CONTROVERSE Les glycopeptides : traitement de référence des pneumopathies à SAMR CHU de Grenoble...

CONTROVERSECONTROVERSELes glycopeptides : traitement Les glycopeptides : traitement

de référence des de référence des pneumopathies à SAMRpneumopathies à SAMR

CHU de GrenobleMyriam Casez-Brasseur

Marianne Gardellin-Mauris

IntroductionIntroduction• Pneumopathie = 1e infection nosocomiale, concerne

8 –28% des patients de ICU.

• Germe le plus fréquent :

Fagon. Am J Respir Crit Care Med . 2000

IntroductionIntroduction

• 30% des souches sont SARM en France (60% aux Etats Unis)

• Pneumopathies sous VM associées à 14-47% de mortalité

• ttt adéquat = diminution de 8-40 % du taux mortalité

• SA = 2e cause de ttt inadéquat lors des pneumopathie nosocomiale, associé à une augmentation de mortalité

Rello. Am J Respir Crit Care Med 1997.

Kollef MH. Chest. 1999

Vancomycine/ TeicoplanineVancomycine/ Teicoplanine

• Introduite en thérapeutique dès 1958

• Inhibe la synthèse du peptidoglycane de la paroi bactérienne des gram+

• Bactéricidie temps-dépendante

• Liaison aux protéines 50-60% pour la vancomycine (90% teicoplanine)

• Diffusion médiocre

• Demi-vie d’élimination 5-11h pour la vancomycine (45-70h teicoplanine)

Définition d’un traitement de Définition d’un traitement de référenceréférence

• Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site

• Fortement bactéricide

• Réalisable pour n’importe quel patient

• Facilement réalisable

• Le moins coûteux possible

• Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le siteToujours actif sur la bactérie, quelque soit le site

Toujours actif sur la bactérie, Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ?quelque soit le site ?

• Découverte de Staphylocoque coagulase - résistant dès 1979• Découverte de SAMR intermédiaire aux glycopeptides :

Japon, 1996, GISA : CMI > 8-16mg/l Hiramatsu K. J. Antimicrob Chemother 1997 ; 40 : 135-6

• Découverte de SAMR hétérorésistant aux glycopeptidesrésistance inductible, FR :- ttt préalable par vancomycine

- insuffisance rénale- ttt à doses insuffisantes- forte prévalence de SAMR

• Découverte de SAMR résistant aux glycopeptides :en 2002 aux Etats Unis, GRSA : CMI> 32mg/L

Gonzales-Zorm B. The lancet. 2003 ; 3 : 66-7

SARM sensible aux gp SARM VISA : épaississement paroi

Smith TL et al – N eng J Med 1999; 340:493

VRSA, VISA, hVISA, VSSAVRSA, VISA, hVISA, VSSA

Liu C. AAC 2003 ; 47 : 3040-3045

• Cette résistance est difficilement détectée :une augmentation de 3 fois la CMI = une augmentation de 2mm de diamètre

Joly-Guillou M.L. Réanimation 2004; 13 : 185-189

CMI X3

Toujours actif sur la bactérie, Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site quelque soit le site ?


• Pour être actif il faut [C] tissulaire = 4 X CMI et ce pour un temps de contact prolongé. Nagl M. AAC 1999 ; 43 : 1932-4

• Mauvaise diffusion tissulaire :

[C]plasm/ [C]tis = 6[C]plasm/ [C]tis = 6

Toujours actif sur la bactérie, Toujours actif sur la bactérie, quelque soit le site ?quelque soit le site ?

