Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Telmisartan bei Typ-II-Diabetes mit Nephropathie:...

Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril

Telmisartan bei Typ-II-Diabetes mit Nephropathie:

RAAS-Blockade zur Reduzierung des

langfristigen Funktionsverlustes der Nieren

2

Angiotensin II

Brewster, Perazella. Am J Med 2004;116:263–272

Glomerulosklerose

Hyperfiltration,Glomerulokapilläre

Hypertonie

Glomerulärer Druck Oxidativer Stress

ChronischeNephropathie

Wachstum vonZellen und Gewebe

Entzündung

Verlust vonNephronmasse

Angiotensin II: Entscheidender Faktor in Angiotensin II: Entscheidender Faktor in der Pathophysiologie von Nephropathiender Pathophysiologie von Nephropathien

3

Verlauf der diabetischen Nephropathie (Typ-II-Diabetes)

Klinisch manifeste Typ-II-Diabetes

Diagnose

Funktionale Veränderungen1)

Strukt. Veränderungen2)

2 Jahre 5 Jahre 10 Jahre 20 Jahre 30 Jahre

Hypertonie

Mikroalbuminurie Makroproteinurie

Rückgang der GFR

TNI3)

Kardiovaskulärer Tod

1) Veränderte Hämodynamik in der Niere, glomeruläre Hyperfiltration2) Verdickung der glomerulären Basalmembran , Vergrößerung des Mesangium , mikrovaskuläre Veränderungen +/–3) Terminale Niereninsuffizienz

4

Stadien der NephropathieStadien der Nephropathieim diabetischen Krankheitsverlaufim diabetischen Krankheitsverlauf

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

0 5 10 15 20 25

Jahr

Pat

ient

en (

%)

Microalbuminurie MakroalbuminurieErhöhtes Plasma-Kreatinin oder Dialyse

Diagnose

Adler et al. Kindey Int 2003;63:225–232

5

Diabetische NephropathieDiabetische Nephropathieund ihre Folgenund ihre Folgen

• Häufigste Einzelursache von chronischem Nierenversagen und Dialyse

• Hohe kardiovaskuläre Mortalität

• Kostenintensive chronische Erkrankung

– Kosten allein in den USA 16,8 Milliarden Dollarpro Jahr (2001)

USRDS 2003 Annual Data Report: Atlas of End-Stage Renal Disease in the United StatesGordois et al. J Diabetes Complications 2004;18:18–26

Gimeno Orna et al. Rev Clin Esp 2003;203:526–531

6

RAS-Blocker bei NephropathieRAS-Blocker bei Nephropathie

• ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorblocker verlangsamen

erwiesenermaßen das Fortschreiten von Nephropathie

– Erhöhter renoprotektiver Nutzen gegenüber anderen blutdrucksenkenden Medikamenten

• Experimentelle Vergleichsstudien zu ACE-Hemmern und AT1-Rezeptorblockern zeigen:

– Ähnliche Verbesserungen der glomerulären Hämodynamik

– Renoprotektive Äquivalenz (in diversen Nephropathie-Modellen)

Brenner. Kidney Int 2003;64:1163–1168Taal. Kidney Int 2000;57:1803–1817

7

ACE-Hemmer bei diabetischer NephropathieACE-Hemmer bei diabetischer Nephropathie

• ACE-Hemmer sind bei Typ-I-Diabetikern und Nichtdiabetikern mit Nephropathie erwiesenermaßen wirksam.

• Die Micro-HOPE-Studie bestätigte, dass ACE-Hemmer das Risiko von klinisch manifester Proteinurie und kardiovaskulären Ereignissen bei Diabetikern reduziert.

• Zur Zeit der Studienplanung für DESIGN vor 2001 galten ACE-Hemmer als erste Wahl für Diabetiker mit Nephropathie.

