Copeptine : Peut-on exclure l’Infarctus du Myocarde dès la première prise de sang ?

Biomarqueurs et syndromes coronariens aigus :Quelle signification « physiopathologique » ?

Chan and Ng BMC Medicine 2010, 8:34

BiomarqueursIDM

Marqueurs d’aval : facteurs de risque

Marqueurs d’IDM :

MPOMétalloprotéase

Activation Leucocytes neutrophiles

CRP , Il-6sPLA2 …

Inflammation

Activation endothéliale

AdrénomédullineEndothéline

Nécrose

cTnI / TnT

CKMB

H-FABP

Activation de l’axe AVP

Copeptine

Dysfonction biomécanique

BNP NT-pro-BNP

ANP

The increase in « positive » cTn in emergency room requires an exclusion biomarker

39%

21%

22%

16% 38% circulating cTnI

cTn-I before mai 2011 µg/L

cTnT-hs after may 2012 ng/L

33%

29%

12%

18%

5%0,2% 77% > URL

In our Institution : 120 troponins per day 3600 per month including 900 from emergency department

=> Kinetic studies

=> Kinetic studies ??

=> In order to select patients who realy need a kinetic study, we use an exclusion biomarker with very short kinetic

Les marqueurs d’exclusion : 3 candidats

Myoglobine:

- Marqueur de nécrose- non spécifique

H-:FABP- Marqueur de nécrose

Copeptine :

- Marqueur de stress vasculaire

Comparative kinetics of copetine and hs-Tn

copeptin

Vascular stress Myocadial infarction

L’Arginine vasopressine :un marqueur de « stress » vasculaire ?

Régulation de la synthèse :- Hyperosomolalité

- Perturbations hémodynamiques- Hypovolémie- Hypotension

Effets physiologiques :- Récepteur V1 : Effets vasculaires

- Vasoconstriction périphérique (post charge et stress ventriculaire)- Augmentation de la synthèse protéique (hypertrophie)- Vasoconstriction coronarienne- Aggrégation plaquettaire

- Récepteurs V2 : Retention d’eau au niveau rénalMorgenthaler et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007

Un neuropeptide de la réponse au stress :

Facteur anxiogène (Heinrich et al., Frontiers in neuroendocrinology, 2009)

Les difficultés du dosage de l’AVP :

Liaison aux plaquettes :

- > 90 % de l’AVP est lié aux plaquettes- Difficultés du préanalytique

Stabilité de l’AVP:

- Demi vie in vivo 24 minutes- Faible stabilité in vitro (après congélation à - 20°C)

Peptide de petite taille :

- Ne permet pas les méthodes d’immunoanalyse de type Sandwich- Nécessite une prise d’essai de 1 ml

Morgenthaler et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007

Copeptine : un fragment C-terminal de l’AVP

Chauvet, FEBS, 1986

Neurophysin IISignal AVP Copeptin(CT-proAVP)

1 20 1242832 126 164

Sécrétion stoechiométrique

Les avantages de la mesure de la Copeptine

Stabilité de la Copeptine :

- Stable in vivo- Conservation 7 jours à température ambiante – 14 jours à 4°C

Sensibilité analytique :

- Méthodes d’immunoanalyse de type Sandwich- Peut-être automatisable- Nécessite une faible prise d’essai

Morgenthaler et al., Trends in Endocrinology and Metabolism, 2007

Copeptine : Méthode SandiwchImmunoluminescence (CTproAVP LIA B.R.A.H.M.S)

Methode :-Un anticorps de capture fixé sur un tube polystyrene

-Incubation 2 heures

-Lavage (X4) avec tampon de luminescence (LUMItest wash)

-Lecture luminometre (Berthold)

Morgenthaler et al., Clin Chem, 2006; 52:1: 112–119 Performances analytiques :- Limite de détection : 1,7 pmol/l -> 0,4 pmol/l

- CV 20 % 2,25 pmol/l -> 1 pmol/l- Médiane: 3,7 pmol/l- Gamme de mesure : 0,4 à 1250 pmol/l- Stabilité : 7 jours à température ambiante

Katan et al., Ann Neurol 2009;66:799–808

Copeptine : Méthode KryptorTRACE (Time Resolved Amplified Cryptate Emission) Technology

http://www.brahms-usa.com/in_development.htm

Cryptate : donnor

XL665 : acceptor

Complexe Ag/Acs :amplification

Copeptine : Distribution en population

Keller et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 55, No. 19, 2010

5,000 individuals of theGutenberg Heart Study.Mean age 61.5 years; 33.6% women.