• Concentration au site infecté souvent insuffisanteD’après Lamer les concentrations de vancomycine dans le LBA augmentent de façon

linéaire en fonction des [C] plasmatiques Si objectif : x4 CMI dans le sérum et le poumon

Lamer C. AAC 1993; 37 : 281-6


Découverte de VRSA, VISA, hVISA et résistance est difficilement détectée Découverte de VRSA, VISA, hVISA et résistance est difficilement détectée

Mauvaise diffusion tissulaireMauvaise diffusion tissulaire

Concentration au site infecté souvent insuffisanteConcentration au site infecté souvent insuffisante

échec thérapeutique malgré des[C]plasm jugées efficaceséchec thérapeutique malgré des[C]plasm jugées efficaces







• Fortement bactéricideFortement bactéricide

Fortement bactéricide ?Fortement bactéricide ?

• Vitesse de bactéricidie lente quand administré seul :Les glycopeptides ont une bactéricidie temps dépendant, lente environ 1 semaine







• Réalisable pour n’importe quel patientRéalisable pour n’importe quel patient

Réalisable pour n’importe Réalisable pour n’importe quel patient ?quel patient ?

• Effets secondaires non négligeables : Thomas G.Cantu.CID 1994 ; 18 : 533-43

- «red man syndrome» : secondaire une libération d’histamine lors d’une administration trop rapide de la vancomycine

- toxicité rénale : 167 cas(20 attribuables)incidence de néphrotoxicité de 5-7% Downs NJ. Arch Int Med 1989

Rybak MJ. J Antimicrob Chemother 1990

- toxicité ORL : 53 cas (14 attribuables)

Risque surtout si vancomycine est associée à d’autres drogues ototoxiques.

- toxicité veineuse : nécessité d’une VVC


• Doses à adapter à la fonction rénale, à EERÉlimination rénale à 90%, avec une clairance de 71ml/mn

(6-12ml/mn pour la teico)

«peu éliminée» par HD ou HDFVV mais combien ?


Toxicités existantes mal appréciéesToxicités existantes mal appréciées

Doses à adapter si insuffisance rénale et EERDoses à adapter si insuffisance rénale et EER

Nécessité d’une VVCNécessité d’une VVC







• Facilement réalisableFacilement réalisable

Facilement réalisable ?Facilement réalisable ?

• Grande variation interindividuelle et absence de corrélation dose administrée/[C] plasmatique pour une même dose administrée :

exp : - Après 1g de vancomycine sur 1h X 2 /j chez des patients neutropéniques, les concentrations vont de 8,9 à 80 mg/l

- après un bolus de 500mg puis 2g / j au PSE chez des adultes, les concentrations résiduelles vont de 7,96 à 43 mg/l

• Nécessité de dosages répétés pour être réellement efficace et non toxique

Facilement réalisable ?Facilement réalisable ?

Pas de relation dose administrée/ [C]plasmatiquePas de relation dose administrée/ [C]plasmatique

Nécessité de dosages pour adapter dose efficace non toxiqueNécessité de dosages pour adapter dose efficace non toxique







• Le moins coûteux possibleLe moins coûteux possible

Le moins cher possible ?Le moins cher possible ?

• Molécule peu chère MAIS :

- administration sur VVC- nécessité d’hospitalisation (administration au PSE en VVC)- nécessité des dosages répétés

Le moins cher possible ?Le moins cher possible ?

Coût d’une VVC : 19 euros le cathéterCoût d’une VVC : 19 euros le cathéterCoût d’un dosage de vancomycine : 20 eurosCoût d’un dosage de vancomycine : 20 eurosCoût d’une durée d’hospitalisationCoût d’une durée d’hospitalisation

Les arguments contre Les arguments contre les glycopeptides les glycopeptides

comme traitement de référencecomme traitement de référence

• Mauvaise diffusion tissulaireMauvaise diffusion tissulaire

• Concentration au site infecté souvent insuffisanteConcentration au site infecté souvent insuffisante

• Découverte de SAMR intermédiaire, hétérorésistant, résistant aux glycopeptidesDécouverte de SAMR intermédiaire, hétérorésistant, résistant aux glycopeptides