• Auch heute werden ACE-Hemmer bei Diabetikern mit Bluthochdruck immer noch am häufigsten eingesetzt. Ihr Anteil schwankt zwischen:

– 49 % der Patienten in Japan und

– 73 % der Patienten in Deutschland Lewis EJ, N Engl J Med 1993;329:1456–1462 GISEN group. Lancet 1997;349:1857–1863

Remuzzi et al. Ann.Intern.Med 2002:136:604-615HOPE Study Investigators. Lancet 2000;355:253–259

Vivian et al. Ann Pharmacother 2001;35:452–463Treatment Algorithms: Hypertension 3rd Edition. Datamonitor 2002. London UK

8

ATAT11-Rezeptorblocker-Rezeptorblocker

bei diabetischer Nephropathiebei diabetischer Nephropathie

• Die renoprotektive Wirkung von AT1-Rezeptorblockern bei Typ-II-

Diabetikern mit Nephropathie wurde in großen klinischen Studien nachgewiesen.

– RENAAL

– IRMA 2

– IDNT

• Laut einschlägigen Richtlinien bilden AT1-Rezeptorblocker bei

bestimmten Hypertonikern unbedingt die erste Wahl.

• Bei Typ-II-Diabetikern mit Hypertonie oder Nephropathie werden sowohl ACE-Hemmer als auch AT1-Rezeptorblocker empfohlen.

Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870–878; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860; ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2003;21:1011–1053

JNC 7. JAMA 2003;289:2560–257; Johnson. Intern Med J 2004;34:50–57 American Diabetes Association. Diabetes Care 2004;27(Suppl 1):S65–S67National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002; 39(2 Suppl 1):S1-266

National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2004; 43(5 Suppl 1):S1–S268

9

Diuretika -Blocker CKB ACE ARB

Niereninsuffizienz ESH/ESC (Schleife)

Nichtdiabetische Nephropathie ESH/ESC WHO/ISH

Diabetische (Typ I) Nephrop. ESH/ESC WHO/ISH

Diabetische (Typ II) Nephrop. ESH/ESC WHO/ISH

Proteinurie ESH/ESC

Diabetische Mikroalbuminurie WHO/ISH

Chronische Nephropathie JNC 7

Empfohlene ArzneimittelEmpfohlene Arzneimittelzur Behandlung von Hypertoniezur Behandlung von Hypertonie

ESH/ESC Guidelines. J Hypertens 2003;21:1011–1053JNC 7. JAMA 2003;289:2560–257

10

Enalapril und Telmisartan – renoprotektive Enalapril und Telmisartan – renoprotektive und antihypertensive Wirksamkeitund antihypertensive Wirksamkeit

• Telmisartan und Enalapril erzielen bei nicht diabetischen Hypertonikern eine vergleichbare Blutdrucksenkung. – Telmisartan = weniger Nebenwirkungen (insbesondere Husten)

• Telmisartan und Enalapril reduzieren Proteinurie bei mittelschwerem Nierenversagen ähnlich wirksam.– Telmisartan = weniger Nebenwirkungen

• Telmisartan reduziert bei chronisch nierenkranken Nichtdiabetikern nachweislich Mikroalbuminurie und Proteinurie.

• Enalapril stabilisiert bei normotensiven Typ-II-Diabetikern über einen Zeitraum von 5 Jahren die GFR.

• Enalapril und Losartan verbessern Proteinurie und GFR (Kreatinin-Clearance) bei Typ-II-Diabetikern ähnlich wirksam (Studiendauer: 1 Jahr)

Lacourcière et al. Kidney Int 2000;58:762–769Amerena et al. J Int Med Res 2002;30:543–552

Hannedouche et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:246–254Estacio et al. Diabetes Care 2000;23(Suppl 2):B54–B64

11

ACE-Hemmer versus ATACE-Hemmer versus AT11-Rezeptorblocker-Rezeptorblocker

• Die unterschiedlichen Mechanismen, auf denen die RAS-Blockade durch ACE-Hemmer bzw. AT1-Rezeptorblocker

beruht, sind aus klinischer Sicht potenziell von Bedeutung.

• Bis zur DETAIL-Studie lagen keine direkten klinischen Vergleiche zwischen diesen beiden wirksamsten renoprotektiven Medikamenten vor.

• Diese Lücke in der evidenzbasierten Medizin ist seit längerer Zeit bekannt

• Die DETAIL-Studie ist der erste Schritt, um diese Lücke zu schließen.