Copeptine : facteurs de variabilité

Bhandari S.S. et al., Clinical Science (2009) 116, 257–263

Analyseunivariée

Analyse multivariée

Copeptine : facteurs de variabilité

Bhandari S.S. et al., Clinical Science (2009) 116, 257–263

4.3 (0.4–44.3)

3.2 (1.0–14.8)

males ( )Females ( )

r s=−0.186, P <0.001

Copeptine : facteurs de variabilitéExercice physique

Staub D. Clinica Chimica Acta 399 (2009) 69–73

10.8[5.0–24.5]

3.8[2.8–6.6]

12.3[5.2–39.6]3.6

[2.6–5.7]

Copeptine : facteurs de variabilitéFonction rénale et albuminurie ?

Meijer E. et al., Kidney International (2010) 77, 29–36

Copeptine et pronostique rénal chez le diabétique

GILBERTO VELHO et al., Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online July 17, 2013

Subjects with microalbuminuria or macroalbuminuria at baseline (n = 3,101).

Subjects with macroalbuminuria at baseline (n = 729).

La Copeptine : un facteur de risque chez le dialysé(résultats de l’étude 4D n=1241)

Fenske et al, JASN 22: 782-790, 2011

Restriction hydrique

Copeptine : facteurs de variabilitéLa balance osmotique : autour du 99 ° percentile

0

5

15

20

10

99 ° percentile

97,5 ° percentile

95 ° percentile

Zone des médianes

Perfusion hypertonique

Perfusion hypotonique

Szinnai, G. et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. (2007)

La Copeptine : exclure l’infarctusdés la première prise de sang ?

1)La Copeptine :- Fragment C-terminal de l’AVP- En réponse à des stimuli osmotiques ou hémodynamiques- Accessible en routine- Une variabilité “maîtrisée”

2) Un marqueur cardiovasculaire ?

La Copeptine : un marqueur pronosticde l’Insuffisance cardiaque

Neuhold et al., J Am Coll Cardiol 2008;52:266–72

786 ptsCorrelations :Cop / BNP / NT-ProBNP

Cop > BNP et NT-pro-BNP

Copeptin in Relation to Time Since Onset of AMI Symptoms and pronostic factor

Khan et al., Circulation. 2007;115:2103-2110.)

980 consecutive post AMICopeptine was higheston admission)

(dea

th o

r h

eart

fai

lure

)

AUC for copeptin (0.75) and for NTproBNP (0.76)

Gu et al, Clin Res Cardiol 2011 (July)

Cinétiques comparées de la copeptine et des marqueurs classiques de l’IDM

Copeptin and Troponin T Levels at Presentation in Relation to Time Since Onset of Symptoms

Reichlin et al., Journal of the American College of Cardiology Vol. 54, No. 1, 2009

487 patients81 AMI (17%).

NPV (Cop+TnT) = 99.7%.

La Copeptine associée à la TnT :La Copeptine associée à la TnT :un outil d’exclusion pour l’IDMun outil d’exclusion pour l’IDM

• 487 patients- 81 IDM

• Taux de copeptine <14 pmol/l associé à une troponine ≤ 0,01 µg/l :

valeur prédictive négative de 99,7%


La Copeptine : une exclusion pour l’IDMLa Copeptine : une exclusion pour l’IDMmais pas pour l’angor instablemais pas pour l’angor instable


Limites :Limites :

• Inclusion de SCA ST+ majorant les performances de la copeptine

• Utilisation d’un test

immunoluminométrique

peu accessible en routine

• Pas d’utilisation de Troponine sensible. Taux de copeptine à l’admission


Representative Time Course of Copeptin, Troponin T, Myoglobin, and CK-MB Levels in AMI

During the First 6 h After Admission


1,386 (66.4% male) patients,299 (21.6%) AMI, NPV (copeptin+TnT) 92.4%.

