UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

FACULTAD DE MEDICINA

CANNABIS, PSICOSISY LIMITESDE TOLERANCIA A LA DOPAMINA

TESIS DOCTORAL

MIGUEL ANGEL GORRITI IRIGARAY

MADRID, SEPTIEMBRE 1993

.1?DEPARTAMENTO DE

PSIQUIATRíA Y PSICOLOGíA MEDIGAFACULTAD DE MEDICINA

(UNIVERSIDAD COMPLUTENSEI

ALFREDO CALCEDOORDOÑEZ, DIRECTOR DEL DEPARTAMENTODE PSIQUIATRÍA Y

PSICOLOGÍA MÉDICA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

HACE CONSTAR: que el trabajo “Cannabis, psicosi.s y límites de tolerancia a la Dopamina’, realizado por D.Miguel AngelCOPRITI IRIGARAY bajo la direccion del Prof. PalomoAlvárez, se encuentra en condiciones de ser presentado y defendido públicamente como Tesis Doctoral.

Para que conste a los efectos oportunos, firmo el —

presente en Madrid, a veintidós de Julio de mil noveentos noventa y tres.

¿

CIUDAD UNIVERSiTARIATELEF. 3941497FAX 394150628040 MADRID

4rof.A.Calcedo OrdoRez

CIUDAD UNIVERSITARIATELEF. 3941497FAX 294150628040 MADRID

DEPARTAMENTO DE

PSIQUIATRíA Y PS<CQ[OGIA MEDICAFACULTAD DE MEDICINA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSEI

TOMAS PALOMO ALVAREZ, PROFESOR TITULAR DEL DEPARTAMENTO DE PSIQUIATRíA Y PSICOLOGÍA MÉDICA DE LA FACULTAD DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID

HACE CONSTAR: que el trabajo Cannabis, psicosis y límites de tolerancia a la Dopamina’, realizado bajo mi direccion —

por D.Miguel Angel GORRITI IRIGARAY, tiene a mi jui-cio méritos suficientes para optar al Grado de Doctor.

Y para que así conste firmo el presente documento enMadrid, a veintidós de Julio de mil novecientos noven

tres.

4)

Fdo. : Prof.T.Palomo Alvarez

AGRADECIMIENTOS.

A JOSE ANTONIO RAMOS, que nos permitió utilizar su laboratorio.

A JOSE JAVIER FERNADEZ RUIZ, que realizó las medicionesneuroquimicas.

A FERNANDO RODRIGUEZ DE FONSECA por su ayuda en el análisis estadístico

de los datos y en la composición de los gráficos.

A TOMAS PALOMO, por su ayuda, que ha sido mucha.

INDICE GENERAL

1.- PLANTEAMIENTO GENERAL Y JUSTIFICACION.

II.- INTRODUCCION.

1

5

11-1.- CANNABINOIDES

11-2.- PSICOSIS ESQUIZOFRENICA.

III.- LIMITES DE TOLERANCIA A LA DOPAMINA.

IV.- MODELO ANFETAMINICO

V.- EFECTOS DEL b-9--THC SOBRE EL MODELO ANFETAMINICO.

6

46

.64

73

107

CURVA DOSIS-RESPUESTAA LA D-ANFETAMINA.

CURVA DOSIS-RESPUESTAAL 6-9-THC AUÁIDD.

109

.133

V-3.- EFECTOSDEL 8—9--THC CRQNI~QSOBRELA CONDUCTA

ESPONTANEA.

V-4.- EFECTOS DEL 6—9-THC A§IJDQ SOBRE LA CURVA

ANFETAMINICA (CONDUCTA Y DA, DOPAC Y 5-H’fl.

V-5.- EFECTOS DEL 6-9-THC CRDNICQ SOBRE LA RESPUESTA

A LA ANFETAMINA (CONDUCTA Y DA, DOPAC Y 5-NT).

V-6.- EFECTOS DEL &-9-THC CRONICO, TRAS SU SUSPENSION,

SOBRE CURVA ANFETAMINICA (CONDUCTA, DA Y DOPAC).

Vii.- DISCUSION GENERAL

VII.- CONCLUSIONES.

VIII.- BIBLIOGRAFíA.

IX.- LISTA DE ABREVIATURAS EMPLEADAS

157

172

216

.... 252

286

322

.... 324

.356

INDICE DETALLADO

1.- PLANTEAMIENTO GENERAL Y JUSTiFICACION.

1.— La investigaciónanimal frentea la investigaciónclínica

2.— Modelo animal experimentalen el estudiodc hipótesisneuro

biológicassobrela esquizofrenia

3.— Cannabis,psicosisy esquizofrenia

1

2

.43

3

II.- INTRODUCCION

11-1.- CANNABINOIDES

1.— Origen e Historiadel Cannabis

2.— Aspectosquímicosde los cannabinoides.

3.— Farmacocin¿ticade los cannabinoides

3.1.— Vias de administracióny nivelesplasmáticos.

3.2.— Metabolismoy vias de eliminación

4.— Farmacodinámicade los cannabinoides.

4.1.— Mecanismosde acción

4.1.1.— Interaccióncon componentesde membrana.

4.1.2.— Alteracionesde enzimas

4.1.3.— Efectossobrelas Prostaglandinas.

4.1.4.— Receptoresy ligando endógeno

4.2.— Nivelesplamáticosy efectosfarmacológicosde los cannabinoides

5.— Efectosfarmacológicosy de comportamientoen modelosanimalesde

exposicióna preparadosde cannabis.

6.— Tolerancia

7.— Dependencia.

8.— Neuroquimicade los cannabinoides:Efectossobrelos

distintossistemasde neurotransmisión.

9.— Efectospsicopatológicosdel cannabis

9.1.— Reaccióndc pánicoaguda.

9.2.— Delirio Tóxico.

15

15

17

.20

21

.23

.25

.29

.30

• ..31

.35

35

.12

.12

.14

.15

36

9.3.— Estadosagudosparanoides.-

9.4.— Flashbacks.

9.5.— Violencia y agresividad

9.6.— Síndromeamotivacional.

9.7.— DeterioroPsicomotor.

10.— Cannabisy psicosis.

11-2.-PSICOSISESQUIZOFRENICA.

36

37

37

37

38

39

46

evidenciaclínica.

1.— Introducción

2.— Hipótesisdopaminérgicade la esquizofrenia.-

2.1.— Introducción

2.2.— La hipótesisdopaminérgicaa la luz de la

2.2.1.— Efectosde los neurolépticos.

2.2.2.— Efectosde los psicoestimulantes

2.2.2.1.—A.nfetamina.

2.2.2.2.—Fenciclidina(PCP).

.47

.49

49

50

• . 51

... 52

52

.53

2.2.3.— Estudiosin vivo del metabolismocerebralen

pacientesesquizofrénicos.

2.2.4.— Estudiospostmortem.

Sistemanoradrenérgicoy esquizofrenia

Sistemacolinérgicoy esquizofrenia.

Sistemaserotoninérgicoy esquizofrenia

Neuopéptidosy esquizofrenia.

SistemaGabérgicoy esquizofrenia

Acido Glutámico y esquizofrenia.

8.1.— Evidenciade la implicación glutamatérgica

8.2.— Posible interacciónglutamatérgica—DAen la esquizofrenia.

54

..54

- .55

56

57

58

59

59

59

60

3.—

4.—

5.—

6.—

7.—

8.—

9.—Conclusión. 62

LIL— LIMITES DE TOLERANCIA A LA DOPAMINA

1.— Introducción.

1.1.— Las contradiccionesclínicas.

1.2.— La hipótesisDA reconsiderada.

2.— Planteamientode la hipótesis

3.— De la hipótesisclínica a la investigaciónanimal: modelo anfetannnico.

4.— Prediccionesdel modelo (clínicas y experimentales).

4.1.— Vulnerabilidadgenética.

4.2.— Factorespsicosociales

4.3.— La esquizofreniadefectual.

4.4.— Abuso de drogasy riesgode psicosis.

IV.- MODELO ANFETAMINICO.

• .64

-. .65

- ..65

.65

• .65

.68

.70

.70

70

.71

• 72

• 73

1.— Introducción.

2.— Efecto de la administraciónagudade Oxypertinaen un modelo

animalanfetamínico.

2.1.— Material y métodos.

2.2.— Resultados.

2.2.1.— ANOVA incluyendo el tiempo como factor

2.2.2.— ANOVA en cadaperiodode tiempo.

2.2.3.— Efectosde las drogas.Análisis factorial de la varianza.

2.2.3.1.—Efectossobrela exploración.

2.2.3.2.— Efectossobrelas esterotipias

74

76

78

80

82

.83

84

.84

86

2.2.3.3.— Efectossobrela conductade aseoy la no actividad. .87

3.— Discusióny conclusiones. .88

V.- EFECTOS DEL THC SOBREEL MODELO ANFETAMINICO 107

E- INTRODUCCION.

V-1.- CURVA DOSIS RESPUESTAA LA D-ANFETAMINA 109

1.— Material y métodos

2.— Resultados.

2.1.— Actividad exploratoria.

2.2.— Actividad motora(actividadexploratoria+ locomoción).

2.3.— Actividad estereotipada

2.4.— No actividad(en segundos).

3.— Discusión

V-2.- CURVA DOSIS RESPUESTAAL &-9-THC (AGUDO).

1.— Material y métodos

2.— Resultados.

2.1.— Actividad exploratoria.

2.2.— Actividad motora (actividadexploratoria

2.3.— Actividad estereotipada

2.4.— No actividad(en segundos).

3.— Discusion.

V-3.- EFECTO DEL b-9-THC CRONICO (7 DIAS)

1.— Material y métodos.

2.— Resultados.

2.1.— Actividad exploratoria.

2.2.— Actividad motora (actividadexploratoria+ locomoción).

2.3.— Actividad estereotipada.

2.4.— No actividad(en segundos).

3.— Discusión

110

111

111

112

.113

.113

.129

.133

.134

.135

• .135

• .136

.137

• .138

+ locomoción).

154

.157

.158

.159

.159

.160

.160

.161

.108

170

V—5.- EFECTO DEL 6-9-THC CRONICO (14 DIAS) SOBRELA

ADMINLSTRACION DE 4 mg¡lcg DE D—ANFETAMINA. ... 216

1.— Material y métodos.

1.1.— Animales,drogasy pautade tratamiento.

1.2.— Estudio del comportamiento.

1.3.— Estudio neuroquimico.

1.3.1.— Obtenciónde muestras

1.3.2.— Determinaciónde DA y

1.3.3.— Determinaciónde .5—HT

2.— Resultados.

2.1.— Estudio del comportamiento

2.1.1.— Actividad exploratoria.

2.1.2.— Actividad motora.

2.1.3.— Actividad estereotipada.

2.1.4.— No actividad (en segundos).

2.2.— Estudio neuroquimico.

2.2.1.— Contenidosde DA, DOPAC y

en el sistemaestriado.

2.2.2.— Contenidosde 5—HT, 5—HIAA y

en el sistemaestriado.

2.2.3.— Contenidosde DA, DOPAC y

en el sistemalímbico anterior.

2.2.4.— Contenidosde 5—Rl, 5—HIAA y

en el sistemalímbico anterior.

3.— Discusión.

3.1.— Estudio del comportamiento.

3.2.— Estudio neuroquirnico.

DOPAC medianteHPLC.

y 5—HIAA medianteHPLC.

.217

.217

.218

219

219

219

219

221

relaciónDOPAC/DA

relación 5—HIAA/5—HT

relaciónDOPAC/DA

relación5—HIAA/5—HT

220

220

220

.222

.223

.235

.235

..236

.237

.238

.248

.248

250

V—5.- EFECTO DEL 6—9-THC CRONICO(14 DIIAS) SOBRELA

ADMINISTRACION DE 4 mg/kg DE 0—ANFETAMINA. .216

1.— Material y métodos.

1.1.— Animales,drogasy pautade tratamiento.

1.2.— Estudio del comportamiento.

1.3.— Estudioneuroquimico.

1.3.1.— Obtenciónde muestras

1.3.2.— Determinaciónde DA y

1.3.3.— Determinaciónde 5—MT

DOPAC medianteHPLC.

y 5-HIAA medianteHPLC.

.217

.217

- 218

219

219

219

219

2.— Resultados.

2.1.— Estudiodel comportamiento

2.1.1.— Actividad exploratoria.

2.1.2.— Actividad motora.

2.1.3.— Actividad estereotipada.

2.1.4.— No actividad(en segundos).

2.2.— Estudioneuroquimico.

2.2.1.— Contenidosde DA, DOPAC y

en el sistemaestriado. ....

2.2.2.— Contenidosde 5—HT,

en el sistemaestriado.

2.2.3.— Contenidosde DA, DOPAC y

en el sistemalímbico anterior.

2.2.4.— Contenidosde 5—HT, 5—HIAA

en el sistemalímbico anterior.

220

220

220

221

5-HIAA y

relaciónDOPAC/DA

relación 5—HIAA/5—HT

relaciónDOPAC/DA

y relación5—HIAA/5—HT

3.— Discusión.

3.1.— Estudio del comportamiento.

3.2.— Estudioneuroquimico.

• .222

.223

.235

.235

.... 236

.... 237

238

.248

... 248

... 250

V-6.- EFECTO DEL é-9-THC CRONICO (14 DIAS) SOBRELA

CURVA DOSIS RESPUESTAA LA D-ANFETAMINA. 252

1.— Material y métodos.

1.1.— Animales,drogasy pautade tratamiento.

1.2.— Estudiodel comportamiento.

1.3.— Estudioneuroquimico.

... 253

- . .253

•..254

255

1.3.1.— Obtenciónde muestras

1.3.2.— Determinaciónde DA y DOPAC medianteHPLC.

2.— Resultados.

2.1. — Estudio del comportamiento.

2.1.1.— Actividad exploratoria.

2.1.2.— Actividad motora.

2.1.3.— Actividad estereotipada. -

2.1.4.— No actividad (en segundos).

2.2.— Estudioneuroquimico.

2.2.1.— Contenidosde DA, DOPAC y

en el sistemaestriado. -

2.2.2.— Contenidosde DA, DOPAC y

255

255

.256

.256

256

257

258

260

relaciónDOPAC/DA

relaciónDOPAC/DA

277

277

en el sistemalímbico anterior.

3.— Discusión.

3.1.— Estudiodel comportamiento.

3.2.— Estudioneuroquimico.

VI.- DISCUSIONGENERAL 286

frente a estudiosbioquímicos1.— Estudiosdel comportamientoanimal

con o sin relevanciaclínica. 288

2.— Discusióndel estadoactual de la hipótesisdopaminergicade la

esquizofrenia.

.278

• .284

• 284

• .285

292

2.1.— Evidenciaclínica.

2.1.1.— Demarcaciónclínica.

2.1.2.— Demarcaciónbiológica.

2.1.3.— Predictoresde curso,pronósticoy respuestaterapéutica.

2.1.4.— Etiología.

2.2.— Evidenciapreclínica.

2.3.— Los límites de toleranciaa la dopamina.

2.4.— Panoramageneral:Todos los caminosllevan a Roma.

3.— Discusión generalde los resultadosexperimentales.

3.1.— Modelo anfetamínico.

3.2.— Efecto del é—9—THC sobreel comportamientode la rata.

3.3.— Efecto del 6—9-THC sobreel modeloanfetamínico.

3.4.— Estudiosneuroquimicos.

VII.- CONCLUSIONES

VIII.-BIBLIOGRAFIA

292

293

293

..294

.... 296

.... 298

.300

.303

.306

• 307

.310

.314

.315

321

325

IX.- LISTA DE ABREVIATURAS EMPLEADAS 358

1.- PLANTEAMIENTO GENERAL Y JUSTIFICACION

El trabajoque presentamosa continuacióncomo tesispara gradode doctor se

inscribe dentro del contexto de los trabajosrealizadospor el director de la tesis Tomás

Palomo en los últimos veinte años en laboratoriosnacionalesy extranjeros.Existen dos

vertientes en dicho trabajo: de un lado la investigación de modelos animales de

enfermedadesmentalesy de otro la aplicación específicaal estudio de la esquizofrenia

ambasen un intento de establecerpuentesentrela investigaciónbásicay la realidadclínica

psiquiátrica.

1.— La investigación animal frente a la investigaciónclínica.

Uno de los problemasbásicosen investigaciónpsiquiátricaes la dificultad debido a

razonesde tipo ético y otras de experimentaren el hombre. De estemodo, se han desa-

rrollado diferentesmodelosanimalesde trastornospsicopatológicoshumanospara estudiar

los mecanismossinápticossubyacentesy de aquí extrapolaral funcionamientocerebral

humano así como parael estudiode fármacospotencialmenteútiles parael tratamientode

dichostrastornos.Es debatiblehastaqué punto alcanzanel primero de estosobjetivos pero

sin duda alguna han sido de máxima utilidad en estimular la investigacióny aumentar

nuestro conocimiento del funcionamientocerebral. También han servido para aumentar

nuestroarsenalterapéutico.

Sin dudaalgunala investigaciónneurobiológicaanimal esesencialparaexaminarlos

mecanismosmás profundos de la actividad mental. Sin embargo el criterio final que

determinasi los hallazgosexperimentalesson aplicablesal pacientees un criterio clínico.

Despuésde todo,mientrasque el neurobiólogopuedemodificarsus animalesparaacomodar

su teoríay correel riesgosi no trabajajunto con el clínico, de seguirun caminoque tiene

poco que ver con la realidaddel paciente,el clínico sin embargotiene la realidaddelantede

sí que puedecontradecircualquierhipótesisque no seajustea los hechos(Palomo, 1989a).

La presentetesis se planteapor tantocomoun ejemplode investigaciónexperimental

con una perspectivaclínica (véaseapartadoVI).

2

2.— Modelo experimental animal en el estudio de hipótesis neurobiológicas

sobre la esquizofrenia.

En 1981, Ashcroft et al., sugirieronla hipótesisde los límites de toleranciapara la

Esquizofreniay propusieronel modelo anfetamínicoparasu estudioexperimental(Palomo

y Rusel!, 1983). Los resultadospreliminaresexperimentales(véaseapartadoIII) y clínicos

(Palomo et al. 1985) resultaronprometedoresy de acuerdocon las prediccionesclínicas

(véaseapartadoIII).

El presentetrabajo se planteapor tanto también como un intento de replicar los

experimentospreliminares y de estudiar y analizar en profundidad tanto el modelo

anfetamínico(apartadoIV) como la hipótesisde los limites de toleranciaa la dopamina

(DA) (apartadosIII y VI).

3.— Cannabis,psicosisy esquizofrenia.

Si el consumo de cannabis aumentala vulnerabilidad a la psicosis y a padecer

esquizofreniay aumentael riesgode recaidas(Andreasonet al. 1987)(véaseapartado11—1),

esposible que ello se debaa un efectodel cannabissobrelos limites de toleranciaa la DA

(Palomo, 1989b).

Por ello, la parte fundamentaldel presentetrabajo consisteen el estudio de los

efectos del cannabis sobre el modelo anfetamínico(apartado V). En este apartadose

describenseis experimentosindependientespara investigar los efectos de la anfetamina

(apartado V—1), los efectos del TI-IC agudo y crónico (apartadosV—2 y V—3) y las

interaccionescon el modelo anfetamínicodel THC agudo(apartadoV—4) y crónico(apar-

tadosV—5 y V—6). Con ello queremoscomprobarsi el THC produceun estrechamientode

los límites postulados y si ello se correlaciona con efectos sobre el metabolismo

dopaminérgicoy/o serotoninérgico.

3

En resumen, por tanto, las páginas que siguen recogen el siguiente plan: Revisión

bibliográfica en relacióncon el cannabis,la psicosiscannábicay la esquizofrenia (apartado

U). Planteamientoy análisis de la hipótesisclínica de los límites de toleranciaa la DA

(apartadoIII). Comprobaciónexperimentaly análisisdel modeloanfetamínicopropuesto

(apanadoIV). Experimentosrealizadosparael estudiode los efectosdel cannabis(apartado

y). Discusiongeneralactualizadade las hipótesisy modelospropuestosen relacióncon los

datosde otros investigadoresasí como de los resultadosexperimentalesobtenidos(apartado

VI). Conclusiones(apartadoVII) y bibliografía (apartadoVIII). Debido a su carácterde

experimentosindependientes,la discusión de los resultadoscorrespondientesla hemos

colocadoal final de cadauno de los siete experimentos.

4

INTRODUCCION

5

11.1.- CÁ4NNC4BINOIDES.

6

1.- ORIGEN E HISTORIA.

La plantacannabissaUra es probablementeoriginaria de las estepasde las regiones

comprendidasentre el Asia Central, el Norte del Himalaya, Africa, y Europa Meridional,

desdedonde fue difundida por los griegos y por los romanos.El cultivo del cannabis se

extendiópara la producciónde fibra (cáñamo)parafabricarcuerda,alpargatas,tejidos,

etc... alcanzandosu máximaproducciónen la segundamitad del siglo XIX. Desdeesta

épocaseha ido seleccionandouna variedadrica en principios psicoactivosque actualmente

se cultiva en determinadaszonaspara su consumocomo droga. Según Grispoon (1983),

ShenNung la detallaríaen una farmacopeadatadahaceunos2.700 añosa.C.

Los preparadosde cannabisse obtienena partir de brotes florecidosde plantasdel

cáñamocomún, que es una plantaanual, herbáceacon la única especieCannabisSativa y

dosvariedades:cannabissativa van índica y van americana.Constade un tallo erectoque

crecede uno a tres metrosde altura; las hojas sonpalmiformesy profundamentedentadas.

Es dioica, las plantasmasculinasproducenracimoslaxos de floresverdosasy las femeninas

tienen pequeñasflores en forma de ampolla. Para un cultivo óptimo se requierenclimas

cálidos y húmedos;las zonasidealesson las sierrasy montañasde regionessemitropicales

como Méjico, Colombia, Libano, picos bajos del Himalaya y las montañasdel Rif de

Marruecos.

Aunque todas las partes de las plantas macho y hembra contienen sustancias

psicoactivas(cannabinoides),la riqueza varía segúnla parteque se considere:brácteas>,

flores>, hojas>, tallos>, raicesy semillas.Además,el material empleadocomodrogavaría

en potenciasegúnfactoresclimáticosy estacionales,segúnel métodode cultivo y el origen

geográfico.

La marihuana ( “grifa”, “maría”, ‘hierba’) consiste en una preparaciónseca y

triturada de flores, hojas y pequeñostallos; generalmentese fuma sola en forma de

cigarrillos o mezcladacon tabaco y es la forma mas habitual de consumo en Estados

Unidos. El hachís (“chocolate”, “mierda”, “costo”, “goma’), es un exudado resinoso,

concentradode las partesmas ricas de la plantay sepresentaen forma de pastillasparael

7

consumo,sedeshaceal calory seconsumehabitualmentemezcladocon tabaco.En la India

se distinguentres tipos de preparaciones:el bhang, equivalentea la marihuana; el citaras,

equivalente al hachís de alta calidad, y el ganja producto intermedio. El kif es una

preparacióntípica de Marruecosequivalenteal ganja.

2.- ASPECTOSQUIMICOS DE LOS CANN.C4BINODES.

Se ha comprobadoque hay mas de 400 componentesquímicos en la planta de

marihuana.De éstos,más de 60 soncannabinoides(Tumer, 1980). Los másextensamente

estudiados son el 6—9—THC (THC), ~—8—THC,el cannabidiol (CBD) y el cannabinol

(CBN).

Existendossistemasde numeraciónaceptados,la numeraciónbenzopirano(es la que

utilizaremosen estetrabajo) y la numeraciónterpenoide.

Benzopirano Terpenoide

.7

6

5

4 ~5~~11 ‘o

9

6-9-THC

II

6— 1-THC

La estructuradihydrobenzopirano,con un grupo hidroxilo en la posición c1 y un

grupoaikil en la posiciónc3 estápresenteen los cannabinoidesmás activos,incluyendo el

6-9-mC.

11

8

7

12

2 OH

4,

5’

6

8

Si abrimos el anillo pirano se forman los compuestostipo cannabidiol (CBD)

desprovistosde psicoactividad.

Cannabidiol(CBD)

Cambiando la estructura benzopirano en anillo por una estructura tipo

tetrahidroquinolonatenemosel levonantrodoly derivados.

OH

L (CH1)3C6H5

Levonantradol

t HO

OAc

ÁNH

9

Simplificando más la moléculacannabinoideobtenemoslos compuestossintéticos

CP, que carecendel anillo heterocíclicoB.

OH

CP-4749V

13

CP-55940

Mas recientementevarios aminoalkilindoles(AAI) no relacionadosestructuralmente

con los cannabinoides,han demostradotenerun perfil farmacológicocannabimiméticoy su

unión al receptorcannabinoide.

CN0<

Win-55212-2

OH

‘o

El 11—hidroxi—b—8—THC—DMH(HU—210) esel cannabinoidemáspotenteconocido

hastaahora.El aumentode la potenciaes debidoa la introducciónde un grupohidroxilo en

c11y a la sustituciónde la cadenalateralpentilo con un grupo 1,1 dimetilheptil.

HU-210

Un aspectoimportante a considerares el diferente efecto farmacológico de los

distintos isómerosde los constituyentesactivos de la marihuana.Les (—)transisómerosdel

6—9—THC y del b—8—THCson los que tienenactividad farmacológicay son los que apa-

recen de modo natural en la planta. Las formas (±)son inactivas fannacológicamente

(Mechoulan.et al. 1992).

Sólamenteel ~—9—THCposeepropiedadespsicoactivasimportantes.El CBN. iv,

poseealrededorde 1/10 de potenciadel 6—9—THC en el hombremientrasque el CBD esta

desprovistode propiedadespsicomímeticas(Hollister, 1973; Pérez—Reyes,1973). El 5—8—

THC escasi equipotentecon el é—9—THC pero normalmenteestápresenteenmuy pequeñas

cantidadescomparadocon el ó—9—THC, CBN y CED (Hollister, 1973).

OH

+0

it

Los cannabinoides y muchos de sus metabolitos son compuestos altamente

liposolubles. El ó—9—THC puededisolverseen solucion acuosasólamenteen un rangode

unos vgr/ml (Garret, 1974). El ó—9—THC es un compuestofotolábil, susceptibleal calor, al

ácido y la oxidación puede parcialmentetransformarlo en CBN (Mechoulan, 1981).

Manejadocorrectamenteel ó—9—THC es un compuestoestabley puedeser almecenado

durante meses a —202C a baja concentracióndisuelto en etanol. Dichas propiedades

dificultan extraordinariamentela utilización y la caracterizaciónde estoscompuestoslo que

explicael hechode que hayansido necesariosmasde cincuentaañosde investigaciónhasta

que se ha conseguidodonarel gen que dirige la síntesisdel receptordel 6—9—THC en el

sistema nervioso central (SNC), (Matsuda et al. 1990) y el descubrimientode la

anandamida,el ligando endógenoque seune a dicho receptor(Devaneet al. 1992).

3.- FARMACOCINETICA DE LOS CANNABINOIDES.

3.1.— Vias de administracióny nivelesplasmáticos

Las preparacionesde cannabis, y particularmentedel tipo de la marihuana

habitualmentese autoadministranporvía respiratoriafumándose,por lo que desdeun punto

de vista farmacológicoseintroducenuna seriede factoresincontrolables.El 6—9—THC esta

presentede forma variableen estaspreparacionesen rangosde concentracióncomprendidas

entre un 0.3% a más de un 3% del peso de las mismas. Asimismo se presentaen

combinaciónvariablecon otros cannabinoides,principalmenteCBN y CBD lo que podría

influir en la farmacocinética.Sin embargoseha visto que los nivelesplasmáticosde

b—9—THC se encuentranen el mismo rangoindependientementede que sefume puro o en

forma de extractode marihuana (Agurelí, 1985). Al ser fumado, la biodisponibilidad es

limitadaporpirólisis, porpérdidaa travésde la corrienteinhalada,ineficaciaen la absorción

pulmonary unapequeñacantidades metabolizadaen pulmónantesde pasara la circulación

sistémica(Widman et al. 1975; Halídin et al. 1984).

Aproximadamenteun 20% del b—9—THC presenteen un cigarrillo de marihuana

absorbidocuandoseconsumeen la forma habitual (Agurelí et al. 1971). SegúnLindgren et

12

al. (1981) la cantidadmedia liberada al ser fumada es de un 18%, pero los fumadores

habitualesobtendríanhastaun 23% mientrasque en los fumadoresno habitualesseliberaría

un 10%, lo que denotauna mayor eficiencia derivadadel aprendizajede la técnica de

fumar. Por otra partepareceque no hay clarasdiferenciasen la cantidaddecannabisque se

transfierepor la corriente inspiratoriaal ser consumido comocigarrillos de marihuanacon

inhalacionesprofundas.Sin embargode estaforma puedeser importantela mayorcantidad

absorbida por los pulmones (Agurelí et al. 1984) y se puede explicar que la

biodisponibilidaddel é—9--THC varíeentreel 2% y el 56% dependiendode la experiencia

del fumador(Agurelí et al. 1986).

Cuandoes fumado, el b—9—THC se absorberápidamente,los efectosaparecenen

minutos y raramentese prolongan por mas de dos o tres horas. Las concentraciones

plasmáticasmáximasalcanzadastanto por vía iv. como por inhalación al ser fumado son

similares,mientrasqueporvía oral no se alcanzannivelesmáximostanaltos (Lembergeret

al. 1971; Ohlssonet al. 1980).

Según Agurelí et al. (1986) inmediatmentedespuésde fumar un cigarrillo que

contienede 10 a 20 mgr de 6—9—THC, los nivelesplasmáticosson de unos 100 ngr/ml, 1

hora después 10 ngr/ml, de 1 ngr/ml 4 horasdespués,y de 0,1 ngr/ml hasta72 horasmas

tarde.

En otros dos trabajos (Lidgren et al. 1981; Ohlsson et al. 1982) en los que se

compararonun grupo de grandesconsumidoresrespectoa otro de consumidoresligeros,

encontraron diferencias limitadas en los niveles plasmáticos y en la velocidad de

desaparicióntras unadosisde ó—9—THC iv., aunquehabíauna tendenciano significativa en

el grupo de grandesconsumidoresa tener niveles plasmáticosmas bajos. Los niveles

plasmáticosdespuesde fumar eranaproximadamentedos veces mas altos en el grupo de

grandesconsumidores.

Lembergeret al. (1970) observaronque el THC desaparecíamas rápido del plasma

de los fumadorescrónicos(VM 27 h) respectoa los no fumadores(VM 57h).

13

El ó—9—THC y los extractosde marihuana son también activospor vía oral. La

biodisponibilidad tras ser administradospor esta vía es aproximadamentede un 6%, un

tercio de la que se consigueal fumar la marihuana (Ohlsson et al. 1980). Esto es debido

fundamentalmentea que el 6—9—THC esdetruidoen partepor la acidezdel jugo gástrico,es

eliminado por el intestino y es metabolizadoen un primer pasopor el hígado antes de

alcanzarla circulaciónsistémica.Por vía oral, los efectostardanen aparecerde 30 minutos

a doshorasmientrasque la duraciónde éstosse prolongadurantemás tiempo.

3.2.— Metabolismoy vias de eliminación.

El ~—9—THCse metabolizafundamentalmenteen el hígado medianteprocesosde

hidroxilación microsomal y de oxidación, dando lugar a los más de 80 metabolitos que

actualmentese conocen.EstasreaccionesrequierenNADPH y oxígenoy son inhibidaspor

monóxido de carbono lo que indica que el citocromo P—450 está implicado en ellas

(Bumsteiny Kupffer 1971). Otros tejidos, como el intestinoy el pulmón, tienencierta

capacidadde actividad metabólica(Garret y Hunt, 1977; Harvey, 1984; Widman et al.

1975). El metabolito final mas importantees el ácido 11—carboxi—8—9—THCque procede

del 11—OH—6—9—THC y seexcretaconjugadoen forma de glucoronatoso estaearatos.

Wall et al. (1970, 1976 y 1981) y Lembergeret al. (1970) investigaronla aparición

en plasmade los primerosmetabolitostras administrar8—9—THC marcadopor vía iv. y por

vía oral. Por vía iv. los nivelesde 11—OH%—9—THCy de 8—B—OH—6--9—THC resultaron

serbastantesimilares,alrededorde un 10% del nivel del 6—9—THC. Porvía oral los niveles

de 11—OH—6—9—THC y los nivelesde ó—9—THC, resultaronser equivalentes.

Alrededorde 2/3 de ó—9--THC en el hombrees eliminadopor las hecesy 1/3 porvía

renal. Por estavía sólo se eliminan formas conjugadas,mientrasque en las hecesla pro-

porción de formas metabolizadases pequeñasiendo el 11—OH—ó--9—THC libre el mayor

constituyentefecal (Halidin et al. 1984; Wall et al. 1981). Segúnestosmismos autoresla

velocidadde excreciónesmuy lentasiendoeliminado el 50% en los primeros4—5 dias.

14

4.- FARMACODINAMICA DE LOS CI4NNABINOIDES.

4.1.— Mecanismosde acción.

Una de las mayoresdeficienciasen el conocimientode la farmacologíadel cannabis

es en lo concernientea los mecanismosde acción. Hay distintos factores que han

contribuido a ello. Por una parte los cannabinoidesconstituyenun grupo farmacológico

aparte y aunquecompartenalgunaspropiedadescon otras drogasque actúana nivel del

SNC con ninguna lo suficiente para permitir su uso como pmebaen el estudio de los

mecanismosde acción. Otrasdificultades son su gran liposolubilidad y el hecho de que

altere cualquiersistemaen el que es examinado.

4.1.1.— Interaccióncon componentesde membrana.

Debido a su esqueletocarbocíclicolos cannabinoidesposeenun elevadocoeficiente

de partición lípido/acuoso.Distintos autores(Gilí y Jones,1972 ; Roth y Willians, 1979)

han encontradouna concentraciónentre 6.000 y 60.000vecesmayor de cannabinoidesen

biomembranasque ensolucionesacuosas,lo quedemuestraque éstospresentanunaafinidad

muchomayorpor las membranasbiológicasque porel medio acuoso.Como consecuencia

de los resultadosanteriores,se han elaboradodistintas hipótesissobrelos mecanismosde

accióndel 6—9—THC a nivel de las membranasde las neuronasen el SNC.

4.1.1.1.—Interaccionesinespecícas.

Una de ellases que los cannabinoidespodrianproducir alteracionesinespecíficasen

las membranasneuronalescausandodepresióndel SNC. Así se handesarrolladonumerosos

estudios con sistemas artificiales de membranas o con biomembranasintactas para

determinarsi los cannabinoidesproducenalteracionesen ellas. Lawrence y Gilí (1975)

encontraron que las alteracionesmoleculares que estos compuestosproducen en los

liposomasconsistenen un aumentodel desordende la bicapa lipídica que constituye la

15

membrana.Este efecto se considerasimilar a la fluidificadión de membrana,siendo

cualitativamentesimilar al producido por los anestésicospero cuantitativamentemucho

menor. Por tanto y según estos autoresdicha alteraciónpodría explicar los efectosdel

cannabissobreel comportamientopero sería insuficienteparaproduciranestesia.

Comoconsecuenciadistintosautorestrataronde demostrarque existeunacorrelación

directaentreel gradode fluidez de membranaproducidapor los distintos cannabinoidesy

su capacidadpsicoactiva(Lawrencey Gilí, 1975; Tamir y Litdhtemberger1983; Bloom y

Hillard, 1985, etc..).En generalsepuededecirqueexiste ciertacorrelación.Por ejemplo,el

(—)—b—9—THC producía una mayor fluidificación de membranasy tiene una mayor

capacidadpsicoactivaque el (—)—6—8—THC, el CBN y el CBD. Sin embargo,el nabilone,el

CBD y el dimetilheptyl análogo del (+)—b—9—THC actúan como estabilizadoresde

membranay mientras que los dos últimos carecende actividad psicoactiva,el nabilone

produceun efectocuforizanteen humanos(Lemberger1976).

Los cambiosen la fluidez de membranatambién podrían ser responsablesde las

alteracionesde los parámetrosde unión a ligandos observadosen ensayosde unión a

distintosreceptoresasociadosa proteinasG (Hillard y Bloom, 1982; Bloom y Hillard, 1985;

Vaysseet al. 1987) y podrían alterar la estimulación de la adenilatociclasa en algunas

membranas(Hillard et al. 1986; Hillard et al. 1990). Por lo tanto sepuedepensarque los

cambiosde membranaprovocadospor los cannabinoidespueden afectar e incluso ser

necesariostanto para las interaccionesligando—receptorcomo receptor—proteinaG.

Medianteestudiosdel ángulode difracciónde rayosX (Mavromoustakoset al. 1990;

Mavromoustakos1991) y de la resonanciamagnéticanuclearpara deuterio, [2H] RMN,

(Makriyannis et al. 1989) en la interacción de los cannabinoidescon modelos de

membranas,sehademostradoque los ligandoscannabinoidesseposicionancon el eje largo

de la molécula tricíclica perpendicularesa las cadenasde lípidos y estánsituadosen la

interfase polar por la acción de los grupos hidroxilos. Estos trabajos han llevado a la

hipótesisde que los ligandoscannabinoidesdebenadoptaruna conformacióndentrode la

bicapalipídica que les permitainteraccionarcon el receptordel cannabis(Yang et al. 1991;

Makriyannisy Rapaka,1990). Este modelo asumeque la interacciónocurreen la interfase

16

lípido—receptor y que la interacción ligando—membranaes necesariapara la interacción

ligando—receptor.

Sin embargoHoustony Howlett (1992) han conseguidosolubilizar el receptor del

cannabisa partir del cerebrode rata y basándoseen evidenciascinéticasy farmacológicas

(Houston y Howlett, 1993) demuestranque la actividaddel ligando [3HjCP—55940 en

solución es idéntica a la que previamente se había demostradoen preparacionesde

membranasde neuronasde cerebrode rata. Por lo tanto y en contradel modelo anterior

demuestranque las interacciones cannabinoides—membranano son necesariaspara la

interacciónligando—receptor.

4.1.1.2.— Interaccionesespecíficas.

Existen distintos componentesde membrana con los que el cannabis podría

interactuardirectamente.Se ha demostradoqueel tratamientocon S—9—THCpuedeproducir

una disminuciónde colesterolen el cerebrode rata(Sakar y Ghosh, 1975). Bruggemany

Melchior, (1983) estudiaronla interacción del ~—9—THCcon distintos fosfolípidos de

membranay postularonque el cannabispodríaproducirfosfolípidoscomplejosque a su vez

podríanestarreguladospor la concentraciónde colesterol.

Otros trabajosdemuestranque el consumode cannabisaltera la concentraciónde

fosfolípidosen plaquetas(Kalofoutis et al. 1980),eritrocitos(Kalofoutis y Kalofoutis, 1979),

plasmay en leucocitos(Koutselinis et al. 1978).

4.1.2.— Alteraciones de enzimas.

Numerosos trabajos demuestranque los cannabinoidespueden alterar distintos

enzimas, siendo especialmenteinteresantesaquellas relacionadascon la transducciónde

señalesen la membranacelularcomo son: Adenilatociclasa,ATPasay fosfodiesterasas.

17

4.1.2.1.— Adenosina Trifosfatasa (ATPasa).

Existe un acuerdode que en general,los cannabinoidesproducenuna inhibición de

todas las ATPasasa distintasconcentraciones.La relación esmuy poco especificaentreel

tipo de cannabisy el tipo de enzimay pareceque no existeunacorrelacióncon el gradode

psicoactividadque seproduce,(Laurent et al. 1974; Toro—Goyco, 1978).

4.1.2.2.— Adenilato Ciclasey Fosfodiesterasa.

Quizásel descubrimientode que los cannabinoidesinhiben la adenilatociclasa,y de

que tal inhibición no se produzcaa travésde ningún otro receptorconocido,seala primera

evidenciaimportantede que los cannabinoidesactúana travésde su propio receptor.

Howlett (1984) demostróque el b—9—THC y el desacetyllevonantradol(DALN), un

análogodel THC activo a nivel del SNC, inhiben la actividadde la adenílatociclasaen un

cultivo de célulasde neuroblastoma,tanto en condicionesbasalescomo tras serestimulada

la producciónde cAMP. Ademássecomprobóque la inhibición de la adenilatociclasaera

dosis dependiente,estereoselectivay específicade los cannabinoidespsicoactivos(Howlett

y Fleming, 1984; Howlett, 1987).

La inhibición de la adenilatociclasaproducidapor agentescannabinomiméticosa

concentracionesmenoresa 1 ~xMes similar a la producidaporagentesmuscarínicosen que

ambasson dependientesdel Mg++ y del GTP (Howlett, 1985) y puedenser bloqueadaspor

la toxina pertussis(Howlett, 1986).Esteúltimo datoestáa favor de que los cannabinnoides

inhiben la adenilatociclasaa través de una proteínaU asociadaal receptor.

Posteriormente(Dilí y Howlett, 1988) demostraronque la exposicióncrónica a

cannabinoidesproducedesensibilizaciónreversiblede sus receptoresde una forma similar a

otras hormonaso neuromoduladoresque actúana través de receptoresasociadoscon la

adenilatociclasa.La inhibición de la acumulacuiónde cAMP esconcentracióndependiente,

comienzacon una incubación de 0.01 1iM y fue completacon 1 ixM de DALN. En este

18

trabajo se comprobóque la desensibilizaciónproducidano es consecuenciade ningún

procesotóxico que altere la proliferacióncelular, viabilidad y contenidoen proteinas,sino

que realmentees un procesode adaptacióncelular. Este trabajo aportó una explicación

bioquímicaal fenómenode la toleradaa los compuestoscannóbicosa nivel celular.

Bidaut—Russell et al. (1990) trataron de evaluar la modulación del cAMP pordrogas

de acción cannabinoideen regionesde cerebrode rata que poseenalta concentraciónde

receptorespara el cannabis (hipocampo, cerebelo, cortex y estriado) llegando a las

siguientesconclusiones:

— Las drogascannabinoidesreducenla formaciónde cAMP estimuladapor Forskolin

y otros neuromoduladoresestimulantesde la producciónde cAME’ en hipocampo,cortex

frontal y estriado.En cerebelola respuestaes bifásica,de modo que a concentracionesentre

1 y 10 nM de DALN, se produceuna reducciónsignificativa de la producciónde cAMP;

mientras que a concentracionesde DALN de 100 nM y 1 ~iM se producenaumentosde

cAMP que no sonsignificativosrespectoal control.

— Los receptores cannabinoidesno son sensiblesa los distintos neuromoduladores

conocidoscon capacidad de estimular la producción de cAMP. Esto estaría en contra de una

posible interacción alostérica entre los receptores del cannabis y los receptores de los

neuromoduladores estudiados.

— La inhibición en la producción de cAMP no se vió afectada por la presenciade

inhibidores de la ciclooxigenasa,indometacina,exceptoen cerebelodondeel aumentode

cAMP en presenciade 1 nM de DALN se redujo significativamentecon la adición de

indometacina.Quizásun productode la ciclooxigenasa(prostaglandinas)podríaestimular la

síntesisde cAME’ en cerebelo.

El aumento de cAMP producido por el VIP es atenuado por el DALN en

hipocampo,estriadoy cortex, lo que sugierela posibilidad de que existanreceptoresdel

cannabisen una subpoblaciónde las célulasque respondanal VIP.

19

— El efectodel DALN de inhibir el aumentode cAMP producidopor la estimulación

13—adrenérgicaen cerebeloy en el cortex sugiereque estascélulas tienen ambos tipos de

receptores.

Más recietemente(Schatzet al. 1992) han demostradoque el ó—9—THC inhibe la

actividadde la adenilatociclasaen células de bazode ratón, lo que sugierela existenciade

un posiblereceptorcannabinoideasociadoal sistemainmune.

4.1.3.— Efectossobrelas prostaglandinas.

El pretratamientocon indometacina disminuye el aumento de prostaglandinas

inducido porel ~—9—THC.Ademásdisminuye de forma significativa la sensaciónsubjetiva

“high” y el aumentode la frecuenciacardiacay es capazde abolir las alteracionesen la

percepcióndel pasodel tiempo. En cambio no mejora las alteracionesde memoria(Pérez

Reyes et al. 1991). De este trabajo podemosdeducir que los procesosde síntesis y

liberación de prostaglandinasintervienenen la mediaciónde algunos de los efectosmás

importantesde los cannabinoides.

El ó—9—THC es un agente liberador de ácido araquidónico (Chaudry 1988;

Reichmanet al. 1987 y 1988). La estimulacionde la actividad de la adenilatociclasaes

bloqueadapor un inhibidor de la ciclooxigenasa, implicando que las prostaglandinas

sintetizadasen respuestaa los cannabinoidespuedanserestimulantesde la adenilatociclasa

(Hillard y Bloom, 1983). Todo ello hace suponeruna estrecharelación entre las pros—

taglandinasy la acciónde los cannabinoides.Relaciónque se hademostradorecientemente

al descubrirseel ligando endógenodel receptorde los cannabinoides,que ha resultadoser

un derivadodel ácidoaraquidónico(Devaneet al. 1992).

20

4.1.4.— Receptoresy ligando endógeno.

Se ha demostradoque los cannabinoidesinhiben la actividadde la adenil ciclasain

vitro, en membranasde células de neuroblastomaN1STG2 y de célulashibridasde

NG1O8—15 de neuroblastomay de glioma (Howlet el al. 1986). Estas células también

contienen receptoresde opioides y receptoresmuscarínicos, pero los efectos de los

cannabinoidesno son inhibidos por los antagonistasde estos tipos de receptores.La

inhibición de la adenil ciclasa es específicay estereoselectivapara los cannabinoides

psicoactivos,ya que el cannabidioly el cannabinol producenpocarespuesta.

Medianteautorradiografíase ha demostradoque existe una distribución heterogénea

de los receptoresqueseconservaen distintasespeciesde mamíferos,incluidos los humanos.

Las concentracionesmás altas de todo el cerebrose ven en los núcleoseferentesde los

gangliosbasales(globus pálidus,núcleoentopedunculary sustancianegraporciónreticular,

SNr,), en cerebelo,las capasmás internasdel bulbo olfatorio y algunaszonasdel hipocampo

(CA3 y gyrus dentatus).Son igualmentealtas en estriadodorsolateral,cortex cerebral y

otras porcionesdel hipocampo,sin embargoson moderadasen el estriadoventromedial

incluyendo al núcleo accumbens.Las concentracionesmás altas se dan en la SNr en

humanos,ratas y monos rhesus. Concentracionesmuy bajas en el tálamo, tronco del

encéfalo, incluyendo todos los grupos neuronalesque contienenmonoaminasy médula

espinal(Herkenhamet al. 1990 y 1991; Herkenham,1992).Ademásen las áreasde mayor

densidadse havisto que el númerode receptores,mayorde 1 pg/mg de proteina,excedeal

de neuropéptidos y es equivalente a los receptores benzodiacepínicoscorticales,

dopaminérgicos en estriado, y glutametérgicos (Herkenham, 1992). Estudios de

densitometríahan confirmadoestadistribución que por otro lado se correlacionamuy bien

con algunosde los efectosfarmacológicosde los cannabinoides,por ejemplo,alteraciones

cognitivas (disminución de la capacidad asociativa, fragmentación del pensamiento,

confusión, alteración de la memoria reciente) en relación con altas concentracionesen

hipocampoy cortex; alteracionesdel movimiento en relación con una alta densidaden

axonesy en terminalesde neuronasestriatalesgabérgicasde los ganglios basalesy en

célulasgranularesglutamatérgicasdel cerebelo;y bajatoxicidad,probablementeen relación

con la ausenciade receptoresen el tronco cerebraldondeestánlas áreasde control de las

21

funcionescardiovasculary respiratoria,que explicaríaque altasdosisde 6—9—THC no sean

letales(Herkenham,1992).