Hostetter. N Engl J Med 2001;345:910–912Thurman, Schrier. Am J Med 2003;114:588–598

Opie, Parving. Circulation 2002;106:643–645

12

Eckdaten der StudieEckdaten der Studie

• Kooperative Studie, unabhängiger Lenkungsausschuss

• Rekrutierung von Teilnehmern ab August 1997

• Beendigung der 5-jährigen Studiendauer (letzter Patient) im 1. Quartal 2004

• 39 Zentren in sechs Staaten: – Dänemark

– Finnland

– Niederlande

– Norwegen

– Schweden

– GroßbritannienBarnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

13

Studienziele

• Verlauf der GFR von hypertensiven Typ-II-Diabetikern mit Albuminurie bei Langzeitbehandlung mit:

– Enalapril 10–20 mg (ACE-Hemmer)

oder

– Telmisartan 40–80 mg (AT1-Rezeptorblocker)

Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

14

Stellenwert der GFRStellenwert der GFR

• Bester Gesamtindikator für die Nierenfunktion, große Aussagekraft zu kardiovaskulären Erkrankungen

• Schwache Korrelation mit Albuminurie

• Exakte Werte nur bei Direktmessung

• Vor DETAIL keine primär renoprotektiven Studien zu AT1-

Rezeptorblockern mit Direktmessung der GFR

National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39 (2 Suppl 1):S1–S266Hostetter. N Engl J Med 2004;351:1344

Go et al. N Engl J Med 2004;351:1296–1306Anavekar et al. N Engl J Med 2004;351:1285–1295

MacIsaac et al. Diabetes Care 2004;27:195–200

15

StudiendesignStudiendesign

Prospektive multizentrische randomisierte Doppelblindstudie im Double-Dummy-Verfahren mit parallelen Behandlungsgruppen und forcierter Titration über 5 Jahre

E R

Run-in-Phase

n = 250

Telmisartan 40 mgTelmisartan 80 mg*

Enalapril 10 mg Enalapril 20 mg*

*Optionale Dosisreduzierung nach 2 Monaten auf Telmisartan 40 mg oder Enalapril 10 mg

59 Monate1 Monat 1 Monat


16

EinschlusskriterienEinschlusskriterien

• Männer und Frauen, Alter 35–80 Jahre

• Typ-II-Diabetes (Ausbruch > 40 Jahre),Diät ± orale Antidiabetika oder Insulin

• Behandlung mit ACE-Hemmer 3 Monate(erwiesene Verträglichkeit)

• Leichte bis mittelschwere Hypertonie ( 180/95 mmHg)

• Makroskop. unauffällige Nierenmorphologie 12 Monate

• Albumin-Auscheidung 11–999 µg/min

• Serum-Kreatinin 140 µmol/l, HbA1c < 12 %

• GFR 70 ml/min/1,73 m² (Iohexol-Clearance)Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

17

AusschlusskriterienAusschlusskriterien

• Alle Krankheiten mit potenzieller Todesfolge(außer kardiovaskuläre Erkrankungen)

• Nicht diabetische Funktionsstörungen der Niere

• Einzelniere oder diagnostizierte Nierenarterienstenose

• NYHA-Klasse II–IV

• Überempfindlichkeit gegen verwendete Substanzen

• Bekannte Neigung zu Angioödemen


18

ZielkriterienZielkriterien

Primäres Zielkriterium

• GFR nach 5 Jahren

Sekundäre Zielkriterien

• GFR nach 1, 2, 3 und 4 Jahren

• Albumin-Ausscheidung und Serum-Kreatininnach 1, 2, 3 und 4 Jahren

• Klinische Vorfälle (Terminale Niereninsuffizienz, Herzinfarkt, Schlaganfall, dekompensierte Herzinsuffizienz )

• Gesamtmortalität

• UnbedenklichkeitBarnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

19

Ermittlung der GFR – Iohexol-MethodeErmittlung der GFR – Iohexol-Methode

• Nichtionisches niedrigosmolares Röntgenkontrastmittel

• Exogener Marker der GFR

• Aufspüren winziger Mengen mittels HPLC

• Extrarenale Ausscheidung minimal

• Clearance mittels Einzelprobe3–4 h nach Injektion von 3–5 ml Iohexol

• Mindestgenauigkeit 2–3 ml/min

Gaspari, et al. J Am Soc Nephrol 1995;6:257–263 Gaspari, et al. J Am Soc Nephrol 1998;9:310–313