La Copeptine associée à la TnI sensible :La Copeptine associée à la TnI sensible :un outil d’exclusion pour l’IDMun outil d’exclusion pour l’IDM

(n=517)(n=517)


(9.8 pmol/l) (18.9 pmol/l)(13 pmol/l)

Copeptin Does Not Add Diagnostic Information toHs-TnT in Patients with Acute Chest Pain:

(Rule Out Myocardial Infarction by Computed Tomography (ROMICAT) Study)

Karakas M. et al, Chemistry 57:8; 1137–1145 (2011)

Limites :

Karakas M. et al, Chemistry 57:8; 1137–1145 (2011)

1) Quel est le critère de jugement principal ?- Rule Out Myocardial Infarction (ROMICAT) ?

2) Cinétique de la TnT

3) Consultant or Advisory Role: J. Januzzi, Roche Diagnostics

- Diagnosis of unstable angina ?

Mesure combinée de la hs-TnT et de la copeptine dans le diagnostic du Syndrome coronarien aigue

N=58 pts – Douleur Thoracique < 12h, 13 IDM, 17 Angor Instable, 28 sans syndrome coronarien Aigu

Meune C et al., Archives of Cardiovascular Disease (2011) 104, 4—10

Courbe ROC :syndrome coronarien Aigue

Copeptin in our institution : collaborative workbetween emergency and biochemistry departements

120 pts presenting with chest pain in emergency room63 y.o., 74 % males

0

40

80

120

160

IDM ST+ NonST+

all others

cop

ept

in

Dupuy et al. Clin Lab 2012

PPV (%) NPV (%)

cTnI (> 0.04µg/l) 86.9 93.8

Copeptin

(> 10,4 pmol/l)

33.3 87.9

cTnI (> 0.04µg/l)

or Copeptin

(> 10,4 pmol/l)

88.8 97.9

Copeptin is usefull using hs-TnTCopeptin is usefull using hs-TnT

Sebbane et al. Am J Emerg Med. 2013 Sep;31(9):1302-8.

194 patientspresenting to the EDwithin 10 hoursof symptom onset

Copeptin is usefull using hs-TnTCopeptin is usefull using hs-TnT

Sebbane et al. Am J Emerg Med. 2013 Sep;31(9):1302-8.

NPV = 98.9%

NPV of the Copeptin – hs-Tn in the literature

Charpentier 2013

587 patients presenting for ACS

546 no NSTEMI 87 NSTEMI

Copeptin (<12 pmol/L) + US-cTnI (<50ng/L)

Se = 96.6% NPV = 99.1%

Bahrmann 2013

308 elderly (> 70 y.o.) presenting for ACS

270 no NSTEMI 38 NSTEMI

Copeptin (<14 pmol/L) + hs-cTnT (14ng/L)

NPV = 100%

Giannitsis 2011

503 patients presenting for ACS

49 STEMI 87 NSTEMI

Copeptin (<14 pmol/L) + hs-cTnT (<14 ng/L)

Se = 97.3% NPV = 99.03%

Potocki 2013

1170 patients with/without

ACS history

737 without 433 with

ACS history ACS history

Copeptin (<9 pmol/L) + hs-cTnT (<14 ng/L)

Se = 97.3% NPV = 99.03%

Time to meta-analysis

cTn + H-FABP cTn + Copeptin

Giuseppe Lippi et al.,Clinical Biochemistry 46 (2013) 26–30

In p

roce

ss

No da

ta w

ith h

s-Tn

La Copeptine : exclure l’infarctusdés la première prise de sang ?

1)La Copeptine :- Fragment C-terminal de l’AVP- En réponse à des stimuli osmotiques ou hémodynamiques- Accessible en routine- Une variabilité “maîtrisée”

2) Un marqueur cardiovasculaire ?- Un marqueur d’exclusion en association avec l’hs-Tn- Un élément d’une stratégie multimarqueur

2) Quelles limites ?- Stimulation non cardiogénique- Quel impact médico-écnomique ?

Limites de l’utilisation de la copeptine

Yalta et al. 2013

Douleur <8-10h

Hypovolémie

Copeptine : Peut-on exclure l’Infarctus du Myocarde dès la première prise de sang ?

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