Matsudaet al. (1990) consiguieronla donacióny expresióndel gen que dirige la

síntesis del receptor del cannabis en el cortex cerebral de rata. La estrategiaseguida,

denominadafarmacologíainversa, consiste en la donación y expresión de genes cuyos

productos debenproducir las accionesfisiológicas del receptor buscado. En este caso,

fundamentadosen datos previamentedemostrados,se buscabaun receptor ligado a la

proteinaG que actuaseen el cerebroy en lineascelularesneurales,y que tuvieseunaacción

inhibidora sobre la actividad de la adenilato ciclasa que fuese dosis dependientey

estereoselectiva(Howlett y Fleming, 1984; Howlett, 1985; Howlett et al. 1986; Devaneet al.

1986). Ademásdicho receptordebíarespondermás a los cannabinoidespsicoactivosque a

los no psicoactivos(Howlett 1987). Otro dato importante,la distribucióndel mRNA parael

receptordel cannabisen el cerebroes paralelaa la distribución de los receptores(Matsuda,

1990).

Por otra parte se ha conseguidodonar una secuenciade nucícótidos de origen

humanocuyo producto(HGMPO8) cumple todaslas característicasde un receptorasociado

a una proteínaG (Gerardet al. 1990). Es importanteseñalarque existeuna homologíade

un 97.3% entreel HGMPO8 y el receptordonadoporMatsudaet al. (1990).Posteriormente

(Gerard et al. 1991) probaron la existenciade receptoresde cannabinoidesen tejido de

testículohumano(BS/08) y demostraroninhibición estereoselectivade la acumulaciónde

cAMP estimuladapor forskolin en célulasde ovario de hamsterchinotransfectascon dichos

receptores.

Trabajosmásrecientes(Schatzet al. 1992; Kaminski et al. 1992)demuestranque el

a—9—THC escapazde inhibir la acumulaciónde cAME’ estimuladapor forskolin en células

de bazo de ratón, que dicha modulaciónes estereoselectiva,que el [3H]CP—55940se une

con granespecificidada dichascélulasdondeademásencuentranmRNA parael receptordel

cannabis. Con todos estos datossugierenla existenciade un receptorcannabinoideque

estadaligado al sistema inmune y proponen un mecanismobioquímico por el que los

cannabinoidespodríaninteractuarcon dicho sistema.

22

Por otra parte(Felder et al. 1992)han demostradoque los cannabinoidesactúande

modo receptordependientey de modo receptorindependienteen la misma célula. Paraello

han utilizado células de ovario de hamsterchino y fibroblastos. A las primerasse les

transfirió clonesdel receptorhumanodel cannabísy a las segundasclonesdel receptorde

rata y se utilizaron como control células desprovistas de receptores.Los agonistas

cannabinoidesprovocanuna disminuciónde la acumulaciónde cAMP sólamenteen células

que exhibenreceptoresy paraello requierenunaconcentraciónde rangonanomolar.Otros

efectoscomo la liberación de ácidoaraquidórxicoy la movilización de calcio intracelularse

produjeronen ambos tipos de células.Además demostraronla estereoselectividadde los

agonistascannabinoidespara la unión a receptoresy la inhibición del cAME’, pero no para

la liberacióndc ácidoaraquidóniconi parala movilización de calcio intracelular.

Recientemente(Devaneet al. 1992) en una prueba de ligandos endógenospara

receptoresde cannabis,han identificado y aisladoun derivadodel ácido araquidónicoen

cerebro porcino, Araquidoniletanolamida,al que han denominado anandamida. Este

compuestoinhibe la unión específicadel cannabisa membranasde sinaptosomasde forma

similar a como lo hacenligandos competitivos y produceuna inhibición concentración—

dependientede la respuestade contracciónevocadaeléctricamenteen vasos deferentesde

ratón, un efectocaracterísticode los cannabinoidespsicotrópicos.Todo esto sugiereque la

anandczmidapuede funcionarcomo un ligando endógenopara el receptor del cannabis.

Ademásen estetrabajoseapuntala posibilidad de que la anandamidaseproduzcaa través

de una vía metabólicadel ácidoaraquidónicoque todavíano estaríacaracterizaday cuyos

productos,al menosen parte,podríanactuarvía receptordel cannabis.

4.2.— Nivelesplasmáticosy efectosde los cannabinoides.

Galanderet al. (1972)estudiaronun grupode fumadoresy vieron quese producíaun

pico en los niveles plasmáticosde 6—9—THC a los quince minutos paralelamentea un

incrementoen la frecuenciacardiaca.Ambos declinabanrápidamente,mientras que los

efectossubjetivospsicológicoscomenzabanmastardepero permanecíanmas tiempo.Desde

23

entoncesse ha intentadocorrelacionarlos niveles de 8—9—THC y de su metabolito 11—

hidroxi—6—9—THC con los efectospsicológicossubjetivos,memoria, frecuenciacardiacay

pruebasde ejecución.

Hollister et al. (1981) intentaron correlacionar el grado de intoxicación con la

velocidadde pulso y la inyección cojuntival tras la administraciónde 8—9—THC por via

oral, iv., y por inhalación. Encontraron un? relación modesta cuando la vía de

administraciónera iv., algo mejor cuandose administrabapor vía oral y mejor cuandose

consumíafumando. Por otra parte había sujetos que experimentabanmuy poco “high”

(sensaciónsubjetiva de placer) a pesar de los niveles plasmáticosde ó—9—THC y sin

embargootros experimentabanun “high” pronunciadoa pesarde tenernivelesmasbajos de

ó—9—THC. En estetrabajo demostraronque el tiempo que tardabanen alcanzarel “high”

tanto por vía iv. como fumandoasí como las curvas plasmáticasen los mismos sujetosera

similar. Por vía oral el “high” tarda mas tiempo en alcanzarsey con unos niveles

plasmáticosmasbajos (alrededorde 6 ng/mI). Esteestudiodemostróasimismo,que aunque

existíaunaciertacorrelaciónentrelos nivelesb—9—THC y el “high”, habíatambiénunagran

variaciónindividual en los valores.En cuantoal enrojecimientoconjuntival, era máximo a

los diez minutostanto porvia iv. como fumandoy por via oral el máximo enrojecimiento

coincidía con el pico de 6—9—THC en plasma.En general el enrojecimientopermanecía

mientraslos nivelesde &-9—THC en plasmaestabanpor encimade 5 ng/ml. En cuantoa la

frecuenciacardiaca,en el mismo trabajodespuésde administrarpor via iv., unadosis dc 5

mg/kg de 8—9—THC, estaaumentabaen una media de 40 por minuto con unos niveles

plasmáticosde unos100 ng/ml.

El descubrimientodel metabolito 11—OH—~—9—THCllevó a pensarque el retrasode

los efectos psicológicosse podía debera la lenta formación del metabolito activo. Sin

embargosecomprobóque al administrar11—hydroxi—b--9—THCiv. el “high” aparecíacon

un retraso similar al que se produceal administrar 6—9—THC. El metabolito activo no

proporcionaun “high” instantáneoy tieneun perfil famiacocinéticosimilar (Lembergeret al.

1972; Pérez—Reyesel al. 1972).

24

Menkes et al. (1991) realizaronun trabajo con voluntarios en el que tratan de

correlacionarel gradode intoxicación subjetiva,con la frecuenciacardiacay los niveles de

8—9—THC ensaliva.Esteestudiopresentaunacorrelaciónsignificativaentreel &-9—THC en

saliva y el grado de intoxicaciónsubjetivaen fumadoresexperimentadosdespuésde fumar

un cigarrillo con 11 mg de Ó—9—THC aproximadamente.

5.- EFECTOS FARMACOLOGICOS Y DE COMPORTAMIENTO EN

MODELOS ANIMALES DE EXPOSICION A PREPARADOS DE CZ4JVNAJ3JS.

Los cannabinoidespsicoactivosproducenun mezclade efectosestimulantesy efectos

depresoresen animales. Entre los primeros se incluyen hiperreactividada estímulos

auditivos y táctiles,y entrelos segundoshipocinesiay catalepsia.Los efectosdepresoresdel

SNC de los cannabinoidesdifieren de la depresiónproducidapor barbitúricos, tranqui-

lizantes mayores y otros depresoresdel SNC, en que durante el periodo depresivo se

produceun estadode hiperreflexiao hiperestimulación.Los cannabinoidestambiénafectan

a la postura, empeoran la coordinación y pueden producir varios tipos de conducta

estereotipada(Pertwee,1992).

Según Dewey (1986) a dosis bajas se producen cambios de comportamiento

caracterizadospor ser una mezclade efectosde tipo estimulantey de tipo depresorde la

actividad psicomotora,y a altas dosis se producencambiospredominantementede tipo

depresor.

Sieberet al. (1981) estudiaronel efectodel cannabisenel comportamientosocial en

ratones.Observaroncomouna dosisde extracto de hachish que contenía20 mgr. de ~—9—

THC/Kg producíaun debilitamientoen la posicióndel ratóndominantey comprobaronque

seproducíaun efectode toleranciacon la terceradosis. Ademássi seadministrabala misma

dosis de extractoa los tres ratonesdel grupono se producíancambiosen la dominancia.

Sassenrath(1983> realizó un estudio similar en monos, a los que administró una

dosis diaria de 2,4 mgr/Kg de b—9—THC a los monos dominantesen un grupo y a los

25

subordinadosen otros. Entre los efectosagudosse produjo un aumentode la irritabilidad

que los experimentadoresatribuyeronal estrés.La administraciónprolongadaprovocóuna

disminución en el juego, un aumento de la actividad no social y un aumento de

autoactividad.

Burgesset al. (1980)realizaronun trabajocon monosa los que administraron

ó—9—THC crónicamente.La administracióna unapartede ellosprovocóuna disminuciónde

las distanciasen todos.Los efectosse produjerontantocon tratamientoagudocomocrónico

e inclusopersistierontras la finalizacióndel tratamiento.En estecaso,al contrarioque en el

trabajo anterior, una disminución de la agresividadfacilitaría el aumentode la actividad

social en todos los monosdel grupo.

Alves et al. (1973) administrarondosis de 5 a 40 mg/Kg de 8—9—THC y extractos

alcohólicosde marihuanaa ratasque habíansido privadasde sueñoREM. Observaronque

seproducíaun aumentode la agresividady que los efectosseprolongabandurantemásde

cuatrohoras.Los autoresconcluyeronque dependiendode las condicionesde los animales,

los efectospodíanseropuestos,ya que el 6—9—THC que normalmenteproducedepresiónde

la actividaden ratas,cuandoéstasson previamenteestresadaslos efectosson de un aumento

de la agresividady de la irritabilidad.

Carlini et al. (1972) en un trabajo en el que administrabancannabis a ratas

deprivadasde comidadurante20 horas,comprobaronque seproducíaun gran aumentode

la agresividad.

Hine et al. (1975) observaronque la administraciónde naloxonaa ratas morfino

dependientespretatadas60 minutos antes con ~—8—THCó 6—9—THC, producíaactividad

locomotoraen círculos.Dicha actividadseatenuabacon la administraciónde haloperidoly

no con la administraciónde prometazina.

Tulanayet al. (1982)hallaronqueel efectodepresordel 6—9—THCsobrela actividad

motoraespontáneaen rataseraparcialmentereversiblecon la adminstraciónde naloxona(5

mg/kg i.p.).

26

Pickens(1981) en un trabajo con ratonesdemostróque los efectosdepresoresdel

cannabis, 6—9—mC y CBD sobre la actividad locomotora, se atenuabancon la

administraciónde ácidoacetil salicílico y que a su vez dicha atenuaciónera reversiblecon

la administraciónde PGE2.

Duncan y Dagirmanjian(1979) observaronactividad en círculos contralateraltrás

inyectar carbacoldirectamenteen el núcleoseptal lateral izquierdo poco despuésde una

inyección intraperitonealde 5—9—THC. Cuando amboscompuestosse administraronpor

separadono seprodujo dicha actividad.

De Souzay Neto (1978)en un trabajorealizadocon ratasdeprivadasdesueñoREM

y tratadas con marihuana crónicamente,demostraronque la administración de drogas

anticolinérgicasproducíauna disminución de la conductaagresivade forma significativa.

Esta disminución fué dosis dependientenecesitándosedosis de atropina de al menos 50

mg/kg.

Joneset al. (1975 y 1976)vieron que la administraciónde 6—9—THC teníaun efecto

depresor sobre la locomoción, rearing (ponerse en pie), grooming (aseo), y actividad

exploratoria.La administraciónde fisostigminaprovocabaun aumentode dichaactividad y

la administraciónde ambasprovocabaun antagonismomútuo.

Pryor et al. (1978) demostraronque existe un efecto antagonistamútuo entre el

efecto depresordel 6—9--THC y el efecto estimulantede la cocainasobre la actividad

locomotoraen ratas.Ademásencontraronque la nicotinaaumentabael efecto depresordel

6—9—THC pero en cambiono afectabala capacidaddel 6—9—THC de empeorarla ejecución

de un test de respuestacondicionadade evitación. En un estudio previo estos mismos

autoresdemostraronque el &-9--THC y el clordiacepoxidoteníanun efectoaditivo sobrela

depresiónde la actividadlocomotoraen ratas.

Grunfeld y Edery (1969)demostraronque la disminuciónde la actividadlocomotora

espontáneaprovocadapor la administraciónde 6—8 ó 6—9—THC, en monosrhesus,podíaser

totalmentereversiblecon la administraciónde anfetamina.

27

Consroeet al. (1975 y 1976) realizarontrabajosen los que la administraciónde

metaanfetaminarevertíalos efectosdepresoresque el cannabisprovocabasobrela conducta

exploratoriaen conejos.

Lew y Richardson(1981)observaronque las ratastratadascon b—9—THC tendíana

darcírculoshaciaatrásy quedicho efecto sepodíaatenuarcon anfetamina.

Sabelli et al. (1974) en trabajos con grupos de ratones encontraron que el

pretratamientocon pargylina o nialamida,producíaun refuerzomuy importantedel efecto

excitadorinducido por el 6—9—THC, provocandosaltos, carrerasy vocalización{“popcorn

effect”). Los efectosestimulantesaumentabanal inyectar2—feniletilaminapoco despuésdel

6—9—THC. En estostrabajos,ni la p—clorofenilalaninani la a—metil—p—tirosinapreveníanel

“porcorn effect”. Tambiénobservaronque la pargylinaaumentabael efectoestimulantedel

b—9—THC en conejos.

Carder y Deikel (1976) en un experimentoen ratas con electrodosimplantados

bilateralmenteen la región hipotalámicabilateral, demostraronque el pretratamientocon

nialamidainducíaun aumento,en respuestaal THC, de la velocidadde presiónde una barra

paraautoestimulacióneléctrica.Por separadola nialamida teníamuy poco efecto sobre la

autoestimulacióny el &-9—THC teníaun efecto depresor.

Musty et al. (1976) realizaronun trabajocon ratasdeprivadasde sueñoREM. La

administraciónde 6—OHDA producíaun aumentode la conductaagresivaprovocadapor la

administraciónpreviademarihuana.La inyecciónde DA empeoróéstaconducta,encambio

la inyección de NA en el mismo ventrículo produjo una disminuciónsignificativa de dicha

conductaagresiva.Los autoresconcluyeronque la marihuanaprovocaríaun aumentode

sensibilidaddel sistema dopaminérgicoy en cambio una inhibición del sistema noradre—

nérgicolo que llevaría a un aumentode agresividad.

Sakuraiet al. (1985)encontraronque ratasa las que habíaadministradopreviamente

6—OlIDA unilateralmenteen la sustancianegra,mostrabanuna asimetríaposturalunilateral

28

o giraban en círculos ipsilateralmentecuando se les administrabaó—9—THC por vía

sistémicatres semanasmás tarde.Dicha conductapodía serabolidacon haloperidol.

Ferri et al. (1981)comprobaronque la conductaestereotipada(movimientosrítmicos

de cabeza,mordisqueoy olfateo), e hiperreactividad(hipersensibilidadal sertocadas)que es

provocadapor la administraciónde cannabisen ratas,puedeseratenuadapor apomorfinay

por el pimozide.La atropinaatenuabalas estereotipiaspero no la hiperactividad.

Conty y Musty (1984)en estudiosde comportamientocon ratasdemostraronque la

inyección directade 6—9—THC en núcleoaccumbensincrementabala actividadlocomotora.

En generalla mayor parte de los trabajosrealizadoscon animalesen laboratorio

demuestranque la administraciónde cannabisinduceagresividad,y en animalessometidos

asituacionesestresantes(deprivaciónde sueñoREM, de alimentos,etc..) la potencia.Existe

evidenciaparala implicación de numerososneurotransmisores(véaseapartado11—8).

6.- TOLERANCIA.

En general,se puededecir que la mayor partede los datos demuestranclaramente

que el consumoprolongadode cannabisproduceel desarrollode toleranciaa la mayorparte

de los efectosfarmacológicosde la marihuanatanto en humanoscomo en modelosanimales

de experimentación.

El desarrollode toleranciatanto a los efectosfarmacológicoscomoa los psicológicos

tras un consumoprolongadoha sido estudiadopor distintos autores(Pérez—Reyeset al.

1974; Hunt y Jones,1980; Hollister, 1979).

Hunt y Jones(1980) estudiaronla influenciade la administraciónprolongadade 8—

9—THC porvia oral sobrela farmacocinéticay el metabolismodel 8—9—THC en el hombre.

Paraello administraron‘4c—b—9—THC iv. antesy despuésde dossemanasde consumir

29

é—9—THC. Sólamenteencontraronque se producíaun ligeroaumentoen el aclaramientodel

plasma,permaneciendoel resto de parámetrosfannacocin¿ticosinvariablesy concluyeron

que el desarrollode toleranciaa los efectoscardiovascularesy psicológicosproducidospor

el 8—9—THC no sepodíanexplicarpor cambiosen la disponibilidadde la droga. McMillan

et al. (1970)observaronque tras la administraciónde ~—9—THCa palomosseproducíauna

inhibición de unarespuestacondicionaly comotras la administraciónrepetidade &-9--THC,

dicha respuestatendíaa desaparecer.

McMillan et al. (1973) y Dewey et al. (1973) demostraronque el desarrollode

toleranciaa los efectosfarmacológicosdel cannabis,no erandebidosa una alteraciónen la

absorcióno del metabolismo,ni tampocoa una variaciónen los niveles de b—9—THC o de

sus metabolitosmayoresen sangreo en el cerebro,sino que era una verdaderatolerancia

farmacodinámica.

Dewey et al. (1976) en un estudio con ratas y ratones que habíandesarrollado

tolerancia de comportamiento después de un tratamiento crónico con 6—9--THC

comprobaronque tampoco había cambiosen los nivelescerebralesni en la distribución

subcelular.

Una caracaterísticade la toleranciaproducidapor el 6—9—THC essu largaduración

despuésde que seha dejadode administrarla droga.Por ejemplo,despuésde inyectar

~—9—THCa perrosdurante8 dias y tras 11 dias de no hacerlo,unanuevadosisque produce

cambiosenpenosno consumidoresapenaslos produceen aquellosa los quepreviamentese

les habíaadministradola droga(Dewey1986).

7.- DEPENDENCIA.

No es fácil determinarla dependenciabien física, bien psicológica,de una droga

determinadaen consumidoreshumanosdebidoa toda unaseriede factoressocialesy legales

y a que habitualmentelos consumidoresde drogasno lo son de una sola sino de variasal

mismo tiempo. De aquí se deducela importanciade la experimentaciónanimal para el

30

estudio e investigaciónde las drogodependencias.Una de las estrategiasmás utilizadas

consisteen la exposicióncontinuaa la droga que se quiereestudiar,la suspensiónde la

misma, la observaciónde la apariciónde signosde retirada(abstinencia)y la reversibilidad

de los mismos al reintroducirla droga.

Según Dewey (1986) y Abood y Martin (1992) no se ha demostradode forma

concluyenteque los cannabinoides produzcan dependencia.Al revisar algunos de los

trabajosmás importantesrealizadossobre este tema, varios autoresafirmabanencontrar

cambiosde comportamientoimportantestras el ceseagudodel consumode cannabis, sin

embargoal reintroducirla drogano se interrumpentalescambios.En otros casosen los que

se cumple estacondición no se ha podido replicar en otros laboratorioso cuandose han

empleadootras vías de administración.Seña muy importantedesarrollarun antagonista

específicodel 6—9—THC ya que serviría, entreotras cosas,paracomprobarsi en efecto se

producedependenciafísica tras el consumocrónicode cannabis.Respectoa los modelosde

autoadministraciónde drogas,indicadoresde dependenciapsicológicao de abusopotencial,

según los mismos autores no se ha conseguidodesarrollarmodelos experimentalesde

autoadministracióncon cannabis.

8.- NEUROQUIMICA DE LOS CANNABJNOIDES. EFECTOSSOBRELOS

DISTINTOS SISTEMAS DE NEUROTRANSMISION.

Los efectosmásimportantesde los cannabinoidessonsobreel SNC por lo que seha

investigado intensamentela implicación de los distintos sistemasde neurotransmisión.

Existenevidenciasde que los efectospsicotrópicosde los cannabinoidesson mediadospor

varios neurotransmisoreso neuromoduladores,fundamentalmentepor NA, DA, serotonina

(5—HT), acetilcolina (ACh), ácido gammaaminobutírico(GABA), histamina, péptidos

opiáceosy prostaglandinas(PGs)(Pertwee1990).

Es importanteseñalaren este punto que muchosde los datos que conocemosse

debena trabajos en los que interaccionandos o más drogas por lo que a la hora de

interpretarlos resultadosdebemosteneren cuentauna una serie de factores.Por ejemplo

31

algunasde las interaccionesobservadaspuedenserdebidasa interferenciasde una de las

drogas con la absorción,distribución o eliminación de la otra. Esto es especialmente

importantepara los datosobtenidosen experimentoscon cannabis.Así el CBD, que no

tiene efectopsicotrópicoy quehabitualmenteestápresenteen las preparacionesde cannabis,

sesabeque esun importanteinhibidor del metabolismode drogasa nivel del citocromomi—

crosomalhepáticoP450(Burke et al. 1984; Bomheimy Correia,1989y 1990; Narimatsuet

al. 1990). En segundolugar (Agarwal et al. 1989) afirma que el cannabisaumentala per-

meabilidadde la barrerahematoencefálica.

8.1.— Sistemade neurotransmisiónmonoaminérgico.

Maitre et al. (1970)en un trabajoen el queinyectarondosis de 6—9—THC de 10—100

mg/kg a ratas,encontraronque no se alterabanlos nivelescerebrelesde DA y NA pero en

cambio si aumentabala velocidadde síntesisde ambas.

Bloom et al. (1978 y 1980)administraronpor vía iv. dosis de Ó—9—THC de 1 a 16

mg/kg. El resultadofue que seprodujoun aumentoen la velocidadde síntesisde DA y NA

en el cerebrode ratón.

Mazurkiewiez y Filezewski (1973) comprobaronque tras la administraronde una

dosis diaria de 2 mg/kg de THC de forma crónicaa ratasno seproducíanalteracionesen

los niveles de DA y NA tanto a nivel glandular como a nivel cerebral.Sin embargose

producíaun aumentosignificativo de la síntesisde CAs a nivel glandulary a nivel cerebral.

En un trabajo posterior (Bloom, 1982) con una preparaciónde sinaptosomas,

demostróqueel 6—9—THC tambiénaumentabala síntesisde CAs in vitro y que tal aumento

se debíaa un efecto directo del cannabis.

Patel et al. (1985)en un trabajoen el que administraronuna dosisdiaria de 3 mg/kg

de 6—9—THC durante25 dias, observaroncambiosen los nivelesde CAs. La NA disminuía

en el áreapreóptica,en hipotálamomediobasaly en plasma. La epinefrinadisminuía en

32

plasma e hipotálamo mediobasal y los niveles de DA y DOPAC aumentabanen el

hipotálamomediobasal.

Howes y Osgood (1974) obsevaron que el 6—9—ThC en una preparaciónde

sinaptosomasde cerebrode ratón producíauna disminución de la captacióny un aumento

de la liberaciónde DA marcada.Estosmismosautoresdemostraronque la administraciónde

Ó—9—THC aumentabalos nivelesen estriadode HVA y ácidoDOPAC en animalestratados

previamentecon 1—dopa, pero no los aumentabaen los controles.Concluyeronque el

b—9—THC alteraba la distribución interneuronal de DA sin alterar los enzimas que

intervienenensu metabolismo.

Bracs et al. (1975) no encontraroncambiosen los nivelescerebralesde NA, DA y

5—MT en ratastras la administraciónoral de 20 mg/kgde &—9—THC. Tampocoencontraron

cambios en áreas específicascomo neoestriado,hipotálamo, tálamo, cerebeloy médula

espinal.

Baneijeeet al. (1975) demostraronque el b—9—THC, inhibía la captaciónde NA y

5—MT en unapreparacióndesinaptosomasde hipotálamo.Tambiéninhibían la captaciónde

DA en sinaptosomasde estriado.

En estudiosin vivo con microdiálisis cerebral(Taylor et al. 1988)demostraronque la

administraciónde ó—9—THC aumentabala liberaciónde DA en el cuerpoestriado.Chenet

al. (1990a,b)estudiaronlos efectosde la administraciónagudade ó—9—THC sobreel flujo

extracelularde DA y sus metabolitosen núcleoaccumbensy en cortexprefrontalmedial de

ratas.Encontraronque tanto la administraciónde 0.5 como la de 1 mg/kg de ~—9—THC

aumentabande modo significativo el flujo basal de DA. Sin embargono se producían

cambiossignificativosen las concentracionesde DOPAC ó de HVA. La administracionde

naloxona atenuaba significativamente el aumento del flujo basal de DA. Además

comprobaronque el aumentodel flujo es calcio dependientede modo que una perfusión

libre de calcio inhibía dicho aumento.

33

Estos hallazgosconcuerdancon estudiosin vitro que demuestranque el &-9—THC

aumentala síntesisy liberación de DA en sinaptosomas(Poddary Dewey, 1980; Bloom,

1982). También estánde acuerdocon otros trabajos(Banaijeeet al. 1975; Johnsonet al.

1976; Hershkowitz y Szechtman,1979) en los que demuestranque el b—9—THC inhibe la

captaciónde DA en sinaptosoznas.Del mismo modo estaríaen la linea de los hallazgos

realizadospor Sakurai et al. (1985) en modelosanimalescon denervaciónnigroestriatal

unilateralen los que el 6—9—THC provocaactividadipsilateral en círculos,un efectotípico

de los drogasque aumentanla concentraciónde DA en los terminalesnerviososdel estriado,

como la anfetamina,en tests de comportamiento.

Por otra parte,es importanteseñalarque el aumentode DA en el cuerpoestriadoo

en el núcleoaccumbensno esun efectodirecto del 6—9—THC sobrelas neuronasdopamí—

nérgicas,ya que no pareceque haya receptoresparael cannabis en los cuerposcelulares

dopaminérgicoso en los terminalesnerviososen la SNc, CE o NAc (Herkenhamet al.

1991). En línea con esta idea, está el hecho de la capacidadque tiene el 6—9—THC de

aumentarel flujo extracelularde DA esantagonizadapor la naloxona(Chenet al. 1990a).

En conjunto parececlaro que el 8—9--THC produce un efecto sobre el sistema

aminérgicocentral caracterizadopor un incrementoen la síntesisde CAs. De todasformas

esdudosoqueun sólo efectoneuroquimicopudieraexplicarlos cambiosde comportamiento

que se producenen los distintos modelosanimalesde experimentacióno de los efectos

psicomiméticosen el hombre. Seguramenteel 8—9—THC, al igual que otras drogasque

alteranel comportamiento,produceun cambio en el control homeostáticode numerosos

mecanismosneuroquimicos.

8.2.— Aminoácidos:GABA y Glutamato.

Es importanterecordaren estepunto que los receptoresparacannabisseencuentran

en neuronasgabérgicasdel estriado(Herkenham,1991) o glutamaérgicasen cerebeloe

hipocampo(Herkenham,1992).

34

Baneijeeet al. (1975) demostraronque el b—9—THC inhibía la captaciónde GABA

en una preparaciónde sinaptosomasde cortex frontal.

El 8—9—THC puedeaumentarel tumoverde GABA en ciertasarcascerebralesen

ratascomo la SN y septum,pero no en el CE o NAc (Pertwee,1990).

9.- EFECTOSPSICOPATOLOGICOSDEL C4NNABIS.

El consumo del cannabis puede dar lugar directamentea distintas alteraciones

psicopatológicas:Estadosparanoidesagudos,reaccionesde pánicoagudas,delirio tóxico o

un estadoagudode manía.El hechode si puedeprovocardirectamenteestadosdepresivoso

de tipo esquizofreniforme,de si puede conducira una sociopatíao incluso a provocarun

síndromeamotivacionalesmotivo de controversiasegúnlos distintosautores(Hollister et al.

1986). Paraestemismo autor,del dato de que los consumidoresde cannabistenganniveles

másaltos de problemaspsicopatológicosno sepuede inferir una relación causale incluso

creeque los problemaspsicopatológicosantecedeny predisponenal consumodel cannabis.

Para Halikas et al. (1972 y 1983) si se tomaranen cuentalos antecedentesde los

trastornosde conducta,problemasescolaresy asociacióncon el consumode otras drogas,

sería más difícil relacionar directamenteel consumo de cannabis con el deterioro

psicopatológico.

9.1.— Reacciónde pánicoaguda.

Es probablementela reacción adversamás frecuente. Entre un tercio de los

consumidoresen unos trabajos, y uno de cada cinco en otros, tienen experienciasde

ansiedad,confusión,y otros efectosdisplacenterostras el consumode cannabis.Estetipo de

reacciónno siempreestáasociadacon una falta de familiaridad con la drogay con mucha

frecuenciase presentanen consumidoreshabituales(Annis et al. 1973). Sin embargo,el

convencimientogeneral entre los distintos autoreses que este tipo de reaccionesocurre

35

sobretodoentreconsumidoresrelativamenteinexperimentados,cuandolas dosissonaltas,y

entre los consumidoresde mayor edad(Halikaset al. 1974).

En este tipo de reaccioneslos sujetos afectosse encuentranangustiadosporque

tienenla sensaciónde una absolutapérdidade control. Songeneralmentereaccionesde tipo

autolimitadasy puedenrespondera unaintervenciónpsicólogicatranquilizadora.Raramente

se requiereel uso de sedantesdebido al efecto inherentede la droga tras un periodoinicial

de estimulación. Otras veces se dan reaccionesde tipo disociativo pero éstas son

rápidamentereversibles.

Los trastornosde despersonalizaciónpuedenser más duraderosy recurrentesy se

parecenalgo a los “flashbacks”producidospor alucinógenos(Szimanski,1981).

9.2.— Delirio tóxico.

Generalmenteson reaccionesproducidastras el consumo de dosis muy altas de

cannabis y se caracterizanpor una pérdida muy marcadade memoria, confusión y

desorientación(Meyer 1975). Habitualmentese trata de un cuadrode tipo autolimitadoque

no requieretratamiento.

9.3.— Estados agudos paranoides.

No hay muchacoincidenciaentrelos distintosautoresrespectoal gradode incidencia

de estetipo de reacciones.Ademásconcurrenotros factorescausalesimportantestalescomo

el temade la legalidad—ilegalidaddel cannabis,el grado individual de paranoia,el escenario

de consumoetc..

36

9.4.— Flashbacks.

Se pensabaque estecurioso fenómenoestabaasociadoal consumode LSD y otros

alucinógenos.Sin embargo(Stanton, 1976) refiere haberencontradoque seproducetras el

consumode cannabis.La mayorpartede las vecesocurremesesdespuésdel consumode la

droga.Las reaccionesson levesy no requierentratamientoespecífico.

9.5.— Violencia y agresividad.

Diversostrabajosen con sujetoshumanosy no humanos,en condicionesnaturalesy

en laboratoriosde agresividadse han ocupadode estudiarla relación entreel consumode

cannabís y la conductaviolenta. La mayouríade ellos (Taylor et al. 1976; Tinklemberg,

1974; Abel, 1977; Cherecky Thompson, 1973; Cherecky Steimberg, 1987 a,b; Miczek,

1978) han demostradoque el consumode cannabisno auementala conductaviolentay la

agresividad.

Sin embargorecientemente(Cherecket al. 1993) en un trabajo con fumadoresde

marihuana en condicionesde laboratorio han encontradoun aumentosignificativo de la

agresividaden la primerahora trasel consumode cannabísparadisminuir despuésaniveles

basales.Les autoresque no esperabanesteresultadopiensanque los efectosdcl cannabis

podrían variar con los distintos subgruposde población y que estos son potencialmente

distinguiblesfundamentalmentepor el consumoprevio de otras drogasy por la conducta

antisocial.

9.6.— Síndromeamotivacional.

Sharma(1975) en un estudiocomparativoentreconsumidoreshabitualessólamente

de cannabisy no consumidoresencontróque los primeros ejercíanpeor su trabajo, tenían

peoresrelacionessocialesy familiares,pérdidade interéssexualy pérdidade iniciativa y

eficacia.

37

Para algunos autores (Kupffer et al. 1973) los signos de aparentepérdida de

motivación que se dan entre los consumidores de cannabis serían en realidad una

manifestaciónde una depresiónconcurrenteparala cual el cannabispodríaseruna forma de

autoprescripción.

La demostraciónde la existenciade éstesíndromeen distintosestudiosha tenido en

general poco éxito. Por ejemplo, Carter et al. (1976) no encontraronningún signo de

empeoramientofuncional en un grupo de trabajadoresen CostaRica. En un trabajosimilar

en Jamaica, Comitas (1976) no encontró signos de apatía, pérdida de efectividad,

disminución de productividado díficits en general.Mellinger et al.(1979)y Miranne (1979)

llegarona conclusionessimilaresen sendostrabajos.

Sin embargo(Babor et al. 1978a y 1978b; Higgings y Stitzer, 1986) encontraronun

disminuciónde la interacciónsocial, midiendola conductainterpersonaly la conversación,

depuésde consumircannabispor vía inhalatoria.

Heishinany Stitzer (1991) en cambio no encontraronuna disminuciónsignifictiva

del lenguaje conversacionaly de la interacción social, a la vez que sí se apreciaban

aumentos•significativos tanto en parámetrossubjetivos“high”, como objetivos, aumentode

la frecuenciacardiacaa los dosminutos.Foltin et al. (1987) tampocohallaronun efectodel

cannabissobre la interacciónsocial cuandodichos nivelesbasalesprevios de interacción

eranbajos.

9.7.— Deterioropsicomotor.

Estudios experimentalesen ratas (Fher, 1976) parecendemostrar que tras la

administraciónprolongadade cannabisse produceun deterioroimportante.

Aigner (1988) en un trabajo realizadocon monosrhesusencontróque el b—9—THC

alterabamás la memoriavisual que el aprendizajediscriminatorio. Para el autor esto era

consecuenciade una posible alteraciónselectivaen el SL.

38

Wig (1977)realizó un trabajocomparativoentredosgrupos,uno compuestopor 23

personasconsumidoresde cannabis,unos50 mgr. de ~—9—THCdiarios, y otro grupode 11

personasvoluntariasno consumidoras.Los primerosobtuvieronunoscocientesde memoria

e inteligenciaconuna bajapuntuaciónen tests de tipo psicomotor.

Schwartz et al. (1989) realizaron un estudio comparativo en tres grupos de

adolescentes,uno de consumidorescrónicosde cannabis, el segundoconsumidorde otras

drogaspero no de cannabis, fenciclidina ni alcohol y el tercero sin antecedentesde

consumo de ningún tipo de drogas. Encontraron diferencias significativas del grupo

consumidorde cannabisy los otros dosgruposen el Test de RetenciónVisual de Bentony

WheslerMemory ScaleProsePassages.Despuésde 6 mesesde abstenciónvigiladade con-

sumo, mejoraronlas puntuacionesde forma ligera y no significativa. Concluyeronque el

consumode cannabisen la adolescenciaproducedéficits selectivosde memoriarecienteque

contiúanal menosseis mesesdespúesde suprimir el consumode cannabis.

10.- CANN=LBISY PSICOSIS.

Moreau de Tours (1845)describiólas reaccionespsicóticasagudaspor consumode

cannabis “ generalmenteno duransino unashorasaunquea vecespuedendurar hastauna

semana;las reccionesparecenser dosis—dependientesy entre sus principales rasgos se

incluyen ideación paranoide, delirios, alucinaciones, despersonalización, confusión,

intranquilidady excitabilidad”.

Wert y Raulin (1986a,b)describenla intoxicaciónagudapor cannabiscaracterizada

por un estadoconfusionaly una recciónpsicóticatransitoriacomo un efectofannacológico

dosis dependiente.

Numerososautoreshan utilizado el término de psicosiscannábicapara referirsea

una forma de psicosis dentro del espectroesquizofrénico.Los rasgos más importantes

incluyen ideas paranoides,delirios, despersonalizacióny excitabilidad (Thacore, 1973;

Negrete,1973; Chopray Smith, 1974).

39

Binitie (1975)refiere doscasosde psicosiscon rasgosmaniacosen niños expuestos

repetidamenteal consumo de cannabis. Ambos fueron tratados con antipsicóticos y

mostraronbuenarecuperación.

Harding (1973) observóen cuatropersonasque aumentaronel consumode cannabis

un cuadro caracterizadopor hipomaníacon ideacionesde tipo paranoide,alucinaciones

auditivasy trastornosdel pensamiento.

Rottamburget al. (1982) realizaronun trabajo en el que compararon20 pacientes

psicóticosconnivelesaltos de cannabínoidesen orina con otros 20 pacientespsicóticosque

no tenían evidenciade exposiciónal cannabis. Encontraron que el grupo expuestoal

cannabisestabamás agitadoe hipomaniaco peromostrabanmenosalteracionesafectivasy

menos alucinacionesauditivas.Al analaizarlos síntomascon el programaCATEGO, seis

pacientes fueron clasificados dentro del grupo de las psicosis maniaco depresivas

(comparadocon tres controles)y diez de esquizofreniaparanoide(comparadocon qince

controles).Asimismomejorarontras unasemanacon tratamientoantipsicótico,mientrasque

el grupode no consumidorespermanecieronprácticamenteigual.

Chopray Smith (1974) describen200 casosde ingresosporreaccionespsicóticas,en

general de tipo agudo y transitorio, tras consumircannabis. De ellos, el 45% no tenían

alteracionespsicopatológicasprevias. La mayor partese recuperaroncompletamente,pero

entre los que presentabanpatologíaprevia algunos tuvieron un curso menos favorable,

caracteriazándosesus reaccionespor presentarsíntomas esquizofrénicosy paranoides.

Asimismo encontraronuna relaciónentre la dosis de la droga, potenciade la misma y los

mas jóvenesde edad, con una mayor frecuenciade psicosis tóxicas. En un 16% de la

muestray sobretodo en los pacientesmenosestables,seproducíansíntomascon drogade

baja potencia. Les síntomas más comunesen todos los pacienteseran la confusión

generalmenteasociadacon delirios, alucinaciones,la más frecuentes de tipo visual y

labilidad emocional.Tambiéneran comunesla amnesiatemporal, la despersonalizacióny

síntomasparanoides.En generaltras la resolucióndel cuadroy ser dadosde alta, el brote

sólo reaparecíaen aquellospacientesque volvían a consumirla droga. Algunoscontinuaron

mas incapacitadospor su psicopatologíasubyacentede lo que estabancon anterioridadal

40

consumode cannabis,y otros pertenecientesa un subgrupocon antecedentesde psicosis,

sufrían un cuadropsicótico que les incapacitabatotalmenteal consumirde nuevola droga.

Knudseny Vilniar (1984)demostraronque el consumode cannabisen un grupode

pacientesesquizofrénicosen tratamientocon neurolépticosdepotagravabala sintomatología

bruscamente.Los autorespiensanque esto sedebe a que el cannabistiende a bloquearel

sistemacolinérgicoen el áreadel hipocampoy estoa su vez tiendea disminuir la eficacia

de los neurolépticos.

Palssonet al. (1982) realizaronun estudiocon oncepacientesduranteun periodo de

un año en el sur de Suecia.Ninguno teníaantecedentesde posesióno abusode otrasdrogas.

Los rasgosmáscomunesfueron alteracionesdel humor, pobreconcentracióny orientación,

alucinacionesauditivasy visualesy delirios de persecusión.Estasalteracionesfueronde tipo

autolimitado.Los autoreslas describieroncomo psicosiscicloides.

Tennant et al. (1972) realizaronun estudio en un grupo de 720 militares. Las

reaccionesde pánico,psicosis tóxica, y las reaccionesesquizofrénicasfueron infrecuentes,

excepto cuando se asociabael consumo de cannabis con alcohol u otras drogas. Un

subgrupode 10 personasque consumiódosismuy altasde 50 gr/mes,desarrollóun cuadro

de intoxicación crónica caracterizadopor apatía, inactividad, así como pérdidade juicio,

concentracióny memoria.

Thacore et al. (1976) realizaron un estudio comparativo de dos grupos dc 25

pacientes.Uno asociadoconel consumoprolongadode cannabisy diagnosticadodepsicosis

paranoide,y el otro de no consumidoresdiagnosticadosde esquizofreniaparanoide.El

cuadrode psicosisasociadoal consumode cannabissecaracterizabapor unaconductamas

extraña, mas violenta y asustadizay ausenciade alteracionesdel pensamiento.El cuadro

psicótico remitió rápidamentecon hospitalizacióny tratamientoantipsicótico y sólo re-

apareciócon el posteriorconsumode cannabis.

Simoeset al. (1991) realizaronun trabajocon un grupo de 61 personas,todos ellos

ingresadoscon sintomatologíapsicóticaagudacon al menos1 ó 2 síntomasprimarios de

41

Kurt Schneider.De éstas,17 eranfumadorasde cannabis(6—10mg/kg y dia). Ademásde la

entrevistay de la observaciónclínica, se les aplicó distintos instrumentos de evaluación

psicopatológicaal ingresoy tras sietedias de tratamientoantipsicótico.Entrelos criterios de

exclusiónde la muestraestabael haberconsumidootrasdrogasdistintas al cannabisdurante

los seis mesesanteriores.Entre las conclusionesdestacanque:

—no encuentrandatos ni clínicos ni sobre el curso de la enfermedadque permitan

diferenciaruna psicosiscannábícasintomáticaespecífica

—un brote psicético inducido por cannabisno excluyecon seguridadel diagnóstico

de esquizofrenia.

—el consumode cannabisinfluye en la psicopatologíadel brotepsicóticoagudoy en

su evoluciónde modo que existenunosparámetrosclínicos característicosque son:

1.— Ausenciade percepcionesdelirantes.

2.— Test de atencióny de concentracióncon pocoserrores

3.— Mejoría significativa de la sintomatologíapsicótica en la primera semanacon

tratamientoantipsicótico.

Imade y Ebie (1991) trataron de compararlos rasgosclínicos de la psicosispor

cannabisde unaparte,con los rasgosclínicos de la esquizofreniay la maníapor otra, para

tratar de establecerdiferenciasy/o similitudeso al menosun modeloconsistenteen cuanto

a rasgosclínicos en pacientesdiagnosticadosde psicosispor cannabis. Paraello estudiaron

retrospectivamenteuna muestrade 272 pacientesen cinco añosy los síntomasseagruparon

en 25 categorías.No observaronsimilitud entre la psicosis por cannabisy las otras dos

entidadesen cuantoa síntomaspsicóticosmayores.Observaronrasgosfrecuentescomunes

a los tres grupos: alteracionesen el afecto, actividadpsicomotora,pérdidade insight, apa-

riencia y otras formasde conductasanormalesno psicóticas.Losrasgosasociadoscon más

frecuenciaa la psicosisporcannabispero no estadísticamentesiginificativos con respectoa

los asociadosa la esquizofreniay a la manía fueron: agresividad,ansiedady conducta

anormalviolenta y extraña.Les síntomasdel áreade la volición y orientacióna personas

distinguíaa la psicosis por cannabisde los otros dos grupospero la incidencia de estos

síntomasfué muy bajapara tipificarlos comosíntomascardinales.Por último, los autores

42

encontraronsíntomaspsicóticosmayorescon un patrónde distribución de laspuntuaciones

que no eraúnico en la psicosispor cannabis,por lo que los autoresno pudieronencontrar

unaconsistenciaentrelos síntomasde estaentidadque la diferencienclaramentede las otras

dos y que permitanun diagnósticoindependiente.

Tien y Anthony (1990) a partir de un estudio epidemiológico prospectivo

multicéntrico de consumidoresde distintas drogasconcluyeronque el consumodiario de

marihuanaseasociabacon un riesgo doblerespectoa los controlesde padecerepisodiosde

psicosis.

Mathers y Ghodse (1992) realizaron un estudio comparativo en pacientes

diagnosticadosde psicosisen función que previamentehubiesenconsumidocannabiso no,

lo que sedeterminóen el momentode la admisiónporanálisis de orina. A los pacientesse

les aplicó el PSE a la semana,al mes y a los seis mesesde la admisión.A la semanade

admisiónlos dos gruposdiferían sólo en 5 items del PSE: Cambiosde percepción,inserción

del pensamiento,alucinacionesauditivas no verbales, ilusiones de control y delirio de

grandeza.Sólo un ítem, retrasode sueño,persistíaal mes y ninguno a los seis meses.El

conjunto de síntomasque apareceen la primerasemanaescompatiblecon el diagnósticode

intoxicaciónagudapor cannabis.En estetrabajono se encontraronpacientesdiagnosticados

de psicosiscrónica inducidapor cannabis.

Andreason et al. (1987) estudiaron la asociación entre el nivel de cannabis

consumidoy el desarrollode esquizofreniaduranteun estudiode 15 añosde duraciónen

una poblaciónde 45.570 reclutassuecos.El riesgo relativo para la esquizofreniaentre los

grandesconsumidores(consumoen más de 50 ocasiones)fué 6 vecesmayor, con una

probabilidadsuperioral 95% con respectoa los no consumidores.Todos los pacientesque

presentaronalteracionespsiquiátricasfueron evaluadospor un psiquíatray diagnosticados

segúnlos ertiterios de la ICD—8. La persistenciade tal asociacióndespuésde descartarotras

enfermedadespsiquiátricasy antecedentessocialesles permite,segúnlos autores,establecer

una relación de causalidady establecerel consumode cannabiscomo un factor de riesgo

independientepara el dasarrollode esquizofrenia.Esta conclusiónfinal ha sido criticada

entre otros, porJohnsonet al. (1988)y Negrete(1989) paraquienescorrelaciónno implica

43

causalidady sugieren que es igualmente posible que el consumo de cannabis sea una

consecuenciade alteracionessocialesy de una vulnerabilidadpsicológicapreexistentey que

en cualquier caso parte de esa población llegaría a estar enfermade la misma manera.