20

Statistische AuswertungStatistische Auswertung

• Äquivalenzstudie (Non-inferiority study) • Kovarianzanalyse (ANCOVA) auf behandlungsspezifische

Veränderungen der GFR (Kovariate = Ausgangswerte) • Kovarianzanalyse (ANCOVA) auf behandlungsspezifische

Veränderungen der Albumin-Ausscheidung und Serum-Kreatinin-Werte

• Ermittlung der Trennschärfe (Power):– Annahme von 25 % Studienabbrüchen pro Jahr– Angenommene Standardabweichung bei den GFR-

Veränderungen zwischen den Behandlungsarmen: 12 ml/min (errechnet aus der vorhandenen Literatur)

– Telmisartan ebenbürtig (wenn unteres Konfidenzintervall des kumulativen Unterschieds zu Enalapril < 10 ml/min/1,73 m2)


21

Telmisartan Enalapril(n = 120) (n = 130)

Männer 87 (73 %) 95 (73 %)

Weiße Hautfarbe 118 (98 %) 128 (98 %)

Mittleres Alter ± SD 61,2 ± 8,5 60,0 ± 9,1

Mittleres Gewicht (kg) ± SD 90,6 ± 14,9 90,6 ± 17,4

Mittlerer BMI (kg/m²) ± SD 30,8 ± 4,4 30,6 ± 5,1

Mittlere GFR (ml/min/1,73m²) ± SD 91,4 ± 21,5 94,3 ± 22,1

Mediane Albumin-Aussch. (µg/min) 46,2 60,0

Fälle von Mikroalbuminurie 98 (82 %) 106 (82 %)

Fälle von Makroalbuminurie 22 (18 %) 23 (18 %)

Kardiovaskulär vorbelastete Fälle 59 (49 %) 63 (49 %)

Ausgangswerte zu Studienbeginn*


* Alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten

22


Nikotinkonsum

Nichtraucher 41 (34,2 %) 47 (36,2 %)

Ex-Raucher 54 (45,0 %) 55 (42,3 %)

Raucher 25 (20,8 %) 28 (21,5 %)

Alkoholkonsum

Antialkoholiker 29 (24,2 %) 35 (26,9 %)

Mäßiger Konsum 90 (75,0 %) 94 (72,3 %)

Übermäßiger Konsum 1 (0,8 %) 1 (0,8 %)

Risikofaktoren zu Studienbeginn*Risikofaktoren zu Studienbeginn*


* Alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten.

23


Hypertonie (Jahre)

Mittelwert ± SD 10,0 ± 8,3 8,7 ± 9,2

Median 8,0 5,5

Bereich 0–34 0–49

Diabetes (Jahre)

Mittelwert ± SD 9,2 ± 6,6 9,1 ± 6,3

Median 8,0 8,0

Bereich 0–25 0–37

Zurückliegen der DiagnosenZurückliegen der Diagnosenbei Studienbeginn*bei Studienbeginn*


* Alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten.

24

Telmisartan (n = 120) Enalapril (n = 130)Medikation Vorher1) Während2) Vorher1) Während2)

Patienten mit Begleitmedikation 104 (86,7) 102 (85,0) 122 (93,8) 106 (81,5)

AT1-Rezeptorblocker 0 0 1 (0,8) 1 (0,8)

ACE-Hemmer (außer Enalapril3) 75 (62,5) 2 (1,7) 82 (63,1) 0

Enalapril3) 16 (13,3) 2 (1,7) 27 (20,8) 1 (0,8)

Diuretika 25 (20,8) 63 (52,5) 28 (21,5) 67 (51,5)

β-Blocker 22 (18,3) 46 (38,3) 23 (17,7) 49 (37,7)

Ca-Kanalblocker 31 (25,8) 54 (45,0) 33 (25,4) 58 (44,6)

Sonstige Antihypertensiva/Heparin 14 (11,7) 42 (35,0) 18 (13,8) 46 (35,4)

Aspirin 21 (17,5) 44 (36,7) 26 (20,0) 54 (41,5)

Statine 14 (11,7) 51 (42,5) 22 (16,9) 54 (41,5)

Kardiovaskuläre BegleitmedikationenKardiovaskuläre Begleitmedikationen

1) Begleitmedikationen über mindestens 6 aufeinander folgende Monate bei allen Studienteilnehmern, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten.