• Vitesse de bactéricidie lenteVitesse de bactéricidie lente

• Grande variation interindividuelleGrande variation interindividuelle

• Effets secondaires non négligeablesEffets secondaires non négligeables

• Administration Administration (hospitalisation, VVC, PSE) et monitorage et monitorage (dosages répétés) onéreuxonéreux

Les alternatives aux Les alternatives aux glycopeptides pour le ttt glycopeptides pour le ttt

des pneumopathies des pneumopathies nosocomiales à SARMnosocomiales à SARM

Les autres ATB actifs contre le Les autres ATB actifs contre le SAMR SAMR

(non utilisables en monothérapie)(non utilisables en monothérapie)• Acide fusidique,fosfomycine• Quinolones: en France < 10 % des SAMR sensibles; en

bithérapie seulement

• Rifampicine : active sur les germes en croissance rapide et en phase quiescente.Active sur 70 % SAMR à l’hôpital Bichat Claude Bernard. En association avec quinolone ou macrolide ou gp. En cas de diminution de sensibilité à la vanco association possible avec ampi-sulbactam

• Aminosides , gentamycine:– SAMR homogène R à la genta– SARM hétérogène S à la genta (R à la tobra)

ATB actifs sur le SAMRATB actifs sur le SAMR

• Trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim):Trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim):– Bonne diffusion– Efficacité< vanco dans un modèle

d’endocardite de Gorgolas et al. AAC 1995

– Bonne activité in vitro y compris sur les GISA– un cas efficace dans une péritonite VISA

Smith, N Engl J Med 1999; 340 : 493-501

– Ne sélectionne pas de résistance à la vanco– PO

Quinupristine-dalfopristine Quinupristine-dalfopristine (Synercid (Synercid RR))

• Association de 2 composés :• Streptogramine B : quinupristine 30%

• Streptogramine A : dalfopristine 70%

• Composés bactériosatiques mais

synergie bactéricide in vitro entre les 2 composés

Quinupristine-DalfopristineQuinupristine-Dalfopristine• Spectre : coques gram +

• 2 phénotypes différents de SAMR – SAMR Clindamycine sensible : tués par QD in vitro– SAMR MLSB (Macrolide-lincosamide-streptogramine) résistant : seulement

inhibés par QD in vitro– Mais étude clinique: pas de différence sur la survie sur 90 patients

SAMR traités par QD à cause d’une intolérance ou échec au ttt conventionnel Drew J Antimicrob Chemother 2000 ; 46 : 775-84

• Actif sur les souches de sensibilité diminuée à la vanco

Quinupristine-DalfopristineQuinupristine-Dalfopristine

• Equivalence à la vanco dans le ttt des PN Fagon. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 753-62

Linézolide (zyvoxid Linézolide (zyvoxid RR))

– Mécanisme d’action

• Nouvelle classe: oxazolidinones

• 100 % synthétique : pas de résistance naturelle préexistante

• Bloque la synthèse protéique de la bactérie

• Bactériostatique sur tous les staph

LINEZOLIDELINEZOLIDE

– PHARMACOCINETIQUE

• Absorption rapide et complète, Tmax : 1-2 h

• 600 mg x 2 / j

• Pas de dosage nécessaire

• Diffusion rapide, faible liaison protéique (30%) facilitant la diffusion tissulaire

• Bonne diffusion pulmonaire : concentration liquide de revêtement épithélial (LRE) / plasma = 4,5

LINEZOLIDELINEZOLIDENouvelle famille, nouveau Nouvelle famille, nouveau

mécanisme d’actionmécanisme d’action• Spectre : Gram +

Aérobie Anaérobie

Staphylococcus aureus(SARM,GISA)

Staphylococcus coag négative

Streptococcus pneumonia (R péniG)

Steptococcus pyogenes

Streptococcus agalactiae

Autres streptocoques : (VRE)