AdemásNegretecriticó la ausenciade datos sobre:

— el cannabisconsumidoa lo largo del estudio.

— comportamientoy saludmental en la niñezy en la juventud

— datosclínicos detalladossobreel tipo y cursode los trastornosesquizofrénicos.

Andreassonet al. (1989) comparan 8 consumidoresde cannabis, en más de 10

ocasiones,que subsecuentementedesarrollaronesquizofreniay validadoscon criterios

DSM III, con 13 casoscontrol de la muestraque desarrollanesquizofreniay no tienen

antecedentesde consumode cannabis. El riesgo relativo de desarrollode la enfermedad

entrelos consumidoresde cannabisen más de 10 ocasionesfué de 4.1. No se demostróel

consumode otrasdrogasni de antecedentesde enfermedadesmentalespreviasal consumo

de cannabis. Por otra parteel comienzode la esquizofreniaes más abrupto en el grupo

estudioque en el grupo control, no habíadiferenciasen herenciaen cuantoa esquizofrenia

y otra alteracionesmentales,y entrelos consumidoreshabíamás antecedentessocialesne-

gativos.

Thomicroft (1990)tratóde encontrarevidenciasepidemiológicasde asociaciónentre

el consumode cannabisy las alteracionespsicóticasproducidas.Paraello hizo una revisión

de los trabajos más importantesrealizados hasta entoncesy aplicó los criterios epí—

demiológicosde Hill (1965): el grado de asociación, su consistencia,especificidad,

temporalidad, gradiente biológico, plausibilidad, coherenciay evidencia experimental.

AdemásThomicroft considerólos problemasmetodológicosde los trabajosrevisados.Sus

conclusionesmás importantesson las siguientes:

— El consumode cannabispuedeproducir una breve reacciónorgánicaaguda.Las

evidenciasde reaccionesorgánicascrónicasson escasas.

44

— Dosis moderadasa altas puedenproducir síntomaspsicóticos, sin pérdida de

consciencia,con alucinacionesauditivas y visualesy delirio de persecución.

— No es convincenteque el consumo de cannabis puedacausarel síndrome de

hipomania.

— La ingestión de cannabis en no consumidores o el consumo creciente en

consumidores habituales puede precipitar episodios esquizofreniformes, pero estos

generalmenteson brotes de casos previamenteconocidos o reaccionesidiosincráticas

infrecuentes.

— Los gruposde grandesconsumidoresprobablementetenganun mayor riesgo de

desarrollaresquizofreniaen los próximos quinceaños.En este punto Thornicroft dice que

convendríareplicarnuevosestudiosprospectivos.

— Consideraque no hay un soporte convincentepara el diagnósticoseparadode

psicosispor cannabisy recomiendael abandonoclínico del término.

Allebeck (1991) tambiénbasándoseen los criterios epidemiólogicosde Hill, hace

una revisiónde los trabajospublicadospor Andreassonet. al. (1987 y 1989) y analizaen

panicular la posible relación causalentre cannabisy esquizofrenia.Concluyeel análisis

asegurandoque existenbasessólidasque demuestranla asociacioncausalentreambas,pero

precisa que la cuestiónno es si tal asociaciónes causal o no, sino más bien en qué

personas,bajo qué circunstancias,qué tipo de esquizofreniadesarrollarány sobretodo ello

se preguntacómosepodría prevenir.

45

11-2.- PSICOSIS ESQUIZOFRENICA

46

1.- INTRODUCCION.

La esquizofreniaes una enfermedadmental grave, una de las psicosis mayores

funcionales,caracterizadaporun trastornocaóticodel contenidoy la forma del pensamiento

del paciente,de las percepciones,las emocionesy de la conducta.Aunquelos síntomasson

tan variados que probablementedeberíamos hablar de esquizofreniasmás que de

esquizofrenia,ha resultado muy útil agrupar los síntomasen tres categorías:positivos,

negativos y psicomotores.Los síntomaspositivos constituyenel lado florido de la en-

fermedady, desdela distinción de Snyderen síntomasde primerrango,todavíaconstituyen

los signosfundamentalesdiagnósticosparala esquizofreniaa pesardel hechode que pueden

apareceren otraspsicosis. Estos síntomassonparticularmenteprominentesen los estadios

agudosde la enfermedado en las exacerbacionesde la enfermedade incluyensíntomastales

comoalteracionesextrafalariasdel pensamiento,delirios, alucinacionesy trastornosafectivos

sugeriendounadisfuncióncorticaldel hemisferioizquierdo.Lessíntomasnegativos,el lado

defectualde la enfermedad,son más difíciles de definir pero son másespecíficamente‘es-

quizofrénicos”.Estossíntomasdominanel cuadrode los estadioscrónicosresidualesde la

enfermedade incluyensíntomastalescomo apatía,falta de iniciativa, pobrezade lenguajey

de pensamiento,aplanamientoafectivo,enlentecimientode la conductay del pensamientoy

aislamientosocial.Los síntomasnegativossugierenun procesodegenerativomesolímbicoy

mesocortical. La apariencia degenerativa de los síntomas negativos, junto con la

desorganizaciónprofundadel pensamientoy la típicay progresivabajadaen el estatussocial

del paciente,condujoa Kraepelin(1893), tomándolode Morel (1860),segúnBonfils (1979),

a aplicar el término “dementiapraecox’ para la esquizofrenia.Los síntomaspsicomotores

varíandesdeel estuporhastala excitacióncatatónica.Incluyensíntomastalescomoposturas

anómalas,conductaestereotipaday rigidez muscularlo que sugiereun trastornoestriato—

límbico y de gangliosbasales.

Los síntomasnegativos,positivoso motorestiendena dominarel cuadroclínico del

pacienteindividual aunquecualquiercombinaciónde dichos síntomaspuedepresentarseen

cualquierestadiode la enfermedaden el mismo pacientey de hechoel conceptobásicode

la distinción entre síntomas negativos y positivos ha sido cuestionadarecientemente

(Berilos, 1991; Malmbergy David, 1993).

47

La esquizofreniatípicamentese desarrollaen gentejoven (20a 40 añosde edad)con

un episodioagudoo insidioso que o bien seresuelveo bien da lugar a un estadodefectual

de deteriorogradualpero progresivo salpicadode exacerbacionesagudas.Sin embargo,la

evolución de la enfermedaden cualquierpacienteindividual puedepresentarcualquierade

los cursosposiblesdesdeuna remisión total a un defecto moderadoo grave (en la seriede

Bleuler, 1960, 30%, 45% y 25% respectivamente).

No es sorprendentepor tanto que una enfermedado grupo de enfermedadesde tal

complejidad, duda su demarcaciónbiológica. La evidenciaactual incluye anomalíasen

estructurascorticotemporalesmediales(hipocampo y giro parahipocampal),corteza pre—

frontal y cingular, estructuraslimbicas más profundas(amígdalaetc.) y ganglios basales

(como revisiónvéasePalomo, 1993; Sharmay Murray, 1993; Royston y Lewis, 1993; y

véasemásadelanteen la discusióngeneral).Evidencianeuroquimicaexistetanto paracam-

bios primarioscomosecundariosen la mayoríade los sistemasneurotransmisoresestudiados

(pararevisiónvéasePalomo,1991a;Garza—Treviñoet al. 1990 y véasemásabajo).

Se sabeque la esquizofreniaafectaaproximadamenteal 1% de la poblaciónmundial

y que suincidenciaaparentementeno guardacorrelacióncon los distintosstatuseconómicos

o culturales,(Sartoriuset al, 1986; Torrey et al, 1987).Estaenfermedadesparticularmente

devastadoraparael individuo que la padeceya quesu inicio sesitúasobretodo entrelos 20

y los 30 años(Strñmgrem1987), una edaden la que al menosen la cultura occidentalse

suele adquirir cierta independenciaeconómica y familiar. Debido a la pérdida de

productividady a la necesidadde cuidadosen la mayoríade los casos,ello suponeque sus

familias seveanobligadasaprestartodo el apoyo económicoy a proporcionarlos cuidados

necesarios. Desdeel punto de vista económicoy a pesarde que los estadosdedicanpocos

recursosparalas necesidadesreales,en U.S.A suponeun presupuestosuperiora los 20.000

millones de dólaresanuales(Grace, 1991).

Sin embargoy a pesarde los esfuerzosrealizadosen investigacióntantobásicacomo

clínica no se ha llegado a sabersu etiología ni se ha conseguidodesarrollarun modelo

neurobiológicodefinitivo, lo que asu vezha impedidoel desarrollode un tratamientoeficaz

de la esquizofrenia.

48

2.- HIPOTESISDOPAMINERGICA DE LA ESQUIZOFRENIA.

2.1— Introducción

La hipótesisdopaniinérgicade la esquizofrenia,en su forma original y mas simple,

postulaun aumentode la actividaden la neurotransmisiónde la DA en la enfermedad.La

hipótesisinicialmentesedesarrollóapartir de la observaciónde quedrogascon propiedades

agonistaso que estimulan la liberación de la DA, pueden producir una psicosis que es

indistinguible de la esquizofreniaagudaparanoide(Connelí, 1958). La correlaciónentrela

eficacia clínica de los neurolépticos,y su acción antagonistasobre los receptoresD2

dopaminérgicosproporcionanun mayor apoyoa estahipótesis(Creeseet al. 1976; Seeman

et al. 1976).

Inicialmentela hipótesisdopaminérgicamás comúnmenteaceptadase basabaen una

elevaciónanormalde la DA en el cerebrode los esquizofrénicos(Snyder,1972). Sin em-

bargono se ha podido demostrarque hayaun aumentoni de DA ni de su metabolismoen

enfermos de esquizofrenia(Berger et al. 1980; Bowers, 1974; Post et al. 1975; Van

Kammenet al. 1986).

Datos mas recientes muestran un incremento en receptores D2 en regiones

subcorticalesde enfermosesquizofrénicosindependientementede que previamentehayan

sido tratadoscon medicadión(Joyce et al. 1988; Mackay et al. 1982; Mita et al. 1986;

Seeman,1987; Wong et al. 1986). Sin embargootros datos(Farde et al. 1987) de estudios

con imagenesobtenidascon tomografíapor emisión de positrones(PElE), no confirman el

aumentode receptoresD2 en jóvenesesquizofrénicosno tratadosy actualmentepareceque

existe una aceptacióngeneralde que dicho aumentoes una respuestaal tratamietocon

drogas(Reynolds, 1992). Ademásalgunosautoreshan encontradoque el turnover de DA

puedeestardisminuido en los esquizofrénicos(Karoum, 1987; Meltzer, 1985), lo que ha

conducidoa distintos autoresa la teoríaopuesta,estoes, que la esquizofreniapuedeestar

causadaporun déficit de DA (Wyatt et al. 1988).

49

Estudios en animalesy en humanoshan demostradoque el sistemadopaminérgico

estácontroladopor un sistemahomeostáticoque es capazde compensarlas alteracionesen

los nivelesde DA. De estemodo un excesosimple de DA tendríapocoefectoen la función

cerebralporquese produciría un descensocompensatorioen la síntesisy liberaciónde DA

y en la sensibilidadde los receptores,todo lo cual llevaríaal sistemaa su funcionamiento

normal(Scattonet al. 1978 y 1979; Zigniond et al. 1990; Stricker y Zigmond, 1986).

Por otra parte, es necesario destacar la reciente donación, caracterización

farmacológica y localización cromosómica, Sp, del gen que codifica la proteina

transportadorade la DA en humanos(Girós et al. 1992) ya que abre la posibilidad de

nuevasperspectivasen el estudiode la etiopatogeniade distintasalteracionescerebrales,por

supuestode la esquizofrenia,del mecanismode acciónde psicofármacosy de las distintas

drogaspsicoestimulantes.

2.2.— La hipótesisdopaminérgicaa la luz de la evidenciaclínica.

Como se deduce de los párrafos anterioresexisten muchos modelos basadosen

diferentes teorías psicobiológicas que intentan explicar aspectos particulares de la

esquizofreniay, especialmenteaquellasque sugierenuna hiperactividaddopaminérgica,han

resultadode una gran utilidad en el desarrollo de nuevos fármacosantipsicóticos. Sin

embargocualquierhipótesis biológicasobre la esquizofreniatiene que teneren cuentay

explicar datos clínicos tales como la enorme variabilidad de síntomas(incluyendo los

síntomasnegativos),la respuestaparcial al tratamientoneuroléptico,el cursovariabley las

diferenciasclínicas, tanto en lo que se refiere a los síntomascomo a su evolución, entre

otras formas de psicosis (anfetamina,manía etc.) y la esquizofrenia(Palomo, 1989b).

Además,una hipótesisbiológicamodernade la esquizofreniadebeestarde acuerdocon los

hallazgosrecientesacercade la vulnerabilidadgenética(Gottesmany Shields, 1982; Owen

y McGuffin, 1992),disfuncióncerebral(Stevens,1988; Weinberger,1988; Roystony Lewis,

1993) y las influencias ambientalestales como patología perinatal (Jablensky, 1993),

niveles de expresión emocionalen la familia de los esquizofrénicos(Brown et al. 1972;

50

Vaughany Leff, 1976; Leff et al. 1992), del estrés(Goldstein, 1990; Hirsgh y Bristow,

1993), la exposicióna drogasy tóxicos (Davison,1987; Andreasonet al. 1987), etc.

La grandiversidaddel trastornoesquizofrénicosugieremúltiplesposiblesdesarreglos

biológicos. De todas las teoríasneuroquimicasde la esquizofrenia,la dopaminérgicacon-

tinúa siendo la más influyente. A pesar de algunas contradicciones,hallazgosrecientes

fortalecen la hipótesis dopaminérgica.En los párrafos que siguen resumimoslos datos

clínicos y neurobiológicosque apoyan la teoría de una disfunción dopaminérgicapara la

esquizofrenia.Estos datos provienende evidenciaindirecta (efectosfarmacológicosde los

neurolépticosy los psicoestimulantes)y evidencia más directa (estudios postmortem

cerebralesy metabolismodopaminérgicoin vivo en pacientesesquizofrénicos).

2.2.1.— Efectosde los neurolépticos.

La primera indicación de que la DA podía tomar parte en el origen de la

esquizofreniase basaen un hechofarmacológico:Carlssony Linquist, (1963) observaron

que la administración de medicamentosantipsicóticosa animalesproducíaun aumento

específicodel tumoverde la DA, seproduceun aumentodel HVA, si bien en las siguientes

semanasseproduceuna disminucióndel mismo (Pickar et al. 1986).Estudioscon técnicas

de ligandosa receptoresdemostraronque existíaunacorrelaciónentrela potenciaclínicade

los antipsicóticoscon su afinidad por los receptoresD2 para la DA (Creeseet al. 1976;

Seemanet al. 1976).

Además se sabe que los neurolépticosbloquean los receptoresdopaminérgicos

rápidamentetras seradministrados(Friedhoff y Miller, 1983; Rupniaket al. 1983; Sedvalí,

1986)y sin embargosenecesitansemanasde tratamientocon neurolépticosantesde que se

observentanto los efectosterapéuticos,como los efectosmotoressecundarios(Beckmannet

al. 1979; Cotes et al. 1978; Jhonstoneet al. 1978). Durante este periodo de tiempo se

produceuna correlaciónentre la mejoría clínica y un descensodel tumoverde DA. Este

descensogradualsedebea que los neurolépticosproducenun bloqueode depolarizaciónde

las neuronasdopaminérgicasa nivel presinápticolo que provoca una disminución de la

51

liberaciónde DA y una reduccióndel tumover(Bowers et al. 1984; Pickar et al. 1984 y

1986; Post et al. 1975). Este efecto varía entre las distintas regionescerebrales,con un

mayordesarrollode toleranciaen la amígdalay el menoren el cortexfrontal (Matsumotoet

al. 1983). Por ello pareceque el incrementodel metabolismodopaminérgicoen el cortex

frontal es importanteparaque seproduzcael efectoantipsicótico(Bacapeuloset al. 1979).

Otros atribuyenla respuestaantipsicóticaa un descensodel metabolismodopaminérgicoen

la amígdala(Kilts et al. 1988). Otra hipótesis(Reynolds,1992)esque los neurolépticosPo-

drían actuar atenuandoalguna de las consecuenciasde la pérdida de un grupo neuronal

gabérgicoen el hipocampoque a su vez, segúnesteautor, secorrelacionacon un aumento

de la DA en la amígdalaizquierda.

2.2.2.— Efectosde los psicoestimulantes.

Uno de los datos objetivos más importantesque apoyanel papel de la DA en la

etiología de la esquizofreniase basa en los estudios en los que la administración de

fármacosque aumentanla liberaciónde DA y/o inhibensu recaptaciónproduceno exacer-

ban la psicosis.

2.2.2.1.— Anfetamina.

La administraciónrepetidade altas dosis de anfetaminaproduceun cuadroque es

clínicamenteindistinguible de la esquizofreniade tipo paranoide(Belí, 1973; Connelí,1958;

Griffith et al. 1972).Aunque la anfetaminasesabeque afectaa los sistemasnoradrenérgico

y dopaminérgico,la d—anfetaminaprovocauna psicosismás intensa(Angrist y Glierson,

1970; Angrist et al. 1971)y actúa comparativamentede forma más potentesobrela libe-

raciónde DA que la 1—anfetamina(Costa y Gropeti, 1980; Costa y Garattini, 1970), lo que

apoyael papeletiológico de la DA en la esquizofrenia.

Sin embargoel asuntode la estereoselectividadde la anfetaminaha sido siempreun

temacontrovertido(Matthysse,1974).Así porejemplo,Angrist et al. (1971)encuentranque

52

la d—anfetaminaes sólamentede 1.2 a 2 vecesmáspotenteque la 1—anfetaminaparaprodu-

cir su efecto psicoticógenopor lo que Snyder (1974) apoyado en los efectos de la

anfetaminasobrela liberaciónde la DA y de la NA en lugar del efectosobrela recaptación,

proponeque los efectosmediadospor la DA sonmenosestereoespecíficosque los mediados

sobre la NA y utiliza este argumento para apoyar que el efecto psicoticógenode la

anfetaminaseríapor tanto mediadopor la DA ya que en el casode la liberaciónde cateco—

laminasel efectosobrela NA esdel ordende 10 vecesmás potenteque el efecto sobrela

DA.

Además en humanos el consumo repetido de anfetamina produce una

hipersensibilidada los efectospsicoticogénicosde la anfetaminaque persistendesdeunos

meseshastaañosdespuésdel cesede su consumo(Antelman, 1988). En animalesse ha

visto que la administraciónrepetida e intermitente de anfetaminaproduce un aumento

mantenidode la conductacon cadanueva dosis (Robinson, 1986), y ademáscon otros

agentes farmacológicos y/o situcaiones estresantes(Antelman, 1980). Este fenómeno

llamadosensibilizacióno sensibilizacióncruzada,seha propuestocomo un modelo causante

de diversasalteracionespsiquíatricasprogresivas(Post, 1988).

Por otra parte,se ha comprobadola existenciade estereoselectividadpara la d y 1

anfetaminarespectoal transportadorde dopamina,mientrasque parala afinidad essimilar

paraambasformas en el caso del transportadorde la NA (Giros y Caron, 1993).

2.2.2.2.— Fenciclidina(PCP).

Alíen y Young (1978)demostraronque la administraciónde PCPa sujetoscontroles

producíaun estadosimilar a la psicosis. Itil et al. (1967) y Luby et al. (1959), observaron

que la PCPexacerbabael gradode psicosis en enfermosesquizofrénicos.Sin embargoy a

diferencia de la anfetamina,reproducelos síntomasnegativosde la esquizofrenia(Javitt,

1987).También,como la anfetamina,aumentala liberaciónde DA e inhibe su recaptación

(Ari y Kominskey,1980a,b; Bagchi, 1981; Gareyy Heath, 1976; Vickroy y Jhonson,1983).

Sin embargosu potenciacomoestimuladorde la liberaciónde DA essólamenteunadécima

53

partede la de la anfetamina(Bowyer et al. 1984). Por otrapartese sabeque la PCP seliga

específicamentea los receptores N—Metil—D—Aspartato (NMDA) donde actúa como

moduladorallostériconegativo(Wroblewski et al. 1987)y otros autoreshan encontradoque

la PCP puedeproducir una disminución de la DA extracelularal actuaren los receptores

NMDA de modo que se produciría una disminución de su liberación (Joneset al. 1978;

Snell y Jhonson,1985 y 1986).

2.3.— Estudiosin vivo en pacientesesquizofrénicos.

Wong et al. (1986), mediante la Tomografía de Emisión de Positrones(PElE)

encontraronun aumentode receptoresD2 en esquizofrénicosque no habían recibido

tratamientofarmacológico.Sin embargoFarde et al. (1987),descubrieronque no seproducía

tal aumento.Quizás estosresultadossedebanmás a las distintas tecnologíasutilizadasque

a diferenciasreales.En pacientestratadoscon neurolépticos(Fardeet al. 1992)demuestran

diferenciasde receptoresD1/D2.

2.4.— Estudios Postmortem.

Reynolds(1983)y Reynoldsy Czudek(1986)encontraronun aumentodeDA y de

HVA en la amígadalaizquierdade enfermosesquizofrénicos.

En cuantoal estudiode receptoresOwen et al. (1978)encontraronque éstosestaban

aumentados.Posteriormenteseha cuestionadosi tal aumentoeradebido a la enfermedaden

sí o era consecuenciadel tratamiento con neurolépticos (Mackay, et al. 1980). Más

recientemente(Jaskiw y Kleiman, 1989), han descritoun aumentode receptoresD2 y una

disminuciónde los receptoresD1 en gangliosbasales.

Como la DA prefrontal actúacomo un moduladorinhibidor tanto de los receptores

postsinápticosdopaminérgicoscomo sobreel turnoverpresinápticode la DA en el SL y en

los gangliosbasales,Jaskiw y Kleinman (1989) han propuestoque un déficit primario

54

prefrontal dopaminérgicoresultaríaen un aumentosecundariode la actividaddopaminérgica

subcorticaldeacuerdocon los estudiosde Weinberger(1987). Sin embargorecientemente,

Weinbergeret al. (1992) proponenque la hipofrontalídadseriasecundariay no primana.

3.- SISTEMA NORADRENERGICOY ESQUIZOFRENIA.

Distintos autoreshan sugeridoque el sistema noradrenérgicoesta implicado en la

etiologíade la esquizofrenia.Entreellos (Stein y Wise, 1971)piensanque la anhedoníay la

falta de motivación típicas de la esquizofrenia,se deberíana un deterioroprogresivo del

sistemanoradrenérgico.Estos autoreshallaronuna disminuciónde la DA—~—hidroxilasaen

un grupode esquizofrénicos(Wise y Stein,1973). Mas recientemente(Hornykiewicz,1982;

Van Kammeny Antelman, 1984)afirman que el funcionamientode la NA estáalteradoen

la esquizofrenia.

Otra de las evidenciasde la implicación de la NA nos vienedadapor el hechode

que los neurolépticosproducenun aumentode los receptoresa1—adrenérgicos,un cambio

que incluso es mas consistenteque los observadosen el caso de la DA (Coheny Lipinsky

1986; Cohen,1988). Porotra partealgunosefectossecundariosde los neurolépticoscomola

acatisiapareceque tienenque ver con la NA ya que los betabloqueantesayudana mejorar

el problema.

Aunque no existen datos concluyentes,parece que los esquizofrénicosde tipo

paranoidetendríanun aumentode la NA y del MHPG en el SL y en el SE (Farley et al.

1978; Saskiwy Kleiman 1989).

En generallos estudiossobrereceptoresdemuestranun aumentodel binding de los

receptoresa y unadisminuciónde la sensibilidadde los receptoresa2 en enfermosesquizo-

frénicosde tipo paranoide(revisadopor Palomo,1991a).

55

4.- SISTEMA COLINERGICO Y ESQUIZOFRENIA.

La mayorparte de fármacosantipsicóticosposeenefectosanticolinérgicos,aunque

éstos no se correlacionancon el efecto antipsicótico. Por otra parte existen modelos

animalesen los que una atropinizaciónprovocaalteracionesde la atención,distractilidady

falta de filtraje de la información similar a lo que ocurreen la esquizofrenia.Además se

sabe que la ACh está implicada en los sistemasde atencióngeneral y que en algunas

regionesdel SNC existe una clara interacción entre la DA y la ACh (para revisión ver

Palomo, 1991a).

Mcgeer y Mcgeer (1977) encontraronun aumentode la colinacetiltransferasaen

regiones límbicas en efermos esquizofrénicosen relación con efermos de Alzheimer,

enfermosdeprimidosy sujetoscontroles.

Krupeninay Vinogradov(1985)encontraronen enfermosde esquizofreniaparanoide

unadisminuciónde los niveles de ACh, un aumentode la actividadde la acetilcolinesterasa

y un aumentodel cocienteNA/ACh que senormalizacon la medicaciónantipsicótica.

Gershon y Shaw (1961); Singh y Kay (1985), entre otros estudios, utilizando

agonistascolinérgicos y fármacosanticolinesterásicos,demuestranque éstos provocan

alucinacionesauditivas, delirios etc... en sujetossanos.La administraciónde antagonistas

colinérgicos de tipo atropínico a sujetos normales produce efectos psicóticos que para

algunosautoresessimilar a la psicosisesquizofrénica(Singhy Kay, 1985), peroel consen-

so generalentre los especialistases que ambostipos de psicosisson totalmentediferentes.

En enfermosesquizofrénicosse han descritovarios casosde mejoría con comaatropínico

(Singh y Kay, 1985), a la vez que otros han descrito lo contrario, es decir, un claro

empeoramientode los símtomas(Karcznar,1988).

56

5.- SISTEMA SEROTONINERGICO Y ESQUIZOFRENIA.

Debido a que las propiedadesalucinógenasdel LSD se debenal bloqueo de los

receptoresserotoninérgicos,inicialmentese pensóque la 5—Hl estabaimplicadaentre las

causas de psicosis. Sin embargo este tipo de psicosis es distinto de la psicosis

esquizofrénica.

La clozapina, un antipsicóticoque mejora tanto los síntomaspositivos como los

negativosde la esquizofrenia,actúabloqueandoentreotros los receptores5—HT2 y produce

un aumento de la liberación de 5—HT, lo que algunos autores interpretancomo una

evidenciade la implicaciónde la 5—Hl en la esquizofrenia(Meltzer, 1990).

Los hallazgosmás importantes refieren un aumento de la 5—Hl y de su metabolito el

5—HIAA, en el globuspálidus(Farley et al. 1982; Korpi et al. 1986), en el putamen(Korpi

et al. 1986) y una disminuciónde los receptores5—Hl2 en la cortezade los enfermoses-

quizofrénicos(Mitta et al. 1986).

En este punto pareceque existe un acuerdogeneral de que la 5—Hl plaquetaria

estadaaumentadasin que hubieseun aumentode la reincorporaciónde la misma. Estos

cambiosse dan en enfermosesquizofrénicosque no han recibido tratamiento(Sthaalet

al. 1988).

La ritanserina, un fármaco que bloquea los receptores 5—HT2, produceuna mejoría

evidentede los síntomasnegativosde la esquizofreniay reduceel riesgo de los efectos

extrapiramidales(Reyntjenset al. 1986; Gelderset al. 1986). La fenfluramina,que produce

una deplecciónde 5—HT, mejora los síntomasnegativosde la esquizofrenia(Sthaal et al.

1988; Kalakowskaet al. 1987). Estosdatossugierenque la 5—HT, de algúnmodo, estaría

implicada en la patogeniade la esquizofrenia.

57

6.- NEUROPEPTIDOS Y ESQUIZOFRENIA.

Las eneefalinasy otros opioidescoexistenen neuronasaminérgicasy son liberadas

junto con la DA y la NA en áreaslímbicas (Lundberg y Hókfeit, 1983). Los receptores

opiáceosestánpresentesen las terminalesdopaminérgicasen el SE y en el sistema

mesolímbico y se ha demostradoque los opiáceosendógenosestimulan la actividad

dopaminérgicaen ésteúltimo (Koob y Bloom, 1983).A partir de estosdatos seha sugerido

que en la interacciónDA opiáceospodría estaruna de las basesdel desarrollode la esqui-

zofrenia. Se han utilizado tanto agonistascomo antagonistas(Meltzer et al. 1982; Bergeret

al. 1981)en el tratamientode enfermosesquizofrénicos.

La DI gammaendorfina aumenta la sensibilidad de los autorreceptores

dopaminérgicos(Reey De Wied, 1983),por lo quesugierenque en la esquizofreniahabría

un error metabólico que da lugar a una deficienciade DT gamaendorfinay como conse-

cuenciauna disminución de la sensibilidad de los autorreceptoresdopaminérgicos,una

alteracióndel feedbacky por lo tantoun aumentosostenidode la DA.

Otrospéptidosimplicadossonla neurotensinay la CCK. Estaúltima estálocalizada

junto con la DA en las mismasneuronasdopaminérgicasmesolímbicasy mesocorticales

pero no en las proyeccionesmesoestriatalesy tendría un efecto inhibidor sobrela función

dopaniinérgica.La CCK estádisminuidaen el cerebrode esquizofrénicos,sobretodo en los

enfermoscon síntomasnegativos,en la amígdalay en el hipocampo(Reey De Wied, 1982)

y en la cortezafrontal (Farmeryet al. 1985). Dc lo anteriorsededuceque un aumentode la

CCK en esquizofrénicospodría ser útil pero no se ha encontradoun efecto beneficioso

(Hommeret al. 1984).

La administraciónde neurotensinaproduceun aumentodel tumover de DA. Se ha

encontradoun aumentode neurotensinaen la cortezafrontal de enfermosesquizofrénicos

(Nemeroffet al. 1983; Quirion et al. 1982)y nivelesbajos en LCR que se normalizancon

el tratamiento(Widerlow et al. 1982).

58

7.- SISTEMA GABERGICO Y ESQUIZOFRENIA.

El aminoácidoGABA es un neurotransmisorde tipo inhibidor en el SNC. Roberts

(1972), propusoque en la esquizofreniahabríauna deficienciade GABA que provocaríaun

aumentode la actividad dopaminérgica.Perry y Kish (1979) encontraronun déficit de

GABA en cerebrosde esquizofrénicosy Hanadaet al. (1986), un aumentodel binding de

GABA en la cortezaprefrontal.Reynoldset al. (1992) encontraronuna correlaciónentrela

pérdida de un grupo neuronal gabérgico en el hipocampo y el aumentode DA en la

amígdalaizquierda,de modo que dicho grupode neuronastendríaun efectoreguladoren el

sistemadopaminérgico.

8.- ACIDO GLUTAMICO Y ESQUIZOFRENIA.

8.1.— Evidenciade implicación glutamatérgica.

Estudiosde la función excitadorade los aminoácidostales como 1—glutamatoo

1—aspartato en el cerebro han llevado a la hipótesis de que una alteración en la

neurotransmisióndel 1—glutamato puedejugar un papel importanteen la fisiopatologíade

algunasalteracionespsiquiátricas,entreellas,la esquizofrenia.Una contribuciónimportante

a estahipótesises la observaciónque la PCP produceefectosque mimetizan los síntomas

de la esquizofrenia(Snyder, 1980; Javitt, 1987) y que en contrastecon otras sustancias

como la anfetamina no solo produce síntomaspositivos sino también negativos,como

dijimos antes. La PCP, la dizolcipina (MK8O1), y la ketamina son antagonistasno

competitivos del receptor NMDA. La PCP y la dozilcipina producen síntomasque se

asemejana los producidospor dosis altasde anfetaminaen animalesde experimentación

(Freedet al. 1988).Ademásla PCP y la dizolcipina producencambiosmorfopatológicosen

el cortex cingulado en roedores(Olney et al. 1989), cambiosestructuralesque además

aparecenen enfermosde esquizofrenia(Beneset al. 1986). Basándoseen los hallazgosque

demostrabanuna disminución de glutamato en el líquido cerebroespinalde enfermosde

esquizofrenia,Kim et al. (1980),propusieronque en la esquizofreniaexistíaun hipofunción

del sistema del ácido glutámico. Teniendo en cuenta que una de las mayores vías

59

glutamatérgicasse origina en el cortex cerebral,estahipótesisestaríade acuerdocon las

observacioneshechasen cerebrosde esquizofrénicosdondese observaatrofia cortical y con

los trabajosen los que se afirma que existeuna disminucióndel metabolismoen zonasdel

cortexde quienespadecenestaenfermedad.

Estudios mas recientescon ligandosde receptoresde aminoácidosexcitadoresen

cerebrosde enfermosesquizofrénicospostmortenparecenapoyar la hipótesisdel déficit de

glutamatoen la esquizofrenia.Así, Nishikawa(1983), encontróun aumentodel binding de3H—kainico en el cortex frontal medial. Kornhuberet al. (1989) encontraronaumentadoel

bindingde 3H—dizolcipinaen el putamen.

Un problema sin resolver todavía, es si la atrofia cortical o el aumento de la

densidadde receptoresdel glutamato observadasen esquizofrénicoses un fenómeno

causanteo secundarioa la enfermedad.

Otro dato que pareceapoyarel déficit de glutamatoen la esquizofreniasebasaen el

hechode que la mejoríaque se observabatras una seriede shockshipoglucémicoscon que

erantratadoslos enfermoshastala llegadade los neurolépticos,sedebíaa que dicho trata-

miento producíaun incrementodel contenidode glutamatocerebral(Sandberget al. 1986).

Etienne y Baudry (1987) sugierenque la causade los síntomasesquizofrénicos

podríaestaren una regulacióngenéticaanormalde los receptoresNMDA.

8.2.— PosibleinteracciónGlutámico—Dopaminaen la esquizofrenia.

En un intento de conciliar éstos datoscon la hipótesisdopaminérgicay de tratar de

dar una explicaciónmas completasobre las causasde la esquizofreniadesdeel punto de

vista neuroquimico,se han desarrolladodistintas hipótesisque englobanlos dos sistemas.

Así, Komhubery Kornhuber(1986)postulanque las fibras dopaminérgicasnigroestriatales

medianunaacciónpresinápticainhibidorasobrela liberaciónde glutamatovia receptoresD2

localizados en los terminales de las neuronascorticoestriatales.La activación de los

60

receptoresD2 en unasituaciónde hiperactividaddopaminérgicapuedeprovocarun déficit de

ácido glutámico. De este modo los neurolépticosejercerían su efecto antipsicótico

reforzandola actividadglutamatérgica.

Otra forma de interaccióndopaminérgica—glutamatérgicadentro del estriado, nos

proporcionala hipótesis de un circuito de feed—back negativo cortico—estriado—talamo—

cortical (Carlsson,1988). Dicho circuito sirve para protegera la cortezade una sobrecarga

de informacióny de un hiperarousal.Las neuronasglutamatérgicasexcitadorasdel cortex se

proyectan al estriado, las neuronas gabérgicas inhibidoras se proyectan del complejo

estriatal, probablementevia núcleo subtalámico,al tálamo, y las neuronasexcitadoras

glutametérgicasdesdeel tálamo a la corteza.El tálamo actuaríacomo un filtro para los

impulsos sensorialesy la activación del circuito cortico—estriato—talámicoserviría para

cerrarel filtro. Porotra partela activaciónde otro sistemaneuronal,el sistemamesoestriatal

dopaminérgico,actúaensentidocontrario,esdecir abriendoel filtro talámicoy aumentando

el flujo de infonnaciónal cortex.Estosdossistemasa travésde las proyeccionesgabérgicas

estriatotalámicaspodríancontrolar el flujo desdela formación reticularmesencefálicahasta

el cortex y controlar el grado de arousal. De este modo el sistema corticoestriatal

glutamatérgicoy el sistemanigroestriataldopaminérgicopuedenactuarindependientemente

el uno del otro en el estriadosobreel sistemagabérgicoestriatotalámicoy operandosobreel

filtro talámico en sentidoopuesto.En la esquizofrenia,se daríaun descensode la función

excitadoradel ácidoglutámicoprocedentede la cortezacerebralsobrelas proyeccionesga—

bérgicasinhibidorasque partendesdeel estriadohastael tálamoy la formaciónreticular.La

desinhibiciónde las proyeccionesexcitadorasdesdela formaciónreticularal tálamoy desde

el tálamo a la corteza(aperturadel filtro talámico),aumentaríala llegadade estímulosa la

cortezade modo que seprovocaríauna sobrecargasensorial,una percepciónalteraday todo

ello desencadenadauna conductapsicótica.

Caríson y Caríson (1989 y 1990), basándoseen la experimentaciónanimal y

farmacológicasugieren que la DA juega un papel menos importantedel que se había

supuestohastaentoncesen la regulaciónde las funcionespsicomotoras.Demostraronque la

administraciónde dizolcepinaproduceun gran aumentode la actividadlocomotora,que es

dosis dependientey resistentea la actividad de los neurolépticos,en ratones a los que

61

previamentese les había tratado con reserpinao a—metil—p—tirosinay por lo tanto se les

habíadepleccionadosus depósitosde aminas.Además demostraronun sinergismoal ad-

ministrar a ratonesdepleccionadosde aminasdosis bajasde dizolcepina,que porsi solasno

producenun aumentode la actividadlocomotora,con el agonistacz—adrenérgicoclonidina y

con el antagonistamuscarínicoatropina.Estos mismos autoreshan encontradosinergismo

entre la dizolcipina con dosisbajasdel agonistadopaminérgicoapomorfina,con el agonista

cz1—adrenérgicoST—587 y con el agonistaselectivodel receptor D1 el SKF—38393. Para

Carlssonestosdatosdemuestranque:

1) la DA no esindispensableparael inicio y parala generaciónde la locomocion.

2) que el sistemaglutamatérgicocentral ejerce un poderosocontrol de inhibición

sobrela locomoción

3) que el sistemaglutamatérgicoy el sistema dopaminérgicoson funcionalmente

opuestosy que probablentedichainteracciónantagonistaseproduzcaen el sistemaestriatal

de un modo similar a la que seproduceentrela DA y la ACh.

Como conclusión, Carlsson y Carlsson (1990), creen que de todo lo expuesto

anteriormentese puede inferir que la esquizofreniase podría producir por un déficit

primario de glutamato, independientementedel tono dopaminérgico.Esto suponetambién

queun agonistaNMDA que actuaseen el receptorglutamatérgicopodríaserunaalternativa

terapéuticay/o complementariaen la esquizofrenia.(Véasetambiéndiscusióngeneral).

9.- CONCLUSION.

Aunquemúltiples tipos de evidenciaclínicasugierende algúnmodoalgunaformade

estadohiperdopaminérgicoen la esquizofrenia,no existenhallazgosimportantesque apoyen

un aumentode DA (véaseapartado11.2.2). Porello se postulóque existiríauna situaciónde

hipersensibilidaddopaminérgicade maneraque los receptoresDA responderíanmásde lo

normala la misma cantidadde neurotransmisor.

62

Sin embargo,aunqueexiste un hiperrespuestadopaminérgicaaparente,la hipótesis

dopaminérgicano esla única capazde explicar la evidenciafarmacológica.La actividadde

un sistema dependede múltiples factores: desde las entradasal mismo (excitadorase

inhibidoras) a la sensibilidaddel sistema. Así, lo que aparecefuncionalmentecomo un

aumentode la actividaddopaminérgicapuedeser debido,apartede a un aumentoprimario

de la propia DA, a un aumentode las entradasexcitadoras,o a una disminución de las

entradasinhibidoras, o a una disminución (disminución y no aumentoal ser la acción

dopaminérgicafundamentalmenteinhibitoria) de la actividadde las neuronaspostsinápticas

(colinérgicasetc..). En cualquiera de estas situaciones, el bloqueo dopaminérgicocon

neurolépticoso la deplecciónaminérgicacon reserpinaresultaríaen un efecto terapéutico

incluso aunquela DA no esté primariamentealterada(de la misma maneraa como los

fármacosanticolinérgicosson útiles en la enfermedadde Parkinsonen la que la alteración

estáen las neuronasdopaminérgicasy no en las colinérgicas).

De hecho hemos visto en los apanadosanterioresdiferente evidenciaacercade

cambiosprimarioso secundariosen la mayoríade los sistemasneurotransmisoresestudiados

(véasetambiénPalomo,1991ay Garza—Treviñoet al. 1990). Muchosde estoshallazgostan

diversosen relacióncon la esquizofreniatienen como común denominadorel de referirsea

sustanciasimplicadasen la modulaciónde la DA (véasetambiénJaskiwy Kleimman,1989)

por lo que los enfoques teóricos actuales plantean como central no la actividad

dopaminérgicaen sí, sino su modulación(Palomo,1992).

Este nuevo enfoque, que fué propuestoya por Ashcroft et al. (1981), forma el

esqueletode la hipótesisde los limites de toleranciadel próximo apartado(apartadoIII) y es

analizadotambiénen algúndetalleen la DiscusiónGeneral(apartadoVI).

63

III.- LIMITES DE TOLERANCIA A LA DOPAMINA

64

1. INTRODUCCION.

1.1 Las contradiccionesclínicas.

Como hemosvisto en el apartadoanteriorla teoríadopaminérgicade la esquizofrenia

continúa siendo la hipótesismás influyente. Sin embargoera difícil consolidar la teoría

dopaminérgicade la esquizofreniadebidoa que los datosdisponiblesdemostrabandiferentes

inconsistenciastales como: estudios negativosen el LCR, la coexistenciaen algunos

pacientesde parkinson(DA baja)y esquizofrenia(donde se postulauna DA alta), niveles

normalesde prolactina(inhibidospor la DA) en pacientesesquizofrénicos,etc. Sin embargo

en la opinión de Palomo (1989b) fue la evidencia clínica la que provocó que se

reconsiderarala teoríadopaminérgica.Las tres observacionesclínicasclave fueron:

1— que los neurolépticos(antagonistasdopaminérgicos)no curanla esquizofrenia.

2— que los neurolépticosalivian no solamente la esquizofreniasino cualquier

psicosis.

3— y que los neurolépticosson útiles sólamentepara un grupo de los síntomas

esquizofrénicos(los síntomas positivos o floridos que de hecho son comunesa otras

psicosis, ver introducción)pero que son ineficacesen otro grupo de síntomas(síntomas

negativoso defectualesque de hechosonmásespecíficamente“esquizofrénicos”).

1.2. La hipótesisdopantinérgicareconsiderada.

Conciliar la realidadclínica con una teoríasimple de hiperactividaddopaminérgica

no era fácil. De este modo, dos hipótesisaparentementeopuestas,aunquecon muchos

puntosen común,fueron propuestas:

Crow (1980a, 1980b)sugirieronque la esquizofreniaconsistíaen una enfermedad

caracterizadapor hiperactividaddopaminérgicaque era controlable mediantemedicación

neuroléptica.El síndromedefectualseríauna entidaddiferente.Paraél habríados entidades

clínicas diferentes:tipo 1, que se corresponderíacon la esquizofreniaagúdacon síntomas

65

positivos prominentes,buen pronóstico, buena respuestaa los neurolépticos y tamaño

normal de los ventrículoscerebrales.Esquizofreniatipo II que corresponderíaa un estado

más crónico, con síntomasnegativosprominentes,respuestapobre a los neurolépticosy

ventrículosagrandados.Crow (1980b)sugirió queel tipo ¡ estaríarelacionadocon anomalías

dopaminérgicasmientrasque el tipo II seriael resultadode patologíacerebralorgánicaque

seempeoraríacon los neurolépticos.

MacKay (1980) sugirió que el síndromemás característicoesquizofrénicoera el

defectualy por tanto sugirió que la esquizofreniaconsistiría en una hipoactividad de los

sistemasdopaminérgicos(síntomas negativos).En consecuencia,los neurolépticos no

curaríanla esquizofreniay la podríanempeorar.Los neurolépticosseríansólamenteútiles

durantela aparición agudade los fenómenospsicóticosduranteel cursoprogresivamente

deteriorantede la enfermedad.

2. PLANTEAMIENTO DE LA HIPOTESIS.

Una teoríasimple de hiper o hipo actividaddopaminérgicano es consistentecon los

datosclinicos. La propuestade Crow (1980a) sugeríados entidadesdiferentespero ello

contradicela experienciaclínica dondepodemosver cómo un tipo puedecambiaral otro y

veceversaen el mismo paciente.Ademásunahipótesisparala esquizofreniadebesercapaz

de explicar las diferenciasen síntomas,cursoy pronósticocon otraspsicosis(anfetamina,

manía,etc).

Aschroft et al. (1981) propusieronla hipótesisde la constricciónde los límites de

toleranciaa la DA, (Fig 111—1). Segúnésta, en sujetosnormalesla DA y otrasaminasse

mueven dentro de unos límites superior e inferior dentro de los cuales la actividad

aminérgicaescompatiblecon la conductaorganizada.En la psicosismaniaca,anfetamínica

etc.. la actividadaminérgicaaumentatanto quesobrepasael límite superiordandolugar a un

síndromepsicótico que se controla con antipsicóticos. En la psicosis esquizofrénicala

alteraciónbioquímica no seríaprimariamenteun aumentode la actividadaminérgica,sino

un cambio en los límites que quedaríanestrechados,y así la actividadaminérgicapodría

66

un cambio en los límites que quedaríanestrechados,y así la actividad aminérgicapodría

sobrepasarel límite superior dandolugar a síntomaspositivoso caerpor debajodel limite

inferior, produciendosíntomasnegativos, incluso pueden estar tan estrechadosque sea

imposiblemantenersedentrode ellos, con lo que coexistiríansíntomaspositivosy negativos

(Palomo et al. 1985; Palomo, 1989b; Palomo et al. 1989). Véase síntomaspositivosy

negativosen pdgina 47.

Este modelo teórico constituye un intento de dar explicación a la diversidad de

formas clínicas y la posibilidad de la existenciade síntomaspositivos y negativos, las

similitudesy diferenciascon otros tipos de psicosis,la diferenterespuestade los síntomasa

los neurolépticos,etc...(ver Fig. 111.1). Estahipótesises consistentecon el hechode que el

tratamientocon neurolépticosseaeficazen el tratamientode los síntomaspositivos(cayendo

el nivel de actividad DA debajo del umbral superior)pero no lo sea para los síntomas

negativos(dondese postula una disminución de la actividad DA) y de ahí la respuesta

deferenciala los neurolépticosde los distintos gruposde síntomas.