2) LOCF-Daten3) Diese Patienten hatten vor der Studie mind. 3 Monate lang einen ACE-Hemmer eingenommen.


25

Langfristige Teilnahme an der StudieLangfristige Teilnahme an der Studie

Enalapril130

82 86

Telmisartan120

Zuteilung

250

Abbruch aus anderen Gründen

Abbruch wegen Nebenwirkungen20

18

30

14

Studie nach5 Jahren absolviert

62

103

74

113

GFR nach 5 Jahren

GFR gemäß LOCF


26

Primäres Zielkriterium: GFR nach 5 JahrenPrimäres Zielkriterium: GFR nach 5 Jahren1)1)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Telmisartan Enalapril

GFR Übersicht

1) Alle Patienten (LOCF)2) Telmisartan vs. Enalapril

p = n.s.2)

-17.9

-14.8

-25

-20

-15

-10

-5

0


GFR Rückgänge

p = n.s.2)

Barnett. Presented at ESC 2004

Beginn Nach 5 J.

27

-25

-20

-15

-10

-5

0

5

10

0 1 2 3 4 5

Rückgänge der GFR (LOCF-Methode)Rückgänge der GFR (LOCF-Methode)

Jahr

Enalapril

Telmisartan

Anzahl der Enalaprilausgewerteten TelmisartanPatienten (LOCF)

113 (39)103 (41)

103 (0)86 (0)

110 (22)99 (23)

113 (23)102 (21)

113 (30)102 (31)


Rüc

kgän

ge d

er G

FR

(m

l/min

/1,7

3 m

²)

28

Jährliche Rückgänge der GFR*Jährliche Rückgänge der GFR*

-10

-8

-6

-4

-2

0

2

Aus

gang

swer

tebi

s 1.

Jah

r

1. b

is 2

. Jah

r

2. b

is 3

. Jah

r

3. b

is 4

. Jah

r

4. b

is 5

. Jah

r

TelmisartanEnalapril

Rüc

kgän

ge d

er G

FR

(m

l/min

/1,7

3 m

²)

* Basierend auf die für den jeweiligen Zeitraum vorliegenden Patientendaten.

Barnett. Presented at ESC 2004

29

Systolische und diastolische Systolische und diastolische Blutdruckwerte*Blutdruckwerte*

Dia

sto

lisch

e W

erte

(m

mH

g)

Jahr

90

85

80

75

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5

Sys

tolis

che

Wer

te (

mm

Hg

)

Jahr

EnalaprilTelmisartan

155

150

140

135

0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 4.5 5

145

Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961 * Alle Patienten (LOCF)

EnalaprilTelmisartan

30

Sekundäre Zielkriterien nach 5 JahrenSekundäre Zielkriterien nach 5 Jahren1)1)

Zielkriterium Telmisartan Enalapril Differenz p

MW Serum-Kreatinin +0,10 +0,10 0,00 n.s.

mg/dl (µmol/l) (+8,84) (+8,84)

n 116 128

Verhältnis UAER3) 1,03 0,99 1,04 n.s.2)

n (LOCF-Methode) 115 125

UAER = Albumin-Ausscheidungsrate; n.s = nicht signifikant1) Alle Patienten (LOCF-Methode)2) Logarithmisch aus den einzelnen Veränderungen vs. Ausgangswert errechnet 3) Verhältnis der Behandlungsunterschiede Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

31

Unbedenklichkeit*Unbedenklichkeit*

n % n %

UE gesamt (nach 5 Jahren) 115(95,8) 130(100,0)Schwere UE 61 (50,8) 57 (43,8)Studienabbrüche infolge UE 20 (16,6) 30 (23,1) bei untersuchter Erkrankung 2 (1,6) 0 (0,0)

bei anderer Erkrankung 6(5,0) 6 (4,6) Husten 1(0,8) 3 (2,3)

Schlaganfall 6(5,0) 6 (4,6)Kreatinin ≥200 µmol/l) 2(1,7) 2 (1,5)Dekompensierte Herzinsuffizienz 9(7,5) 7 (5,4)Nicht tödlicher Herzinfakt 9(7,5) 6 (4,6)Todesfälle 6(5,0) 6 (4,6)

kardiovaskuläre 3(2,5) 2 (1,5)



UE = Unerwünschte Ereignisse*Alle Studienteilnehmer, die mindestens eine Gabe des zugeteilten Medikaments erhielten.

