según su relación con el centrómero:

1) Pericéntricas: Incluyen al centrómero. Se detectan fácilmente al microscopio óptico pues implican un cambio en la forma del cromosoma.

2) Paracéntricas: No incluyen al centrómero y por tanto tampoco afectan a la forma del cromosoma.

3. Duplicación: Las duplicaciones surgen cuando un segmento cromosómico se replica más de una vez por error en la duplicación del ADN, como producto de una reorganización cromosómica de tipo estructural, o relacionado con un proceso de sobrecruzamiento defectuoso. Las duplicaciones no suelen ser deletéreas, más bien son una fuente de nuevo material genético y base para nuevos cambios evolutivos.

Aunque ya se ha hecho el mapeado de casi todos los genes que se encuentran en la región del SWB, la correlación genotipo - fenotipo aún no está bien esclarecida, sin embargo, ya se han establecido las interrelaciones entre algunos genes y las manifestaciones clínicas y los signos de estos pacientes, menos evidentes que la del gen ELN y los defectos cardiovasculares congénitos característicos del síndrome:

Gen Función Fenotipo

ELN Codifica la elastinaAlteraciones

cardiovasculares caracteristicas

LIMK1Codifica la LIM – kinasa 1

(desarrollo neurológico)

Déficit cognitivo global y alteraciones en la

construcción visuoespacial

(CLIP2) CYLN2Codifica una proteína

ligadora citoplasmática relacionada a microtúbulos

Fenotipo neurocognitivo y motor

GTF2IFactor general de la

transcripción II-I

Rasgos craneofaciales, déficit intelectual,

alteración en la construcción visuoespacial.

Fenotipo neurocognitivo

GTF2IRD1, GTF2IRD2Factores reguladores de la

transcripción

Similar a GTF2I, más relacionado al fenotipo

neurocognitivo.

BAZ1BCodifica una proteína que

activa al promotor del receptor para la vitamina D

(complejo WINAC*)

Hipercalcemia, malformacionesintracardíacas

FZD9

Codifica para un receptor transmembrana de

superficie relacionado a la via de la beta-catenina

Osteopenia, anormalidades del sistema inmunológico y

hematopoyetico

STX1A Codifica la sintaxinaAlteración en la toleracia a la glucosa, aumento en la

memoria auditiva

*Williams syndrome transcription factor Including Nucleosome Assembly Complex

4. Artículo:

Reporte de caso publicado por Hindawi Publishing Corporation Reports in Medicine. Volumen 2012 (2012), Articulo ID 585726

Título: WILLIAMS-BEUREN’S SYNDROME: A CASE REPORT

Introducción: El artículo hace la presentación del síndrome de Williams-Beuren como un trastorno multisistémico, de tipo raro familiar. Según los autores se produce en 1 de cada 20.000 nacidos vivos. Sus características corresponden a:

a) Defectos congénitos del corazón (CHD).b) Hipercalcemia neonatal.c) Anomalías esqueléticas. d) Anomalías renales: pueden generar hipertensión (estenosis de la arteria renal). e) Trastornos cognitivos: retraso mental leve. f) Trastornos de la personalidad social.g) Facies dismórficos

Presentan fortalezas y dificultades en su perfil cognitivo como:

a) Memoria auditiva muy buena.b) Extrema dificultad en construcciones visuoespaciales.

En el síndrome son propias las cardiopatías congénitas que incluyen la estenosis aórtica supravalvular y/o la estenosis supravalvular pulmonar.

Etiología: los pacientes con síndrome de Williams-Beuren en su mayoría, el 90%, se genera por la delección en el cromosoma de la banda 7q11.23.

Diagnostico: prueba de FISH (hibridación fluorescente in situ). Genes implicados: ampliamente es reconocida la anomalía en el gen de la elastina, ELN. Aunque mutaciones ene este gen también se encuentran en pacientes con estenosis aórtica supravalvular aislado. Su delección respondería en el SWB al fenotipo cardiovascular.

Presentación del caso: Ingreso a consulta con cardiología pediátrica, paciente de sexo femenino, edad 5 años. La paciente presenta un soplo sistólico (2-3/6) en su borde esternal superior derecho con irradiación a la región cervical derecha. Rasgos faciales típicos con una protuberancia en la frente y problemas en el lenguaje hablado. Podía seguir órdenes y tenia memoria auditiva pero estaba alterada la capacidad de formular frases y decir palabras.

Imagen 1: Rasgos élficos.

Hallazgos:

Ecocardiografía: leve estenosis valvular supraaórticas y leve estenosis pulmonar periférica.

Angiografía: con inyección del ventrículo izquierdo, estenosis supraaórticas leve. En inyección de la arteria pulmonar, leve estenosis pulmonar periférica múltiple. Inyección de aorta abdominal, estenosis bilateral de las arterias renales. La presión del ventrículo izquierdo en el cateterismo cardíaco fue 150/0-10 mmHg y la presión arterial en la aorta después de estenosis supravalvular era de 120/60 (80) mm Hg.

Imagen 2: Angiografía. Inyección ventrículo izquierdo: estenosis supraaórtica.

Imagen 3: La angiografía. Inyección de la arteria pulmonar: estenosis pulmonar periférica.

Imagen 4: La angiografía. Inyección de aorta abdominal: estenosis de la arteria renal.

Se concluye sospecha de síndrome de Williams-Beuren, paciente remitido para evaluación genética. 

FISH: La hibridación fluorescente in situ da como resultado el resultado fue 46.XX, ish del (7q11.2) (ELN X1) (X2 7q22) supresión ELN compatibles con el síndrome de Williams. 

Diagnóstico: Síndrome de Williams-Beuren.

Seguimiento: paciente en observación, hemodinamia normal, sin señal de hipertrofia cardiaca o insuficiencia cardiaca.

5. Referencias bibliográficas:

1) Hassan Zamani, KazemBabazadeh, Saeid Fattahi, FarzadMokhtari-Esbuie. Williams-Beuren’s Syndrome: A Case Report. Hindawi Publishing Corporation. Case Reports in Medicine. Volume 2012, Article ID 585726, 4 pages doi:10.1155/2012/585726.

2) Carolina Vargas, Wilmar Saldarriaga, MD, Harry Mauricio Pachajoa, MD, Carolina Isaza, MD. Síndrome de Williams-Beuren: Informe de dos casos con diagnóstico molecular. Colomb Med. 2011; 42: 523-8. Universidad del Valle, Facultad de Salud.

3) C. Schubert. The genomic basis of the Williams – Beuren syndrome. Cell. Mol. Life Sci. 66 (2009) 1178 – 1197 1420-682X/09/071178-20 DOI 10.1007/s00018-008-8401-y.

4) Carlos Javier Fernández Moreno. Un caso de síndrome de Williams Beuren o facies de gnomo o duendecillo. Rev Col Psiq, julio-septiembre, 2005 vol. 34, número 003, pp. 435-40. Asociación Colombiana de Psiquiatría. Bogotá, Colombia

5) Barbara R. Pober, M.D. Williams–Beuren Syndrome (Artículo de revision). N Engl J Med 2010;362:239-52. Massachusetts Medical Society.