Además la hipótesis de los límites puedeservir de puenteentre la hipótesis dopa—

minérgica de la esquizofreniay otras teorías, ya que otros factoresno dopaminérgicos

descritosanteriormentepodríanactuarcomo moduladoresde la DA. La ideade los limites

sepodríaentendercomoresultadode una modulaciónejercidasobrela DA que haríaque su

actividad se mantuviesepor encima de un nivel mínimo y evitase que se disparaseen

exceso(Palomo,1991). Por ejemplo, la 5—HT modula en algunasáreasla actividadde la

DA, (Nícolauet al. 1979; Meltzer, 1990; Leysenet al. 1988).Otros (Mogluicka et al. 1976)

implican a la NA comomoduladorde la DA. Jenneret al. (1983)describenla existenciade

hiper e hiporrespuestasa la anfetaminaque concuerdacon la teoríade la alteraciónde los

límites. La modulacióndopaminérgicatambiénsepodríaproducirporel juegode receptores

D1 y D2 opuestos(Stoof, 1981; Robertson, 1987) o por el equilibrio entre receptores

dopaminérgicospre y postsinápticos(Lehmaan,1984). Los péptidosantesmencionados

tambiénpuedentenerun papelmoduladorde la DA. Entre ellos los más importantesen este

sentidoseríanla neurotensina(Nemeroff, 1985)y la CCK que escotransmisorde la DA y

se halla disminuida en el hipocampo y la amígdala de los esquizofrénicoscrónicos

(Phillips, 1986; Hókfel, 1980).

67

La importanciade estemodelo estribano sólamenteen que puedeencajarmejor con

los datos clínicos sino también porque permite explorar alternativasterapéuticas.Si este

modelo escorrectodeberíamosbuscartratamientosque expandanestos límites en lugar de

fármacos que bloquean la actividad. Los neurolépticosclásicos consiguencontrolar la

sintomatología psicótica probablementemediante el bloqueo de los receptores do—

paminérgicospero puedenempeorarlos síntomasnegativos.Como alternativanecesitamos

un fármacoque evite tanto la psicosis(síntomaspositivos) y el estadodefectual(síntomas

negativos).

3.- DE LA HIPOTESIS CLíNICA A LA INVESTIGACION ANIMAL:

MODELO ANFETAMINICO.

Unanuevahipótesis,paraser fértil, debeencajarla evidenciamejorque las hipótesis

previasy además,debeser verificable experimentalmente.Una hipótesisque no puedeser

experimentalmenteprobadao rechazadaes en el mejor de los casosinutil porque no sirve

paramejorarla condiciónde los pacientesesquizofrénicosque esnuestroobjetivo final. En

el peor de los casos,unahipótesisqueno puedeserverificadacorre el riesgode no sermas

que un delirio especulativo(Fichte, 1806).

Por tanto necesitamosun modelo animal en el cual podamos en primer lugar

comprobar la existenciade los límites de tolerancia para la actividad aminérgicay en

segundolugar la posibilidad de modificarlos farmacológicamente.Estudios preliminares

realizadosporPalomoy su equipotanto a nivel preclinico(Palomoy Ruselí, 1983; Palomo

et al. 1984; Palomoet al. 1989)como clínico (Palomoet al. 1985)parecensugerir que el

modelo anfetamínico puede ser útil para este objetivo. Por ello una de las partes

fundamentalesde la presentetesis parael gradode doctor se refiere a la comprobaciónde

dichosresultadosy su ampliacióny profundización(véaseapartadoIV).

68

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69

4.- PREDICCIONES DEL MODELO DE LOS LIMITES DE TOLERANCIA A

LA DOPAMINA (CLINICAS Y EXPERIMENTALES).

Comodijimos anteriormente,cualquierhipótesisbiológicadebesercapazde explicar

no sólamentelos diferentes síntomaspero tambiéndebe de estarde acuerdocon lo que

conocemosactualmenteacercade la etiología de la esquizofreniay de los factoresque

interactúan.

4.1.— Vulnerabilidadgenética.

El grueso de la evidencia sobre estudios genéticos demuestraque los factores

genéticostienen una importanciagrande en la esquizofrenia,y los estudiosen gemelos

homocigóticoscon una concordanciadel 50% parala esquizofreniasugierecon fuerza que

la vulnerabilidada la esquizofreniaesheredada.En relacióncon el modelo propuesto,este

aumentode la vulnerabilidadpodríaestarmediadopor un estrechamientode los límites de

toleranciaa la DA. En consecuencia,la predicciónsería que en pacientescon alto riesgode

desarrollaresquizofreniaexistiría una respuestaanormala la estimulacióndopaminérgicalo

cual podríadesencadenarfenómenosbioquímicosy conductualesa dosismás bajasque las

que senecesitaríanen sujetosnormales.Estapredicciónque puedeser fácilmenteestudiada

experimentalmente(Liebermanet al. 1990)parecesercorrecta(véasediscusióngeneral).

4.2.— Factorespsicosociales.

La evidenciagenéticaexplicasólamentela vulnerabilidadheredadapero, la misma

tasa de concordanciadel 50% en gemeloshomocigóticossugiereque otros factores no

genéticosson igualmenteimportantes.El papelde los factoressocialesno esclaro. Es difícil

saberhastaqué punto las relacionespaternalesanormalessoncausao consecuenciade la

conductaesquizofrénica.Sin embargo,en cualquiercaso,esnecesarioexplicar el hechode

que demasiadaestimulación social o demasiadapoca puedeagrabar la sintomatología

esquizofrénicay el hechode que las tasasde recaidasonmayoresen los esquizofrénicos

70

que viven en familias con un nivel alto de expresividademocional(Kavanagh,1992;Leff et

al. 1992).

Por tanto, sepodríapredecirque los factoressocialespuedeninfluir en los límites de

la toleranciaa la DA y estapredicciónse podríafácilmentecomprobaren el modeloanimal.

De hecho,estudiospreliminaresrealizadospor el equipode Palomo(Ashcroft et al. 1983;

Palomoet al. 1989)demuestrande manerapreliminarque las manipulacionesambientalesy

socialesproducende hechocambiosen estoslimites de toleranciade modo que la conducta

del animal respondeen mayor medida o en menor medidaa la anfetamina.

4.3.— La esquizofrenia defectual.

Uno de los problemasclínicos más difíciles e importantesserefiere al problemade

por qué algunosesquizofrénicosevolucionanhaciaun estadodefectualy otros no. Sabemos

por la investigaciónanimal (Costalí et al. 1982) que la administraciónintercerebralde DA

en el NAc de la rataproduceun cambiopermanentetanto en la conductaespontáneacomo

en surespuestaa la DA. Parecepor consiguienteque unahiperactividaddopaminérgicapo-

dría dar lugar a cambiospermanentesen dichaactividad.

Basadoen los límites de toleranciaa la DA, en el modelo animal la predicciónsería

que si la estimulacióndopaminérgicaserepite o se mantienedurantesuficientetiempo se

produciríaun estrechamientode los límites de toleranciaa la DA. De hechosabemosque la

administraciónde anfetaminacrónicada lugar a toleranciade algunosde sus efectos(Jori y

Dolfini, 1977) mientras que producesensibilizacióna otros de sus efectos (Klawans y

Marrgolin, 1975). Estos fenómenosseñaladospor muchos(Cador et al. 1992; Kalivas y

Stewart, 1991; Fllinwood y Lee, 1989; véasetambién Kalivas y Sanson,1992). podrían

explicarseen términosde cambiosen los límites de toleranciapostulados.

En la situación clínica, si la hiperactividad dopaminérgica produce un

estrechamientoprogresivode los límites de toleranciaentoncesse prodríapredecir que la

psicosis agudarepetidao su prolongaciónen el tiempo podríaser responsablede un curso

71

defectualen algunospacientesesquizofrénicos.La importanciade estapredicciónradicaen

la consecuenciade que si estefuera el caso, el tratamientoantipsicóticodeberíade ser

en¿rgicoy establecidocuanto antestan pronto como aparecenlos síntomaspsicóticosen

lugar de esperarde forma reticente, como algunos psiquiatrashacen, para utilizar dosis

efectivas de neurolépticosen lugar de esperara ver cómo los síntomasevolucionansin

tratamiento. La evidencia recienteacumuladademuestraque esta predicción es verdad

(Liebermanet al. 1992a;Loebel et al. 1992; McEvoy et al. 1992; Leff et al. 1992).

4.4.— Abuso de drogasy riesgode psicosis.

Si la estimulaciónaminérgicahaceque el cerebrosea más vulnerablea cambios

dopaminérgicosen algunascircustancias,el modelo predeciríaque otras psicosis(drogas,

etc..)aumentaríanla probabilidadde episodiospsicóticossubsiguienteso incluso un riesgo

mayor de un defectoesquizofreniforme.De hechoestáde acuerdocon la impresión clínica

(Davison, 1987) de la existenciade un aumentode incidencia de psicosis en poblaciones

con abusode drogasy con estudios que sugierenque el cannabispuedeproducir, o al

menos facilitar la aparición de psicosis a través de la estimulación del sistema

dopaminérgicocerebral(Andreasonet al. 1987; véasetambiénapartadoanterior).

Si la psicosiscannábicaestárelacionadacon el desencadenamientoo la recaidaen la

psicosisesquizofrénica,se podríapostularque esto sedebea un estrechamientode los li-

mites de toleranciaa la DA. Esto se puedecomprobarexperimentalmenteen animales

utilizando el modelo propuesto aquí y constituye precisamenteuna de las partesmás

importantesdel presentetrabajode tesispara la obtencióndel gradode doctor (véasemás

adelanteestudiosconel ~—9—Tl-IC).

De cualquier forma, como dijimos anteriormente,una hipótesis para que sea

fructífera debede serexperimentalmenteverificable. En el apartadosiguientedel modelo

anfetamínicose realizadicho estudio (apartadoIV) y a continuaciónse aplica el modelo al

estudio experimentalde la hipótesis (predicción) del párrafo anterior comprobandosi

efectivamenteel THC produceun estrechamientode los límites de tolerancia(apartadoV).

72

LV.- MODELO ANFETAMINICO

73

1.— INTRODUCCION.

Se han desarrolladomuchos modelosanimalesde esquizofreniacon dos objetivos

fundamentales,por un lado, estudiar los procesosneuroquimicossubyacentesy tratar de

extrapolaral funcionamientohumano,y por otro, como ensayode drogas con potencial

terapéuticoparael tratamientode las psicosis.Analizar si se ha conseguidoel primero de

los objetivos es cuandomenoscontrovertido,pero sin duda han servido para estimularla

investigacióny mejorar nuestro conocimiento del funcionamientocerebral animal. Por

supuesto,tambiénhan servido paraaumentarlas posibilidadesterapéuticas.

En estecontexto,Ashcroft et al. (1981) propusieronquelos cambiosque seproducen

en la esquizofreniano sonprimariamenteen la actividaddopaminérgicasino en los límites

dentrode los cualesla actividaddopaminérgicaescompatiblecon la actividadorganizada,

como vimos en el apartado III. En los pacientesesquizofrénicoséstos límites estarían

estrechadosde modoque la actividaddopaminérgicapodríasuperarel límite superiordando

lugar a los síntomaspositivos o caer por debajo del límite inferior dando lugar a los

síntomasnegativos(fig. 111—1).

Si estefueseel caso,deberíamosbuscartratamientosque sirvanparaexpandirdichos

límites en lugar de emplearmedicamentosque bloqueenla actividaddopaminérgica.Los

neurolépticosson muy útiles para controlar los fenómenospsicóticos pero por otro lado

puedenempeorarlos síntomasnegativos(Palomo,1993b).De acuerdocon lo anterior,sería

interesantedesarrollar un modelo animal con el cual podamos demostrarprimero, la

74

existenciade unoslímites de toleranciapara la actividaddopaminérgica,y posteriormentela

posibilidadde modificarlosfarmacológicamente.

Rupniak et al. (1983) establecieronuna serie de paralelismosentre la conducta

motora en ratas y la conductapsicótica en humanos.Idealmente deberíamosestudiarel

comportamientoen ratasque secorrespondiesecon el funcionamientotanto psicótico como

no psicótico en humanos.Sin embargoéstees un problemade difícil resolución(Green,

1983) por lo que vamosa centrarnuestrotrabajo en la conductamotora mediadapor el

sistemaaminérgicocomo una estrategiaprovisional para tratar de averiguarsi la conducta

inducida por la anfetaminaocurre dentro de unos límites y si éstos son modificables

farmacológicamente.

Makanjuolaet al. (1977)desarrollaronun modelo animal en el que consideraronla

conductaexploratoriacomo un índice de conductaorganizada,y la conductaestereotipada

inducida por la anfetamina,como una conductadesorganizadasin una finalidad. En este

primer estudio, utilizó como medida de exploración, la introducción de la cabezaen

agujeros(dipping) en un campoabierto, y como medida de estereotipiasla introducción

repetidade la cabezaen los mismos. Posteriormentese han ido añadiendoa estatécnica

otros aspectostanto en la conductaexploratoriacomo de la conductaestereotipada(Berlyne,

1960; Russell,1983).Dentrode la conductaexploratoriase incluyen la locomoción,ponerse

enpie sobrelas patastraseras(rearing),olfatear,y en un campocon agujeros,el dipping. A

su vez todos estos parámetrossonal menosparcialmentedisociables,por ejemplo, File y

Wardell (1975), trabajando con ratones encontraronque la anfetamina aumentabala

locomociónen un campoabiertocon agujeros,mientrasque simultáneamentesereducíael

75

dipping. Leyland et al. (1976), de forma similar, trabajandocon ratasdemostraronque la

anfetaminaproducíaun aumentode la locomociónmientrasque disminuía la exploración

definida en términosde inspecciónde ambientesnuevosy de estímuloscomplejos.Ruselíy

Chalkely—Maker(1979), incluyeron otras medidasde conductano exploratoriatalescomo

asearse(grooming) y la no actividad.

Estudios preliminaresrealizadospor Palomo y Reid (1983) y Palomo y Russell

(1983), sugieren que el modelo anfetamínico podría ser útil para la comprobación

experimentalde los limites de tolerancia a la DA. Estos autores encuentranun efecto

diferencial de la anfetaminasobrelas conductasexploratoriay estereotipadade la rataque

es modificada de manera diferente por neurolépticos típicos (haloperidol) y atípicos

(oxypertina).VeásePalomo 1989b.

2.- EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE OXYPERTINA EN UN

MODELO ANIMAL ANFETAMINICO.

Este trabajo constituye un intento de establecerun modelo animal de psicosis

metodológicamenteválido con el cual posteriormentepodamosexplorardistintas hipótesis

sobre tratamientoscon psicofármacos,efectos de psicoestimulantesetc.., siguiendo los

trabajospreliminaresde Palomoreferidosanteriormente.

76

El experimentotrata de resolverla cuestiónde quémedidasson más informativas,la

posibilidad de utilizar múltiples medidasy medidasasociadasy la utilidad de incluir otras

medidasno exploratoriascomo el aseoy la no actividad(Russel y ChakeleyMaber, 1977).

La drogaque estamosbuscandoen estemodeloanimalanfetamínicodeberíaprevenir

la conductaestereotipadaa la vez que potenciaríala conductaexploratoria.

En resumen,el experimentotiene el doble objetivo de desarrollar la técnicadel

campoabierto con agujerosparainvestigar los efectosde las drogassobrela exploracióny

las estereotipias,y de examinarel efecto de la oxypertina sobre el modelo animal de

psicosispropuesto.

Hemos escogidola oxypertina porque básicamentees una droga antipsicóticaque

paradójicamentepotenciael efecto de la anfetamina(Ban et al. 1977). La oxypertina fue

descritainicialmentepor Archer et al. (1962). Estecompuestoes una indolilakilpiperacina

(Fig. 117—1) que perteneceel grupo de las drogasdepletorasde aminas(Back y Hasler,

1968; Andeny Fuxe, 1971; Moroji et al. 1986),pero a diferenciade otros depletorescomo

la reserpinao la tetrabenezina,la oxypertinano producedepresióny puedetenerpropie-

dadesantidepresivas(Adamsonet al. 1966). Algunos trabajossugierenun tipo de acción

bloqueanteparareceptoresde tipo dopaminérgicoy serotoninérgico(Nakaharaet al. 1980).

77

2.1.— Material y métodos.

En estetrabajohemosutilizado 200 ratasHooded Lister de 200—300 grs. (Animal

Suppliers,London).Duranteun periodoprevio de al menos15 dias, las rataspermanecieron

enjauladaspor parejascon libre accesoa la comiday al agua, en una habitacióncon un

ciclo de luz invertido (luz de 20 a Sh). Las pruebasse realizaron durante la fase de

oscuridad (activa) del ciclo. Cada rata recibió uno de los 26 tratamientosdistintos

consistenteen una dosis de d—anfetamina(0, 0.5, 1, 2, 4, 8, o 16 rng/kg) sóla o en

combinaciónconoxypertina(0, 0.25, 1, 4, 16 mg/kg). La d—amfetaminaseobtuvodeSigma

Chemicaly la oxypertinade Sterling. Los animalescontrolesrecibieronel mismo volumen

con el vehículosolventeempleadoen las drogas(ácido ascórbico0,3M). Los tratamientos

fueron randomizadosy el observadorignorabael tratamientorecibidopor cadarata.

Inmediatamentedespuésde la administracióni.p. colocábamosa cadaanimalen un

campoabiertode 50 X 50 X 40 cm y se estudiabala conductamotoradel mismodurante

dashoras.El campoestádividido por lineasperpendicularesentresi en 16 cuadradosy 25

agujerosde 2.5 cm de diámetro que estabandistribuidos de manerauniforme, 1 por 100

cm2. El campo estabapintado de color gris y era iluminado por un lámparasuspendida

centralmente40 cm. por encimadel campoy proporcionandounailuminación aproximada

de 1537 lux a nivel del suelo.

78

Los principalesparámetrosestudiadosfueron:

1.— Locomoción: Una unidad cadavez que el animal atraviesauna linea con las patas

traserasen cualquierdirección.

2.— Dipping: Una unidad cadavez que la rata introducesu cabezaen un agujero.

3.— Rearing: Una unidadcadavez que la rataelevasu cuerposobrelas patastraseras.

4.— Exploración: Una unidad cada vez que la rata se para y realiza una actividad

investigadorano incluida en las categoriasprecedentes,porejemplo,oler el suelo, las

paredes,un agujero,excrementos,etc.

5.— Aseo: Tiempo ensegundosque la ratadedicaa asearse.

6.— Miscelánea:Unaunidadcadavezque la ratarealizaun movimientono especificadoen

las categoriasanteriores.

7.— Estereotipias:Una unidad cadavez que la rata repite de forma continuaday en el

mismositio cualquieractividadmotoraexcluyendoel aseo.La frecuenciade la estereotipias

rearing,estereotipiasdipping, estereotipiasde exploracióny estereotipiasmisceláneasfueron

analizadasseparadamente.Cuandola conductade la rata era totalmenteestereotipaday la

frecuenciamayor que una unidadpor segundo,semedíael tiempo en lugar de la frecuencia

y las estereotipiassecalculana una unidadpor segundo.

79

8.— Inactividad: Tiempo en segundosque la ratapennanecesin hacernada.

Las medidas de conducta no estereotipadas(locomoción, dipping, rearing,

exploracióny miscelánea)no se incluyen en las cuentasde conductaestereotipada.Por

ejemplo: Cinco dips consecutivosen el mismo agujero(agujero 1), seguidospor dos dips

consecutivosen otro agujero (agujero2), un rear y despuéstres dips más en el mismo

agujero (agujero2), lo contabilizaríamoscomo 3 unidadesde conductadipping (D), una

unidadde rearing(R), y siete unidadesde conductadipping estereotipada(SD). (D—SD—

SD-SD-SD-D-SD-R-D-SD-SD).

2.2.— Resultados.

Las relaciones entre las distintas medidas de conducta las medimos por

intercorrelaciónde las cantidadestotalesde cadarataen cadacomportamiento(tab.IV—I).

Incluimos en la etudio estadísticolas drogas,dosis, cada apanadode la conducta

exploratoria,(locomoción, rearing, dipping y exploración), de la conductaestereotipada,

(estereotipiasrearing, dipping, exploración y miscelánea),y la conducta no dirigida

directamentehacia el ambiente(aseoy no actividad).

La inspección de la tabla 117—1, revela que varias medidas de exploración se

intercorrelacionanpositivamentey todasellassecorrelacionanen alto gradocon el total de

la exploración.En contraste,las medidasde las estereotipiasno se correlacionanunascon

80

otras aunque,con la excepciónde las estereotipiasrearing,secorrelacionancon la cantidad

total de estereotipias.Hay una tendenciapara la conductaestereotipadade correlacionarse

con sus respectivasconductasno estereotipadas,pero llama la atención la no correlación

entreel total de las exploracionescon el total de las estereotipias.

El restode conductas,aseo,no actividad y miscelánea,no se correlacionanentre si.

El aseoy la no actividadtienden a correlacionarsenegativamnetecon cadauna del restode

las conductas,así comocon el total de las mismas.

Ademásseestudiaronlas relacionespor análisisde factoresmedianteel estudiode la

matrizdecorrelacionesparalas distintasmedidasde conductaporseparado(por ejemplolas

correlacionesdrogas/dosisy las medidasagrupadastotales son excluidas), utilizando un

análisis de los componentesprincipalescon interacciónseguidode rotaciónde la varianza

(tab 1V—II). Los dos primeros factores,que juntos suponenel 41% de la varianza, son

fundamentalesparadistinguir la conductaestereotipadade la conductaexploratoria.El resto

de los factoressuponenmenosdel 10% cadauno.

El Factor 1 merecela etiqueta“exploración” porquerecive contribucionespositivas

de todaslas conductasexploratorias,locomoción,rearing,dippinge investigación,y de nin-

gunaotra con la excepciónde la no—actividadque contribuye negativamente.El Facator 2

esmás difícil de interpretarperopareceestarmasrelacionadocon las estereotipiasen tanto

que recibensu mayoraportede las estereotipiasmisceláneasy de las estereotipiasdipping.

Estas dos estereotipiascontribuyena la mayorparte de las medidasde estereotipias.Sin

embargolas otrasestereotipiasno se intercorrelacionan(probablementeporquelos animales

81

tiendena fijarse más en un tipo de estereotipiasque en otro) y de ese modo las medidas

separadases improbableque se intercorrelacionen.

Las puntuacionesde aseo y de no—actividad no se correlacionan y no parece

justificado juntar las medidascomo un índice de “actividad dirigida hacia dentro”. Cuando

seanalizaronseparadamentelas medidasde ratastratadascon 4 y 8 mg/kgde anfetaminase

dabaunatendenciasignificativaa covariarparael aseoy la no—actividad(r= 0.30, p.c 0.05).

Sin embargo no se encontró tendencia a la covarianza para medidas separadasde

estereotipias.

2.2.1.— ANOVA incluyendoel tiempo comofactor.

En la Fig. IV—2, la tendenciageneralen el tiempo (los valores son las mediasen

todos los casos contrastadacon la actividad media expontáneasin tratamiento) es la

siguiente:la actividadexploratoriacaede forma agudaentre los periodos1 y 2, y después

de forma más gradualentrelos periodos2 y 6. Las estereotipiasaumentangradualmenteen

los 6 periodos.El aseopermaneceestablecon un ligero aumentoen la última medíahora.

La no—actividadse incrementamarcadamenteentrelos periodos1 y 2, y despuéspermanece

estable.(Datos de aseoy no actividadexpresadosen la figura).

El ANOVA se realizó sobre las cuatro medidasde conductapara investigar los

efectos del periodo de tiempo, de las drogas y de las interaccionesentre ellos. Los

resultadosse presentanresumidosen la tabla 1V—hl.

82

En la tabla 1V—lilA vemos que la anfetaminaafectatodas las medidas,el tiempo

afectatodas las medidasexceptoel aseo, y la oxypertina sólo afecta las estereotipias.La

anfetaminainteractúacon el tiempo en todas las medidasexceptoen el aseo.La oxypertina

y el tiempo interactúansobrela exploracióny hay una interacciónsignifictiva entre todos

los factoressobrela exploración.

2.2.2.— ANOVA en cadaperiodode tiempo.

En este apartado estudiamos el efecto de la anfetamina, oxypertina y sus

interaccionesen cadauna de las formas de conducta, en cada tiempo empleandoel

ANOVA. Los resultadosse hallan resumidos en la tabla IV—IIIB. Estos indican que la

anfetaminageneralmentees efectivadespuésdel periodo 1, mientrasque la oxypertinaes

efectivaantessobrela exploracióny en los periodosintermediossobrelas estereotipias.Las

interaccionesentre anfetamina y oxypertina aparecenen los periodos 3 y 4 para la

exploracióny en los períodos4 y 5 paralas estereotipias.

Al analizarglobalmenteel cojunto de respuestaspareceque los periodos3 y 4 son

los que proporcionanel mejor balance de los principalesefectose interaccionesentre

estereotipiasy exploración.

En resumen,del conjunto de análisis descritos anteriormenteparecejustificado

primero, el empleode los totalesde dos medidasparael estudiode nuestrascomparaciones:

exploracióny estereotipias,y segundo,el uso de la actividadconjuntaen los períodos3 y 4,

83

(40 y 60 minutosdespuésde la administraciónde la droga). En estosperiodosde tiempo,

las ratasestánmuy bien habituadasal nuevoambiente(fig IV—2) y los efectosde las drogas

e interaccionesse demuestranmejor (tabla IV—Ilí).

2.2.3.— Efectosde las drogas.Análisis factorial de la varianza.

En esteapartadobasadosen el análisis anteriorse analizaronlos valorespromedio

obtenidosde los periodos 3 y 4. Las valorestotales de exploracióny estereotipiasno se

correlacionabanentresí (r= —0.16, n.s.) en los periodoscitadospor lo que estajustificadoel

análisisseparadode los mismos.

Se designaroncon distintos númeroslos datos de combinaciónde seis niveles de

anfetamina(0, 1, 2, 4, 8 y 16 mg/kg), y tres niveles de oxypertina, (0, 1 y 4 mg/kg) con

diferente número(n), y se realizó con ellos un ANOVA. Los resultados(tabla 1V—TV),

muestranefectossignificativos de la anfetaminay de la interacción anfetaminaoxypertina

sobrela exploración.En el casode las estereotipias,encontramosque los principalesefectos

de las dos drogasporseparadoy su efecto interactivo eransignificativos (tabla 1V—TV).

2.2.3.1.— Efecto sobrela exploración.

En la figura IV—3 semuestrael efectode la anfetaminaa cadanivel de oxypertinay

en la figura 117—4 semuestrael efecto de la oxypertina en cadanivel de anfetamina.

84

En la figura IV—3A, parececomo si la anfetaminatuvieseun efectono lineal sobre

la exploracióna cada nivel de oxypertina siendo el efecto máximo desplazadopor la

oxypertina.

El análisisde estosefectos(tabla IV—V), indica que la anfetaminatiene claramente

un efecto significativo sobrela exploracióna todos los niveles de oxypertina.La compara-

ción individual de cada uno de los puntos (siguiendo el método de Newman Keuls),

demuestraquelos niveles2 y 4 de anfetaminasonsignificativamentedistintos de los otros

cuandono se adminístraoxypertina.Para oxypertina= 1, el nivel 8 de anfetaminaes sig-

nificativamentedistinto de los niveles 0, 1 y 16 pero no de los niveles 2 y 4. Para

oxypertina = 4, el nivel 8 de anfetaminaes significativamentedistinto de los demás,que a

su vez no difieren entresí.

El efecto de la oxypertina sobre la exploración en cadanivel de anfetaminase

muestraen la figura 1V—SA. En ella pareceque la oxypertina tiendea deprimir la conducta

exploratoriaen los nivelesbajos de anfetamina(<4), mientrasque potenciala exploracióna

nivelesmas altos (>8). El análisisde los efectosen cadanivel de anfetamina(tabla 1V—y)

muestraefectosno significativos de la oxypertinaen los nivelesmasbajos (<4). Con 8 mgs

de anfetamina,la oxypertinatiene un marcadoefecto(aumentandola actividadexploratoria)

y el test de NewmanKeuls muestraque las mediaspara 1 y 4 mgr. de oxypertinadifieren

significativamentede la mediasin oxypertina(0 mr).

85

2.2.3.2.— Efectossobrelas estereotipias.

Los efectosde la anfetaminay de la oxypertinase muestranen las figuras

117—3 y 1V-A

En la figura IV—4B pareceque la anfetaminatiene un marcadoefecto en aumentar

las estereotipiascon dosis= 8 mgr en todos los niveles de oxypertina (las estereotipias

apenasse dan con nivelesde anfetaminainferires a 8 mgr). El análisis de los efectos

muestraque la anfetaminatiene un efecto altamentesignifictivo sobrelas estereotipiasen

todos los niveles de oxypertina(tablaIV—V). Las diferenciasentrecadapunto a lo largo de

una línea muestranque:

a.— cuandola oxypertina es = 0, las mediaspara anfetamina= 8 y 16 difieren

significativamenteentresí y con cadauno de los puntosprecedentes.

b.— cuando la oxypertina es =1 y 4, el efecto de 8 mgrs de anfetaminadifiere

significativamentedel restoqueporsu parte,no difieren estresí.

Los efectosde la oxypertina en los seis niveles de anfetaminase muestranen la

figura [V—4B.En estagráficaparecequela oxypertinano tieneefectosobrelas estereotipias

paralos nivelesde anfetaminaO a 4, mientrasque tiene un efectoreductorde las mismas

para los niveles 8 a 16 (la ausenciade efecto de la oxypertina cuando la anfetaminaes

menor de 8 mgx puedeque seaartificial debidaa la inexistenciavirtual de estereotipiasa

esosnivelesde anfetamina.El análisis de la tabla IV—5B muestraque la oxypertinano tiene

86

efectossobrela anfetaminahastaque éstaes 8. A estenivel, la oxypertinatiene un efecto

significativo. El test de NewmanKeuls muestraque la puntuaciónde las estereotipiases

significativamentemasbajacuandoseadministran4 y 1 mgr. de oxypertinaque cuandoésta

no se administra.

2.2.3.3.— Aseo y no actividad(Tabla IV—IV, Fig. IV—5 y IV—6).

La administraciónde anfetaminatiende a reducir la cantidad total del aseo. Al

analizarcadanivel de oxypertinapor separado,vemosque la anfetaminano tieneun efecto

significativo. Cuandooxypertina= 1, tieneun efectoreductorlímite (p = 0.08),y cuandoes

= 4, tiene un efecto marginalmentesignificativo no lineal.

En conjunto, a cadanivel de anfetaminaseparadamente,la oxypertinano tiene un

efecto significativo sobre el aseo,y tampocohay una interaciónentre la anfetaminay la

oxypertina.

La anfetamina,en conjunto y a cadanivel de oxypertina,reducesignificativamente

(tabla IiV—IV) la no—actividad.La oxypertina no tiene un efectosignificativo sobre la no

actividad.No aparecetampocointeracciónanfetaminaoxypertina.

87

2.3.— Discusióny conclusiones.

De acuerdocon la hipótesisde esquizofreniaexpuestaanteriormente,necesitamosun

modelo animal en el cual podamosdemostrar,primero, la existenciade unos límites de

tolerancia para la actividad aminérgica, y después, la posibilidad de modificarlos

farmacológicamente.Pareceque de los resultados obtenidosse deduce que el modelo

anfetamínicoserviría para este propósito: con la anfetaminaincrementamosla actividad

aminérgica(Costay Gropeti, 1980; Costay Garattini,1970; Snyder,1974), lo queresultaen

un incrementode la actividadexploratoriahastaque alcanzamosel umbralsuperior,enton-

ces aparecela actividadestereotipaday disminuyela actividadexploratoria(fig IV—7).

Los efectosde la anfetaminason altamentesignificativos tanto sobrela exploración

comosobre las estereotipias(Fs= 7.37 y 21.44 respectivamente,amboscon unapc 0.001).

El efectosobrela exploraciónesclaramentecurvilíneo (F para la no linearidad= 8.8;

p.c 0.001) con un pico a los 2 mg. El efecto sobre las estereotipiases lineal sobre el

intervalo exploradoaquí.Por lo tanto, tenemosla actividadexploratoriacomo un índicede

la actividad aminérgica, dentro de los limites de tolerancia, con un umbral superior de

actividadestereotipaday un umbral inferior de actividadexploratoria.

Acercade las medidasde comportamiento,los datosproporcionanun mayorsoporte

para diferenciar la conducta exploratoria de la conducta estereotipada.Respectoa las

correlacionesobtenidasde las medidasde exploración,concuerdanaltamentecon otros tra-

bajos sobre medidas similares (Gray, 1965; Russell, 1983) y son consistentescon la

existenciade una dimensiónde exploracióngeneralque sepuedeordenarporpuntuaciones

88

globalesbasadasen el conjunto de medidasde la conductaexploratoriao, con una pérdida

poco importante,por una de las demásmedidastomadaspor separado:la locomociónes la

medidaque máscontribuyeal factorexploracióny por lo tanto puedeserconsideradacomo

el mejor índice individual.

La independenciade la actividad exploratoria de la actividad estereotipadase

enfatizapor el hechode que la puntuaciónglobal de ambasno se correlacionany de que la

conductaestereotipadano recibe aportessignificativos de las medidasexploratorias.Otra

diferenciaes que en el temade las correlacionespara conductasestereotipadasdentro de

cadasujeto, éstasson bajas,exceptoparala exploración,lo que reflejael hechode que las

ratas tiendena permanecerdurantelargos periodosde tiempo en un determiandotipo de

estereotipias,con la exclusiónrelativade los otros tipos. Por lo tanto, la puntuaciónglobal

de las estereotipiases el mejor índice de las mismas,no siendoadecuadaslas medidas

separadas.

Respectoa las medidasno exploratoriasni estereotipadas,ambasla no actividady el

aseo,contribuyende forma negativatanto al factorexploracióncomoal factor estereotipias,

mientrasqueel factor misceláneano contribuyea ningunode los dos, de modo que ambas

medidasno parecenser útiles paradistinguir exploraciónde estereotipias.

Este modeloanfetamíniconospermite investigardrogasque aumentenel umbral de

conductaestereotipada(de modo que dosis altas de anfetaminaseantoleradassin producir

conductaestereotipada),y quedisminuyanel umbralde conductaexploratoria(de modo que

dosisinferioresde anfetaminaproduciríanestimulaciónde la misma).A esterespectohemos

89

estudiadola oxypertinacomo un posible candidatopara estaacción. Cuandose administra

sóla no tiene un efecto significativo sobrela conductaexploratoriani sobrela estereotipada

(tabla TV—TV), pero cuandose administraen combinacióncon la anfetaminaencontramos

que la oxypertina tiene un efecto diferencial sobre ambas conductasde modo que la

administracióntanto de 1 como de 4 mg, bloqueanla conductaestereotipadainducidapor 8

mg de anfetaminamientrasque aumentala exploración(fig IV—8). La administraciónde

0.25 mg de oxypertinano produceefectossignificativos sobreambasconductas,y dosisde

16 mg bloqucano sólo la conductaestereotipadasino tambiénla conductaexploratoria

(fig IV—8). Sobre la conductaexploratoria,por lo tanto, la oxypertinaproduceel efecto

deseado(aumentodel umbral) desplazandola curva de conductaestereotipadaa la derecha

(fig IV—3B). Sin embargo,sobre la conductaexploratoria,la oxypertina no disminuye el

umbral y el único efecto significativo es un aumentode la conductaexploratoriainducida

por la administraciónde 8 mg de anfetamína(fig IV—3A).

Es cuestionablesi los estudiossobrela conductaestereotipada(probablementeligada

a la función estriatal,Kelly et al. 1975) son relevantespara la psicosis esquizofrénica,o

incluso si la conductaanimalmotoradopaminérgica,límbica o estriatal,puedeserútil aeste

respecto(Rupniaket al. 1983).Aunquela extrapolacióndesdelasconductasexploratoriasy

estereotipadasde la rata al funcionamientopsicótico humano es problemático (veáse

introduccióny apartados1 y VI), el efectode la oxypertinasobrela conductainducidapor

8 mg de anfetaminapareceprometedorperosonnecesariosotros trabajosparadilucidarque

aminao aminasy qué mecanismoo mecanismosdepletores(Back y Hasler, 1968; Andeny

Fuxe, 1971)o bloqueadores(Nakahara,1980)son responsablesde estainteresanteacción.

90

En resumenpodemosconcluir que el modelo animal anfetamínicoexpuestoes un

herramientaexperimental útil para probar el modelo de esquizofreniapropuesto y su

tratamiento.En particularpodríaser utilizado para investigarnuevasdrogas(posiblemente

análogosa la oxypertina) capacesde estimular la exploración y a la vez de inhibir la

conductaestereotipada.Del mismo modo puedeser utilizado para investigar si tóxicos

(como el ~—9—THC)o cambiosambientales(como estrés)que parecen tenerun efecto

facilitador/inductorde psicosis esquizofrénica(veáseapartadoII y III) produceno no un

estrechamientode los límites de tolerancia a la DA en consonanciacon la hipótesis

mantenida en esta tésis. Ello se traduciría en un aumento del umbral exploratorio

(desplazamientode la curvaexplortatoriadosis—respuestaanfetamínicaa la derecha)y una

disminucióndel umbral superior(desplazamientode la curva dosis—respuestaanfetamínica

para estereotipiasa la izquierda)al contrario del efecto buscadoparala oxypertina.

En el apartadoV seestudiaestaposibilidad investigandolos efectosdel THC agudo

y crónico.

91

LEYENDAS PARA LAS TABLAS

TABLA IV—I. Correlaciónentredrogasy medidasde comportamiento.(N=161).

ANF= ANFETAMINAOXY= OXYPERTINA

R= FrecuenciarearingD= FrecuenciadippingEX= FrecuenciaexploraciónL= FrecuencialocomociónM= FrecuenciamisceláneaEXM= Medidasde Exploración(R+D+E+L)

SR= EstereotipiasrearingSD= EstereotipiasdippingSE= EstereotipiasexploraciónSM= EstereotipiasmisceláneaSTM= Medidasde estereotipias(SR+SD+SE+SM)

As= Tiempo aseoNA= No actividadANA= Aseo o no actividad(As+NA)

Correlacionessignificativas(p.c 0.05, test de dos colas) subrayados.

TABLA 1V—U. Pesode las medidasde comportamientoen cadafactor (N= 161).

RotaciónVarimax.

Significatividad de los pesos(=0.3) subrayado.

Factor 1. Se identifica con las medidasde exploración.

Factor2. Se identifica con las principalesmedidasde estereotipias.

Las abreviaturasigual que parala tabla IV—I.

92

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93

TABLA tV-II.

PESO DE LAS MEDIDAS DE COMPORTAMIENTO EN CADA FACTOR (N= 161)

ROTACION VARIMAX. CONTRIBUCIONESSIGNIFICATIVAS APARECEN

SUBRRAYADAS.

Medidas

R

D

EX

L

M

SR

SD

SM

SI

As

NA

Factor 1

QA9

QA3

D22

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—0.01

0.12

0.06

—0.02

—0.04

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Factor2

—020

0.20

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—0.05

—0.0

—0.04

Q55

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Q35

033

Factor3

ffn

—02

0.03

021

—0.02

ff55

—0.10

—0.04

—0.00

—0.07

-DAZ

Factor4

0.04

—0.0

021

0.35

0.04

000

—0.04

0.03

-024

—0-11

Factor6

0.30

0.08

—0.0

0.30

-032

—0.01

0.08

—0-11

—0.06

—0.28

ff33

94

TABLA IV-.TTL

A.- ANOVA SOBREEL TIEMPO, D-ANFETAMINA Y OXYPERTINA.DIFERENCIAS

SIGNIFICATIVAS EN LA TABLA (* p< 0.05, ** pc 001).

EX

ANFETAMINA

OXYPERTINA

TIEMPO

ANF x OXY

ANF x TIEM

Qn x TIEM

ANxOXxTIEM

5

5796**1&06*

NA

49.11 * *

As

306*

640* *

1489*

253*

338*

3651* * 12.17* *

172*

1518fl 6.94**

3OO~

1.91**

E.- RESUMEN DEANOVAS EN CADA TIEMPO. SE INDICAN LOS RESULTADOSSIGNIFICATIVOS.

EX 5 NA As

AN OX AMO AN OX ANxOX AN OX ANxOX

*

** ,*

** — **

** *

** *

AN OX ANxOX

**

**

**

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95

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96

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E-

OO

97

TABLA Tv-VI.

A-- EFECTODE LA OXYPERTINA SOBRELA ACTIVIDAD ESPONTANEA. MEDIAS ±ERROR

ESTANDAR DE LA MEDIA.

Dosis (mg/lcg)

Actividad motora

o

7.2 ±2.8

0.25

156±5.8

1

6.9±2.8

4

2-7±2.7

16

23±2.8

Actividad estereotipada 07±039 1.4±0.58 01±0.1

B.- EFECTODE LA D-M-¡FETAMINA SOBRELA ACTIVIDAD EXPONTANEA. MEDIAS ±ERRROR

ESTANDAR DE LA MEDIA.

Dosis (mg/kg) o 0-5 1 2 4 8

Actividad motora 7.2±2.8 315±10.5 31.7±15.1 1223±36.2 113-8±23-3 46-6±28.1

Actividad esterotipada 01±0.4 20±0.9 1 ±0.7 2.5 ±1.1 115±72 1067±39.9

C.- EFECTODE LA OXYPERTYNA SOBRELA ACTIVIDAD INDUCIDA POR LA D-ANFETAMINA

(8 mg/lcg). MEDIAS ±ERRORESTANDAR DE LA MEDIA.

Dosis Oxypertina o 0-25 1 4 16

(mg/kg)

Actividad motora 46.6 ±28.11 30.0 ±8.1 200 ±62.8 196.3 ±30.4 42±0.5

Actividad estereotipada

0.3±0.3 0.1±0.1

106.7 ±40 77.2 ±25 25-1 ±8.9 7-5 ±4 0.2±0.2

98

1-1

HG. IV-1 OXYPERTINA.

83C0

H3COCH2 — CH2 -N N

99

HG. IV-2

TENDENCIAS EN EL TIEMPO DE LAS MEDIDAS DEACTIVIDAD AGRUPADAS

100

80

60

40

20

o7

PERIODOS DE TIEMPO (20minutos)

MEDIAS DE TODOS LOS TRATAMIENTOS Y DOSIS PARA CADA TIEMPO(Actividad motora y estereotipada respectivamente)

ACTIVIDAD ESPONTANEA EN CADA TIEMPOmotora y estereotipada respectivamente)

SIN TRATAMIENTO (Actividad

oaE

c-)

ooLS

a1~oa

Azo

z

0 1 2 3 4 5 6

-e--u-

-5--o-

:100

HG. IV-3A EFECTO DE LA OXYPERTINA SOBRE LA CURVADOSIS RESPUESTA A LA 0-ANFETAMINA PARALA ACTIDAD EXPLORATORIA

—o-— OXY O mg/kg—e.-— OXY 1 mg/kg

—u——- OXY 4 mg/kg

FIG. 1V-3H

200

zoQ

E-z

150

100

50

o

EFECTO DE LA OXVPERTINA SOBRE LA CURVADOSIS RESPUESTA A LA D-ANFETAMINA PARALA CONDUCTA ESTEREOTIPADA.

0 1 2 4 8 16

300

OC 200

zL

100

o0 1 2 4 8 16

ANFETAMINA mg/kg

OXYPERTINA O mg/kg

—O— OXYFETINA 1 rngAcg

~ OXYPERTINAA mg/kg

ANFETAMINA mg/kg

1101

FIG. IV-4A

250

200

zOu

E-z

150

100

o

EFECTO DE LA OXYPERTINA A LAS DISTINTASDOSIS DE D.ANFETAMINA PARA LA CONDUCTAEXPLORATORIA

—O-- ANFET O mg/kgANFET 1 mg/kg

ANFET 2 mg/kg

ANFET 4 mg/kg

ANPET 9 mg/kg

ANFET IB mg/kg

OXYPERTINA mg/kg

FIG. W-4B EFECTO DE LA OXVPETINA A LAS DISTINTASDOSIS DE 0.-ANFETAMINA PARA LA CONDUCTAESTEREOTIPADA

ANFET O mg/kg

ANFET 1 mg/kg

ANFET 2 mg/kg

ANFET 4 mg/kg

ANFET 8 mg/kg

ANFET 16 mg/kg

OXYPERTINA mg/kg

yr

L

0 1 4

200

zOo

E-

zc.d

100-e

Y

—4-

oo 1 4

102

HG. 1V-SA EFECTO DE LA OXYPERTINA A LA CURVA DOSISRESPUESTA A LA D•ANFETAMINA PARA LACONDUCTA DE ASEO.

0- OXY(Owg/k~)

—a-— OXY(4mg/kg)

HG. JV-5B

250

200

2ou

E-2

150

100

50

o

EFECTO DE LA OXYPERTINA SOBRE LA CURVADOSIS RESPUESTA A LA D-ANFETAMINA PARALA NO ACTIVIDAD.

—e— OXYC¡q’~cg

~t OXYIaejkg

~ OXY4maJlcg

ANFETAMINA mg/kg

103

40

30zou

E-z

20

10

o0 1 2 4 8 16

ANFETAMINA (mg/kg)

0 1 2 4 8 16

HG. IV-6A

40

30 -

zo

E-

z

04

20 -

10 -

o

10

HG. IV-6B

EFECTO DE LA OXYPERTINA A DISTINTAS DOSISDE D.ANFETAMINA SOBRE LA CONDUCTA DE ASEO

ANFET O mg/kg

ANFET 1 mg/kg

ANFET 2 mg/kgANFET 4 mg/kg

ANPET a mg/kg

ANFET 16 mg/kg

EFECTO DE LA OXYPERTINA A DISTINTAS DOSISDE D-AI’4FETAMINA SOBRE LA NO ACTIVIDAD

ANFETO mg/kg

ANFET 1 mg/kg

ANFET2 mg/kg

ANFET 4 mg/kg

ANFET 8 mg/kg

ANFET 16 mg/kg

OXYPERTINA mg/kg

104

0 1 4

OXYPERTINA mg/kg

300

200 -

zo

E-

zcd

106.-

o

-100

—o

o 4

FIG. IV—7 CURVA DOSIS RESPUESTA A LA D.ANFETAMINA

CONDUCTA EXPLORATORIA

~ CONDUCTA ESTEREOTIPADA

200

zoQ

z

100

o0 1 2 4 8 16

ANFETAMINA mg/kg

105

FíO. IV-8 EFECTO DE LA OXYPERTINA SOBRE LA ACTWIDADINDUCIDA POR LA D-ANFETAMINA (8 mg/kg)

O-’ CONDUCTA MOTORA

* CONDUCTA ESTEREOTIPADA

300

200o

E-z

100

o0 0,5 1 4 8

OXYPERTINA mg/kg

106

V.- EFECTOSDEL ó-9-TIIC SOBREEL MODELO

ANFETAMINICO

107

1.- INTRODUCCION.

Aunque existe cierta controversia acerca de la relación entre el cannabis y la

esquizofrenia,distintos autores(Andreassonet al. 1987; Allebeck, 1991) sugierenque el

consumode cannabispuedeproducir, o al menosfacilitar, la apariciónde procesospsic&-

ticos estimulandolos sistemasdopaminérgicoscerebrales(Banarjeeet al. 1975; Sakuraiet

al. 1985 y 1989; Ion, 1988; Chen et al. 1990a,b; Taylor et al. 1988; Poddary Dewey,

1980; Bloom, 1982; Johnsonet al. 1976; Hershkowitzy Szechtman,1979).