-Enterococcus faecalis

-Enterococcus faecium

Bacilles à Gram +

Clostridium perfringens

Clostridium difficile

Peptostreptococcus

Mycobactéries


- Biodisponibilité orale 100 % – diminue DMS : comparaison de durée

d’hospitalisation infection à SAMR traité par vanco / linézolide LI ZPharmacotherapy 2002 ; 22 : 45-54S

– Relai per os– Moins cher que vanco IV

LINEZOLIDE LINEZOLIDE dans les pneumonies dans les pneumonies

nosocomialesnosocomiales• Modèle de pneumonie hématogène à souche

GISA, le linézolide comparé à la vanco a permis de réduire significativement les comptes bactériens et d’augmenter la survie

• Pnp nosocomiales : taux d’éradication SAMR comparable Plouffe, Clin Infect Dis 2000 ; 31 (suppl 4) :

S144-S9

LINEZOLIDE LINEZOLIDE dans les pneumonies nosocomialesdans les pneumonies nosocomiales

• Méthodologie– 2 études de phase III chez l’adulte , randomisées ,

en double aveugle, contrôlées, Zyvoxid vs Vancomycine

• Patients– Rubinstein (1) : n=396 (zyvoxid: 203; vancomycine : 193)– Wundeink (2) : n= 623 (zyvoxid : 321; vancomycine : 302)

• Traitement– Zyvoxid : 600 mg IV x 2 / j +/- aztreonam– Vancomycine 1 g IV x 2 / j +/- aztreonam– Durée de ttt: 7-21 j

LINEZOLIDE LINEZOLIDE

dans les pneumonies nosocomialesdans les pneumonies nosocomiales

* mITT : en intention de traiter modifiée.** + aztréonam 1-2 g/8 h si bacille à Gram - documenté ou suspecté.1) Rubinstein E et al.CID 2001. 2) Wunderink RG et al. Clin Ther 2003.

• Taux de guérison clinique

53,4 52,1 52,7 52,2

010

20304050

60708090

100

Rubinstein Wunderink

LinezolideVancomycine

66,4 68,1 67,964,9

01020

30405060

708090

100

Rubinstein Wunderink

86161 74

142135256

128245

71107

6291

114168

111171

mITT Cliniquement évaluables

% %

JF Timsit SRLF


• Étude rétrospective à partir des 2 études : Rubinstein E et al.CID 2001. / Wunderink RG et al. Clin Ther 2003

Amélioration de la survie avec le linézolide (80 vs

63,5%) et du taux guérison clinique (59 vs 35,5%)Wunderink.

Chest 2003

• 85 % de patients infectés à SAMR et soit intolérant ou en échec thérapeutique à la vanco sont guéris pas le linézolide Moise PA, program and abstract of the 40th interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy (Toronto); Washington, DC: American society for microbiology, 2000)

ASSOCIATIONSASSOCIATIONS

• L’association du linézolide avec : – Gentamicine, rifampicine, acide fusidique est

indifférente mais permet de limiter l’émergence de mutants résistants à la rifampicine ou à l’acide fusidique

– Fosfomycine, ciprofloxacine, vancomycine est antagoniste

En sommeEn somme• Vancomycine ttt de référence pour les PN à SAMR mais son utilisation excessive

mène à la résistance

• Il faut ouvrir l’arsenal thérapeutique pour préserver l’efficacité des gp

• Associations pour les GISA: vanco + CMX / QD– Élargit le spectre empirique– Diminue les résistances

• Cycling : prescription en alternance d’autres molécules que les gp

• Relai per os avec le zyvoxid pour éviter les ttt prolongés

• Détection labo : courbe de bactéricidie in vitro, mesure du pouvoir bactéricide du sérum

• Meilleure prévention infections à SARM

Et si vous aviez une PN à SARM quel ATB choisiriez-vous ?

AvenirAvenir

• Daptomycine

• Glycylcycline

• Glycopeptide semi-synthétique LY333328 activité sur GISA

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