32

Diskussion – GFRDiskussion – GFR

• Bei gesunden Erwachsenen sinkt die GFR jährlich um etwa 1 ml/min/1,73m² (NHANES III).

• Bei Diabetikern mit Proteinurie beträgt der jährliche Rückgang unbehandelt 10–12 ml/min/1,73m².

• Zweck eines AT1-Rezeptorblockers oder ACE-Hemmers:

– Zurückführen der Proteinurie auf < 0,5 g/die

– Zurückführen der GFR-Abfälle auf < 2 ml/min/1,73m²/Jahr

• In der DETAIL-Studie stabilisierte sich die GFR – nach anfänglich steilem Rückgang – ab dem vierten Jahr auf etwa 2 ml/min/1,73 m²/Jahr.

National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002;39 (2 Suppl 1):S1–S266Parving et al. Semin Nephrol 2004;24:147–151

Brenner. Kidney Int 2003;64:1163–1168

33

Telmisartan verlangsamt das Telmisartan verlangsamt das Fortschreiten von Nephropathien*Fortschreiten von Nephropathien*

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Beginn 1 2 3 4 5

Jahr

Keine BehandlungTelmisartan

GF

R (

ml/m

in/1

,73

m²)

Schwellenwert für terminale Niereninsuffizienz

* Alle Patienten (LOCF)Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

Parving et al. Semin Nephrol 2004;24:147–151

34

Telmisartan im Vergleich zuTelmisartan im Vergleich zuanderen ATanderen AT

11-Rezeptorblockern-Rezeptorblockern

• Frühere Studien zeigten die folgenden GFR-Rückgänge für andere AT1-Rezeptorblocker:

– IRMA2 (Mikroalbuminurie): durchschnittlich 6,6 ml/min/ 1,73m² im 1. Jahr und 4,8 ml/min/1,73m² im 2. Jahr

– RENAAL (Makroalb.): median 4,4 ml/min/1,73m²/Jahr

– IDNT (Makroalb.): median 5,5 ml/min/1,73m²/Jahr

• Mittlere GFR-Rückgänge bei den DETAIL-Absolventen:

Telmisartan: 3,7 ml/min/1,73m²/Jahr

Enalapril: 3,3 ml/min/1,73m²/JahrAndersen et al. Diabetes Care 2003;26;12:3296–3302

Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860

35

-4,4

-5,7 -5,5

-3,7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Losartan 100 mg Irbesartan 300 mg Irbesartan 300 mg Telmisartan 80 mg

Renoprotektive Effekte von ATRenoprotektive Effekte von AT11-Rezeptorblockern:-Rezeptorblockern:

GFR- Rückgänge in DETAIL, IRMA2, IDNT und RENAAL GFR- Rückgänge in DETAIL, IRMA2, IDNT und RENAAL

RENAAL1)

Rü

ckg

äng

e d

er

GF

R

(ml/m

in/1

,73

m²/

Jah

r)

IDNT2) DETAIL2)

1) Median2) Mittelwert

Parving et al. N Engl J Med 2001;345:870–878; Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860; Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

IRMA22)

3,4 Jahre 2 Jahre 2,6 Jahre 5 Jahre

36

-5,2

-3,7

-6

-5

-4

-3

-2

-1

0

Antihypertensiva* Telmisartan 80 mg

Renoprotektive Behandlungen können im Frühstadium Renoprotektive Behandlungen können im Frühstadium von diabet. Nephropathien den GFR-Abfall eindämmenvon diabet. Nephropathien den GFR-Abfall eindämmen

Rossing et al.

Rü

ckg

äng

e d

er

GF

R

(ml/m

in/1

,73

m²/

Jah

r)

DETAIL

*Nach 2001: Empfehlung für ACE-Hemmer oder AT1-Rezeptorblocker

(1983–2001: keine speziellen Empfehlungen)

Rossing et al. Kidney International 2004;66:1596–1605 Barnett et al. N Engl J Med 2004;351:1952–1961

6,5 Jahre 5 Jahre

37

GFR und kardiovaskuläre VorfälleGFR und kardiovaskuläre Vorfälle

0

10

20

30

40

50

60

70

Kardiovask.Todesfälle

Reinfarkt Dekomp.Herzinsuff.