De acuerdocon la teoríade los límites de toleranciaa la DA y basándonosen el

modeloexperimentalanfetamínicodesarrolladoy validadopreviamente,proponemosque si

el cannabíses capazde desencadenarbrotespsicóticoso de provovar la apariciónde brotes

esquizofrénicos,tambiénproduciráun estrechamientode los límites de toleranciaa la DA

que se manifestará,tanto a nivel de comportamientocomo a nivel bioquímico, por una

potenciaciónde los efectosde la d—anfetaminaque esbiensabidopuedeprovocarun brote

psicótico indistinguible de la esquizofreniaparanoideo exacerbaruno previamenteexistente

(ver introduccióngeneral).

Para ello hemosrealizadouna serie de trabajosa nivel de comportamientoque se

completaráncon el estudio neuroquimicomediante la técnica de HPLC (cromatografía

líquida dealta presión).

108

V—1.- CURVA DOSIS RESPUESTA A LA D-ANFETAMINA.

109

Aunquepreviamentehemosdescritoun trabajo similar (apartadoIV), al tratarsede

una cepade ratasdiferente(wistar) por dificultadesen el suministro,creemosnecesariopor

razonesmetodólogicasconvalidarel estudioa nivel de comportamientoen la cepade ratas

que utilizamos en todos los experimentosde esteapanadoV.

1.- MATERIAL Y METODOS.

En estetrabajo hemosutilizado 47 rataswistar machosde 200—225 grs (las ratas

fueron obtenidasde PANLAB). Durante un periodoprevio de al menos 15 dias, las ratas

permanecieronenjauladaspor parejas con libre accesoa la comida y al agua, en una

habitacióncon un ciclo de luz invertido (luz de 20 a Bh). Las pruebasserealizarondurante

la fasede oscuridad(activa) del ciclo. La d—amfetaminase obtuvo de SigmaChemical.Los

animalescontrolesrecibieronel mismo volumencon el vehículosolventeempleadoen las

drogas(suerofisiológico). Los tratamientosfueronrandomizadosy el observadorignorabael

tratamientorecibido porcadarata.

Inmediatamentedespuésde la administracióni.p., colocábamosa cadaanimal en el

campoabierto descrito en el experimentoanterior conservandolas mismas condiciones

ambientales.

Los principalesparámetrosestudiadoshan sido descritosen el apartadoIV (pags.79

y 80).

110

2.- RESULTADOS.

Los resultadosobtenidosfueron analizadoscon el paqueteestadísticoBMDP. Por

unaparteseaplicó un análisisde la varianzaparaestudiarel efectode la dosis,el efectodel

tiempo y la posible interacciónentre ambos(dosis y tiempo) respectode cadauna de las

variablesde conducta.Ademásaplicamosel análisisde la varianzaparaver el efectode la

dosis sobrelos valorestotalesde cadavariable.

Posteriormenteaplicamosel test de Duncan paracomparargruposespecíficosentre

sí (tratados—control)en cadaperiodo de tiempo y respectoa los valorestotales de cada

variable.

2.1.— Actividad exploratoria.

Los resultadosindican un efectoclaro dependientede la dosisF(34/184)=11.27,

p< 0.00001,de forma que la actividadexploratoriaorganizadaaumentacon las dosis de

d—anfetamina,alcanzandola mayor intensidadcon dosis de 4 mg/kg (ver tabla V—1--I,

figuras V—1—1 a V—1—6) y disminuye con dosis mayores.Del mismo modo se observaun

claroefecto dependientedel tiempoF(34/184)=34.28,p< 0.00001,con efectosmásclarosa

partir de T2, cuandoel animal seha acostumbradoal campo.No existeinteraccióndosis—

tiempo,F(34/184)=1.42,pzO.lO.

111

Tambiénobservamosun efectodependientede la dosis respectoa los valorestotales

de ¡a variable F(6/37)=5.13,p<O.O001 (ver tabla V—1—l y fig V—1--25).

Los resultadosdel test de Duncan semuestranen la tabla V—1—I, *p< 0.05, y con

letras en la fig. V—1—25 parauna pc 0.05.

2.2.— Actividad motora (actividad exploratoria + actividad locomotora).

Los resultadosindican un efectoclaro dependientede la dosisF(34/184)z44,

pc 0.00001, de forma que la actividad motora organizadaaumentacon las dosis de d—

anfetamina,alcanzandola mayor intensidadcon dosisde 4 mg/kg (ver tabla V—1--II, figuras

V—1--7 a V—1—12) y disminuye con dosismayores.Del mismo modo se observaun claro

efectodependientedel tiempo F(34/184)=31.48,pc 0.00001,siendo de nuevoa partir de 12

cuandolos efectosson más claros. No existe interacción dosis—tiempo,F(34/184)zO.75,

p=o.795.

Tambiénobservamosun efectodependientede la dosisrespectoa los valorestotales

de la variableF(6/37)=6.05,p.cO.OOS(ver tabla V—1—II y fig V—1—26).

Los resultadosdel test de Duncan semuestranen la tabla V—1—II, *p< 0.05 y con

letrasen fig. V—1—26 paraunap< 0.05.

112

2.3.— Actividad estereotipada.

Los resultadosindicanun efectoclaro dependientedc la dosisF(34/184)=21.15,

pc 0.00001,de forma que la actividadestereotipadaaumentacon las dosisde d—anfetamina

a partir de 4 mg/kg. y son significativascon dosis de 8 y 16 mg/kg (ver tabla V—1—III,

figuras V—1—13 a V—1—18). Del mismo modo se observaun claro efectodependientedel ti—

empo F(34/184)=7.09, p<O.OOOO1, siendo 12, T3, T4 y T5 significativos. No existe

interaccióndosis—tiempo,F(34¡184)=1.43, p=O.O79.

Tambiénobservamosun efectodependientede la dosisrespectoa los valorestotales

de la variableF(6/37)=13,83,p<O.000l(ver tabla V—1—lII y fig V—1—27).

Los resultadosdel test de Duncanse muestranen la tabla V—1—III, *p< 0.05 y con

letrasen fig. V—l—27 parauna p< 0.05.

2.4.— No actividad(en segundos).

Los resultadosindican un efectoclaro dependientede la dosisF(34/184)=47.13,

p.c 0.00001, de forma que la no actividad disminuye con las dosis de d—anfetamina,

alcanzandola mayor disminución con dosis de 4 mg/kg y mayores(ver tabla V—1—IV,

figuras V—1—19 a V—1—24). Del mismo modo se observaun claro efecto dependientedel

tiempo F(34/184)=6.90,p< 0.00001, siendo12, T3, T4 y TS significativos.Ademásexiste

una clarainteraccióndosis—tiempo,F(34/184)=3.25,p.c 0.00001.

113

Tambiénobservamosun efectodependientede la dosisrespectoa los valorestotales

de la variableF(6/37)=6.05,p.cO.OOOS(ver tabla V—1—IV y fig V—1—28).

Los resultadosdel test de Duncan semuestranen la tabla V—1—IV, ~p<0.05 y con

letrasen fig. V—1—28 para unap.c 0.05.

114

TABLA V-1-I.

DOSIS mg/kgANFETAMINA. (N)

ACTIVIDAD EXPLORATORIA EN CADA PERIODO DETIEMPO Y TOTALES. MEDIAS ±ERROR ESTANDAR DE LAMEDIA.

VEHíCULO(6)

74.66+5.91

22.16±6.32

11.83±4.33

19.66+8.34

22.5+7.6

127.8÷11.2

0.5 ANFETA.(7)

91.7±6.2

33,5±5.8

29.14±8,08

22.14±7.76

24.85+10.44

176.5±21.4

1 ANFETA.(7)

89.66±7.66

40.5±9.5

*556±9.91

33.4±12.0

41±15.36

219.2±34.1

2 ANFETA.(7)

74.85±5.5

34.7±6.7

48.33±7.71

*6291±1.01

*62.2±12.45

220.8+8.2

4 ANFETA.(7)

75.57+15.8

*75.28+8.44

*59.28+9.36

*66.8±12.2

52.2+14.8

*277±341

8 ANFETA.(7)

83.5±7.66

22±9.29

18.8+9.04

11.5±6.2

21+12.6

136+20 8

16 ANFETA.(6)

79.5±8.21

8.66±8.26

13.5±12.5

12.3±12.3

14.1±14.1

114±336

RESULTADOS.

ANOVA DOSIS, F(34,184)= 11.27, Pc 0.00001.ANOVA TIEMPO, F(34,184)= 34.28, pcO.OOOOl,INTERACCIÓN DOSIS—TIEMPO, F(34,184)z1.42, pzO.10.ANOVA DOSIS—VALORES TOTALES, F(6,34)=S.13,Pc 0.0001.Test de Duncan,Tratados—Control* Pc 0.05.

115

EXPLORACIONHG. V—1—I

2Oci4D

2Do.

—.---— ANF 0,5

EXPLORACION

—.9—— ANF1

ANF2

80

60

40

20

o0 20 40 60 80 100

TIEMPO

FUi V—1—2 100

80

60

2Oo4

2Do.

40

20

o0 20 40 60 80 100

TIEMPO

HG. V-1--3EXPLORACION

80

602oci41-2Do-

40

20

o0 20 40 60 80 100

TIEMPO

116

FÍO. V—1-4 EXPLORACION

—o— CaÑTRa

—.-—— ANF4

FÍO. V-1-5

100

80

zOo41-~2Do-

60

40

20

o

EXPLORACION

T!EMPO

FIO. V-1-6

—e—- carma—.—--- ANFS

-a- ~a

—*—-- ANFle

0 20 40 60 80 100

TIEMPO

117

80

60zOo4D

zDo.

40

20

00 20 40 60 80 100

TIEMPO

0 20 40 60 80 100

EXPLORACION

80

60zOo4D

2Do-

40

20

o

TABLA V—1-II.

DOSIS mg/kgANFETAMINA. (ti)

ACTIVIDAD MOTORA EN CADA PERIODO DE TIEMPO YTOTALES. MEDIAS ±ERROR ESTANDAR DE LA MEDIA.

Ti ‘12 33 T4 15 TOTAL

VEHíCULO(6)

142.8±14.0

34.1±9.8

16.1±4.4

32.1±14.1

37.3±12.6

225.3±19.9

0.5 ANFETA.(7)

182.4±14.8

61.7±9.9

54.5±14.9

38.1±13.4

41.8±12.1

336.8+45.0

1 ANFETA.(7)

189±12.6

86±24.1

*109.5±20.6

67.6±26.3

63.5±28.9

*4554+82.1

2 ANFETA.(7)

168.2±17.0

*112.5±31.1

*96.6±17.0

92.1±23.9

*126.2±29.7

*469.4±53.5

4 ANFETA.(7)

184.4+18.9

*156.1±19.9

*140.4+15.4

*142.1±28.2

100.8±17.2

*623.1±62.0

8 ANFETA.(7)

170.8±10.1

59.4+22.1

65±29.9

44.4±22.1

58.1±36.2

329.7±65.5

16 ANFETA.(6)

161.5±8.8

21.5±13.8

26.5±24.9

23.8±23.8

28±28

233.3±58.2

RESULTADOS.

ANOVA DOSIS, F(34,184)=14,Pc 0000.1.ANOVA TIEMPO, F(34,184)=31.48,p.c 0000.1INTERACCION DOSIS—TIEMPO,F(34,184)=0.75,p=O.795.ANOVA DOSIS-VALORESTOTALES, F(6,37)=6.05,Pc 0.005Test de Duncan,tratados—control,* Pc 0.05

118

MOTORAACTIVIDADFíO. V—1-7

rou

2

a.

200

100

o

—o-—— CONTROL

—.--—-- ANF 0,5

TIEMPO

ACTIVIDADFIG. V-i-8

Eou1-

za.

200

100

O

MOTORA

TIEMPO

HG. V-1-9

Eoe->

zo-

200

100

O

ACTIVIDAD MOTORA

—o-—— CONTROL—4-—— ANF2

TIEMPO

119

0 20 40 60 80 100

—o—— CONTROL

—.-—--- ANF 1

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

HG. V—1—iOACTIVIDAD MOTORA

—a--—— CONTROL

——4---— ANF4

ACTIVIDAD MOTORAFIG. v—i—ii 200

zoy-,

= 1001-zo-

O

—o--— CONTROL

—~-— ANF 8

ACTIVIDAD MOTORAFIG. V—1—12 200

zoe-,C 100

zoa.

O0 20 40

TIEMPO

—o--—— CONTROL

200

zoci~‘ 100

ra.

O0 20 40 60 80 100

TIEMPO

0 20 40 60 80 100TIEMPO

60 80 100

120

TABLA V-1-llI.

DOSIS mg/kgANFETAMINA. (N)

ACTIVIDAD ESTEREOTIPADA EN CADA PERIODO DETIEMPO Y TOTALES. MEDIAS ±ERROR ESTANDAR DE LAMEDIA.

Ti 12 13 T4 T5 TOTAL

VEHíCULO

(6)

1.33

±0.71

0.1

±0.1

0.1

±0.1

0.6

0.3

0.6

0.4

2.1

±0.6

0.5 ANFETA.(7)

3.5±1.1

0.7+0.4

1.7±1.0

1.5±1.2

0.20.8

7.5±1.4

1 ANFETA.(7)

4.1+0.8

0.8±0.4

3.6±2.4

0.2±0.2

0.5±0.5

8.7+2.7

2 ANFETA.(7)

2.7+1.0

0.7±0.4

0.1+0.1

0.8+0.4

0.8+0.4

4.3±0.8

4 ANFETA.(7)

2.1±1.3

1.1+0.7

1.8±1.0

4.8±2.7

4.4±32

9.8+4.1

8 ANFETA.(7)

3.5+0.9

*68.5+25.7

*134.2±47

*156.8±41.4

*101.2±56.8

*363±118.4

16 ANFETA.(6)

0.33±0.33

*189±37.9

*196.8±39.4

*192±39

*200±40

*5781+115.9

RESULTADOS.

ANOVA DOSIS, F(6,37)=47.13,p.c 0.00001.ANOVA TIEMPO, F(6,37)z6.90,p.c 0.00001INTERACCION DOSIS—TIEMPO, F(6,37)=3.25, Pc 0.00001.ANOVA DOSIS—VALORES TOTALES, F(6,37)=13.83,p~ 0.0001Test de Duncan,tratados—control,* p.c 0.05.

121

ESTEREOTIPIAS

HG. V—1—13

zOo4D1—zDo.

3

2

o

—a—-- ca4Tfla—.~—- ANF 0,5

TIEMPO

FIG. V-I--14ESTEREOTIPIAS

5

4

zOoen2Do-

3

2

O

-o- ~—fr—— ANF 1

TIEMPO

ESTEREOTIPIASHG. V—1—15 3

2

o0 20 40 60 80 ~00

TIEMPO

122

—o-— ca~s~a

—.——- ANF2

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

2oe-,4D1—2o-

ESTEREOTIPIAS

HG. V-1-16

—o---- ccrj-rnct—.--— ANF4

ESTEREOTIPIASFIG. V—1-17

zOe-,en1-

zno.

200

100

o

TIEMPO

ESTEREOTIPIASFIG. V-1--18

zOo4D1-zDo.

300

200

100

o

—y— cctmn—4-—— ANF16

0 20 40 60 80 100

TIEMPO

123

5

4

3zoo4D

zDo.

2

o0 20 40 60 80 100

TIEMPO

0 20 40 60 80 100

TABLA V-1-IV.

DOSISmg/kgANFETAMINA. (N)

NO ACTIVIDAD (EN SEGUNDOS)EN CADA PERIODO DETIEMPO Y TOTALES. MEDIAS ±ERRORESTANDAR DE LAMEDIA.

Ti 12 T3 T4 TS TOTAL

VEHíCULO(6)

12.8±6.4

125+27.4

156±15.9

136.6±36.1

137±35.2

430.5±32.4

0.5 ANFETA.(7)

8.7±2.0

81.8±23.7

98.1+31.5

107.5±29.4

134.8+33.7

*296.1±62.4

1 ANFETA.(7)

3.8±2.4

*63.5+0.5

*38+2.4

99.8+42.2

63.5±28.9

*205.1±93.5

2 ANFETA.(7)

10±5.0

*58.3±26

*353±8.4

*26.1±10.7

*26.1+10.7

*129.7±48.3

4 ANFETA.(7)

5.8±2.9

*13.2±7.4

*11±9.5

*16.3±6.9

*46.6+12.4

*46.4±25.9

8 ANFETA.(7)

0.5±0.5

*16+8.7

*7±5.1

*18.1+9.6

*7.2±6.0

*4j7

±20.8

16 ANFETA.(6)

0.3±0.3

*16.3±15.9

*59±5.6

*12+7.8

*7.1±7.1

*345±24.6

RESULTADOS.

ANOVA—DOSIS, F(6,37)=47.13,p.c 0.00001.ANOVA—TIEMPO, F(6,37)=6.90,pc 0.00001.INTERACCION DOSIS—TIEMPO,F(6,37)=3.25,p.c 0.00001.ANOVA DOSIS—VALORESTOTALES, F(6,37)=6.05,pc 0.0005Testde Duncan,tratados~control,*PC 0.05.

124

INACTIVIDADHG. V—1-19

zOo4D1-zno.

200

1 00

O

—a--— carso.—9—— ANF 0,5

TIEMPO

INACTIVIDADHG. V—1—20

2Oo4D

2Do.

200

1 00

0

—t-—— ANEl

TIEMPO

INACTIVIDADFIG. X’-1-21

2Oo4D

2Do.

200

100

o

—.9—— ANF2

TIEMPO

125

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

INACTIVIDADFIG. V—1-.22

2Oo4flE-2D

o.

200

100

o

—o-— caJTnct—.9~—— ANE4

TIEMPO

INACTIVIDADFIG. V—1—23

2O1>4DE-2D

a-

200

100

o

—.9-—— ANF8

TIEMPO

INACTIVIDADFíO. V—1-24

2OonE-zno.

200

100

0

-e- ~•—t—— ANF 16

0 20 40 60 80 100

TIEMPO

126

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

ACTIVIDAD MOTORA TOTALEN LA PRIMERA HORA

FíO. V-1-25

Eeu1-

E

o-

800

600

400

200

o

FIO. V—1—26

300

Ueu

EO.

200

100

o

ACTIVIDAD EXPLORATORIAEN LA PRIMERA HORA

ANFETAMINA (DOSIS

0 0,5 1 2 4 8 16

ANFETAMINA (DOSIS mglkg)

TOTAL

0 0,5 1 2 4 8 16

mg/kg)

127

ESTEREOTIPIAS TOTALES ENLA PRIMERA

FUEL V-1-27700

600

aEe-,

1-a

500

400

300

200

100

o

ANF ETA MiNA

INACTIVIDAD TOTAL EN

rIO. V—1—28500

oot1-4,~

E

ELiJ

a.rMi1-~

400

300

200

loo

o

LA PRIMERA HORA

0 0,5 1 2 4 8 16ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

HORA

0 0,5 1 2 4 8 16(DOSiS mg/kg)

128

3.— DISCUSION.

Uno de los problemasfundamentalesen investigaciónprovienede la necesidadde

controlaren la medidade lo posible cualquiervariableno relevanteque puedaaumentarla

variabilidad de los resultados.Ello implica, en investigaciónanimal,el control estricto de

las condiciones ambientalesde luminosidad, humedad, temperatura,alimentación, etc.

ademásde otrascomo la edad,el peso,la hora del díaen el que serealizala investigación,

etc. Naturalmente como se observa en la metodología todas estas condicionesse han

mantenidoescrupulosamentea lo largo de todos los experimentos.Aún así debido a la

posibilidad de la existenciade variables no conocidaso no controladas,cuya influencia

puedeser disminuida en un muestreoal azar de los animalesmantenidostodos ellos en

dichas condicionesidénticas,es importantesiempreque es posible que los animalesdel

grupo control seanestudiadosa la vez y en una combinaciónal azar con los animales

experimentales.De estemodoseconsigueunamayorhomogeneidadde los resultadosy una

mayorseguridaden las inferenciasobtenidasde los mismos.

En estesentido,uno de los problemasque nos encontramosen la realizaciónde los

trabajospresentadosen estatesis, deribarondel hecho de que la casaproveedorade los

animaleshoodedlister utilizadosen el experimentoanterior (modeloanfetamínico)dejaron

de suministrardicha raza.Por ello, al vemosobligadosa cambiarde casasuministradoray

de raza para los siguientes animales (albino wistar) existía la posibilidad de que los

resultadosdel modelo anfetamínicono fueran extrapolablesa estanuevarazade animales.

Paraobviar dicho problema,hemosrepetidola curvadosisrespuestaa la d—anfetaininacon

129

ratasalbino wistar de la mismarazade la que sehan utilizado en todos los experimentos

que se refierena los estudioscon cannabisen los apartadoscorrespondientes.

A la vista de los resultadosdescritos anteriormente,podemos comprobarque

efectivamentela curvadosisrespuestaa la anfetaminasemantieneesencialmentesimilar a

la descritaen el apartadoanterior.Así, en lo que se refierea la exploraciónencontramosun

efectomáximocon la dosisde 4mg/kg de anfetamina,encontramosque dichoaumentoen la

actividadexploratoriaesdependientede la dosis hastael máximo de 4mg y que disminuye

con las dosisaltas de 8mg/kg.En el casode la actividadestereotipadaobservamosque ésta

prácticamenteno aparececon dosis bajasde anfetaminaapareciendosólamentede manera

marcadaen las dosismásaltas de anfetamina(8mg/kg y lámg/kg).En lo que serefiere a la

actividad locomotoray a la actividadmotora (exploratoriamás locomotora) los resultados

siguenel mismoperfil que en el casode la conductaexploratoria.Por último, en lo que se

refiere a la no actividad,observamosque superfil esprácticamenteopuesto,comoeslógico

esperar,a la actividadmotorasumadaa la actividadestereotipadaparalas dosis altas(véase

figs. V—1—19 a V—1—24 y fig. V—1—28).

Estos resultadosson superponiblesen esenciaa los encontradosen el apartado

anteriorde maneraquepodemosdeducirque el modelo anfetamínicoes aplicablea las ratas

albino wistar justificándoseasísu utilizaciónparalos experimentossubsiguientes(v¿asemás

adelante). Ello hace que el modelo anfetamínico sea particularmente fiable por la

consistenciade sus resultadosno sólamenteen diferentesrazasde animalessino en diversas

condicionesexperimentalesy por diferentesgrupos investigadoresde diferentes centros

1130

como se refleja en el consensogeneral de los grupos que investigan los efectos de la

anfetaminaen animalesde experimentación.

En conclusiónpodemosañadira las conclusionesdel experimentoanterioracercadel

modelo anfetamínicoque los efectosencontradosen el apartadoanteriorcon ratashooded

lister seproducentambiénen las ratasalbino wistar.

Así mismo también encontramosque de la misma forma que en el experimento

anterior, y aunque los efectos descritos resultan claros cuandocomparamosactividades

totales, ya sea esta exploratoria,estereotipada,motora o de no actividad, los efectos se

demarcancon mayor nitidez cuandonos fijamos en las puntuacionesobtenidasen los

tiempos3 y 4 (40 y 60 minutosdespuésde la administraciónde la anfetamina)debidoa que

duranteestostiempos el efectofarmacológicode la anfetaminaestaríamenoscontaminado

por diferencias farmacocinéticasy por diferenciasdebidas al efecto de la novedad al

introducir al animal en el aparato de estudio, ya que dichos efectos aparecen

fundamentalmenteen un tiempo más temprano cuando el animal todavía no se ha

acostumbradoa la situaciónexperimentaly cuandola anfetaminaestállegandoa su lugarde

accióntras distribuirsepor los diferentescompartimentoscorporales.

A pesarde ello hemosconsideradoque resultailustrativo de los posiblesefectosde

la anfetaminay del cannabislos resultadosobtenidosen cadauno de los tiemposestudiados

separadamente,ya que ello puededamosinformaciónacercade los efectosde las diferentes

interaccionesfarmacológicascon el efectode la novedady permiteademásun análisismás

detallado de los resultados.En los siguientesexperimentospor consiguientedecidimos

131

presentarno sólamentelos datosobtenidosen los tiemposterceroy cuartosino individuali-

zadosparacadatiempo así como los totales.

132

V-2.- CURVA DOSIS RESPUESTA AL ó—9--THC (AGUDO).

133

1.- MATERIAL Y METODOS.

En estetrabajohemosutilizado 62 rataswistar (PANLAB) machosde 200—225grs

en el momentode la experimentación.Duranteun periodoprevio de al menos 15 dias, las

rataspermanecieronenjauladaspor parejascon libre accesoa la comiday al agua,en una

habitacióncon un ciclo de luz invertido (luz de 20 a 8h). Las pruebasserealizarondurante

la fasede oscuridad(activa) del ciclo. El 6—9—THC seobtuvo de SigmaChemical.Durante

todo el trabajoseha utilizado b—9—THC purificadoen soluciónde etanolobtenidode Sigma

Chemical(Londres) y conservadoa —4O~. Las preparacionesserealizabandiarimentesegún

el método, modificado, utilizado por Hiltunen et al. (1988). Las suspensionescontenían

propilenglicol 5%, Tween—80 5%, y suero salino fisiológico 90%. La forma de ad-

ministración era intraperitoneal(i.p.) en un volumen final de 1 ml por Kg de peso.En

primer lugar preparábamosel vehículo solvente,(propilenglicol, Tween—80y suerosalino

fis¡ológico) en las proporcionesmencionadas.El b—9—THC, lo disolvíamosen el vehículo

solvente medianteultrasonicacióny posteriormentegasificábamosla solución con N2

líquido paraevaporarel etanol e impedir la oxidacióndel ~—9—THC.

Los animales controles recibieron el mismo volumen con el vehículo solvente

empleadoen las drogas.Los tratamientosfueron randomizadosy el observadorignorabael

tratamientorecibido porcadarata.

Inmediatamentedespuésde la administraciónLp. colocábamosa cadaanimal en el

campoabiertodescritoen el apartadoIV conservandolas mismascondicionesambientales.

134

Los principalesparámetrosestudiadoshan sido descritosen el apartadoIV (págs.79

y 80)

2.- RESULTADOS.

Los resultadosobtenidosfueron analizadoscon el paqueteestadísticoBMDP. Por

unaparteseaplicó un análisisde la varianzaparaestudiarel efectode la dosis,el efectodel

tiempo y la posible interacciónentreambos(dosis y tiempo) respectode cadauna de las

variablesde conducta.Ademásaplicamosel análisis de la varianzapara ver el efectode la

dosis sobrelos valorestotales paracadavariable.

Posteriormenteaplicamosel test de Duncanparacomparargruposespecíficosentre

sí (tratados—control)en cadaperiodo de tiempo y respectoa los valorestotalespara cada

variable.

2.1.— Actividad exploratoria.

Los resultadosindican un efectoclaro dependientede la dosisF(39/269)=11.27,

Pc 0.00001,de forma que la actividadexploratoriaorganizadaaumentacon dosis bajasde

TLIC (0.1 y 0.4 nig/kg) y disminuyecon dosismayores(6.4, 12.8 y 25.6 mg/kg) de forma

significativa (ver tabla V—2—I, figuras V—2—1 a V—2—7).

135

Del mismo modo se observa un claro efecto dependiente del tiempo

F(39/269)=78.74,p.c 0.00001,con mayor significatividaden los periodosTi y 12.

No existeinteracci6ndosis—tiempo,F(39/269)zrl.46,pn0.068.

Tambiénobservamosun efectodependientede la dosisrespectoa los valorestotales

de la actividadexploratoriaF(6/37)=5.13,p.cO.OOOl (ver tabla V—2—l y fig V—2—21).

Los resultadosdel test de Duncan se muestranen la tabla V—2—I, * pc 0.05 y con

letras en fig. V—2—21 parauna p.c 0.05.

2.2.— Actividad motora(actividadexploratoria+ actividad locomotora).

Los resultadosindican un efectoclaro dependientede la dosisF(39/269)z8,77,

p.c 0.00001, de forma que la actividad motora organizadaaumentacon dosis bajas y

disminuye con dosisaltasde THC, (ver tablaV—2—II, figuras V—2—8 a V—2—14).

Del mismo modo se observa un claro efecto dependiente del tiempo

F(39/269)=31.48,p.c 0.00001,siendoTi y T2 los periodosmássignificativos.

Si existe interaccióndosis—tiempo,F(39/269)=1.82, p.c 0.01.

136

Tambiénobservamosun efectodependientede la dosisrespectoa los valorestotales

de la actividadmotoraF(7/50)=3,68,p.c 0,0005, con significatividadpara las dosis de 1.6

mg/kg de delta—9—TI-IC o mayores(ver tabla V—2—II y fig V—2—22).

Los resultadosdel test de Duncanse muestranen la tabla V—2—II, * p.c 0.05 y con

letrasen fig. V—2—22 parauna p.c 0.05.

2.3.— Actividad estereotipada.

Los resultadosindican un efectodependientede la dosisF(39/269)=,pc 0.05. (ver

tabla V—2—III)

No existe efectodel tiempo sobre la variable,F(39/269)=1.35,p=O.25, y tampoco

observamosinteraccionentreambosfactores,F(39/269)=0.79, peO.7668.

Tampocoobservamosefecto de las dosis sobre los valores totales de la actividad

estereotipade,F(7/50)=5.91,p=O.3O4S(ver tabla V—2--Ill y fig V—2—23).

Los resultadosdel test de Duncansemuestranen la tabla V—2—III, tp< 0.05 y con

letrasen fig V—2—23 para una p.c 0.05.

137

2.4.— No actividad (en segundos).

Los resultadosindican un efecto claro dependientede la dosis F(39/269)=11.80,

p.c 0.00001,de forma que la no actividadaumentaclaramentecon las dosismás altas,6.4,

12.8 y 25.6 mg/kg. Ver tabla V—2—IV y figuras V—2--15 a V—2—21.

Del mismo modo se observa un claro efecto dependiente del tiempo

F(39/269)=47.07,p.c 0.00001,siendoTi y 12 los periodosmás significativos.

No existe interaccióndosis—tiempo,F(39/269)=1.05,p=O.3985.

Si observamosun efectodependientede la dosis respectoa los valorestotalesde la

inactividadF(7/50)=6.05,p.c 0.0001 (ver tabla V—2—IV y fig V—2--24).

Los resultadosdel test de Duncan sc muestranen la tabla 5—2—4, *p< 0.05 y con

letrasen fig. V—2—24, para una p.c 0.05.

138

TABLA V—2-I.

DOSISTHCmg/kg. (N)

ACTIVIDAD EXPLORATORIA EN CADA PERIODO DE TIEMPO Y TOTALES.MEDIAS ±ERRORESTANDAR DE LA MEDIA.

Ti T2 13 14 15 TOTAL

VEHíCULO(8)

47.12±3.34

19.75±4.51

8.87±4.69

8.28±4.52

7.62±4.52

83.14±12.46

0.025THC(9)

52.11±4.82

2155±5.05

7.33j3.86

±±4.7

12.22±4.03

89.0±10.74

0.1 THC(9)

59.44±3.31

21.22±5.52

15.33±4.49

6.44±2.92

15.82±5.52

102.4±11.4

0.4 THC(9)

57.77±7.79

25±5.19

18.22±5.31

9.11±3.02

7.77±4.77

110.11±15.05

1.6 THC(7)

43.42±8.68

21.57±6.37

3.42±1.87

14.5±7

3.85±2.82

80.57±20.11

64 THC(6)

*2266±4.91

2.66±1.77

0.57±0.57

3.42±2.22

±±0

30±7.51

12.8 THC(7)

*245±7.88

0.66±0.42

±±1.58

1.71±1.71

4.85±2.94

29.5±9.1

25.6 THC(7)

*3333±14.46

3.16±2.19

3.57±2.48

±±0

±±0

*40.16±19.30

RESULTADOS.

AiNOVA DOSISF(39,269)=11.27,pc 0.00001.ANOVA TIEMOR F(39,269)=78.74,pc 0.00001INTERACCIONDOSIS—TIEMPO F(39,269)’~1.46,p=0.O68.ANOVA DOSISVALORES TOTALES F(7,50),pc 0.0005.

Test de Duncan, tratadoscontrol *p< 0.05.

139

EXPLORACIONFIO. V—2-1

50

2Oo4n9-2no.

40

30

20

10

o

—.9—— THC 0,02

EXPLORACIONFIG. V-2-2

—a-— ccNTRO.

—.-—— THO 0,1

TIEMPO

EXPLORACION

HG. V-2--3

50

2Oo4D1-2D

o.

40

30

20

10

—.9---— THC 0,4

60

0 20 40 60 80 100

TIEMPO

60

50

2o

4n1—2o.

40

30

20

10

o0 20 40 60 80 100

60

o0 20 40 60 80 100

TIEMPO

140

EXPLORACIONHG. V-2-4 50

40

2O

u41-2

o.

30

20

10

o

—c—- cUJTFiCtt

—.9-— THC 1,6

EXPLORACION

—.--—— THC 6,4

EXPLORACION

Fío. V—2—6

—a-— caimcc

~— THC 12,8

0 20 40 60 80 100

TIEMPO

141

0 20 40 60 80 100

TIEMPO

HG. V-2-5 50

40

302

O

(541-zo-

20

10

o0 20 40 60 80 100

TIEMPO

50

40

2Oo4D9-2Do.

30

20

10

o

EXPLORACION

FIG. V-2--7 50

40

2Oca4D1-2

Do-

30

20

10

o

—.9--— THC 25,6

0 20 40 60 80 100

TIEMPO

142

TABLA V-2-LI.

DOSISTHCmg/kg.(N)

ACTIVIDAD MOTORA EN CADA PERIODO DE TIEMPO Y TOTALES.MEDIAS ±ERROR ESTANDAR DE LA MEDIA.

Ti T2 13 T4 T5 TOTALES

VEH[CULO(8>

107.5±9.6

37.1±9-3

15.8..±8.8

15.2±8.6

14.1±6.3

175.2±24.4

0.025THC(9)

122.6±11.2

39.5±9-9

12.6±7.1

12.5±7.5

19±6.5

187.4±18.9

0.1 THC(9)

*138.8±8.3

44.7±10.8

29.4±8.4

10.1±5.0

25.6±8.8

223.2±24.7

0.4 THC(9)

119.7±17.4

42.8±9.2

31.7±10.5

14±4.6

14.1±8.7

208.4±30.9

1.6THC(7)

91.7±173

34.7±10.8

4.1±2.3

19.6±9.5

jj3.2

‘150.1±35.3

6.4 THC(6)

68.5±15-8

%.3±4.2

0.7±0.7

11.1±7.2

±±0

861±20.8

12.8 THC(7)

*61.3±18.8

*1.5±1.0

2.4±1.6

6.5±6.5

12±8.1

*71.7±21.5

25.6 THC(7)

‘74.8±27.4

13.6±10.3

13.7±11.4

±±0

±±0

*1021±47.4

RESULTADOS-

AiNOVA DOSISF(39,269)~8.77,p< 0.00001.ANOVA TIEMPO F(39,269)=109.27,pc 0.00001.INTERACCION DOSISTIEMPO F(39,269)=1.82,pc 0.01.ANOVA DOSIS VALORES TOTALES F(7.50)~3.68,pc 0.0005

Test de Duncan ,tratados—control,* pc 0.05,

143

ACTIVIDAD MOTORA

—o-—— CONTROL—4-—-- THCOO2S

TIEMPO

ACTIVIDAD MOTORA

—o— CONTROL—4---— THC 0,1

TIEMPO

ACTIVIDAD MOTORAFIG. V—2—1O 120

100

—a--—— CONTROL

—.--—— THC 0,4

TIEMPO

144

FIG. V-2--8

zee-,

zo-

FIO. V-2-9

140

120

100

80

60

40

20

o

200

Eo1.>-c~ 1009-zo-

o

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

zoci-c9-z

80

60

40

20

o0 20 40 60 80 100

MOTORAACTIVIDADFf0. V-2--1l

——a--— CONTROL—.--— THC 1,6

TIEMPO

HG. V-2-12ACTIVIDAD

120

100

U2u-c=9-E=o.

80

60

40

20

O

MOTORA

—e—-— CONTROL

THC 6,4

TIEMPO

HG. V-2—13 ACTIVIDAD120

loo

U80

u4= 601-z=~ 40

20

O

MOTORA

—o——- CONTROL—4--— mC 12,8

TIEMPO

120

100

Uo 80u4= 609-U=o- 40

20

o0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

145

ACTIVIDAD MOTORAHG. V-2—í4

U

o

-c9-U

120

1 00

80

60

40

20

O

—e—— CONTROL

—~— Ti-fC 2S,6

0 20 40 60 80 100TIEMPO

146

TABLA V-2-III.

DOSIS TIICmg/kg. «~)

ACTIVIDAD ESTEREOTIPADA EN CADA PERIODO DE TIEMPO YTOTALES. MEDIAS ±ERROR ESTÁNDAR DE LA MEDIA.

Ti T2 13 T4 15 TOTALES

VEHICULO(8)

1.1±1.1

0.2±0.2

±±0

0.1±0.1

0.2±0.2

1.4±1.2

O.O25THC(9)

0.6±0.4

0.3±0.2

±±0

±±0

±±0

0.9±0.6

0.1THC(9)

±±0

±±0

±±0

±±0

±±0

±±0

0.4THC(9)

0.7±0.5

0.1±0.1

±±0

±±0

±±0

0.8±0.5

L6THC(7)

±±0

0.1±0.1

±±0

0.6±0.6

±±0

0.8±0.8

6.4THC(6)

±±0

0.1±0.1

±±0

±±0

±±0

0.1±0.1

12.8THC(7)

jj3

±±0

±±1

±±0

±±1.8

±±2.9

25.6THC(7)

0.5±0.5

0.1±o.í

±±0

jj0

±±0

0.60.6

RESULTADOS.

ANOVA—DOSIS, F(39,269)z2.51,pc 0.05ANOVA—T[EMPO, F(39,269)=1.35,p=O.25INTERACCION DOSIS—TIEMPO, F(39,269)=’0.79,p=O.7668.ANOVA DOSIS—VALORES TOTALES, F(7,50)=5.91,p=O3045.

Test de Duncan, tratados—control,* pco.05.

147

TABLA V-2-IV.

DOSISTHCmg/kg. (N)

NO ACTIVIDAD (EN SEGUNDOS)EN CADA PERIODODE TIEMPO Y TOTALES.MEDIAS tERRORESTÁNDAR DE LA MEDIA-

Ti 712 13 T4 T5 TOTAL

VEHICULO(8)

20.2±5.3

101.8±28.2

123-1±11,3

181.1±20.6

180±19.6

426.2±77.4

0.025THC(9)

28.3±8.3

108.1121.4

191.4±21.3

196.7±22-5

170.5±22.7

524.6±44.1

0.1 THC(9)

27.4±14.3

117.6±27-3

147.3±19.1

186.4±20.7

143.6±28.2

478.8±52.2

0.4 THC(9)

37.4±16.1

79.3±18-5

129.8±28.1

186.1±19.1

183.7±31.2

432.7±51.3

1.6 THC(7)

66.5±27.8

131.2±29.4

215.8±11.2

174.3±28.7

212.4±14.8

587.8±79.3

6.4 THC(6)

124.1±24.1

219±7.5

235±2.9

208.5±19.5

238±0.2

*786.6±41.9

12.8THC(7)

‘M22.3±31.5

226±7.7

222.4±7.6

225.8±11.6

190.4±26.6

*796.5±43.1

25.6 THC(7)

118.6±39-9

195.8±27.5

210.121.5

238±0.2

238±0.2

‘762.5±77.0

RESULTADOS.

ANOVA—DOSIS, F(39,269)=1180,pc 0.00001ANOVA TIEMPO, F(39,269)=47.07,pc 0.00001INTERACCIONDOSZS—TIEMPO,F(39,269»1.05, p=O.3983.ANOVA DOSIS-VALORESTOTALES, F(7,50)=5.91, p.< 0.0001

Test de Duncan, tratados~.~contro1,*p< o.os.

148

FIG. V—2---15

2O

u41—

2D

o.

INACTIVIDAD200

100

o

TIEMPO

INACTIVIDADFIG. V—2—16

2Ou4D9-2

o.

200

100

0

—.9-—— THC 0,1

TIEMPO

FIG. V—2-17

2Ou42

1-2

o-

INACTIVIDAD200

100

o

—.--—- THC 0,4

--o- ~JHO

—.9--—- THC 0,02

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100

0 20 40 60 80 100TIEMPO

149

FIG. V—2—18

2oa4E-

2D

o.

INACTIVIDAD300

200

100

o

TIEMPO

INACTIVIDADFÍO. V—2—19

2O

4n9—

2o-

HG. V—2-20

2Oo41—

2o-

300

200

100

o

—a--- CCNTRCt

—.--— THC 6,4

TIEMPO

INACTIVIDAD

300

200

100

00 20 40 60 80 100

~iHO

—*-—— THC 12,8

—.9-—— THC 1,6

0 20 40 60 80 100

o 20 40 60 80 100

TIEMPO

150

INACTIVIDADErG. ‘1-2-21

2

o<a41-2o-

300

200

100

o

—.9-—— THC 25,6

TIEMPO

151

0 20 40 60 80 100

ACTIVIDAD MOTORA TOTAL

HG. V-2-22300

t

‘a

9-E

200

100

o

EN LA PRIMERA

ACTIVIDADEN LA PRIMERA

EXPLORATORIAHORA

HG. V—2--23

120

1 00Eo‘a

1-

E

O.

80

60

40

20

o

DOSIS TI-IC (mg/kg)

HORA

0 0,025 0,1 0,4 1,6 6,4 12,8 25,6DOSIS THC (mg/kg)

TOTAL

0 0,025 0,1 0,4 1,6 6,4 12,8 25,6

152

ESTEREOTIPIAS

FIO. V—2—24 20

15

Ue‘a-c9-a

10

5

o

EN LA PRIMERATOTALESHORA

DOSIS TIff (mg/kg)

INACTIVIDAD TOTAL EN

FIG. V—2--25

r.u’LI’

o

e~1

9-‘a

U

uMi

ozMi

9-

1000

800

600

400

200

o

LA PRIMERA HORA

0 0,025 0,1 0,4 1,6 6,4DOSIS THC (mg/kg)

0 0,025 0,1 0,4 1,6 6,4 12,8 25,6

12,8 25,6

153

3.- DISCUSION

De los resultadosdescritosen los párrafosanterioresse observaque el é—9—THC

tiene un efectoagudodiferentedependiendode la dosis utilizada, Así vemos que mientras

que a dosis bajasexiste un efecto dosis dependienteestimuladorde las conductasmotoras

tanto exploratoria como locomotora cuando comparamosla actividad total durante la

primerahora, en el casode las dosisaltasporencimade O4mg/kgexisteun efecto depresor

también dosis dependientesobre estasmismas conductas.El hecho de que los efectos

depresoresde la actividad se vean más claramenteen los primerosperiodos (Ti y 12)

probablementeseadebido a que en estosperiodosla actividadbasal(dosis 0) esmayor de

modo que esmásfácil ver diferencias.En los tiempostardiosla actividadbasalestan baja

que resultamás dificil observarun efecto depresorsignificativo.

Estosefectosestánde acuerdocon los trabajosreferidosen la introducciónacercade

efectosagudosde tipo estimulantea dosisbajasy efectosdepresoresa dosisaltasdeTHC

(Dewey, 1986). Sin embargoel estudio detalladode las gráficasy de las tablas de los

resultadosdemuestranclaramenteque el efecto fundamentales de tipo depresorsobre la

actividadexploratoriay la actividadmotora generala dosis altas de TI-fC mientrasque el

efectoa dosisbajas,incluso en los casosen los que dicho efectoessignificativo, setrata de

un efectopequeñoy que no es consistenteen todos los tiemposestudiados.

En lo que se refiere a las estereotipiasdebidoprobablementeal hechode que este

tipo de actividadesmuy pocofrecuenteen esteexperimento,las diferenciassonmarginales.

154

En el caso de la no actividadde nuevo observamoscómo independientementede su

significatividad los efectos mayores los encontramosen el sentido de un aumentodel

periodode no actividadcon dosisaltas de TI-IC.

Por consiguientecomo resumenpodemosconcluir que de acuerdocon la literatura

(Dewey, 1986) existe un efecto diferencial del THC sobre la conductaespontáneade las

ratas en el sentido de que el efecto de dosis bajas sería más bien de tipo estimulador

(aumentade las conductasmotoras)mientras que los efectosde dosis altas tendrían un

efecto de tipo depresor (disminución de dichas conductas) y que dicho efecto es

particularmentemarcadoen lo que serefiere a las dosisaltas de THC agudo.

Del examende los datosresumidosen las tablasy figuras correspondientespodemos

deducir también que los estudiosde la actividad total en la primera hora así como los

estudiosen cadauno de los tiempos registradospermite observardiferenciasque pasarían

desapercibidasen el casodelTHC si nos limitaramosa estudiarlos efectosen el tiempo tres

y cuatrocomosesugeríaen el trabajoen el apartadodel modelo anfetamínico(apartadoIV)

donde los efectosde la anfetaminaal sermás consistentesy de mayor intensidadresultaba

útil y seguramentemás fiable el estudiode los tiempos tres y cuatrocombinados(véase

apartadoIV).

El interés del estudio de los efectosagudosestriba en primer lugar en que nos

permitecompararlocon los aspectoscrónicosmás interesantesdesdeel punto de vista de la

psicopatologíacomovimos en la introducción,y en segundolugarcon objeto de conocerlas

dosis que tienen un efecto claro fannacológicosobre el comportamientocuando no han

155

aparecidofenómenosde tolerancia.En estesentidoobservamosque la dosis de &4 mg/kg

de THC es suficienteparamostrar los efectosde las dosis altas de THC, mientrasque la

dosisde 0.1 mg/kgesla másdemostrativade los efectosde dosisbajasde THC. Estasdosis

sonpor tanto las escogidasen los siguientesexperimentos.

156

V-3.- EFECTO DEL ó-9-THC CRONICO (7 DIAS).

157

1.- MATERIAL Y METODOS.

En estetrabajohemosutilizado 22 rataswistar machos(PANLAB) de 200—225grs

en el momentode la experimentación.Duranteun periodo previo de al menos15 dias, las

ratas permanecieronenjauladaspor parejascon libre accesoa la comiday al agua, en una

habitacióncon un ciclo de luz invertido (luz de 20 a Sh). Las pruebasserealizarondurante

la fasede oscuridad(activa) del ciclo.

La metodologíaseguidafue idénticaa la descritaen el apartadoanterior (apartado

V—2, página 134). Los animalescontrolesrecibieron el mismo volumen con el vehículo

solventeempleadoen las drogas. Los tratamientosfueron randomizadosy el observador

ignorabael tratamientorecibido por cadarata.En total sehicieron tres gruposde animales:

el grupo control, el grupo de dosisbajasde THC (0.1 mg/kg de THC) y el grupode dosis

altas de TFIC (6.4 mg/kg de THC).

Todos los animales recibieron diariamente, cada 24 horas, durante 7 dias

consecutivos,dosisi.p. de solvente,0.1 mg/kgde THC 6 6.4 mg/kg de THC segúnfuesedel

grupo control, experimentaldosis baja o experimentaldosis alta respectivamente.Treinta

minutosdespuésde la última administración,cadaanimal era colocadoen el campoabierto

descritoen el experimentoanteriorconservandolas mismascondicionesambientales.

Los principalesparámetrosestudiadosfuerondescritosen el apartadoIV (páginas79

y 80).

158

2- RESULTADOS.

Se aplicó el análisisde la varianzaparaestudiarel efectode las dosis, el efectodel

tiempo y la posibleinteracciónentreambosrespectode cadaunade las variablesestudiadas.

2,1.— Actividad exploratoria.

Los resultadosdemuestranun claro efectodependientede las dosis, F(1l/76)=1364,

p.c 0.00001,de forma que la actividadexploratoriacon dosisde 0-1 mg/kg esmayor y con

dosis de 6-4 mg/kg esmenorrespectoa los controles(ver tablaV—3—I y fig. V—3—1).

Tambiénobservamosun efectodependientedel tiempo, F(11/76)=45.0,p.c ttOOOl.

No seproduceninteraccionessignifictivas dosis x tiempo F(11/76)=0»5,p=O46S.

Si podemosobservarun claro efectodependientede la dosisrespectode los valores

totalesde la actividadexploratoria,F(2/19)=7.14,p.c 0fl05 (ver tabla V—3—l, fig V—3—4).

Posteriormenteaplicamosel test de Duncan paracomparargruposespecíficosentre

si (tratados—control).Los resultadosse muestrancon un asterisco(*) en la tabla V—3—I, y

con letrasen la figura V—3—4.

159

2.2.— Actividad motora (actividad exploratoria + locomoción).

De la misma maneraque para la actividadexploratorialos resultadosmuestranun

claro efectodependientede las dosis, F(11/76)=1405,p.cOO000l,de formaque la actividad

motoracon dosisde 0-1 mg/kgesmayor y con 6-4 mg/kgesmenorrespectoa los controles

(ver tabla V—3—II, fig V—3—2).

Tambiénobservamosun efectodependientedel tiempo, F(11/76)=96.36,p.c 0.00001.

No existe interacciónsignificativa dosisx tiempo, F(11/76)=1.33,p=O.2538.

Observamostambiénun claroefecto dependientede la dosis respectode los valores

totalesde la actividadmotora,F(2/19)=&83, p.c Ofll (ver tabla V—3—II, fig V—3--5).

Posterionnenteaplicamosel

sí (tratados—control).Los resultados

con letrasen la figura V—3—5.

test de Duncanparacomparargrupos específicosentre

semuestrancon un asterisco(‘9 en la tabla V—3—fl, y

2.3.— Actividad estereotipada-

Los resultadosdemuestranun efectodependientede las dosis, F(11!76)=320,

p.c OflS, y dependientedel tiempo,F(11/76)=1938,p.c 0.0001 respectode la variable (ver

tabla V—3—III).

160

No existe interacciónde ambosfactores,F(11/76fr0.47,p=O8296.

Tampoco observamosun efecto respectoa los los valores totales de la actividad

estereotipada,F(2/19)=1.77,p=O.8296(ver tabla V—3—III y fig V—3—6).

Posteriormenteaplicamosel test de Duncanparacomparargruposespecíficosentre

sí (tratados—control),no encontrandodiferenciassignificativas.

2.4,— No actividad(en segundos).

Los resultadosdemuestranun efectodependientede las dosis, F(i1/76)=5.54,

p.c 0.01, de forma que la no actividadcon dosis de 01 mg/kg esmenory con &4 mg/kg es

mayor respectoa los controles(ver tabla V—3—JV, fig V—3—3).

Tambiénobservamosun efectodependientedel tiempo, la no actividadaumentadel

periodoTi al periodo T4, F(11/76)=19.38,p.c 0.0001.

No existeinteracciónde ambosfactores,F(11/76)=047,p=O8296.

Tampocoobservamosun efecto significativo respectode los valorestotales de no

actividad, F(2,19)=187,p=0.08l¿3(ver tabla ‘1—3—1V, fig V—3—7).

161

Posteriormenteaplicamosel test de Duncan paracomparargrupos específicosentre

sí (tratados—control),no encontrandodiferenciassignificativas.

162

TABLA V—3-L

DOSIS THCmg/kg.

(N)

ACTIVIDAD EXPLORATORIA EN CADA PERIODO DETIEMPO Y TOTALES. MEDIAS ±ERROR ESTANDAR DE LAMEDIA.

Ti 172 173 T4 TOTALES

VEHICULO

(8)

66.875±8.22

26.75±6.07

2L375+4.25

16.125±4.40

131.12±14.11

0.1 THC

(7)

63±2.52

36.28+3.07

30.42+3.13

15+507

144.71±8.97

64 THC

(7)

*4342±5-73

*1257±5.56

828+4.91

&28+4.91

*7257±17.65

RESULTADOS.

ANOVA DOSIS, F(11,76)=13.64,p.c 0.00001ANOVA TIEMPO, F(11,76)=450,p.c 0.0001INTERACCION DOSIS—TIEMPO,F(11 ,76)=0.95,p=O46SANOVA DOSIS-VALORESTOTALES, F(2,19)=7.14,p.c 0.005Test de Duncan,tratados—control,* pc 0.05

163

TABLA V-3-II.

DOSISTHCmg/kg.

(N)

ACTIVIDAD MOTORA TOTAL EN CADA PERIODODETIEMPO Y TOTALES. MEDIAS±ERRORESTANDAR DE LAMEDIA.

Ti 172 173 174 TOTALES

VEHíCULO.

(8)

161.37±13.70

5025±1L61

36.625±7.83

26.62+8.65

274.87±30.22

04 THC

(7)

16644±12.44

63.71±6.54

48.28±7.07

24±9.63

30244±21.99

6.4 THC

(7)

*11055±14.31

*2114±10.18

1L85±5.45

14.85±8.70

*15871±31.88

RESULTADOS.

ANOVA DOSIS, F(11,76)=1405,p.c 0.00001ANOVA TIEMPO, F(11,76)=96.36,p.c 0.00001INTERACCION DOSIS—TIEMPO, F(11 ,76)=133, p= 02538ANOVA DOSIS-VALORESTOTALES, F(2,19)=6,83,p.c 0.01Test deDuncan,tratados—control,* p.c 0.05

164

TABLA V—3-III.

DOSIS THCmg/kg.

(N)

ACTIVIDAD ESTEREOTIPADA (EN SEGUNDOS>ENCADAPERIODO DE TIEMPO Y TOTALES. MEDIAS ±ERRORESTANDAR DE LA MEDIA.

Ti 172 T3 T4 TOTALES

VEHíCULO

(8)

0.37±0.18

±±0

1.62±0.9

±±0.75

±±1.69

0.1 THC

(7)

1.28±0.68

0.14±0.14

1.85±0.85

0.14±0-14

3.43±1.39

6.4THC

(7)

044+0.14

±±0

±±0

++0

014±0.14

RESULTADOS.

ANOVA DOSIS, F(11,76)=320,p.c 0.05ANOVA TIEMPO, F(11,76)=2.71,p.c 0.05INThRACCION DOSIS—TIEMPO,F(11,76)=1.22,p=O3069ANOVA DOSIS-VALORESTOTALES, F(2,19)=157, p=011967Test de Duncan,control—tratados,* p.c 0.05

165

TABLA V-3-IV.

DOSISTHCmg/kg.

(N)

INACTIVIDAD (EN SEGUNDOS)EN CADA PERIODODETIEMPO Y TOTALES. MEDIAS + ERRORESTANDAR DE LAMEDIA.

Ti T2 173 T4 TOTALES

VEHíCULO

(8)

52.57±14.37

133.12±23.11

147.62±17.83

161.62±20.54

49525±50.17

0-1 THC

(7)

50.28±9.02

101.14±12.82

121.28+10.87

180.57±19.63

453.29±35.69

6.4 THC

(7)

88.42±12.11

160.85±29.26

185.85±25.28

195.71±24.37

630.86±70.29

RESULTADOS.

ANOVA DOSIS, F(11,76)=5.54,p.c 0.01ANOVA TIEMPO, F(11,76)=19.38,p.c 0.0001INTERACCION DOSIS—TIEMPO, F(11,76)=0.47,p=O8296ANOVA DOSIS—VALORESTOTALES, F(2,19)=Z87,pzO.08l3Testde Duncan,tratados—control,* p.c 0.05

166

FIG. V-3-1

70

60

50Uou

1-

E

a.

40

30

20

lo

O

FIS. V-3-2

EXPLORACION

0 20 40 60 80

TIEMPO

ACTIVIDAD MOTORA

CONTROL

THC 0,1

TIC 6,4

0 20 40 60 80

TIEMPO

FIS. V—3-3 ¶ N ACV IVlOAD

0 20 40 80

TIEMPO

—a-—— CONTROL

—a—-— THC 6,4

CONTROL

THC 0,1

THC 6,4

200

Ecu4

9-

E

O.

100

O

200

loo

Uou-c9-

U

a.

o

167

TOTAL

FÍO. V-3-4

ou=9--z=

FIG. V—3—5

U

ca

9-U=

ACTIVIDAD EXPLORATORIAEN LA PRIMERA HORA

200

1 00

o

<mg/k)

MOTORAACTIVIDADEN LA PRIMERA

400

300

200

100

o

TOTALHORA

0 0,1 6,4

DOSIS THC (mg/k)

0 0,1 6,4

DOSIS THC

168

ESTEREOTIPIASEN LA PRIMERA

TOTALESHORA

FíO. V-3-6 6

4

2

o

INACTIVIDAD TOTAL

FIG. V-3—7

-có

U

ULaJ

o.r

LA PRIMERA HORA800

600

400

200

o

DOSIS THC (rng/kg)

U2ci

r

0 0,1 6,4

DOSIS TI-IC (mg/kg)

EN

0 0,1 6,4

169

3. DISCUSION

En el experimentoanteriorobservamoscómo los efectosagudosdel THC paradosis

bajasseobservabanmásclaramentecon la dosisde 0-1 mientrasque en el casode las dosis

altasesteefectoseveíacon claridadcon dosisde 6.4mg/kg.Porello, con objeto de conocer

el efectocrónicodel THC sobrela conductaespontáneade las ratas,seutilizan tres grupos

de animalesparalos trestratamientosutilizados: vehículosolventecomo control, 0.tmg/kg

y &4mg/kg. El objeto del experimentoeracomprobaren primerlugarsilos efectoscrónicos

eran diferentesde los agudos,en segundolugar si se producíanfenómenosde toleranciaa

los efectosagudosy en tercer lugarcomo baseparalos estudiosposterioresen combinación

con anfetamina.

El análisis de los resultadosreferidosen el apanadoanterior nos permite observar

cómo los efectoscrónicos(7 días) del THC son parecidosa los efectosdescritospara el

tratamientoagudo. En efecto, observamosque existeun efectoestimulantede la conducta

exploratoriacon dosisbajasde THC mientrasque dosisaltasproducenun efectodepresor.

Por consiguientela direccióndel efectodel TI-fC semantieneigual queen el casoagudo.

En lo que se refiere a los posibles efectosdel tratamientocrónico ya sea en el

sentido de una sensibilización (potenciación de los efectos) como a una tolerancia

(disminuci6nde los efectos)en el tratamientocrónicorespectodel agudoobservamosque

dichos efectosprácticamenteno son relevantesal menosa las dosis y duranteel tiempo

utilizado pornosotrosy en lo que se refiere a la conductaespontáneade la ratamediahora

despuésde la última dosis.

1170

De los resultadosde esteexperimentotambiéndeducimosquer la elecciónde 0.1 y

&4mg/kg pareceadecuadapara los estudiosposterioresde interaccióncon la curva de la

anfetamina(apartadoV—4 y siguientes).

Sin embargo,esposibleque los efectoscrónicos(posiblesensibilizacióno tolerancia)

no se observen en un periodo de 7 días por lo que en los experimentosdescritos a

continuaciónseutilizó un periodomayor (14 días).Ademásdebidoa la posibilidad de que

algún efecto de subsensibilidado supersensibilidadestuvieraenmascaradocon la última

dosis del THC y para diferenciar mejor el efecto crónico del agudo se planificó el

experimentodescritoenel apartadoV—6 en el que no seadministraunadosisde THC enel

día del estudiodel comportamientocon o sin anfetamina(véasemás adelante).

Por consiguientepodemosconcluir que los efectosde administracióncrónicade THC

durante7 días confirman la impresiónde los estudiosagudosde que dosis bajasde THC

(0.lmg/kg) tienen un efecto estimulatoriosobrela conductamotora de la rataal contrario

que dosis altas de TEIC (&4mg/kg) que tiene un efecto depresor-Además,dado que la

última dosisde THC sc administrabamediahora antesde las observacionesconductuales,

los resultadosobtenidosse deberíana una superposiciónde los efectosdel tratamiento

crónicoy del tratamientoagudo.

171

V-4.- EFECTO AGUDO DEL ó-9-THC SOBRE LA CURVA

DOSIS RESPUESTA A LA D-ANFETAMINA.

172

1.- MATERIAL Y METODOS.

1.1.— Animales, drogasy patita de tratamiento.

En estetrabajohemosutilizado 115 rataswistar machos(PANLAD) de 200—225gis

enel momentode la experimentación.Duranteun periodoprevio de al menos15 dias, las

rataspennanecieronenjauladasporparejascon libre accesoa la comiday al agua,en una

habitacióncon un ciclo de luz invertido (luz de 20 a 8h). Las pruebasserealizarondurante

la fasedeoscuridad(activa) del ciclo. Parala preparacióny la administracióndel 6—9—TI-fC

sesiguió la misma metodologíadescritaen el apanadoV—2 (pág. 134). La d—anfetamina

seobtuvo de SigmaChemical.Los animalescontrolesrecibieronel mismo volumencon el

vehículosolventeempleadoen las drogas.

Los tratamientos fueron randomizadosy el observadorignoraba el tratamiento

recibido por cada rata. En total se hicieron tres grupos de animales:el grupo control, el

grupo de dosis Bajas de THC (0.1 mg/kg) y el grupo de dosis altasde TI-IC (6-4 mg/kg).

Dentrode cadagrupolos animalesrecibieronlas distintasdosisde d—anfetamina(0, 1, 2, 4

o 8 mg/kg) con objeto deobteneruna curvadosisrespuestaparacadagrupo.

La administraciónde ambasdrogasera ip., primero inyectamose] THC (vehículo

solvente,0.1 o 6.4 mg/kg), a los 30 minutos la dosis correspondientede d—anfetamina

(vehículosolvente,1, 2, 4 o 8 mg/kg) e inmediatamentedepuéscolocábamosacadaanimal

en el campoabiertodescritoen los apartadosanterioresconservandolas mismascondiciones

ambientales.

173

1.2.— Estudio del comportamiento.

Los principales parámetros(actividad exploratoria, actividad motora, actividad

estereotipaday no actividad) y la metodologíaseguidapara su estudiohan sido descritas

anteriormente(apartadoV—2, pág79 y 80).

1,3.— Estudio neuroquimico.

Medianteel sistemaHPLC (CromatografíaLíquida de Alta Presión)con detector

electroquímico,sedeterminaronlas concentracionesde DA, su metabolitoDOPAC, 5—HT y

su metabolito 5—HIAA en el CE y en el SLa de los cerebrosde las ratas cuyo compor-

tamiento habíamosestudiadopreviamente.

1.3.1.— Obtención de muestras,

Los animales fueron sacrificadospor decapitación80 minutos despuésde serles

administradala drogacorrespondientey sus cerebrossecongelabaninmediatamentea ~79o

parasu posteriorestudiobioquímico.

174

1.3,2.— Determinación de DA y DOPAC mediante HPLC.

Para ello las muestrassepreparabande la siguientemanera:

— Los tejidos se homogeneizaronen 100 volúmenesde una solución de ácido

perclórico0-2 M que conteníabisulfito sódico0.5 mM, EDTA 0,4 mM y una concentración

conocidade DHBA comoestándarinterno.

A continuaciónlas muestrasse centrifugarona 9000 g durantedos minutos y el

sobrenadanteestabaya en condicionesde ser inyectadoen el sistemaHPLC. Este constaba

de los siguienteselementos:

— Una bombaisocrática(Spectra—Physicmodelo 8700 XR) acopladaa un inyector

para0fl2 ml de muestra.

— La columna fue de fase reversa(RP—18) de 10 cm de longitud, 4.6 mm de

díametroy 5 micrasde tamañode las panículas{Brownlee Labs; SantaClara,CA, USA).

— La fase móvil estabaformadapor:

Acido citrico

Fosfato bisódico

EDTA

Sulfonatode octano

Metanol

lOmM

SmM

0.05 mM

0.12 mM

3%

175

que se preparócon aguabidestiladay se ajustó a pH 3.0. Se filtré (a travésde filtros de

0.45 um) y sc desgasificócon helio; el flujo de trabajo fue de 1.0—1.5 ml/minuto.

El eluyente se monitorizó con un sistema analítico de detecciónamperométrica

(Methron, modelo 641—VA, Suiza), utilizando un electrodode trabajode fibra de carbono.

Las DA y el DOPAC semidieron a un potencialde 0.80 voltios relativo a un electrodode

referenciaAg/AgCI, a una sensibilidadde 50 nA.

— La señalfue recogiday analizadacon ayudade un integradorregistrador(Spectra—

Physic, modelo4290). La concentraciónde amboscatecolesen distintas muestrassecalculé

por comparaciónde sus áreas con el área correspondienteal estádarinterno (DHBA),

considerandoa la vez la diferente respuestaindividual de cada catecol en el detector

calculadaa partir de las muestrasutilizadascomo estándaresexternos,

1.3.3.— Determinaciónde 5—HT y 5—HIAA mediante HPLC.

Las concentracionesde 5—1417 y de 5—HIAA se midieron en el SL y en el CE y las

muestrasse prepararondel siguientemodo:

— Los tejidos se homogeneizaronen 100 volúmenes de una solución de ácido

perclórico0.2 M que conteníabisulfito sódico0.5 mM, EDTA 0,4 mM y una concentración

conocidade 5—metil—5—l-IT comoestándarinterno,

176

A continuaciónlas muestrasse centrifugarona 9000 g durantedos minutos y el

sobrenadanteestabaya en condicionesde ser inyectadoen el sistemaHPLC que constabade

los mismos elementosempleadosparala determinaciónde DA y DOPAC.

— Una bombaisocrática(Spectra—Physicmodelo 8700 XR) acopladaa un inyector

para0.02 ml de muestra.

— La columna fue de fase reversible (RP—18) de 10 cm de longitud, 4.6 mm de

díametroy 5 micras de tamañode las partículas(BrownleeLabs; SantaClara, CA, USA).

— La fasemóvil estabaformadapor:

Acetato sódico

Acido cítrico monohidratado

EDTA

Metanol

100 mM

100 mM

0.1 mM

8%

que sepreparócon aguabidestiladay se ajustócon NaOH 10 N a un pH de 4.2. Se filtró (a

travésde filtros de 0.45 ~tm)y sedegasificócon helio; el flujo de trabajo fue de 1.0—1.5

ml/minuto.

— El eluyentese monitorizécon un sistema analítico de detecciónamperométrica

(Methron, modelo 641—VA, Suiza),utilizando un electrodode trabajode fibra de carbono.

177

La 5—HT y su metabolito el 5—HIAA se midieron a un potencialde 0.80 voltios relativo a

un electrodode referenciaAg./AgCl, a una sensibilidadde 50 nA.

— La señalfue recogiday analizadacon ayudade un integradorregistrador(Spectra—

Physic, modelo 4290). La concentraciónde ambos indolesen distintasmuestrasse calculó

por comparaciónde sus áreascon el áreacorrespondientea su estándarinterno5—metil—

5—HT, considerandoa la vez la diferenterespuestaindividual de cadaindol en el detector

calculadaa partir de las muestrasutilizadascomo estándaresexternos.

178

2,- RESULTADOS

2,L- ESTUDIO DEL COMPORTAMIENTO.

2,1.1.— Actividad exploratoria.

Los resultados indican un efecto claro dependientede la dosis de a—9—TI-IC

F(74/481)=72.12,p.c 0.00001, de forma que la actividadexploratoriaorganizadaaumenta

condosis bajasde 6—9—THC (0.1 mg/kg) y disminuye con la dosisde 6.4 mg/kgde forma

significativa (ver tabla V—4—I, fig. V—4--1 a V—4—5).

También observamos un efecto dependientede las dosis de la d—anfetamina

F(74/481)=48.26, p.c 0.00001, de forma que la actividad exploratoria aumenta

progresivamentecon dosis crecientessiendomáximacon la dosisde 4 mg/kg de

d—anfetamina.

Del mismo modo se

F(74/481)=48.26,p.c 0.00001,

tratamientosque incluyen dosis

observa un claro efecto dependiente del tiempo

con mayor significatividad en el periodo Ti para los

de 6.4 mg/kg de 6—9—THC.

También observamos

F(74/481)=2.44,p.c 0.01.

interacción entre las dosis de ~—9—THCtiempo,

179

No observamosinteracciónentre tratamientos(THC, anfetamina),F(74/481)=1.14,

p=0-33.

No existe interaccióndosisd—anfetamina—tiempo,F(74/481)=1.26, p=O.33.

Igualmente, tampoco observamos interacción d—anfetamina--ó—9--THC—tiempo,

F(74/481)=0.86,p=O65.

Tambiénobservamosun efectodependientede la dosisrespectoa los valorestotales

de la actividadexploratoriaF(14/99)=5.87,pc 0.0001 (ver tabla V—4—I y fig V—4--21).

Los resultadosdel test de Duncan se muestranen la tabla V—4—I, *p.c 0.05 y con

letrasen fig. V—4—21 para una p.c 0.05.

2.1.2.— Actividad motora (actividad exploratoria + locomoción).

Los resultados indican un efecto claro dependientede la dosis de 6—9—THC

F(74/481)=33.25,p.c 0.00001, de forma que la actividad motoraorganizadaaumentacon

dosis bajas de ó—9—THC (0.1 mg/kg) y disminuye con la dosis de 6.4 mg/kg de forma

significativa (ver tabla V—4—II, fig. V—4—6 a V—4—10) comosucedíaen los experimentos

anteriores.

180

También observamosun efecto dependientede las dosis de la d—anfetamina

F{74/481)~22.19, p.c 0.00001, de forma que la actividad motora organizadaaumenta

progresivamentecon dosis crecientessiendomáxima con la dosis de 4 mg/kgde

d—anfetamina.

Del mismo modo se observa un claro efecto dependiente del tiempo

F(74/481)=72.48, p.c 0.00001, con mayor significatividad en el periodo Ti

tratamientosque incluyen dosis de 6.4 mg/kg de 6—9—THC y en los T2, T3, y T4 para los

tratamientoscon anfetamina

No observamosinteracciónentreambasdrogas,F(74/481)=1.14,p=O.33.

Tampocoobservamosinteracción 6—9—THC—tiempo, (F(74/481)=1.0,p=OAi358) ni

d—anfetamina—tiempo,(F(74/481)=1.13,p=0.32>.

Igualmente, tampoco observamos interacción d—anfetamina—6—9—THC—tiempo,

F(74/481)=0.57,p=O.9714.

Tambiénobservamosun efecto dependientede la dosisrespectoa los valorestotales

de la actividadmotoraF(14/99)=5.87,p.c0.OOOl (ver tabla V—4—II y fig V—4—22).

Los resultadosdel test de Duncansemuestranen la tabla V—4—II, * p.c 0.05 y con

letrasen fig. V—4—22 parauna p.c 0.05.

para los

181

2.1.3.— Actividad estereotipada.

Los resultados indican un efecto claro dependientede la dosis de 6—9—THC

F(74/481)=7.18,p.c 0.001, de forma que la actividadestereotipadaaumentacon dosisde 6.4

mg/kg y disminuyecon la dosisde 0.1 mg/kg del ó—9—THC (ver tabla V—4—III, figuras

V—4—11 a V—4—15).

También observamos un efecto dependientede las dosis de la d—anfetamina

F(74/481)=123.34, p.c 0.00001, de forma que la actividad estereotipadaaumenta

progresivamentecondosis crecientessiendomáximacon la dosis de 8 mg/kg de

d—anfetamina.

Del mismo modo se observa un claro efecto dependiente del tiempo

F(74/481)=21.17,p.c 0.00001,con mayorsignificatividaden el periodo14 y alta tambiénen

los periodos172, T3 y 175.

Podemosobservarque existeinteracciónentreambasdrogas,F(74/481)=3.17,

p.c 0.005; y entre las dosisde d—anfetaminay el tiempo F(74,481)=11.38,p.c 0.00001.

Por el contrario no observamosinteracción 6—9—THC—tiempo, F(74/481)=0.81,

p=0.59.

Igualmente, tampoco observamos interacción d—anfetamina—6—9—THC—tiempo,

F(74/481)=0.65,p=O.92.

182

Tambiénobservamosun efectodependientede la dosis respectoa los valorestotales

de la actividadestereotipadaF(14/99)=10.46,p.c0.OOOl (ver tabla V—4—III y fig V—4—23).

Les resultadosdel test de Duncansemuestranen la tabla V—4—III, * p.c 0.05 y con

letrasen fig. V—4—23 parauna p.c 0.05.

2.1.4.— No actividad(en segundos).

Los resultados indican un efecto claro dependiente de la dosis de 6—9--THC

F(74/481)=36.27,p.c 0.00001,de forma quela no actividadaumentacon dosisde 6.4 mg/kg

y disminuye con la dosisde 0.1 mg/kgdel 6—9—THC (ver tablaV—4--IV, fig. V—4—16 a

V—4—20).

También observamos un efecto dependientede las dosis de la d—anfetamina

F(74/481)=109.99,p.c 0.00001,de modo quela no actividaddisminuyeprogresivamentecon

dosis crecientesde d—anfetamina.

Del mismo modo se observa un claro efecto dependientedel factor tiempo,

F(74/481)=28.94,p.c 0.00001.

Podemosobservarque existeinteracciónentreambasdrogas,F(74/481)=5.71,

p.c 0.00001; y entrelas dosisde d—anfetaminay el tiempo, F(74/481)=5.49,p.c 0.00001.

183

Por el contrario no observamosinteracción ó—9—THC—tiempo, F(74/481)=0.96,

Igualmente, tampoco observamos interacción d—anfetamina—ó—9—THC—tiempo,

F(74,481)=0.47,p=O.99.

Tambiénobservamosun efectodependientede la dosis respectoa los valorestotales

de la no actividadF(14/99)=10.92,p.cO.OOO1 (ver tabla V—4—IV y fig V—4—24).

Los resultadosdel testde Duncan semuestranen la tabla V—4—IV, * p.c 0.05 y con

letrasen fig. V—4—24 parauna p.c 0.05.

p=0.46.

184

TABLA V—4-I.

DOSIS mg/kgTHC/ANFETAM.

(N)

ACTIVIDAD EXPLORATORIA EN CADA PERIODO DE TIEMPO YTOTALES. MEDIAS ±ERROR ESTÁNDAR DE LA MEDIA.

Ti 72 13 T4 T5 TOTAL

VEHíCULO—VEHICULO.(S)

50.5±7.86

12.5±4.65

15.75±4.62

5.62±1.93

±±0

84.37±12.34

0.1 THC—VEHíCULO(S)

43.37±7.38

22.12±4.48

18.75±5.49

15.5±5.91

11.12±4.25

99.75±14.66

6.4 ThC—VEHICULO.(7)

*9.25±2.73

2.57±1.98

0.14±0.14

±±1

±±0

fl3.0±3.78

VEHíCULO—1 ANFETA.(8)

48.78±7.49

16.12±1.57

19.75±6.52

11.5±4.11

10.75±3.75

96.25±12.12

0.1 THC—1 ANFETA(S)

38.87±4.93

10.12±2.97

9.5±2.0

9.87±4.16

13.88±6.33

68.37±6.42

6.4 THC—1 ANFETA.(8)

21.62±4.88

4.12±1.79

2.87±2.87

3.62±2.69

±±1

32.25±9.38

VEHíCULO—2 ANFETA(S)

43.75±6.34

13.5±5.13

12.87±5.04

18.25±3.16

17.16±4.31

88.37±16.69

0.1 THC—2 ANFETA.(8)

50.378.57

14.254.91

19.55.86

15.875.48

197.72

100±20.82

6.4 THC—2 ANFETA(S)

15.62±3.07

3.12±1.50

1.87±0.97

1.75±1.03

0.25±0.16

22.37±5.45

VEHíCULO—4 ANFETA.(8)

49.37±7.25

*3457±10.11

25±6.65

23.12±6.23

*2471±6.29

132.37±9.60

0.1 THC—4 ANFETA.(8)

50.62±6.79

19.75±5.80

27±6.12

15.31±4.61

25.75±5.13

112.7±16.7

6.4 THC—4 ANFETA.(8)

~‘19.5±2.47

13.75±6.80

7.25±2.85

3.25±1.85

3.5±1.86

4387±10.16

VEHíCULO—8 ANFETA.(6)

45±7.73

34±13.71

40±24.73

10.7±6.59

7.8±7.05

129.7±37.68

0.1 THC-~8 ANFETA.(7)

30.42±6.44

37.42±12.75

20.57±12.05

23.71±12.48

21.16±8.02

112.1±18.45

6.4 THC—8 ANFETA.(6)

20.42±3.07

13.14±4.74

7.71±4.99

10.14±6.29

0.71±0.56

51.41±11.15

RESULTADOS.

ANOVA—DOSIS mC, F(74,481)=72.12, pcfl.OOOOlANOVA—DOSIS ANFETAMINA, F(74,481)=6.81,pcO.OOOOlANOVA—TIEMPO, F(74,48fl=48.26,pcO.OOOOlINTERACCION THC—ANFETAMINA, F(74,481)=1.14,p=0¿33INTERACCION THC—TIiEMPO, F(74,481)=2.44,PC 0.01INTERACCION ANFETAMINA—TIEMPO, F(74,481)=1.26,p=O.2l’74INTERACCION THC-ANFETAMINA-TIEMPO, F(74,481)=0.86,p=OÁSS.ANOVA DOSIS—VALORESTOTALES, F(14,99)=5.87,pcO.OOO1

Test de Duncan,tratados—control,* p 0.05

185

EXPLORACIONSG. ‘1-4-1 60

50

2o¡34D9--2D

a.

40

30

20

10

O

-9-- ~TR~

—4..- T~AC 01-CONTROL

C T~AC 6,4-CONTROL

EXPLO RAC IONFIG. V—4-2

2o<a42,

1—

22,o.

60

50

40

30

20

10

O

0- CO~4T~.CONTRa.

~ CONTROL-M~F 1

‘—U—’ THC 01~ANF4

~“ THCe4.ANfl

EXPLORACION

0 20 40 60

TIEMPO

0 20 40 60 80 100

TIEMPO

0 20 40 60 80 100

TIEMPO

FIG. V—4—3 60

50

zo<a42,1-22,o.

40

30

20

10

o

-e-

—u--o-

~4rRct.ca~mDL

CONTROL-ANF 2

THC 01 -flJF 2

THC e.4.AN; 2

80 100

186

EXP LORACIONFIG. V-4-4 60

50

2

o<a42,1-z2,o.

40

30

20

lo

o

FUI ‘1—4-5

zo¡342,9--2

2,o-

60

50

40

30

20

lo

o

WJT~L.CONTRa.

.* CQNTROL.ANF 4

—e— THCO.1.ANF4

—O-— THCS4.ANF4

EXPLORACION

0 20 40 60

TIEMPO

0 20 40 60 80 100

TIEMPO

-a-—4-

-U-

-4-

CONTROL-ANF8

THC 01-MF 8

IHC 64-MW e

80 100

187

TABLA V-4-II.

DOSIS mg/kgTHC/ANFETA.

<N)

ACTIVIDAD MOTORA EN CADA PERIODO DE TIEMPO Y TOTALES.MEDIAS .t ERROR ESTANDAR DE L4 MEDIA.

Ti 72 13 T4 T5 TOTAL

VEHICtJLO—VEHICULO(S)

107±15.8

18.75±6.55

23.62±7.41

8.75±3.19

±±0

158.13±44.42

0.1 THC—VEHICULO.(8)

109.87±17.5

39.75±7.68

34.34±10.79

28±10

19.62±6.65

212.0±30.53

6.4 THC—VEHICULO.(7)

*36.28±13.86

4.85±3.81

±±2

1.42±1.42

±±0

44.57±16.5

VEHíCULO—1 ANFETA.(8)

116.12±13.86

39.37±9-3v

40.75±13.16

20.11±6.92

15.87±4.59

216.37±28.88

0.1 THC—1 ANFETA.(8)

118.75±11.11

30.50±8.08

29.75±4.05

17.87±8.60

27.6±13.07

197.0±16.2

6.4 THC—1 ANFETA(S)

93.62±18.75

14.73±7.24

5.75±5.75

8.37±5.75

2.35±2.35

122.12±27.60

VEHICULO—2 ANFETA.(8)

119.12±10.01

46.75±17.87

39±3.80

41.37±10.47

36.56±12.32

246.37±49.57

0.1 THC—2 ANFETA.(8)

120±15.53

49.62±15.42

49.37±12.27

33.75±12.82

35.6±13-29

252.75±44.14

6.4THC—2 ANFETA(S)

‘64.12±14.44

11.37±4.44

6.75±3.05

±±4.81

2.50±1.81

91.25±23.68

VEHíCULO—4 ANFETA(S)

140.8±14.4

‘100.6±4.4

72.75±3.05

53.25±4

55.85±1.85

*338.6±40.6

0.1 THC—4 ANFETA.(8)

140.75±12.88

72.75±15.79

‘92.5±15.9

73.18±19.39

‘77.67±16.14

‘379.1±60.3

6.4 THC—4 ANFETA(S)

94.39±10.38

62.5±28.89

35.12±10.85

17.37±6.29

30.83±11.79

230.5±40.67

VEHíCULO—8 A.NFETA.(6)

131±14.43

‘89.2±32

‘904±47.57

27.4±17.75

20.4±19.65

‘366±68.7

0.1 mc—8 ANFETA.(7)

íoí±17.73

*107.1±49.5

43.71±18

36.85±19.23

50.66±29.05

286.0±71.78

6.4 THC—8 ANFETA.(6)

89.71±18.77

65.42±11.54

47.22±2210

28.59±15.23

16.28±6.37

187.17±39.2

RESULTADOS.

ANOVA DOSISTHC, F(74,481)=33.25,p.c 0.00001ANOVA DOSiS ANFETAMINA, F(74,481)=22.19,p.cO.OOOOlANOVA TIEMPO, F(74,481)=72.48,p.c 0.00001INTERACCIONDOSISTHC-ANFETAMINA, F(74,481)=1.03,p= 0.40INTERACCION DOSISTHC-TIEMPO, F(74,481)r’1.0,p.cANFETAMINA—TIEMPO, F(74,481)=1.13,p=O.132INTERACCION THC-ANFETAMINA-TIEMPO, F(74,481)=0.57,p= 0.97.ANOVA DOSIS—VALORESTOTALES, F(14,99fr5.08,p.cO.OOO1.

Test de Duncan,tratados~controI,*p <0.05.

188

ACTIVIDAD MOTORAFIG. V—4—6

120

100

Uou=1-Eo-

80

60

40

20

o

FIO. ‘1—4—7

EEu=1-E=o.

1 20

1 00

80

60

40

20

o

—O-- CONTROL-CONTROL

—* WC 0,1-CONTROL

—*.... WC 6.4.CONTROL

ACTIVIDAD MOTORA

0 20 40 60 80 100TIEMPO

....4~— CONTROL-CONTROL

.—~ CONTROL-MF

~ TIC O1-AM~

—0- TIC 6.4-AIW1

Ff0. ‘1-4-8150

EEu4

1-Eo.

loo

50

o

ACTIVIDAD MOTORA

0 20 40 60TIEMPO

—rn—— CONTROL-CONrROL

~ CONTROL.M# 2

—U—— TYCO.1-ANF2

—o—— ~flC 6,4-ANF 2

0 20 40 60 80 100TIEMPO

80 100

189

ACTIVIDAD MOTORAFLG. ‘1—4—9

zo‘a

1-z=a.

200 ~/

100 -

oo

FIG. V-4-10

zoej

=1-zo.

200

100

o

o

20 40 60TIEMPO

ACTIVIDAD MOTORA

0 20 40 60TIEMPO

—i~— CONTROL-CONTROL

-....9.— COxWct-ArW 4

—..u-—. WC O.1-ANF 4

—O-— WC S4-ANF A

~2C80 100

.~.9-.. CaJTPOt.CONTROI

—4—— C~4Tfl-A* 8

—‘—u—— WCO,3-»*8

.—O—-— TI-C64-ANFS

80 100

190

TABLA V-4-TII.

DOSIS mg/kgTHC/ANFETAM.

(N)

ACTIVIDAD ESTEREOTIPADA EN CADA PERIODO DE TIEMPO YTOTALES. MEDIAS ±ERROR ESTANDAR DE LA MEDIA.

Ti 72 13 T4 T5 TOTAL

VEHíCULO—VEHíCULO(S)

±±0

±±0

±±0

0.37±0.37

±±0

0.37±0.37

0.1 THC—VEHICULO.(8)

0.75±0.31

0.25±0.25

±±0

0.99±0.62

±±0

2.0±0.89

6.4THC—VEHíCULO(S)

±±0

±±0

±±0

±±0

±±0

±±0

VEHICULO—1 ANFETA(S)

1.25±0.99

0.12±0.12

±±0

±±0

±±0

1.37±0.98

0.1 THC—1 ANFETA.(8)

1.12±0.96

±±0

±±0

±±0

0.2±0.2

1.13±0.6

6.4THC—1 ANFETA.(8)

±±0

±±0

±±0

±±0

±±0

±±0

VEHíCULO—2 ANFETA(S)

0.75±0.41

0.125±0.125

0.375±0.375

0.75±0.61

0.33±0.33

±±1.12

0.1 THC—2 ANFETA.(8)

1.87±1.73

0.125±0.125

0.875±0.875

0.5±0.5

0.2±0.2

3.37±3.23

6.4THC—2 ANFETA(S)

±±0

±±0

±±0

±±0

±

±0 ±0

VEHICULO—4 ANFETA(S)

0.37±0.26

±±0

44.75±30.11

*69.75±37.57

16.42±15.60

131.87±60.4

0.1 THC—4 ANFETA(S)

0.25±0.16

0.125±0.125

2.12±1.18

19.87±14.38

19.5±17.95

22.37±15.33

6.4 THC—4 ANFETA.(8)

±±0

18.62±18.42

46.62±25.22

‘83.87±41.01

38.33±38.13

149.13±76.01

VEHICULO—8 ANFETA.(6)

7.6±3.5

‘79.6±55.5

‘129.8±53.5

192±28.7

‘213±23.3

‘409±115.1

0.1 THC—8 ANFETA{7)

0.85±0.55

46.42±33.09

30.42±6.44

fl24.4±40.7

‘100.5±40.8

*201.2±98.2

6.4 THC—8 ANFETA.(6)

±±0

‘9128±28.45

‘1757±31.6

‘1867±32.9

‘204.2±14.3

‘453.6±99-4

RESULTADOS.ANO VA DOSIS THC, F(74,481)=7.18,p< 0.001ANOVA DOSISANFETAMINA F(74,481)=123.34,p< 0.00001ANOVA TIEMPO, F(74,481)=21.17,p< 0.00001INTERACCION THC-ANFETAMINA, F(74,481)=3.17,p.c 0.005INTERACCIONANFETAMINA—TIEMPO, F(74,481)=11.38, p.c 0.00001INTERACCIONTHC-TIEMPO, F(74,481)=0.81,p= 0.59IINTERACCION THC-ANFETAMINA-TIEMPO, P(74,481)=0.65,p.c 0.92ANOVA DOSIS—VAORESTOTALES, F(14,99)=10.46,p.c 0.0001

Test de Duncan,tratados~contro1,*p.c 0.05

191

ESTEREOTIPIASFIG. V-4-11

2O

u2,1-22,o-

5

4-

3-

2-

1—

o

FIG. ‘1—4—125

4

2o542,9-.22,o.

3

2

o

FIO. V—4—135

4

2Oo•1<

2,1-2

o-

3

2

o

o 20 40 60 80 100

TIEMPO

ESTEREOTIPIAS

o 20 40 60 80 100

TIEMPO

ESTEREOTIPIAS

0 20 40 60

TIEMPO

- -ji

80 100

-a- c~w~~‘ THCO,1 -CONTROL

.U’ THCe4-CONTROL

.-‘a- Ca4TROc~T~.

‘t’~ COfJTROL-ANF 1

THC CI-ANF 1

-O- THC$,4-ANFI

-a--.9-

-4-

Ca4T~-~4T~

CONTROL-ANF 2

THCOl-ANF2

THC 6,4-ANF2

192

FIG. ‘1—4—141 00

80

2oca42,9-.z2,o-

60

40

20

o

FIG. ‘1—4—15

2Oca42,1—22,o-

300

200

100

o

ESTEREOTIPIAS

—O- WMPOL-~4TFO.

—4.— cONTROLAN; 4

—t—~ Ti-4C C.I-ANF 4

~—@—— THC 64-ANF 4

ESTEREOTIPIAS

e- ca~Wff ROL

CONTROL-ANF e

—U— THC O~-ANF 8

—4—— THCB4-ANFB

0 20 40 60 80 100

TIEMPO

0 20 40 60TIEMPO

80 100

193

TABLA V-4-IV.

DOSIS mg/kgTHC/ANFETAM.

(N)

NO ACTIVIDAD (EN SEGUNDOS) EN CADA PERIODO DE TIEMPO YTOTALES. MEDIAS ±ERROR ESTANDAR DE LA MEDIA.

Ti 72 13 T4 TS TOTAL

VEHíCULO—

VEHICULO.(8)

59.62

±19.03

183.12

±20.70

165

±22.2

207.75

±9.94

238

±0

615.5

±44.120.1 THC—VEHíCULO(S)

68.12±20.97

136.5±18.3

146.75±26.50

170±26.03

180.5±19.19

521.37±56.99

6.4 THC—VEHICULO.(7)

‘174±20.6

226.57±8.46

‘235.2±2.71

234.85±3.14

238±0

‘870.7±25.8

VEHICULO—1 ANFETA.(8)

51.37±13.55

‘135±18.8

144.12±20.39

174.12±26.03

192.37±13.62

504.62±52.45

0.1 THC—1 ANFETA.(8)

5925±12.69

183.25±13.75

178±11.87

1995±13.8

171.8±34.8

620±31.28

6.4 THC—1 ANFETA.(8)

‘104.2±22.0

213.12±11.10

230.12±7.87

213.87±16.84

237.25±0.61

761.37±44.12

VEHíCULO—2 ANFETA(S)

54.62±11

157±27

161.25±25.6

145±28.33

156.5±24.7

518.12±86.15

0.1 THC—2 ANFETA.(8)

64.5±20.25

‘137.7±27.4

137.5±26.55

166.12±20.48

159.4±30-23

505.5±79.98

6.4 THC—2 ANFETA.(8)

‘119.6±26.2

203.75±16.28

225.62±8.13

222.12±10.88

231.25±5.78

771.12±49.4

‘1EHICULO—4 ANFETA.(8)

37.87±8.97

‘93±18.83

‘85.62±25.03

‘99.50±28.26

‘116.8±19.6

‘316.0±60.4

0.1 THC—4 ANFETA(S)

37.87±16.94

‘101.6±24.1

84.5±24.0

‘103±29.9

‘103.1±22.2

‘327.0±86.1

6.4 THC—4 ANFETA.(8)

103.87±17.1

‘144.7±34.6

130.87±38.87

‘1255±37.8

168.0±35.8

505.0±114.4

VEHíCULO—8 ANFETA.(6)

34.8±3.15

‘25.6±15.93

‘08±0.53

‘1.4±0.97

‘0.2±0.2

‘62.6±15.66

0.1 mc—8 ANFETA.(7)

70.2±25.0

‘48.5±34.5

‘52.7±35.6

‘124.4±58.9

‘54±39.1

295.6

±123.1

6.4 THC—8 ANFETA.(6)

‘92.71±8.68

‘10.57±2.88

‘5.14±5.14

‘8±6.7

fl.85±1.85

‘116.4±20.0

RESULTADOS.

ANOVA DOSIS THC, F(74,481)=36,27,p.c 0.00001ANOVA DOSISANFETAMINA, P(74,481)=109.99,ANOVA TIEMPO F(74,481)=28.94,p.c 0.00001

p.c 0.00001

INTERACCIONTHC—ANFETAMINA, F(74,481)=5.71,p-< 0.00001INTERACCION ANFETAMINA-TIEMPO, F(74,481)=5.49,p.c 0.00001INTERACCION THC-TIEMPO, F(74,481)=0.96,p=0.46INTERACCION THC-ANFETAMINA-TIEMPO, F(74,481)=0.47,p=O.99ANOVA DOSIS—VALORESTOTALES, F(14,99)=10.92,p.c 0.0001

Test de Duncan,tratados-.control,*p.c o.os

194

INACTIVIDADHG. ‘1—4—16

zO

u42,9-.22,o.

HG. ‘1-4-17

2O

ca42,1—22,o.

300

200

loo

o

INACTIVIDAD300

200

loo

o0 20 40 60

TI E MP O

FIG. ‘1—4—18

2Ou42,1-22,o.

INACTIVIDAD300

200

loo

O0 20 40 60

TIEMPO

“0 w4TFa.m~TRa.

* THOOl.CONTROL

—‘U-— TIC 54-CONTROL

0 20 40 60 80 100TIEMPO

—O— CaTlfl-CONTmL

““‘*‘~‘ CONTROL-MJF 1

~‘U- THC O,l-M~F 1

‘*“‘ THC e4-A}JF~

80 100

-9-

-4-

COVT~a-CU4T~L

CONTROL-MW 2

THC O,l-MW2

THGS,4-ANF’2

80 100

195

HG. ‘1—4—19

2O

o42,u-z2,a

INACTIVIDAD

300

200

loo

o

FIG. V—4—20

2Ou42,3-22,o-

300

200

100

o

0 20 40 60 80 100

TIEMPO

INACTIVIDAD

—e- ~—.9—— CONTBOL-M~F4

‘—u-— TIC O.tfl4F 4

.—•4—— THC ek»JF 4

-e- w~

r cONTRZI.-ANF O

—U—- TIC Ol.ANF

_____ THCS4-ANFO

40 60

TIEMPO

196

EXC. ‘1-4-21

ACTIVIDADTOTAL EN

EXPLORATORIALA PRIMERA HORA

PR ETR ATAMIE NTO

U VEHICULOU THC 0,1o TI-iC 6.4

FUI V—4--22

s,.ou.1<

1-E

o.

ACTIVIDAD MOTORA TOTALEN LA PRIMERA HORA

500

400

300

200

-1 00

o

PR ETRATAM lE NTO

U VEHícULO

• THC 0,1O THC 6,4

200

Eo

1-’E

o.

100

o1 2 A 8O DOSIS ANFETAMINA (mg/kg)

0 1 2 4 8DOSIS ANFETAMINA (mg/kg)

197

ESTEREOTIPIAS TOTALES

FIG. V-4-23

600

500E9u1-

E

o.