Schlaganfall Reanim. Komb.Zielkrit.

Ka

rdio

vask

ulä

re V

orf

älle

(%

)

* Medianer Beobachtungszeitraum: 24,7 Monate Anavekar et al. N Engl J Med 2004;351:1285–1295

GFR ≥ 75,0 ml/min/1,73 m2

GFR 60,0–74,9 ml/min/1,73 m2

GFR 45,0–59,9 ml/min/1,73m2

GFR < 45 ml/min/1,73 m2

38

Diskussion – MortalitätDiskussion – Mortalität

• Ältere Typ-II-Diabetiker weisen bei Mikroalbuminurie eine 5-Jahres-Mortalität von etwa 35 % auf, bei Makroalbuminurie beträgt sie rund 50 %.

• AT1-Rezeptorblocker reduzieren zwar das Auftreten von terminaler

Niereninsuffizienz, ein signifikanter Einfluss auf die kardiovaskuläre Mortalität bei Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie konnte aber bislang nicht nachgewiesen werden (IDNT, RENAAL).

• ACE-Hemmer reduzieren die kardiovaskuläre Mortalität bei Typ-II-Diabetikern (HOPE), über einen möglichen Einfluss auf Nephropathie bei diesen Patienten ist bislang nichts bekannt.

• In DETAIL waren nur sechs Todesfälle (ca. 5 %) pro Gruppe verzeichnen. Die Hälfte davon entfiel auf kardiovaskuläre Vorfälle.

Valmadrid et al. Arch Intern Med 2000;150:1093–1100Lewis et al. N Engl J Med 2001;345:851–860

Brenner et al. N Engl J Med 2001;345:861–869HOPE Investigators. Lancet 2000;355:253–259

39

Diskussion – UnbedenklichkeitDiskussion – Unbedenklichkeit

• Laut Einschlusskriterien gab es in der DETAIL-Studie keine Unverträglichkeiten gegen ACE-Hemmer.

• Unterschiedliche Nebenwirkungen von Telmisartan und Enalapril waren daher nicht zu erwarten.

• Trotzdem waren in der Telmisartan-Gruppe weniger Studienabbrüche zu verzeichnen.

• Schon in früheren Studien hatte Telmisartan ein besseres Unbedenklichkeitsprofil als Enalapril gezeigt.

Amerena, et al. J Int Med Res 2002;30:543–552Hannedouche, et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst 2001;2:246–254

40

ZusammenfassungZusammenfassung

• Erste Langzeitstudie zu Behandlung von hypertensiven Typ-II-Diabetikern im Frühstadium einer Nephropathie mit AT1-Rezeptorblockern versus ACE-Hemmern

• Direktmessung der GFR(zuverlässigster Nierenfunktionsparameter)

• Telmisartan reduziert den Rückgang der GFR und schützt die Nieren von Typ-II-Diabetikern mit Nephropathie ähnlich wirksam wie Enalapril.

• Überaus niedrige Mortalitätsrate (5 %)

41

SchlussfolgerungSchlussfolgerung

• Die Resultate der DETAIL-Studie bestätigen das schon bekannte renoprotektive Profil von AT1-Rezeptorblockern und ACE-Hemmern.

• Sie stehen im Einklang mit neuen Erkenntnissen, wonach Angiotensin-II-Antagonisten und ACE-Hemmer bei diversen kardiovaskulären Hochrisikogruppen äquivalent wirksam sind.

• Telmisartan ist also eine geeignete Behandlungsform der ersten Wahl bei hypertensiven Typ-II-Diabetikern im Frühstadium einer Nephropathie.

• Die ONTARGET-Studie wird definitive Antworten zu den kardiovaskulären Wirkungen von Telmisartan (mit oder ohne ACE-Hemmer) liefern.

Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Telmisartan bei Typ-II-Diabetes mit Nephropathie:...

Documents

Transcript of Diabetics Exposed to Telmisartan and Enalapril Telmisartan bei Typ-II-Diabetes mit Nephropathie:...