400

300

200

1 00

o

EN LA PRIMERA HORA

PR ETRATAMIENTO

uuo

VEHíCULOTHC 0,1THC 6,4

A NFETA MINA (DOSIS mg/kg)

FIG. V-4-24r.

rl4-,o4ot3-u4E

Ewoo.r1-

1000

800 -

600 -

400 -

200 -

0-

INACTIVIDADLA PRIMERA

4 a

ad

ÉL

ANF ETAMINA

ad

aa[L

‘1

TOTAL ENHORA

a

*

b

14

**

1 *

* .J. ** mxji

PR ETR A TA MlE NTO

U VEHíCULO• TXC 0,1fl WC 6,4

8(DOSIS mg/kg)

o 2 4 8

-r

o 1 2

198

2.2.- ESTUDIO NEUROQUIMICO.

2.2.1.— Contenidos de DA, DOPAC y relación DOPAC/DA en el sistema

estriado.

Los resultadosse hallanrecogidosen la tabla V—4—V.

Se aplicó un análisis de la varianza para estudiar el efecto de las distintos

tratamientosrespectoa la variablesDA, DOPAC y relación DOPAC/DA.

No encontramosun efectosignificativo del THC, F(2/93)=2.48,pt0.689,ni de la

d—anfetamina,F(4/93)=O.76, p=0.5522,y tampoco existe interacciónd—anfetamina—THC,

F(8/93)=0.75,p=0.6447respectoa la variableDA.

Tampocoobervamosun efecto significativo del THC, F(2/92)=1.40,pzO.2S1O,ni de

la d—anfetaminaF(4/29)=0.38,p=O.82O1, ni interacciónd—anfetamina—THCF(8/92)=2.02,

p=O.053Osobreel DOPAC.

No encontramosefectosignificativo del THC, F(2/93)=0.75,p=O.47W7, ni de la

d—anfetamina, F(4193)=0.87, p=O.488í, y tampoco interacción d—anfetamina--THC,

F(8/93)=0.88,p=O.5390 respectoa la variableDOPAC/DA.

199

Posteriormenteaplicamosel test de Duncanparacomparargrupos específicosentre

si (tratadoscontrol). Les resultadosse muestrancon un asterisco(‘9 en la tabla V—5—Vy

con letras en las figuras V—4—25 a V—4—27.

2.2.2.— Contenidosde serotonina(S—HT), ácido 5—Hidroxiindolacético

(5—HLAA) y relación5—HIAA/5—HT en el sistemaestriado.

Los resultadosse hallanresumidosen la tabla V—4—VI.

Se aplicó un análisis de la varianza para

tratamientosrespectoa la variables5—HT, S—HIA.A y

estudiar el efecto de los distintos

relación 5—HIAA/5--l-IT.

No encontramosun efectosignificativo del THC, F(2/91)=O.74,p=O.48, ni de la

d—anfetamina F(4/91)=0.84, p=O.SOll y tampoco interacción d—anfetamina--THC

F(8/91)=0.86,p=O.5459respectoa la variable5—E-IT.

No existe un efecto significativo del THC, F(2194)=0.61,p=O.54S9,ni de la

d—anfetamina, F(4194)=0.46, p=O.?676 y tampoco interacción d—anfetamina--THC,

F(8/94)=O.84,pt0.5992respectoa la variab]e 5—HIAA.

Tampocoencontramosun

la d—anfetamina, F(4/94)=O.67,

F(8/94)=0.78,p=O.622l respecto

efectosignifictivo del THC, F(2/94)=O.82,p=O.4449,ni de

p=O.6174 y tampoco interacción d—anfetamina—THC,

a la variable 5—HIAA./5—HT.

200

Posteriormenteaplicamosel test de Duncanparacomparargruposespecíficosentre

sí (tratadoscontrol), los resultadosse muestrancon un asterisco(*) en la tablaV—4—VI y

con letras en las fig. V—4—28 a V—4—30.

2.2.3.— Contenidos de DA, DOPAC y relación DOPAC/DA en el sistemalímbico

anterior.

Los resultadossehallan recogidosen la tabla V—4—VII.

Se aplicó un análisis de la varianza para estudiar el efecto de las distintos

tratamientosrespectoa la variablesDA, DOPAC y relaciónDOPAC/DA.

No encontramosun efecto significativo del THC, F(2/91)=0.73,p=O.zt8S2,ni de la

d—anfetamina,F(4/91)=O.86,p=O.4936, y tampoco existe interacciónd—anfetamina--T’HC,

F(8/91)=0.0.86,p=O.5886respectoa la variableDA.

Tampocoobervamosun efectosignificativo del THC, F(2/92)=0.65,p=O.S239,ni de

la d—anfetaminaF(4/92)=0.90,p=O.4674, ni interacciónd—anfetamina—THCF(8/92)=0.8O,

p=O.626Ssobreel DOPAC.

No encontramos efecto significativo del THC, F(2/91)=0.03, p=O.¶Y7 ni tampoco

interacciónd—anfetamina—THC,F(8/93)=0.88,p=0.5390respectoa la variableDOPAC/DA.

201

Por el contrario si observamosun efectosignificativodel tratamientocon d—anfetamina,

F(4/91)=0.02,p.c 0.05 respectoa la misma variable.

Posteriormenteaplicamosel test de Duncanpara comparargruposespecíficosentre

si (tratadoscontrol). Les resultadossemuestrancon un asterisco(‘9 en la tabla V—5--VII y

con letras en las figuras V—4—31 a V—4—33.

2.2.4.— Contenidosde serotonina(5-HT), ácido5—Hidroxiindolacético

(5—HIAA) y relación5—IIIAAJ5—HT en el sistemalímbico anterior.

Los resultadossehallan resumidosen la tabla V—4—VIII.

Se aplicó un análisis de la varianza para

tratamientosrespectoa la variables5—HT, 5—HIAA y

estudiar el efecto de los distintos

relación 5—HIAA/5—HT.

No encontramosun efectosignificativo del THC, F(2/93)=0.71,p=O.4941,ni de la

d—anfetamina, F(4/93)=0.85, p=O.4978 y tampoco interacción d—anfetamina—THC

F(8/93)=0.84,p=O.5704respectoa la variable5—Hl.

No existeun efectosignificativo del THC, F(2/93)=0.35,p=O.7070,ni de la

d—anfetaniina, F(4/93)=0.16, p=0.9579 y tampoco interacción d—anfetamina—THC,

F(8/93)=0.45,p=0.9903respectoa la variable 5—HIAA.

202

Tampocoencontramosun

la d—anfetamina, F(4/93)=0.16,

F(8193)zO.84,p=0.5668respecto

efectosignifictivo de] THC, F(2/93)=0.82, p=O.47l9, ni de

p=O.9579 y tampoco interacción d—anfetamina—THC,

a la variable 5—HIAA/5—HT.

Posteriormenteaplicamosel test de Duncanparacomparargruposespecíficosentre

sí (tratadoscontrol), los resultadosse muestrancon un asterisco(*) en la tabla V—4—VIII y

con letras en las fig. ‘1—4—34 a V—4—36.

203

TABLA V—4-V.

DOSIS mg/kg

THC,’ANF.<N)

CONTENIDOS DE DA, DOPAC (ng/mg) Y RELACION DOPAC/DA EN

ESTRIADO.MEDIAS ±ERROR ESTANDAR DE LA MEDIA.

DA DOPAC DOPAC/DA

VEHíCULOVEHíCULO (7)

7.96±0.49

063±0.04

0.078±0.002

0.1 THCVEHíCULO (8)

7.29±0.71

0.66±0.09

0.087±0.007

6.4 THCVEHíCULO (7)

6.36±0.58

0.73±0.15

0.130±0.04

VEHICULO1 ANFETAMI(S)

7.42±0.71

0.77±0.07

0.112±0.016

0.1 THC 9.34 0.72±0.11

0-085±0.0081 ANFETAMI(S) ±071

6.4 THC1 ANFETAMI.(8)

6.88±0.63

0.59±0.04

0.091±0.009

VEHíCULO2 ANFETAMI.(7)

8.43±084

0.69±0.09

0.083±0.009

0.1 THC2 ANFETAMI(S)

8.69±1.08

0.63±0.07

0.078±0.011

6.4 THC2 ANFETAMI.(8)

7.62±0,70

0.55±0.05

0.074±0.006

VEHíCULO4 ANFETAMI(S)

7.18±0.97

0.46±0.05

0.068±0.007

0.1 THC4 ANFETAMI.(8)

10.52 0.86±0.12

0.084

±0.014

0.58±0.06

0.0830.012

0.46±0.05

0.066±0.010

8 ANFETAMI.(6) ±0.680.52

±0.070.061

±0.009

6.4 THC8 ANFETAMÍ(S)

7.16±1.12

0.72±1.10

0.120

±0.030

RESULTADOS

ANOVA DA—THC: F(2/93)=2.48,p=O.089DA—ANF: F(433)=0.76, p=O..5522DA—THC/A: F(8/93)=0.75,p=O.6447

ANOVA DOPACIrHC: F(2/92)=1.40.p=0.2SlODOPAC/ANF: F(4/92)=0.38,p=O.82O1DOPAC—THC/A: F(8,92)=2.02,p=O.0530

ANOVA DOPAC/DA-THC: F(2/93)=075,p=O.4737DOPAC/DA—ANF: F(4193)=0.87, p=O.488l

DOPAC/DA—THC/A: F(8/93)=0.88,p=O.5390Test de Duncan, tratados—control,* p< 0.05

204

HG. ‘1—4—2512

lo

8o,Eo’eo

6

4

2

O

CONTENIDOS DE DOPAMINAEN CUERPO ESTRIADO

PRETRATAMIENTO

•• flc0Ao WC 6,4

ANFETAMINA (DOSIS r,,gIkg)

FIG. ‘1—4—26

1 .0

o’

Eo’

eu4a.oo

0,6

0,6

0,4

0,2

0,0

CONTENIDOS DE DOPACEN CUERPO ESTRIADO

PREl R ATA MIT NT O

•• TIC 0,1

O TIC 6,4

ANFETAMINA (DOSIS r~gfkg)

HG. ‘1—4—270,2

ou4a.ao

0,1

0,0

RELACION DOPAC/DAEN CUERPO ESTRIADO

PREl RAl AM E NTO

•• TECOl

O TIC 6,4

ANFETAMINA <DOSIS mg/kg)

0 1 2 4 8

0 1 2 4 8

0 1 2 4 8

205

TABLA V—4-VL

DOSIS mg/kgTHC/ANF.(N)

CONTENIDOS DE 5-HT, 5-HIAA (ng/mg) Y RELACION 5-HT/5-HIAA ENESTRIADO. MEDIAS ±ERROR ESTÁNDAR DE LA MEDIA.

5-1-IT 5-HIAA 5-HIAA/5-HT

VEHíCULOVEHíCULO (7)

0.78±0.16

0.80±0.12

L07±0-09

0.1 THCVEHICULO (8)

0.73±0.18

0.61±0.11

0.94±0.11

6.4 THCVEHíCULO (7)

0.91±0.19

0.73±0.09

0.85±0.10

VEHíCULO1 ANFETAMI(S)

0.84±0.13

0.67±0.11

0.82±0.07

0.1 THC1 ANFETAMI.(8)

088±0.17

066±0.11

0.81±0.09

6.4THC1 ANFETAME(S)

0.67±0.11

0.65±0.0-09

102±0.08

VEHICULO2 ANFETAMI.(7)

0.66±0.11

0.61±0.09

0.96±0.06

0.1 THC2 ANFETAMI.(8)

0.94±0.18

0.80±0.15

0.89±0.07

6.4 THC2 ANFETAMI.(8)

0.80±0.16

072±0.12

1.01±0.12

VEHíCULO4 ANFETAME(S)

0.87±0.14

0.71±0.04

0.99±0.16

0.1 THC4 ANFETAMI.(8)

0.90±0.18

0.93±0.13

1.20±0.15

6.4 THC4 ANFETAMI.(6)

0.60±0.09

0.64±0.!!

099±0.10

VEHíCULO8 ANFETAMI.(8)

0.81±0.14

0.82±0.14

1.10±0.13

0.1 THC8 ANFETAMI.(6)

0.78±0.16

0.78±0.12

1-16±0.17

6.4THC8 ANFETAMI(S)

0.72±0.10

0.61±0.07

1.08±0.10

RESULTADOSANOVA 5—HT—THC: F(2/91)=0.74,p=O.48

5—HT—ANF: F(4/91»0.84,p=0.SOl15—HT—THC/A: F(8/91)=O.86,p=0.5459

ANOVA 5—HIAA—THC: F(2194)=0.61,p=O.S4595—HIAA—ANF: F(4¡94)=0.46,p=0.76’l65—HLAA—THC/A: F(8/94)=0-81,p=OS992

ANOVA 5—HIAA/5—HT--THC: F(2/94)=0.82,p=O.44495—HIAAI5—HT—ANF: F(4/94)=067,p=O.61$M5—HIAAIS—HT—THC/A: F(8/97)=0.78,p=O.6221

Test de Duncan, tratados control, * pc 0.05

206

HG. V—4--28

1,2

1,0

E=c

h.

‘o

0,8

0.8

0.4

0.2

0,0

CONTENIDOS DE SEROTONINAEN CUERPO ESTRIADO

PP FTP •TAMIFNTO

U vrsa.fl

u ri-co.i

o TIC 6,4

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

HG. V—4--29

1,2

1.0

oEoc

1‘o

0.8

0,6

0,4

0,2

0,0

CONTENIDOS DE 5-HIAAEN CUERPO ESTRIADO

PPFTPATAMIFNTO

• VEHCLO

• TSCO.I

O WCB.4

ANFETAMINA <DOSIS mgllcg)

FIG. V—4—30

1.5

1-•z

‘o

‘o

1.0

0.5

0.0

RELACION 5-HIAA/5-HTEN CUERPO ESTRIADO

FTPA TAMIFN10

• WHaLD

• 11400.1

o 11406.4

ANFETAMiNA <DOSIS mg/Icg)

207

0 1 2 4 8

0 1 2 4 8

0 1 2 4 8

TABLA V-4-Vfl.

DOSIS mg~kgTHC/ANF4N)

CONTENIDOS DE DA, DOPAC (ng/mg) Y RELACION DOPAC/DA EN ELSISTEMA LIMBICO ANTERIOR. MEDIAS ±ERROR ESTANDAR DE LAMEDIA.

DA DOPAC DOPAC¡DA

VEHICULOVEHICULO (7)

3.06±0.49

0.35±0.07

0.132±0.016

0.1 THCVEHICULO (8)

3.12±0.23

0.34±0.04

0.112±0.011

6.4 THCVEHICULO (7)

3.83±0.52

0.49±0.04

0.12.5±0.011

VEHICULO1 ANFETAMI.(8)

2.87±0.31

0.32±0.05

0.097±0.010

0.1 ThC1 ANFETAMI.(8)

3.95±0.59

0.47±0.07

0.124±0.018

6.4 THC1 ANFETAMI.(8)

3.64±0.52

0.49±0.04

0.121±0.008

VEHICULO2 ANFETAMI.(7)

4.06±1.01

0,54±0.10

0.171±0.045

0.1 ThC2 ANFETAMI.(8)

3.73±0.64

0.32±0.04

0.095±0.008

6.4 THC2 ANFETAMI.(8)

4.47±0.78

0.40±0.06

0.098±0.013

VEHICULO4 ANFETAMI.(8)

4.31±0.49

0.31±0.03

0.075±0.008

0.1 THC4 ANFETAM[.(8)

4.38±0.81

0.37±0.05

0.079±0.010

6.4 mc4 ANFETAMI.(6)

4.41±0.58

0.41±0.08

0.101±0.027

VEHICULO8 ANFETAMI.(8)

3.68±0.32

0.25±0.05

0.067±0.011

0.1 THC8 ANFETAMI.(6)

3.43±0.46

0.39±0.09

0.098±0.027

6.4 mc8 AiNFETAMI.(8)

4.26±0.22

0.31±0.05

0.075±0.015

RESULTADOS

ANOVA DA—ThC: F(2/91)=O.73,p=0.4852DA—ANIF: F(4/91)~0.86,p=0.49362DA—ThC/A: F(8/91)=0.86,p=O.5886

ANOVA DoPAC¡rHC: F(2/92)=0.65,p=0.5239DOPAC/ANF: F(4/92)=0.90,p=O.4«74DOPAC—THC/A: E(8,92)=0.80,p=O.6265

ANOVA DOPAC/DA-THC: P(2/91)=0.03,p=O.97DOPAC/DA—ANF: F(4/91)=0.02,p.< 0.05DOPAC/DA—THC/A: P(8/91)=0.88,p=0.0535

Test de Duncan, tratados—control,* p< 0.05

208

HG. V—4—31

0~

ee

4o

CONTENIDOS DE DOPAMINA ENAREA LIMEICA ANTERIOR

3

2

o

ANEETAMINA (DOSIS rng/kg)

FrG. V-4--32

0.70

o,Eo.e

E-,4oo

0,60

0,50

0.40

0.30

0.20

000

0,00

CONTENIDOS DE DOPAC ENAREA LIMBICA ANTERIOR

~RETRATAMIEWTO

• VEHíCULO

U TIC 0.1

O fl< 6,4

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

HG. V—4-33

0,20

4a

u4a.oo

0,10

0.00

RELACION DOPAC/DAEN AREA LIMBICA ANTERIOR

PR E! 1 Al A lA TEN Y O

•• TIC 0.1

O rICGA

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

209

PR El RA TAMIE NT O

•• TIC 0,1

0 tI-C 6,4

0 1 2 4 8

0 1 2 4 8

0 1 2 4 8

TABLA V-4-VIII.

DOSIS mg/kgTHC/ANF4N)

CONTENIDOSEN 5-HT Y S-HIAA (ng/mg) Y RELACION 5-HTIS-HiIAAEN EL SISTEMA LIMBICO ANTERIOR. MEDIAS ±ERROR ESTANDARDE LA MEDIA.

5—HT 5-}IIAA 5—HIAA/5-HT

VEHICULO

VEHíCULO (7)

0 86

±0.14

0.62

±008

0.70

±0.040.1 THCVEHÍCULO (8)

0.72±0.09

0.58±0.08

0.84±0.09

6.4 THCVEHICULO (7)

1.05±0.14

0.74±0.14

0.65±0.04

VEHÍCULO1 ANFETAMÍ(S)

0.76±0.10

0.58±0.08

0.77±0.06

0.1 THC1 ANFETAMI.(8)

0.85±0.14

0.61±0.10

0.74±0.06

6.4 THC1 ANFETAMI.(8)

0.92±0.11

0.69±0.10

0.75±0.05

VEHÍCULO2 ANFETAMÍ.(7)

0.92±0.09

0.65±0.13

0.81±0.13

0.1 THC2 ANFETAMI.(8)

0.90±0.08

0.67±0.11

0.72±0.07

6.4 THC2 ANFETAMI.(8)

0.80±0.10

0.53±0.09

0.65±0.04

VEHÍCULO4 AN?FETAM[.(8)

0.78±0.12

0.54±0.05

0.68±0.06

0.1 THC4 ANFETAMI.(8)

0.89±0.06

0.63±0.06

0.72±0.06

6.4 THC4 ANFETAMI.(6)

0.75±0.11

0.65±0.09

0.86±0.04

VEHÍCULO8 ANFETAM[.(8)

0.87±0.08

0.71±0.09

0.80±0.06

0.1 THC8 ANFETAML.(6)

1.05±0.17

0.69±0.12

0.65±0.04

6.4 THC8 ANFETAMÍ(S)

0.98±0.12

0.64±0.11

0.68±0.05

RESULTADOSANOVA 5—HT—THC: F(2/93)=0.71,p=O.4947

5—HT—ANF: F(4iV3)=0.85,p=0.49785—HT—THC/A: F(8193)=0.84,p~0.5704

ANOVA 5—HLA.A—THC: F(2/93)=0.35,p=0.70705—HIAA—ANF: F(4/93)=0.16,pz0.95795—HIAA—THC/A: F(8193)=0.45,p=0.99O3

ANOVA 5—HIAAI5--HT—THC: F(2192)=0.76,p=O.47195—HIAAIS—HT--ANF: F(4/92)=0.87,p=0.48585—HLA.A/5—HT--THC/A: F(8/92)=0.84,p=O.5668

Test de Duncan, tratadoscontrol, * pc 0.05

210

FIG. V—4—34

1.4

1,2

o

=

1-

u>

1,0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

FrG. V—4—35

CONTENIDOS DE SEROTONINAEN AREA LIMBICA ATERIOR

CONTENIDOS DE 5-HIAA ENAREA LIMBICA ANTERIOR

PP OTRAT~IE lA TO

• VEHaLO

• TIC 0.1

O TIC 6,4

FIG. V—4—36 RELACION 5-HIAA/5-HTEN AREA LIMBICA ANTERIOR

1.0

0,81~-

1‘o

41‘o

0,6

0.4

0.2

0,0

PRFTP ATAMIFNYO

• VOsCUn

• THG0.i

o THC 6,4

0 1 2 4 8

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg>

0.83

0.60

0.40

=Eoe

4

=‘o

0.20

0,000 4 2 4 8

ANFETAMINA <DOSIS mg/kg)

PR OTRATAMIENTO

• VOHCU,0

• THCO.l

EJ THCG.4

0 4 2 4 8

ANFETAMINA (DOS¡S mglkg>

211

3. DISCUSION

3.1.— Estudio del comportamiento.

En lo que serefiere a los estudiosdel comportamientovolvemosa comprobarcómo

en la situacióncontrol esdecir en la situaciónsin anfetamina,los animalestratadoscon 0.1

mg/kg de THC tienen un efecto de tipo estimulatorio mientras que los tratados con

6.4mg/kg tienen un efecto depresorsobre la conductamotora. Ello confirma los estudios

previos realizadosen los experimentosanteriorestanto en la situación agudacomo en la

situacióncrónicaaportandomás evidenciaacercadel efectodiferencial de las dosis bajasy

las dosis altasdel THC sobrela conductaespontáneade la rata.

En lo que se refiere a la curva dosis respuestaa la anfetaminavemos cómo hay

diferenciasnotables entre la situación de los animalestratados con el solvente (animales

control) frente a aquellos tratadoscon THC. En efecto, el análisis de los resultadosarroja

diferenciastanto entre los animalestratadoscon THC y los animalescontrol comoentrelas

diferentesdosisTHC.

En lo que se refiere a las dosis bajas (O.lmg/kg) observamosque en general los

efectos sobre la curva dosis respuestaa la anfetamina son pequeñosa dosis bajas de

anfetaminatanto en lo que se refiere a la conductamotoray exploratoriacomo a lo que se

refiere a la conducta estereotipada.Sin embargo,resulta interesanteel observar lo que

sucedecon dosis altas de anfetamina.En lo que se refiere a la conductaexploratoria

observamosuna actividadsimilar en el grupo controlrespectodel grupo tratadocon THC.

212

Sin embargoen lo que respectaa la actividadmotoraencontramosque existeun aumentode

la conductamotoraen los animalestratadoscon THC y 4mg de anfetaminafrentea aquellos

tratadossólamentecon4mg de anfetamina.En lo que se refiere a la conductaestereotipada

apareceuna disminución de las estereotipiasa dosis altas de anfetaminaen los animales

tratadoscon THC a dosisbaja (O. lmg./kg).

Ello resulta interesantepuestoque pareceríacomo si el pretratamientocon dosis

bajasde THC produjeraun desplazamientohacia la derechade la curva dosisrespuestaa la

anfetaminapara la conductaestereotipadaa la vez que estimula la actividad motora. En

términos del modelo anfetamínicoen relación con los límites de toleranciaa la DA ello

apareceríacomo si seprodujerauna ampliaciónde dichos límites.

En lo que se refiere a los animalesque han recibido un pretratamientocon dosis

altas de THC (6.4mg/kg)nos encontramoscon una situaciónmuy diferente.En efecto así

como en el casode la conductaexploratoriay la conductamotora apareceun aplanamiento

de la curvadosis respuestaa la anfetaminaen los animalestratadoscon THC (curva dosis

respuestapara la exploración desplazadahacia la derecha) en el caso de la conducta

estereotipadasucedelo contrario,es decir, aparecemayor frecuenciade estereotipiasadosis

altas de anfetaminaen los animalestratadoscon THC. En términosdel modelo anfetamínico

en relacióncon los límites de toleranciaa la DA ello aparece,al contrariode lo que sucedía

en el casode dosisbajasde THC, como un estrechamientode dichoslímites.

En resumenpor consiguientenosencontramoscon que la administraciónde THC a

dosisbajas(O.lmg/kg) produceuna modificación significativa de la curvadosisrespuestaa

213

la anfetamina.Estamodificación iría en el sentidode un menorefectode la anfetaminaen

lo que respectaa la conducta estereotipadasin que por ello disminuya la actividad

exploratoriay locomotora.En los animalestratadoscondosisaltas de THC (6.4 mg/kg), por

el contrariose produciría unapotenciaciónde los efectosde la anfetaminaa dosis altas en

su capacidadde producir estereotipiasmientrasque a la vez produceun aplanamientode la

conductamotoray exploratoria.

3.2.— Estudioneuroquimica.

En lo que respectaal estudio neuroquimicorealizadoal finalizar el estudio del

comportamientonosencontramosque segúnsedesprendedel análisis de varianzarealizado

no existen diferenciassignificativas en lo que se refiere a la 5—HT tanto en el sistema

límbico anteriorcomo en el cuerpoestriado.En lo que serefiere a la DA y su metabolito

DOPAC encontramosque tampocoexisten diferenciassignificativassegúnel análisis de

varianzarealizadoen lo que respectaal cuernoestriadomientrasque sí que aparecealguna

diferenciaen el sistemalímbico. Aquí encontramosquemientrasque en el grupocontrol se

produceun aumentodel cocienteDOPAC/DA a dosis de 2mg de anfetaminaen el caso de

los animales tratados con TI-fC a dosis bajas o altas no se produce ningún cambio

significativo.

El hechode que la anfetaminano produzcaefectosclarossobreel metabolismode la

DA y la 5—HT se debeprobablementeal hechode que al actuarsobre un pooí menor

(extravesicular)de neuroaminas,cualquier efecto sobre el contenido de dichas aminas

214

resultaríadiluido en el total. Por otro lado, en lo que se refiere a los metabolitos,al tratarse

el DOPAC de un metabolito intraneuronal,tampocoes facil querefleje diferenciasen tasas

metabólicasya que el efectofundamentalde la anfetaminaseríauna liberaciónde aminasen

el espaciosináptico dondeseríarápidamentemetabolizadas.Naturalmente,es posible que

cualquierdiferenciareal existentecomo consecuenciade los efectos tantodel TI-fC comode

la anfetaminaesté enmascaradadentro de la variabilidad individual y de las posibles

interaccionesde variablescontroladasy no controladas.Un análisis más detalladode cada

uno de los resultadosindividualesen relación al comportamientodel mismo animal puede

que arrojasealgúndato interesante.

215

V-5.- EFECTO DEL ó-9-THC CRONICO SOBRE LA RESPUESTAA

LA D-ANFETAMINA (CONDUCTA Y DA, DOPAC Y 5—HT).

216

1.- MATERIAL Y METODOS.

1.1.— Animales,drogasy pauLade tratamiento.

La elecciónde la dosisde 4mg/kg de anfetaminafue en función de los resultadosde

los trabajos anteriores donde observamos que es una dosis en la que la actividad

exploratoria organizaday la actividad motora son máximas dentro de la curva dosis

respuestaa la d—anfetamina,y por el contrario la actividad estereotipadatodavía no ha

aumentadosignificativamente(ver tablas y figuras). ato nos puede ser muy útil para

estudiarel posibleefectopotenciadordel cannabissobrela actividadestereotipadaa la vez

que vemossi disminuyela actividadmotora.

En estetrabajohemosutilizado 47 rataswistar machos(PANLAB) de 200—225 grs

en el momento del estudio. Durante un periodo previo de al menos 15 dias, las ratas

permanecieronenjauladaspor parejas con libre accesoa la comida y al agua, en una

habitaciónconun ciclo de luz invertido (luz de 20 a 8h). Las pruebasserealizarondurante

la fasede oscuridad(activa)del ciclo. Parala preparacióny administracióndel 6—9—THC se

siguió la misma metodologíadescritaen el apanadoV—2 (,pág. 134). La d—anfetaminase

obtuvo de Sigma Chemical. Los animalescontrolesrecibieron el mismo volumen con el

vehículo solventeempleadoen las drogas.

Los tratamientos fueron randomizadosy el observadorignoraba el tratamiento

recibido por cadarata.En total sehicieron tres grupos: el grupocontrol, el grupo de dosis

217

baja de THC (0.1

de cadagrupo los

d—anfetamina (4

administradospor

mg/kg THC) y el grupode dosis alta de THC (6.4 mg/kg mC). Dentro

animalessedividieron en dos grupossegúnrecibieransuerosalino o

mg/kg). Tanto las drogas como los vehículos solventes fueron

via i.p.

Todos los animales recibieron diariamente cada 24 horas, durante 14 dias

consecutivosuna dosisde vehículosolvente,0.1 mg/kg de THC o 6.4 mg/kg de THC según

fuera del grupo control, experimental de dosis baja o experimental de dosis alta

respectivamente.

El dia del estudio del comportamiento,30 minutos despuésde la última dosis de

THC, seadministróla dosiscorrespondientede d—anfetamina(4 mg/kg) o vehículosolvente

y cada animal era colocado inmediatamenteen el campo abierto descrito en los

experimentosanterioresconservandolas mismascondicionesambientales.

1.2.— Estudio del comportamiento.

Los principales parámetros (actividad exploratoria, actividad motora, actividad

estereotipaday no actividad) y la metodologíaseguidapara el estudio han sido descritos

anteriormente(apartadoV—2, páginas79 y 80).

218

1.3.— Estudionenroquimico.

Mediante el sistema HPLC (CromatografíaLíquida de Alta Presión)con detector

electroquímico,se determinaronlas concentracionesde DA, su metabolitoDOPAC, 5—HT y

de su metabolito 5—HIAA en el CE y en el SU de los cerebrosde las ratas cuyo

comportamientohabíamosestudiadopreviamente.

1.3.1.— Obtenciónde las muestras.

Los animalesfueron sacrificadospor decapitación80 minutos despuésde serles

administradala drogacorrespondientey sus cerebrossecongelabaninmediatamentea —71W

para su posterior estudio bioquímico. Las muestras fueron preparadascomo en el

experimentoanterior~ág. 174)

1.3.2.— Determinaciónde DA y ácidodihidroxffeni¡acético(DOAC), 5—HT y

ácido5—hidroxiindolacético(5—HIAA).

Se empleronel materialy métodosdescritospreviamente(páginas175—178).

219

2.- RESULTADOS.

2.1.- ESTUDIO DEL COMPORTAMIENTO.

2.1.1.— Actividad exploratoria.

Los resultados indican un efecto dependiente de la dosis de b—9—THC

F(23/162)z3.88,p.c 0.05, de forma que la actividadexploratoriaorganizadadisminuye con

la dosisde 6.4 mg/kg (ver tablaV—5—I, figuras V—5—1 a V—5—5).

Tambiénobservamosun efectode la d—anfetaminaF(23/162)=3.92,pc 0.05.

El efectodependientedel tiempono llega a alcanzarsignificatividad F(23/162)=2.51,

p= 0.06.

No observamosinteracción~—9—TI-IC—tiempo,F(23/162)=1.1, p=O.36.

No existe interacciónd—anfetamina—tiempo,F(23/162)=1.66, p=0.17.

No existe interaccióndosis ~—9--THC—d—anfetamina,F(23/162)=1.07,p=0.34.

Igua]mente, tampoco observamos interacción d—anfetamina—5—9--THC—tiempo,

F(23/162)=1.O7,p=0.38.

220

Existe un claro efectodependientede la dosis respectoa los valores totales de la

actividad explotatoriaF(5141)=7.54, p.c 0.0001 (ver tabla V—5—I y fig V—5--13).

Los resultadosdel test de Duncanse muestranen la tabla V—5—I, * p.c 0.05 y con

letrasen fig. V—5—13parauna p.c 0.05.

2.1.2.— Actividad motora (actividadexploratoria+ locomoción)

Los resultados indican un efecto dependientede la dosis de d—anfetamina,

F(23/162)=91.O1,p.c 0.00001,de forma que la actividadmotoraaumentaclaramentecon

4 mg/kg de d—anfetamina(ver tabla V—5—II, figuras V—5—4 a V—5—6).

Tambiénobservamosun claro efectodependientedel tiempo F(23/162)z35.45,

p.c 0.00001.

Sin embargo no observamosun efecto dependientede las dosis de ~—9—THC,

F(23/162)=O.61,p=0.545.

No observamosinteracciónb—9—THC—tiempo,F(23/162)=1.35, p=O.2676.

No existe interacciónd—anfetamina--tiempo,F(23/162)=2.18, p=0.0927.

No existe interaccióndosisb—9—THC—d—anfetamina,F(23/162)=1.42,p=O.2437.

221

Igualmente, tampoco observamos intcracción d—anfctamina—ó—9--THC—tiempo,

F(23/162)=1.24, prO.29.

Existe un claro efecto dependientede la dosis respectoa los valorestotales de la

actividadmotoraF(5/41)=7.83,p.cO.OOOÍ(ver tabla V—5—II y fig. V—5—14).

Los resultadosdel test de Duncan semuestranen la tabla V—5—II, * p.c 0.05 y con

letras en fig. V—5—14 paraunap.c 0.05.

2.1.3.— Actividad estereotipada.

Los resultados indican un efecto dependiente de la de d—anfetamina,

F(23/162)30.68,p.c 0.00001 (ver tabla V—5--III, figuras V—5—7a V—5—9). Existe también

un claro efectodependientede las dosis de 6—9—THC, F(23/162)=29.08,p.c 0.00001.

Ademásobservamosun efectodependientedel tiempo F(23/162)=4.4, p.c 0.01.

Existe interaccióndosis6—9—THC—d—anfetamina,F(23/162)n30.81,p.c 0.00001.

Observamosinteracción8—9—THC—tiempo, F(23/162)=5.25, p=O.OOOOl.

Existe interacciónd—anfetamina—tiempo,F(23/162)=5.08,p.c 0.005.

222

Por último, observamos interacción d—anfetamina--ó—9—THC—tiempo,

F(23/162)=4.S6,p.c 0.00001

Además existe un claro efecto respecto a los valores totales de la actividad

estereotipadaF(5/41)=29.05, p.c 0.0001 (ver tabla V—5—III y fig. V—5--15).

Los resultadosdel test de Duncansemuestranen la tabla V—5—III con un asterisco

(*), y con letras en fig. V—5—15(paraunap.cO.OS).

2.1.4.— No actividad (en segundas)

Los resultados indican un claro efecto dependiente de la d—anfetamina,

F(23/162)=80.33, p.c 0.00001, de forma que la no actividaddisminuyecon 4 mg/kg de

d—anfetamina(ver tabla V—5—IV,figuras V—5—10 a V—~5—12).

Tambiénobservamosun claro efecto dependientedel tiempo F(23/162)=17.95,

p.c 0.00001.

Igualmente observamos la existencia de interacción d—anfetamina—tiempo,

F(23¡162)=6.88,p=.c 0.0005

Observamosinteraccióndosis 8—9—THC—d--anfetamina,F(23/162)=6.09,p.c 0.005.

223

Sin embargo no observamosun efecto dependientede las dosis de ó—9—THC,

F(23/162)=0.59,p=O.556.

No observamosinteracciónó—9—THC—tiempo, F(23/162)=0.27,p=O.95.

Tampocoobservamosinteracciónd—anfetamina—ó—9--THC--tiempo,F(23,162)tO.59,

p=0.’739.

Existe un claro efecto dependientede la dosis respectoa los valorestotales de no

actividadF(¿5,41)=10.5’7,p.c 0.0001 (ver tabla V—5—4 y fig V—5--16).

Los resultadosdel test de Duncanse muestranen la tabla V—5—4 con un asterisco

(*), y con letras en fig. V—5—16 (parauna p.c 0.05).

224

TABLA V-5--I.

DOSIS mg/kgTHC/ANFETAM.

(N)

ACTIVIDADEXPLORATORIAEN CADAPERIODO DE TIEMPOYTOTALES.MEDIAS±ERRORESTÁNDARDE LA MEDIA.

Ti T2 T3 T4 TOTALES

VEHíCULO—VEHÍCULO.

(7)

60.14±10.57

32.28±9.96

25.28±5.42

8.57±4.47

126.28±20.53

0.1 THC—VEHÍCULO.

(8)

62.12±8.90

23.15±3.74

26.5±7.57

15.5±5.54

127.62±14.46

6.4 THC—VEHíCULO.

(8)

43.12±5.07

8.5±4.05

±±4.31

5.5±3.92

65.13±12.2

VEHÍCULO—4 ANFETA.

(8)

58±6.47

32.75±6.04

57.75±10.47

43.25±8.31

fl91.75±23.04

0.1 THC—4 ANFETAMÍNA

(8)

64±6.95

31.25±6.63

34.37±7.38

45.87±7.20

fl7525±23.75

6.4 THC—4 ANFETAMINA

(8)

55.62±3.94

9.87±2.57

3.49±1.80

9.87±5.05

78.87±9.87

RESULTADOS.

ANOVA DOSÍS THC, F(23,162)=3.88,p.c 0.05ANOVA DOSIS ANFETAMINA, F(23,162)=3.92,pc 0.05ANOVA TIEMPO, F(23,162)=2.51,p=O.O6INTERACCION THC-TIEMPO, F(23,162)=1.1,p=O36¡INTERACCION ANFETAMINA-TÍEMPO, F(23,162)=1.66,p=O.l7¡INTERACCION THC-ANPETAMINA, F(23,162)=1.07,p=O.34INTERACCION ANFETAMINA-THC-TIEMPO, F(23,162)=1.07,p=0.38ANOVA DOSIS-VALORES TOTALES, F(5,41)=7.54,PC 0.0001Test de Duncan,tratados—control,’p.c 0.05

225

FIG. V—5—1EXPLORACION

70

60

Eo4

zo-

50

40

30

20

vi

o

FIG. V-5—270

60

soE

o4

1•-E

o-

40

30

20

10

o

HG. V—5—370

60

E

4

E

50

40

30

20

‘lO

o

EXPLORACION

EXPLORACION

0 CONTPOL-CONT—+—— THC 0,1-CONIl

—U— COFjTRO~~-ANFO— THC O,l-ANF 4

—o— CONTRQL-CONT—4--— THC &,A-CONTR

—O—— CONTROL-ANE 4—O-— THC 6.4-ANT 4

jA- ¿:1

o 20 40 60 80

TIEMPO

0 20 40 60 80

TIEMPO

0 20 40 60 80

TIEMPO

226

TABLA V—5-IL

DOSIS mg/kgTHC/ANFETAM.

(N)

ACTIVIDAD MOTORA EN CADA PERIODO DE TIEMPO Y TOTALES.MEDIAS ±ERROR ESTÁNDAR DE LA MEDIA.

Ti T2 13 T4 TOTALES

VEHíCULO—VEHíCULO.

(7)

115.85±19.85

55.42±16.93

41.14±8.98

15.85±7.53

228.29±33.02

0.1 THC—VEHÍCULO.

(8)

144.87±8.90

43.0±6.81

46.25±13.46

23.12±8.3

257.5±30.43

6.4 THC—VEHíCULO.

(8)

120.87±17.77

16.75±9.91

18.28±10.69

13.79±10.11

169.63±55.87

VEHÍCULO—4 ANFETAMINA

(8)

149.87±12.28

*85.12±14.81

fl37.75±20.43

fl28.75±21.14

‘500.6±52.07

0.1 THC—4 ANFETAMINA

(8)

154.37±12.47

*87.87±19.14

*11087±24.42

97.24±16.20

450.38±64.09

6.4 THC—4 AN?FETAMÍNA

(8)

fl97.5±18.10

93~5±24.0

*89.62±17.95

76.62±19.20

*457.25±66.25

RESULTADOS.

ANOVA DOSIS ANFETAMINA, F(23,162)=91.01,PC 0.00001ANOVA TIEMPO, F(23,162)=35.45,p< 0.00001ANOVA DOSISTHC, F(23,162)=0.61,p=0.545INTERACCION THC-ANFETAMINA, F(23,162)=1.42,p=O.%$37IN’rERACCION THC—TIEMPO. F(23,162)=1.35,p=O.Z376INTERACCION ANFETAMÍNA—TIEMPO, F(23,162)=2.18,p=O.09T7INTERACCION ANFETAMiNA-THC-TIEMPO, F(23,162)=1.24,p=O.29ANOVA DOSIS-VALORESTOTALES, F(5,41)=7.83,p.c 0.0001Test de Duncan, tratados—control, * p.c 0.05

227

ACTIVIDAD MOTORAFíO. V—5—4

zoCi

zno-

200

100

O

TIEMPO

FÍO. V.—5—5200

Eou.4

z=a.

100

O

ACTIVIDAD MOTORA

TIEMPO

FíO. V—5-6

200

Eo

E

a.

100

o

ACTIVIDAD MOTORA

CONTROL

1KG CA

1KG 6.1—U-

0 20 40 60 80

•—W.. CONTHOL-CCNT—t. THC O, l-CONTfl

—U-— CONTROL-ANF 1—.0-— TIff 0,1-ANT 4

o 20 40 60 80

—e—— CCNTqCL-CCNT—~.- THC 6,4-CONTF

—O CONTROL-ANF 4

—0---. INC 6,4.ANF 4

0 20 40 60 80

TIEMPO

228

TABLA V—5—IIL

DOSIS mg/kgTI{C/ANFETAM.

ACTIVIDAD ESTEREOTIPADAEN CADA PERIODODE TIEMPO YTOTALES. MEDIAS ±ERRORESTANDAR DE LA MEDIA.

Ti T2 ‘13 T4 TOTALES

VEHíCULO—VEHÍCULO.

(7)

2.42±1.84

0.28±0.18

0.85±0.40

±±0

3.57±2.03

0.1 THC-.VEHICULO.

(8)

2.49±1.32

0.37±0.18

0.25±0.16

0.62±0.41

3.75±1.72

6.4 THC—VEHÍCULO.

(8)

±±0

±±0

±±0

0.25±0.25

0.25±0.25

VEHíCULO—4 ANFETAMINA

(8)

1.75±1.37

0.25±0.16

1.5±0.7

0.62±0.32

4.12±2.09

0.1 THC—4 ANFETAMINA

(8)

2.25±0.81

0.5±0.37

±±0

3.15±0.63

5.87±1.3

6.4 THC—4 ANFETAMINA

(8)

±±0

*44.87±15.18

*107.75±23.31

95±31.14

*241.13±44.37

RESULTADOS.

ANOVA DOSISTHC, F(23,162)=29.08,p.c 0.00001ANOVA DOSISANFETAMINA, F(23,162)=30.68,p.c 0.00001ANOVA TIEMPO, F(23,162)=4.4,P.c 0.01INTERACCION THC—ANFETAMINA, F(23j62)=30.81,p.cO.OOOOlIW~ERACCÍON THC—TIEMPO, F(23,162)=5.25,p.cO.OOOOlINTERACCION ANFETAMINA—TIEMPO, F(23,162)=5.08,p.c 0.005INTERACCION THC-ANFETAMiNA-TIEMPO, F(23,162)=4.86,p.cO.OOOOlANOVA DOSIS—VALORESTOTALES, F(5,41)=29.05,p.c 0.0001Test de Duncan,tratados—control,* p.c 0.05

229

ESTEREOTIPIASHG. V—5-7

3

2

o

ESTEREOTIPIAS3

EoCi.4

za.

2

O

TIEMPO

F~. V-5--9

120

100

EoCi.4

zo-

80

60

40

20

o

ESTEREOTIPIAS

TIEMPO

230

2oCi.4

zo-

:3- -

0 20 40 60 80

TIEMPO

FIG. V—5—8

GC~

(<y $7¿o-4¿4-a--o-

0 20 40 60 80

--4-

-4--o- TH ¿Á->’JF 4

0 20 40 60 80

TABLA V—5-IV.

DOSISmg/kgTHC/ANFETAM.

(N)

NO ACTIVIDAD (EN SEGUNDOS)EN CADA PERIODODE TIEMPO YTOTALES. MEDIAS ±ERRORESTÁNDAR DE LA MEDIA.

TI T2 11 T4 TOTALES

VEHÍCULO—VEHíCULO.

(7)

71.42±23.90

136±30.98

150.14±19.24

205.71j14.29

563.29±58.49

0.1 THC—VEHÍCULO.

(8)

66.37±20.27

134±12.84

139±24.89

175.12±23.20

514.5±37.17

6.4 THC—VEHíCULO.

(8)

78.75±12.15

192±21.63

199.87±19.87

214.25±17.21

684.87±55.08

VEHÍCULO—4 ANFETAMINA

(8)

51.87±7.87

106.87±23.92

•57.12±18.95

*7487±18.22

*29072±57.51

0.1 THC— -4 ANFETAMINA

(8)

53.5±12.02

110.37±23.02

101±25.05

*8862±15.68

*3535±67.46

6.4 mC—4 ANFETAMINA

(8)

43.62±7.72

82.5±24.11

*4975±21.68

*6625±21.54

*24213±44.37

RESULTADOS.

ANOVA DOSIS ANFETAMINA, F(23,162)=80.33,p<0.0000lANOVA TIEMPO, F(23,162)=17.95,p< 0.00001INTERACCÍON ANFETAMINA—TÍEMPO, F(23,162)r6.88,p< 0.0005INTERACCION THC-ANFETAMINA, P(23,162)=6.09,p.c 0.005ANOVA DOSIS THC, F(23,162)=0.59,p=O.556INTERACCION THC-TIEMPO, F(23,162)=0.27,p=0.95INTERACCION THC-ANFETAMII4A-TIEMPO, F(23,162)=0.59,p=O.739ANOVA DOSIS—VALORESTOTALES, F(5,41)=10.57,p.c 0.00001Test de Duncan,tratados—control,* p< 0.05

231

SG. V—5—lO INACTIVIDAD200

EoCi.4

E

o-

100

o

TIEMPO

FIG. v-5—ii

300

zoE-,.4

zo-

200

100

o

INACTIVIDAD

TIEMPO

HG. V-5—12

zoCi.4oEoo-

300

200

100

o

INACTIVIDAD

TIEMPO

-o-

-a-

0 20 40 60 30

—o—-. G0~c:GLcoM~Qv

7<---

—O~—— 7-+2 -:-. :.‘djF 4

0 20 40 60 50

—.~.-.— CONZ~ t.cGr4Tp:L

—O-— CY4Tkt.4’-E 4

0 20 40 60 80

232

FIG. V—5—13

ACTIVIDAD EXPLORATORIATOTAL EN LA PRIMERA HORA

PPETRAIAP1IEN FO

U ‘EH~ ½

El -- -

A NF ETA MI N A (DOSIS mg/kg)

FIG. V—5—14

ACTIV DAD MOTORA TOTALEN LA PRIMERA HORA

PRET RA tA rIlEN 70

• YEHLSLLI

U TFú O

o 7K

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

200

ci

1 bd

E

.4=E=a.

1 50 H

1 00 -

50 -

ae

0-0 4

600

500

2e

.4

E=a-

400

300

200

1 00

o0 4

233

FIG. V—5—15TOTALESESTERE OT 1 PI A 5

EN LA PRIMERA

o

A NF ETA MI N A

HORA

PP FTP ATAN lENTO

u->O ¼ A

4

(DOSIS mg/kg)

HG. V—5—16INACTIVIDAD TOTALEN LA PRIMERA HORA

PRE TRATAMIENTO• Eh

O-

ANFETAMINA (DOSIS

300

1z2u.4

1—E=

200 -

100 H

o

800

600

400

200

o

o.4ea1—.4zELAJoo-rw1-

0 4mg/kg)

234

2.2.- ESTUDIO NEUROQUIMICO.

2.2.1.— Contenidos de DA, DOPAC y relación DOPAC/DA en el sistema

estriado.

Los resultadossehallan recogidosen la tabla V—5--V.

Se aplicó un análisis de la varianza para estudiar el efecto de los tratamientos

respectoa la variables DA, DOPAC y relación DOPAC/DA.

No encontramosun efecto significativo del THC, F(2/39)=0.13,p=O.87, ni de la

d—anfetamina,F(1/39)=1.44, p=O.24, y tampoco existe interacción d—anfetamina—THC,

F(2/39)= 0.11, p=O.899respectode la variableDA.

Existe un efecto significativo de la d—anfetaminarespectoa la variable DOPAC,

F(1/39)=13.43,p.c 0.0005. En cambio no encontramosefecto del THC, F(2/39)=O.43,

p=0.6552ni interacciónd—anfetamina—THC,F( F(2/39)=0.22,p=O.806respectoa la misma

variable.

Existe un efecto significativo de la d—anfetaminarespectoa la variable DOPAC/DA,

F,(1¡39)z27,9,p.c 0.00001. Por contra, no observamosefecto del THC, F(2/39)=0.30,

p=O.74, ni interacción d—anfetamina--THC,F(2/39)=0.13, p=0.87 respectoa la misma

variable.

235

Posteriormenteaplicamosel test de Duncan para comparargrupos específicosentre

sí (tratados—control),los resultadosse muestrancon un asterisco(*) en la tabla V—5—V, y

con letras en las fig. V—5—17 a V—5—19 (para una p.cO.05).

2.2.2.— Contenidos de 5—HT, ácido 5—Hidroxiindolacético (5—HIAA) y relación

5—HIAA/5—HT en el sistemaestriado.

Les resultadosse hallanresumidosen la tablaV—5—VI.

Se aplicó un análisis de la varianzapara estudiar el efecto de los tratamientos

respectoa la variables5—HT, 5—HIAA y relación5—HLA.A/5—HT.

Encontramosun efecto significativo de la d—anfetamina,F(1/39)z7.32, p.c 0.05

respectode la variable 5—HT. En cambio no encontramosefecto del TF{C, F(2/39)=O.47,

p=0.6293 ni interacciónd—anfetamina—THC,F(2/39)=0.12,p=0.88 respectoa la misma

variable.

No encontramosefecto del THC, F(2/39)=0.06,p=O.94,ni de la d—anfetamina,

F(1/39)=0.02,p=O.9O, ni tampoco interacciónd—anfetamina—THC,F(2/39)z0.56,p=O.57,

respectoa la variable5—HIAA.

Tampocoobservamosefecto del THC, F(2/39)=0.05,p=O.9548,ni de la

236

d—anfetamina,F(1/39)=:O.60,p=O.44, ni de la interacciónd—anfetamina—THC,F(2/39)=O.44,

p=0.64 respectoa la relación5—I-HAA./5—HT. (ver tabla V—5—VI, fig. V—5--20 a V—5—22).

Posteriormenteaplicamosel test de Duncan paracomparargrupos específicosentre

sí (tratados—control),los resultadosse muestrancon un asterisco(*) en la tabla V—5--VI y

con letras en las fig. V—5--20 a V—5—22 (paraunap.O.OS).

2-2.3.— Contenidosde DA, DOPAC y relación DOPAC/DA en el sistema llmnhico

anterior.

Los resultadosse hallanrecogidosen la tabla V—5—VII.

Se aplicó un análisis dc la varianza para estudiar el efecto de los tratamientos

respectoa la variablesDA, DOPAC y relaciónDOPAC/DA en el sistemalímbico anterior.

(ver tabla V—5—VII, fig. V—5—23a V—5—25).

No encontramosun efecto significativo del THC respecto a la variable DA,

F(2/39)=O.72,p=O.49; tampocorespectoa la variable DOPAC, F(2/39)=O.98,p=O.38, ni

respectoal cocienteDOPAC/DA, F(2/39)= 1.47, prO.2434.

Si que encontramosun efecto significativo de la d—anfetaminatanto en lo que

respectaa la DA (F(1/39)=4.22,p.c 0.05)comoal DOPAC (F(1139)=5.32, p.c 0.055), como

al cocienteDOPAC/DA (F(i/39)z15.53,p.c 0.0005).

237

No existeninteraccionessignificativasd—anfetamina—THCrespectoa ningunode los

tres parámetros,DA, DOPAC y DOPAC/DA ( F(2/39)=O.79,p=O.46;F(2/39)=O.15,pzO.85;

F(2/39)=i.61,p=O.2135respectivamente).

Posteriormenteaplicamosel testde Duncanpatacomparargruposespecíficosentre

si (tratados—control);los resultadosseexpresancon un asterisco(*) en la tabla V—5—VII y

con letrasen la figura V—5—23 a Y—5--25 (parauna p.c 0.05).

2.2.4.— Contenidos de 5—HT, ácido 5—Hidroxlindolacético (5—HIAA) y relación

5—HIAAJ5—HT en el sistemalímbico anterior.

Los resultadosse hallan resumidosen la tablaV—5—VIII.

Se aplicó un análisis de la varianza para estudiar cl efecto de los distintos

tratamientosrespectoa la variables$-HT, 5—HIAAy relación5—HIAAI5—HT en el sistema

límbico anterior (ver tabla V—5—VIII, fig. V—5—26a V—5—28).

No encontramosun efectosignificativo de la d—anfetamina,F(1/39)=1.22,p=O.2765,

ni del TI-IC, F(2/39)=O.86, p=O.43, ni interacción d—anfetamina--THC, F(2/39)=0.42,

p=0.66i0 respectoa la variable 5—I-IT.

238

No encontramosefecto del THC, F(2/39)=O.95,pt0.3967,ni de la d—anfetamina,

F(1/39)=O.53,p=O.47, ni tampoco interacciónd—anfetamina—THC,F(2/39)=O.88,p=O.42,

respectoa la variable5—HIAA.

Tampocoobservamosefectodel THC, F(2/39)=1.95,p=O.15,ni de la

d—anfetamina,F(1/39»zO.OO, ps0.97, ni interacción d—anfetamina—THC, F(2/39)sO.044,

ps0.9577respectoa la relación 5—HIAA¡5--HT. (ver tabla V—5—VIII, fig. V—5—26 a

V—5—28).

Posteriormenteaplicamosel testde Duncanparacomparargruposespecíficosentre

si (tratados—control);los resultadosse expresancon un asterisco(*) en la tablaV—5—VIII y

con letrasen la figura V—5—26 a V—5—28(parauna p.c 0.05).

239

TABLA V—5—V.

DOSIS mg/kgTHC/ANFETAMINA

(N)

CONTENIDOS EN DA, DOPAC (ng/mg) Y RELACIONDOPAC/DA EN ESTRIADO. MEDIAS + ERRORESTANDAR DE LA MEDIA.

DOPAC DA DOPAC/DA

VEHICULOVEHíCULO

(7)

1.01±0.15

13.19±1.97

0.08±0.01

0.1 THCVEHíCULO

(8)

0.95±0.10

12.95±1.61

0.08±0.008

6.4 THCVEHíCULO

(8)

0.87±0.09

11.88±1.08

0.07±0.007

VEHíCULO4 ANFETAMINA

(8)

0.64±0.07

*1399±1.74

*005±0.005

0.1 THC4 ANFETAMINA

(8)

0.68±0.12

*1368±1.39

*004±0.007

6.4 THC4 ANFETAMINA

(8)

0.62±0.07

*14.19+2.19

*0.05±0.006

RESULTADOS

ANOVA DA—THC: F(2/39)=0.13,p=O.87DA—ANF: F(1/39)=1.44,p=O.24DA—THC/A: F(2/39)=0.11,p=O.89¶J

ANOVA DOPAC—THC: F(2/39)=0.43,p=O.6552DOPAC—ANF: F(1/39)=13.43,p.c 0.0005DOPAC—THC/A: F(2/39)=0.22,prO.8O6

ANOVA DOPAC/DA—THC: F(2/39)=0.30,p=O.74DOPAC/DA—ANF: F(1/39)=27.9,P.c 0.00001DOPAC/DA—THC/A: F(2/39)=0.13,p=O.87

Test de Duncan,tratados—control,* pc 0.05.

240

HG. V—5—1720

aeo.

4-,

4o

10-

0-’

CONTENIDOS DE DOPAMINAEN CUERPO ESTRIADO

T

ANFETAMINA

FIO. V—5--18

T~I

CONTENIDOS DE DOPACEN CUERPO ESTRIADO

PRETRATAMIENTO

•U n-sco,i

o TIlO 6.4

ANFETAMINA <DOSIS mg/kq)

FIO. V—5—19 RELACION DOPAC/DAEN CUERPO ESTRIADO

ANFETAMINA (DOSIS mglkg>

P f~ET AY A MIEN TO

U VEHíCULO

• -1-j.c 0,1

O TIlO 6,4

0 4

(DOSiS rnglkg)

1 ,2

‘-4

o.eo.a

.4-’

u4a.o

0,9

0,6

0,3

0,00 4

0,10

0,08

4o.4,u4a.oo

0,06

0,04

PR ETRATAMIE N Y O

• VEHíCULO

u TIff Oj

O nC 6.4

0,02

0,000 4

241

TABLA V—5-VI.

DOSIS mg/kgTHC/ANFETAMINA

(N)

CONTENIDOS EN 5—HT, 5—HIAA (ng/mg) Y RELACION5-IIIAA/5--HT EN ESTRIADO. MEDIAS ±ERRORESTANDAR DE LA MEDIA.

5—HT 5—HIAA 5-HIAA/5-HT

VEHíCULOVEHíCULO

(7)

1.04±0.20

1.90+0.15

2.11±0.29

0.1 THCVEHíCULO

(8)

1.16+0.16

2.05±0.11

1.97±0.33

6.4 THCVEHICULO

(8)

1.08+0.19

1.94±0.15

2.11±0.27

VEHíCULO4 ANFETAMINA

(8)

1.19±0.20

2.28±0.14

2.16±0.23

0.1 TFIC4 ANFETAMINA

(8)

1.18+0.15

2.32±0.13

2.31±0.22

6.4 THC4 ANFETAMINA

(8)

1.12±0.12

2.19±0.14

2.11+0.23

RESULTADOS

ANOVA 5—HT—THC: F(2/39)=0.47,pO.62935—HT--ANF: F(1/39)=7.32,p.c 0.055—HT—THC¡A: F(2/39)=0.12,prO.85

ANOVA 5—HIAA—THC: F(2/39)=0.43,p=O.65525—HIAA—ANF: F(1/39)=13.43,pc 0.00055—HIAA—THC/A: F(2/39)=0.22,p=0.806

ANOVA 5—HIAA¡5—HT—TI-{C:F(2/39)=O.30,pz0.745—HIAA/5—HT—ANF: F(1/39)=27.9,P.c 0.000015—HIAAI5—HT—THC/A: F(2/39)=0.13, p=0.87

Test de Duncan, tratados—control,* pc 0.05.

242

FIO. v—5—20

1,6

eE

-.4o.

.4-,

4zIt,

0,8

0,4

0,0

CONTENIDOS DE SEROTONINAEN CUERPO ESTRIADO

PRETRATAMIENTO

• VE}4ICULO

• TI.c0.1

ti TIff 6.4

ANFETAMINA (DOSIS mglkg)

HG. V—5--21

3

2-.4o.E

-.4ea

.4-,

4zII,

3—

o

CONTENIDOS DE S-HIAAEN CUERPO ESTRIADO

1-.

r

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

Ff0. V.-5—22

3

21u,.4-41Li, 1—

o

RELACION S-HIAA/5-HTEN CUERPO ESTRIADO

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

243

0 4

1~PRU RATA lA LE NJO

UU TIC 0,1

O WC 6,4

o 4

Tji-

PRETR ATAM ¡E NTO

• VEHíCULO

u TiC 0.1

fl Tiff 6,4

4

TABLA V—5—VII.

DOSIS mg/kgTHC/ANFETAM.

(N)

CONTENiDOS EN DA, DOPAC (ng/mg) y RELACIONDOPAC/DA EN EL SISTEMA LIMBICO ANTERIOR.MEDIAS ±ERROR ESTÁNDAR DE LA MEDIA.

DOPAC DA DOPAC/DA

VEHICULOVEHICULO

(7)

0.45±0.08

4.10±0.55

0.12+0.02

0.1 THCVEHíCULO

(8)

0.44±0.05

4.79±0.45

0.10±0.01

6.4 THCVEHíCULO

(8)

0.39±0.08

5.62±0.94

*008±0.01

VEHíCULO4 ANFETAMINA

(8)

0.27±0.03

5.89±1.06

*0.05±0.006

0.1 THC4 ANFETAMINA

(8)

0.33+0.05

5.97+1.01

*0,06+0.01

6.4 THC4 ANFETAMINA

(8)

0.32±0.05

6.77±1.03

*0.05±0.006

RESULTADOS

ANOVA DA—THC: F(2/39)=O.72,pz0.49

DA—ANP: F(1/39)=4.22,p.c 0.05DA—THC/A: F(2/39)=0.15,p=O.46

ANOVA DOPAC—THC: F(2/39)=0.98,p=O.38DOPAC—ANF: F(1/39)=5.32,p.c 0.05DOPAC—THC/A: F(2/39)=0.15,p=O.85

ANOVA DOPAC/DA—THC: F(2/39)=1.47, p=O.2434DOPAC/DA—ANF: F(1/39)=15.83,P.c 0.0005DOPAC/DA—THC/A: F(2/39)=1.61,p=O.2l35

Test de Duncan, tratados—control,* p.c 0.05.

244

FIG. V—5-23 CONTENIDOS DE DOPAMINAEN AREA LIMBICA ANTERIOR

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

FIG. V—5-240,7

0,6

‘-4eEe

.4-,

u4o-oo

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

CONTENIDOS DE DOPAC ENAREA LIMBICA ANTERIOR

P~ETRATAMLENTO

• VEHíCULO

• Tiff 0,1

O TFlO 6,4

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

FIO. V-5--25RELACION DOPAC/DA ENAREA LIMBICA ANTERIOR

PREf RATAM LE N 10

• VEHíCULO

• Tif 0,1

O lElO 6,4

0 4

ANFETA$WjA (DOSIS mglkg)

6

6e.viEe

4,~~4o

4

PRFTRATAMLFNTO

• VEHíCULO

• Tiff 3.1

~ Tiff 6.4

2

o0 4

0 4

a

TbC

0,3 5 -

< 0,10-o -•4,u.4o-o~ 0,05-

0,00 -

ceTC

245

TABLA V—5—VHI.

DOSIS mg/kgTHC/ANFETAM

(N)

CONTENIDOS EN 5—HT, 5—HIAA (ng/mg) Y RELACION5-HIAA/5—HT EN EL SISTEMA LIMBICO ANTERIOR.MEDIAS ±ERROR ESTÁNDAR DE LA MEDIA

5-HT 5-HIAA SHIAAIS—HT

VEHíCULOVEHICULO

(7)

1.14+0.09

1.72±0.09

1.55±0.09

0.1 THCVEHICULO

(8)

1.33±0.12

1.87±0.12

1.45+0.10

6.4 THCVEHíCULO

(8)

1.31±0.10

1.69±0.04

1.34±0.12

VEHíCULO4 ANFETAMINA

- (8)

1.33±0.10

1.98±0.11

1.52+0.10

0.1 THC4 ANFETAMINA

(8)

1.37±0.11

1.89±0.14

1.41±0.09

6.4 THC4 ANFETAMINA

(8)

1.41+0.09

1.81±0.10

1.33+0.10

RESULTADOS

ANOVA 5—HT—THC: F(2/39)=0.86,p=O.43155—HT—ANF: F(1/39)=1.72, p=O.27655—HT—THC/A: F(2/39)=0.42,p=O.66lO

ANOVA 5—HIAA—THC: F(2/39)=0.95,p=0.39675—I-IIAA—ANF: F(1/39)=0.53,p=O475—HIAA—THC/A: F(2/39)=0.88,p=O.42

ANOVA 5—HIAA/5—HT—THC: F(2/39)=1.98,p=O.l55—HIAA/5—HT—ANF:F(1/39)=0.00,P= 0.975—HIAAI5—HT—THC/A: F(2/39)=0.04,p=0.9577

Test de Duncan, tratados—control,* pc 0.05.

246

HG. V—5—26CONTENIDOS DE SEROTONINAEN AREA UMBICA ANTERIOR

PRETRArAMIENTO

U VGIICUUO

• “Co.,

o rif 6,4

(DOSIS mg/kg>

FIO. V—5—27CONTENIDOS DE 5-HIAA ENAREA LIMBICA ANTERIOR

PR FR ATAMIE NT O

• WKICIAO

• rifo,,ti T}CEA

ANFETAMINA <DOSIS mgllcg)

FIG. V-5—28RELACION S-HIAA/S-HT ENAREA LCMBICA ANTERtOR

-r

0 4

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

247

2

viEvie

.4-’

1—2u,

o

ANFETAMINA

0 4

2,0- -r‘-4

eEo.a

.4-,

421,

LL

1 .0 -

0,0 - -Jo 4

2

1~

1’-2u,

42A,,

1’

PRETRAT AMIE NTO

U VEIOCIJLO

• WC 0.1

o fl-C6.4

o

3. DISCUSION

3.1.— Estudio del comportamiento.

Con el experimentodescrito en las páginasprecedentestratábamosde ver si el

tratamientocrónicocon dosis bajaso altas de THC alterabanla respuestaa la estimulación

anfetamínicaen el sentidode una potenciaciónde acuerdocon la hipótesisdel aumentodel

riesgo psicótico. En relación al modelo anfetamínico descrito examinábamosla posible

apariciónprecozde estereotipiasjunto o no, con una posible disminuciónde la actividad

motorayexploratoriaque indicaríaun estrechamientode los límites de toleranciaa la DA.

Los resultadosde los experimentosanterioresmostrabancomo 4 mg/kg de

d—anfetaminaproduce una activación importante de la actividad motora y exploratoria y

comienzana apareceralgunasestereotipias.Por consiguientecon objeto de ver hastaqué

punto un fármaco agudo o crónicoestimula la actividadmotora o la inhibe o estimulao

inhibe las estereotipiasinducidaspor la anfetamina, la dosis de 4mg/kg de anfetamina

resultala másidóneaparademostrardichosejemplos.En el presenteexperimentoseestudia

precisamentelos efectosdel tratamientocrónico con dosis bajas(0.lmg/kg) o dosis altas

(6.4mg/kg)de cannabisdurante14 díassobrela respuestaa 4mg de anfetamina.

En los resultadosreflejadosen las tablasy gráficasanteriorespodemosobsevarcomo

datos interesantesel hechode que los efectosestimuladoro depresorde las dosis bajaso

altas de THC respectivamente,en la situacióncrónica no son tan aparentes.De hecho

apenasexistediferenciasen el caso de las dosisbajasde THC en el tratamientode 14 días

248

al contrariode lo que sucedíacon el experimentomencionadoanteriormentecuandosedaba

durante7 días. En el caso de las dosisaltas (6.4mg/kg) el efectodepresor,aunquemenos

marcadoque en la situaciónaguda,sigue siendoaparente.

En lo que respectaal efecto del tratamientocrónico con THC sobre la respuestaa

4mg/kgde anfetaminaobservamosque al contrario de lo que sucedíaen la situaciónaguda

no se produceun aumentode la actividad motora inducida por la anfetamina en los

animales pretratadoscon 0.lmg/kg de THC. Mientras que en lo que se refiere a las

estereotipiasapenasaparecenestereotipiasen los animalestratadoscon el solventey en los

animalestratadoscon dosisbajasde THC.

En lo que respectaal tratamientocon 6.4mg/kgencontramosque siguehabiendouna

potenciaciónmarcadade las estereotipiasinducidaspor 4mg/kg de anfetaminaa la vez que

se sigue produciendouna disminución de la actividadexploratoriay motora inducida por

4mg/kgdeanfetamina.Estos resultadosde las dosisaltasde THC en el tratamientocrónico

estañande acuerdocon nuestrahipótesis,de la mismaforma que en el experimentoanterior

con tratamientoagudo, en el sentidode un estrechamientode los límites y en el sentidode

un aumentode las estereotipiasy una reducciónde la actividadmotoraexploratoria.

En conclusión, por consiguiente, los resultados observadoscon el tratamiento

crónico con dosis altas estaríande acuerdocon la hipótesis planteadade que el THC

producidaun estrechamientode los límites y que ¿sto podría estar relacionadocon un

posible efecto inductor, facilitador de psicosis para el cannabis (véase introducción y

discusióngeneral).

249

3.2— Estudio neuroquimico.

En el caso de la DA, seguramentepor las mismasrazonesque comentábamosen el

apartadoanterior en la situación aguda,no existen diferenciasen la DA estriatal. Sin

embargo,en la situacióncrónica si que apareceun efecto significativo de la anfetamina

aumentandoel contenidode DA en el SL y produciendouna disminucióndel metabolito

DOPACde la DA y una disminucióndel cocienteDOPAC/DA. Estos cambiosseproducen

tanto a nivel de] CE (con excepcióndel contenidode DA) como en el SU y se trata de

diferencias observablestanto en el grupo control como en los animalespretratadoscon

THC.

La disminución del DOPAC y DOPAC/DA en el SL y en el CE sugiere un

enlentecimientodel tumover de la DA que estaría de acuerdo con unas cifras no

modificadas(CE) o aumentadas(SL) de DA. Sin embargoserianecesarioconocerlas cifras

de HVA (metabolitode procedenciafundamentalmenteextraneuronal)parapoderinterpretar

correctamentelos resultadosya que la d—anfetaminaproduceun desplazamientode la DA

hacia el espaciosináptico que haría predecir una disminución del DOPAC junto con un

aumentodel H’VA.

En lo que serefiere a la 5—Hl encontramoun aumentotanto en el sistemaestriatal

como en le límbico, que sólo essignificativo en el casodel cuerpoestriadoen los animales

tratadoscon 4 mg/kgde d—anfetamina.Ello unido a quelos nivelesdel metabolitoprincipal

(5—HIAA) no estándisminuidos(lo que indicadaun enlentecimientodel tumover) sino si

250

acaso aumentados(aunque no de forma significativa) podria sugerir un aumento de

respuestaserotoninérgicaen respuestaa la d—anfetamina.Sin embargoel cociente

5—HIAAIS—HT expresiónde dicho turnoverno seencuentramodificado.Las diferenciascon

relacióna la situaciónagudapodria explicarsepor el efecto que la manipulaciónclínica de

los animalespuedatenersobreel estatusneuroquimico.

A pesarde las diferenciasobservadasen algunosde los parámetrosneuroquimicos

estudiadosrelativos a la DA y la 5—HT, de la observaciónde los resultadosse puede

deducir que no existe un efecto claro del tratamientodel THC en el sentido de una

potenciacióno inhibición del efectode 4mg/kg de anfetaminasobrelas aminascerebrales.

Uno de los problemas que nos encontramosen el experimento que estamos

analizando se refiere al hecho de que al tratarsede un tratamientocrónico en el cual la

última dosis se da en el mismo día del experimentomedia hora antesde los estudios del

comportamientolos resultadosque obtenemosse debena una superposiciónde los efectos

crónicosdel cannabiscon (pretratamientodurante14 días)con el efectoagudo.

Por ello se planteó la necesidadde estudiarel efecto del tratamientocrónico del

THC sobrela curvadosisrespuestaa la d—anfetamina24 horasdepuésde la última dosisde

THC paraobviar el solapamientodel efecto agudo(véaseapartadoV—6 a continuación).

251

V—6.— EFECTOS DEL ó—9-THC CRONICO, TRAS SU SUSPENSiON,

SOBRE LA CURVA ANFETAMINICA (CONDUCTA, DA Y DOPAC}>.

252

1.— MATERIAL Y METODOS.

1.1.— Animales,drogasy pauta de tratamiento.

En el experimentoanteriorvimos como los efecto más clarosseproducíancon dosis

altas de THC (6.4 mg/kg). Sin embargolos resultadosrefleajabanla superposiciónde los

efctos crónicos del THC (diario durante14 dias) con los efectosagudos(última dosis 30

minutosantesdel estudiodel comportamientocon respectoa la d—anfetamina)por lo que se

planteael presenteexperimentoutilizando la dosis de THC con efectosmás claros (6.4

mg/kg)y hacindoel estudioanfetamínico24 horasdespuésde la última dosisde THC.

En estetrabajo hemosutilizado 60 rataswistar machos(PANLAB) de 200—225 grs

en el momento del estudio. Duranteun periodo previo de al menos 15 dias, las ratas

permanecieronenjauladaspor parejascon libre accesoa la comida y al agua, en una

habitacióncon un ciclo de luz invertido (luz de 20 a 8h). Las pruebasse realizarondurante

la fasede oscuridad(activa)del ciclo. Parala preparacióny administracióndel ó—9—THC se

siguió la misma metodologíadescritaen el apartadoV—2 (pág. 134). La d—anfetaminase

obtuvo de Sigma Chemical. Los animales controlesrecibieron el mismo volumen con el

vehículo solvente empleadoen las drogas.

Los tratamientos fueron randomizadosy el observador ignoraba el tratamiento

recibido porcadarata. En total sehicieron dos grandesgrupos:el grupocontrol y el grupo

tratadoscon dosis altas de THC (6.4 mg/kg). Dentro de cada grupo los animales se

subdividieronencinco subgrupossegúnrecibieranlas distintasdosisde d—anfetamina(0, 1,

253

2, 4 ó 8 mg/kg) con objeto de obteneruna curva dosis respuestaa la d—anfetaminapara

cadagrupo. Tanto las drogascomo los vehículossolventesfueron administradopor vía i.p.

Todos

consecutivos,

grupo control

los animales recibieron diariamente cada 24 hora durante 14 dias

unadosisLp. de vehículosolventeo 6.4 mg/kg de b—9—THC segúnfuesedel

o experimental.

El dia de la experimentación,24 horas despuésde la última dosis de b—9—THC o

solvente, inyectamos a cada rata la dosis correspondientede d—anfetamina (vehículo

solvente, 1, 2, 4 ó 8 mg/kg) segúnel subgrupoquese trataray cadaanimal era colocado

inmediatamenteen el campo abiertodescritoen los experimentosanteriores conservando

las mismascondicionesambientales.

1.2.— Estudiodel comportamiento.

Los principales parámetros (actividad exploratoria, actividad motora, actividad

estereotipaday no actividad) y la metodologíaseguidaparael estudiohan sido descritos

anteriormente(apartadoV—2, páginas79 y 80).

254

1.3.— Estudioneuroquimico.

Mediante el sistema HPLC (CromatografíaLíquida de Alta Presión)con detector

electroquímico, se determinaronlas concentracionesde DA y su metabolito DOPAC en el

CE y en el SLa de los cerebros de las ratas cuyo comportamiento habíamos estudiado

previamente.

1.3.1.— Obtenciónde las muestras.

Los animalesfueron sacrificadospor decapitación80 minutos despuésde serles

administradala droga correspondientey sus cerebrosse congelabaninmediatamentea ~70Q

para su posteriorestudiobioquímico.

1.3.2.— Determinación de DA y DOPAC mediante HPLC.

Se empleronel material y métodosdescritospreviamente(páginas175—178).

255

2.— RESULTADOS.

2.1.— ESTUDIO DEL COMPORTAMIENTO.

2.1.1.— Actividad exploratoria.

Los resultados,recogidosen la tabla V—6—I, indican un claro efecto dependientede

la dosisde d—anfetamina,F(39/t98)=5.98,p.c 0.0001de forma que la actividadexploratoria

organizadaaumentacon las dosisde d—anfetamina,alcanzandoel máximo con la dosisde 4

mg/kg (ver tabla V—6--I, figuras V—6—1 a V—6—5).

Tambiénobservamosun claro efecto dependientedel tiempo F(39/198)=13.36,

p.c 0.00001.

En cambiono observamosun efectosignificativo del &-9—THC, F(39/198)=t.30,

p= 0.2558.

No observamosinteracción~—9—THC—tiempo,F(39/198)=0.43,p=O.’7286.

No existe interacciónd—anfetamina—tiempo,F(39/198)=0.35,p=O.99’7O.

No existe interaccióndosis6—9—THC—d—anfetamina,F(39/198)=1.24,p=O.2968.

256

Por último, tampoco observamos interacción d—anfetamina—6—9—THC—tiempo,

F(39/198)=0.14,p=O.9998.

Si existe un efecto dependientede la dosis respectoa los valores totales de la

actividadexploratoriaF(9/50)=2.15,p.c 0.05 (ver tabla V—6—I y fig. V—6—21).

Posteriormenteaplicamosel test de Duncanparacomparargruposespecíficosentre

si (tratados—control),los resultadosse muestrancon un asterisco(*) en la tabla V—6—I, y

con letras en fig. V—6—21 (parauna p.c 0.05).

2.1.2.— Actividad motora (Actividad exploratoria + locomoción)

Los resultados,resumidosen la tablaV—6—II, indicanun claro efectodependientede

la dosis de d—anfetamina,F(39/198)=10.92,p.c 0.00001 de forma que la actividadmotora

aumentacon las dosis de d—anfetamina,alcanzandoel máximocon la dosis de 4 mg/kg(ver

tabla V—6—II, figuras V—6—6 a V—6—10).

Tambiénobservamosun claro efectodependientedel tiempo F(39/198)=11.91,

p.c 0.00001.

En cambio el efecto del 8—9—THC no llega a alcanzarsignificatividad estadística,

F(39/198)=2.91, pz 0.089.

257

No observamosinteracción6—9—THC—tiempo, F(39/198)=0.61,p= 0.6087.

No existeinteracciónd—anfetamina—tiempo,F(39/198)=l.50,p=0.1380.

No existe interaccióndosisó—9—THC—d--anfetamina,F(39/198)=0.98,p=O.418l.

Por último, tampoco observamos interacción d—anfetamina—b—9—THC—tiempo,

F(39/198)=0.78,p=O.6737.

Si observamosun efecto dependientede la dosisrespectoa los valorestotales de

actividadmotoraF(9/50)=3.76,p.c 0.005 (ver tabla V—6—II y fig. V—6—22).

Posteriormenteaplicamosel test de Duncanparacomparargruposespecíficosentre

si (tratados—control),los resultadosse muestrancon un asterisco(*) en la tabla V—6—II, y

con letrasen la fig. V—6—22 (parauna p.c 0.05).

2.1.3.— Actividad estereotipada.

Los resultados,resumidosen la tabla V—6—Ill, indican un claro efectodependiente

de la dosis de d—anfetamina,F(39/198)=157.69,pc 0.00001 de forma que la actividad

estereotipadaaumentacon las dosisde d—anfetamina,alcanzandoel máximocon la dosisde

8 mg/kg (ver tablaV—6—llI, figuras V—6—11 a V—6—15).

258

Tambiénobservamosun claro efectodependientedel tiempo F(39/198)=28.58,

p.c 0.00001.

Existe interaccióndosisó—9—THC—d—anfetamina,F(39/198)=2.95,p.c 0.05.

Observamosinteracciónd—anfetamina—tiempo,F(39/198)=22.62,p.c 0.0001.

En cambiono observamosun efectodependientedel b—9—THC, F(39/198)=0.13,

p= 0.7144.

No observamosinteracciónó—9--THC—tiempo,F(39/198)=0.48,p= 0.69.

Por último, tampoco observamos interacción d—anfetamina--b—9—THC—tiempo,

F(39/198)=0.64,p=0.8O19.

Si observamosun efecto dependientede la dosis respectoa los valores totales de

actividadestereotipada,F(9/50)=42.75,p.c 0.0001 (ver tabla V—6—1II y fig V—6—23).

Posteriormenteaplicamosel test de Duncanparacomparargruposespecíficosentre

si (tratados—control),los resultadossemuestrancon un asterisco(*) en la tabla V—6—III, y

con letrasen hg. V—6—23 (parauna p.c 0.05).

259

2.1.4.— No actividad(ensegundos)

Los resultados,recogidosen la tabla V—6—IV, indicanun claroefectodependientede

la dosis de d—anfetamina,F(39/198)=34.82,p.c 0.00001 de forma que la no actividad

disminuyecon las dosis de d—anfetamina,alcanzandoel mínimo con dosisde 8 mg/kg (ver

tabla V—6—IV, figuras V—6—16 a V—6~-20).

Tambiénobservamosun claro efectodependientedcl tiempo F(39/198)=6.78,

p.c 0.00001.

Existe interacciónentrelas dosis ~—9—THC—d—anfetamina,F(39/198)=3.28,p.c 0.05.

Observamosinteracciónd—anfetamina—tiempo,F(39/198)=3.68,p.c 0.0001.

En cambiono observamosun efectodependientedel &-9—THC, F(39/198)=3.19,

p= 0.0758.

No observamosinteracción6—9—THC—tiempo, F(39/198)=0.61,p= 0.6115.

Por último, tampoco observamos interacción d—anfetamina—6—9—THC—tiempo,

F(39/198)=0.45,p=0.9399.

Si observamosun efectodependientede la dosisrespectoa los valorestotalesde no

actividad,F(9/50)=10.26,p.c 0.0001 (ver tabla V—6—IV y figura V—6—24).

260

Posteriormenteaplicamosel test de Duncanparacomparargrupos específicosentre

si (tratados—control),los resultadossemuestrancon un asterisco(*) en la tabla V—6—IV, y

con letras en la figura V—6—24 (parauna p.c 0.05).

261

TABLA V—6—L

OSIS mg/kgIIC/ANFETAM.

<N)

CTIVIDAD EXPLORATORIA EN CADA PERIODO DE TIEMPO YOTALES. MEDIAS ±ERROR ESTÁNDAR DE LA MEDIA.

Ti 72 213 T4 TOTALES

HICULO—HICtILO.(6)

60.66±5.10

16±4.9

10.33±3.17

12.83±5.34

99.83±10.78

EHICULO—1 ANFETAMINA

(6)

61.66±6.56

7.16±3.11

20±6.11

23.15±11.67

112.0±18.48

HICULO—ANFETAMÍNA(6)

49.5±10.83

32.5±12.53

33.66±11.33

28.16±7.13

143.83±37.38

HICULO—ANFETAMINA(6)

47.33±11.07

31.16±11.01

48.513.06

35.33±10.85

162.33±41.38

HICULO—ANFETAMINA(6)

40±7.18

11±3.9

9.54.89

1.83±1.83

62.33±9.59

.4 THC—HICULO(6)

46±7.66

11.66±5.78

7.5±3.93

5.33±2.94

70.5±10.88

.4 THC—1 ANFETAMINA

(6)

45.17±3.46

26.16±4.96

21.83±4.96

13.66±4.16

106.83±12.9

.4 THC—ANFETAMINA(6)

57.83±13.67

43.66±10.28

39.5±15.36

34.33±13.87

*17533±47.51

.4 THC—ANFETAMINA(6)

87.16±11.12

41.66±12.28

40.16±17.16

35.5±0.34

*2040±42.2

.4 THC—ANFETAMÍNA(6)

57.5±10.39

53.83±18.93

37.5±19.62

19.33±14.75

168.16±53.15

RESULTADOS.

ANOVA DOSIS ANFETAMINA, F(39,198)=5.98,pcO.OOOlANOVA TIEMPO, F(39,198)=13.36,pc 0.00001ANOVA DOSISThC, F(39,198)=1.30,pzO.2558INTERACCION THC—TÍEMPO, F(39,198)=0.43,p=O.7286INTERACCION ANFETAMINA—TIEMPO, F(39,198)=0.35,p~0.977OINTERACCION ANFETAMINA—THC, F(39,198)=1.24,p=O.2968INTERACCÍON THC-ANFETAMINA-TIEMPO, F(39,198)=0.14,p=O.9998ANOVA DOSIS-VALORESTOTALES, F(9,50)=2.15,pc 0.05Test de Duncan, tratados—control,• pc 0.05

263

FíO. V—6-iEXPLORACION

-a- r~r~

‘t THC 64CGNTROL.

FíO. V—6-2 EXPLORACION

EXPLORACION

—e— ~an~ CaCR~.MF 1

—‘—U— rHc 6,4.MF í

-a-- ca«~W~.

—9—— CORQL..AflF 2

—~U—— rHc 6$-ANF 2

TIEMPO

264

70

60

50zOo4n2no-

40

30

20

‘o

o0 20 40 60 80

TIEMPO

70

60

50zOo4D1-zo.

40

30

20

10

o

FíO. V-6—370

60

0 20 40 60 80

TIEMPO

50

40

zOo4D1-.zo. 30

20

100 20 40 60 80

HG. V~-6--4EXPLORACION

0 20 40 60 80

TIEMPO

FÍO. V-6--5EXPLORACION

70

60

50

40

30

20

zoe-,‘WC

1—2Do-

10

o0 20 40 60 80

TI EMPO

80

602oo41-2no-

40

20

0 COST~L.CCNT~.

~t Ca4rROLANF 4

—u--- rHcs4,ANF4

o

-e— ~n

—6—— CCNflOL.AJ4F 8

—u—-. rHcs,.ANFS

265

TABLA V—6—II.

0515 mg/kgHC/ANFETAM.

aY)

CTIVIDAD MOTORA EN CADA PERIODODE TIEMPO Y TOTALES.EDIÁS±ERRORESTÁNDAR DE LA MEDIA.

Ti 12 T3 T4 TOTALES

¡CULO—HICtILO.(6)

132.33±10.66

28±8.74

18.66±6.05

19.66±8.90

198.66±21.90

¡CULO—1 ANFETAMÍNA

(6)

141.66±14.80

17±7.11

38.66±14.75

42.83±24.77

240.16±44.44

ICULO—ANFETAMINA(6)

119.33±20.02

71±19.56

88±17.38

65.5±17.84

344.33±64.75

HÍCULO—ANFETAMINA(6)

110.16±18.64

80.23±23.62

113.83±32.47

88.66±37.78

392.67100.71

HÍCULO—ANFETAMINA(6)

112.66±7.31

46.5

±9.63

18.33±9.27

4.33±2.69

181.93±18.48

.4 THC—HICULO.(6)

104.33±12.13

22±11.67

11.33±6

7.83±5.24

145.5±21.7

.4 THC—1 ANFETAMINA

(6)

124.33±6.63

75.16±17.19

57.16±10.69

36.66±9.68

293.33±26.78

.4 THC—ANFETAMINA(6)

127.16±29.79

100.5±19.26

116.66±24.12

87.66±25.36

432.84±84.41

.4 THC—ANFETAMINA(6)

157.83±17.24

97.5±13.68

122.16±27.8

163.83±54.48

*54Q5±93.32

.4 THC—ANFETAMINA(6)

142.23±16.57

124.83±36.09

83.33±33.66

44.33±29.86

395.0±91.12

RESULTADOS,

ANOVA DOSISANFETAMINA, F(39,198)=10.92,p~c 0.00001ANOVA TIEMPO, F(39,198)=11.91,pcO.OOOOlANOVA DOSISThC, F(39,198)=2.91,p= 0.089INTERACCION THC-ANFETAMINA, F(39,198)=0.98,p=O.4l81INTERACCION mC—TIEMPO, F(39,198)zO.61,peO.6087INTERACCÍON ANFETAMINA-TIEMPO, F(39,198)=1.50,p=0.1380INTERACCION THC-ANFETAMINA-TIEMPO, F(39,198)=0.78,p=0.6737ANOVA DOSiS-VALORESTOTALES, F(9,5O)=3.76,j< 0.005Test de Duncan,tratados—control,* p< 0.05

266

ACTIVIDAD MOTORAFIci. V-6-6

150

zoci

.4

ze-

100

so

o

HG. V-6-7150

z1-,.4=zo-

100

50

o

ACTIVIDAD MOTORA

-o-—4—.—— ~j,Q—4f -

FIG. V—6—S140

120

z

o

.4

1-zn.

100

80

60

40

20

O

ACTIVIDAD MOTORA

0 20 40 60 80

TIEMPO

-—o-—. .1.7-S<)Yfl

1

—o————4--— —1--

0 20 40 60 80

TIEMPO

0 20 40 60 80

TIEMPO

267

FIG. V-6—9ACTIVIDAD MOTORA

.—.G--— (CÁPI-.I3Z3<i

—.--— ?-2-774-4F4

—u—-.- ?HIEÁ-4FA

FIG. V—6—1O

a9(~.1.41’-2

o-

ACTIVIDAD MOTORA

200

loo

o

200

~300

zoci.4=zo-

o0 20 40 60 80

TIEMPO

‘—O--— cmT&~-a?m.

—a——- Twe-A-~-tf%-

0 20 40 60 80

TIEMPO

268

TABLA V—6-III.

OSIS mg/kg

HC/ANFETAM.

(N)

CTIVIDAD ESTEREOTIPADAEN CADA PERIODODE TIEMPO Y

OTALES. MEDIAS ±ERRORESTÁNDAR DE LA MEDIA.

Ti 12 T4 TOTALES

HICULO—HICULO.(6)

0.33±0.33

±±0

±±0

±±0

0.33±0.33

EHICULO—lANFETA.

(6)

±±0

±±0

0.16±0.16

±±0

0.16±0.16

HICULO—ANFETA.

(6)

±±0.63

0.16±0.16

0.16±0.16

±±0

1.33±0.84

HÍCULO—ANIFETA.(6)

±±0

0.33±0.21

±±0.81

±±1.81

3.83±2.56

ICULO—ANFETA.(6)

0.16±0.16

*¡37±21.77

*19833±18.89

*233.5±2.34

*5690±37.96

.4THC—HICULO.(6)

0.33±0.33

±±0

±±0

±±0

0.33±0.33

.4THC—1 ANFETA.

(6)

±±0

±±0

±±0

±±0

±±0

.4 THC—ANFETA.(6)

2.66±1.92

0.3±0.3

±±0

±±0

±±2.25

.4 THC—ANFETA.(6)

0.5±0.34

1.83±1.44

30.33±22.92

42.82±29.71

75.70±51.50

.4 THC—ANFETA.(6)

±±0

*g3±41.3

*168±31.24

*22066±27.64

471.66±83.36

RESULTADOS.

ANOVA DOSIS ANFETAMINA, F(39,198)=157.69,p.c 0.00001ANOVA TIEMPO, F(39,198)=28.58,PC 0.00001INTERACCION THC-ANFETAMINA, F(39,198)=2.95,pc 0.05INTERACCION ANFETAMINA—TIEMPO, F(39,198»=22.62,p.c 0.0001ANOVA DOSIS THC, F(39,198)=0.13,p=0.7144INTERACCION THC-TIEMPO, F(39,198)=0.48,p=O.69INTERACCION ‘IXC-ANFETAMII4A-TIEMPO, F(39,198)=0.64,p=0.8Ol9ANOVA DOSIS—VALORES TOTALES, F(9.50)=42.75,p.c 0.0001Test de Duncan,tratados—controt, * p.c 0.05

269

ESTEREOTIPIASFIG. V-6-11

z

.4

2

FÍO. V—6—12

z

u.42

o-

0,4

0.3

0,2

0,1

0,0

TIEMPO

ESTEREOTIPIAS0,4

0,3 -

0,2 -

0,1 -

0,0o 20 40 60

TIEMPO

ESTEREOTIPIAS

0 20 40 60 80

TIEMPO

270

0 20 40 60 80

—0—— t-=

so

FÍO. V—6—133

22ou.41~~

Eo-

1

-.-....—— CYCSC-¿-<-f

—0-,— ‘r< 6 t.’$ -

o

HG. V-6-14ESTEREOTIPIAS

ti. 0L.<$ -

—a.-— t+~ -:

FIG. V—6—15

zo.4

z=o-

ESTEREOTIPIAS300

200

100

o

—•—— GCYC<t-ttf 5

“—G— TK 6--A’4F 3

0 20 40 60 80

TIEMPO

so

40

30ze-,.4

z 20

lo

o0 20 40 60 80

TIEMPO

271

TABLA V—6—IV.

OSISmg/kgHC/ANFETAM.

(N)

NO ACTIVmAD (EN SEGUNDOS)EN CADA PERIODODE TIEMPO YOTAL.EDIAS ±ERRORESTANDAR DE LA MEDIA.

Ti 12 T3 T4 TOTALES

HICULO—HICULO.(6)

37.33±6.73

165.83±21.53

190.66±17.5

172.83±26.73

566.17±42.76

EHICULO—1 ANFETA.

(6)

50±14.17

201.66±13.77

201.66±13.75

170.5±29.40

623.83±62.61

EHICULO—ANFETA.(6)

55.33±18.62

lii±27.67

89±19.49

116.83±33.64

372.1?±87.73

HICULO—ANFETA.(6)

76.66±23.33

104.83±28.43

*8433±35.91

94.66±36.64

360.5±110.62

HICULO—ANFETA.

(6)

40±7.97

±±0

*11.66±11.46

*0.33±0.33

*52.0±11.46

.4 THC—HÍCULO.(6)

74.16±19.07

174.83±34.14

200.66±19.49

205.83±18.80

655.5±53.94

.4 THC—1 ANFETA.

(6)

72.16±9.14

106.66±25.66

142±17.88

160±22.87

480.6 ±56.99

.4 THC—ANFETA.

(6)

66.87±28.12

*77.66±22.74

*80.33±24.80

121.16±36.97

346.0±94.76

.4 THC—ANFETA.

(6)

27.5±12.44

•4333±14.78

*46.33±34.0

44.66±34.09

*16183±74.23

.4 THC—ANFETA.(6)

42.83±19.05

*2.33±0.84

*1.16±0.74

*0±0

*46.33±19.24

RESULTADOS.

ANOVA DOSISAN?FETAMINA, F(39,198)=34.83,Pc 0.00001ANOVA TIEMPO, F(39,198)=6.78,p.c 0.0005INTERACCIONANFETAMINA—TIEMPO, F(39,198)=3.68,pc 0.0001[NTERACCIONANFETAMINA-THC, F(39,198)=3.28,p.c 0.05ANOVA DOSIS—THC.F(39,198)=3.19,p=O.0758IN’TEPACCION THC—TIEMPO, F(39,198)~0.61,pzO.6lI5INTERACCIONTHC-ANFETAMINA-TIEMPO, F(39,198)=0.45,p=O.9399ANOVA DOSIS—VALORESTOTALES, F(9,50)=10.26,P.c 0.0001Test de Duncan,tratados—control, p.c 0.05

272

HG. V-6-16 INACTIVIDAD

300

ze-,.42

200

100

o

TIEMPO

FIO. V-6—1’7300

2o.4

2

o-

200

loo

o

IN A CTIV (DA O

TIEMPO

FIG. V-6—1SINACTIVIDAD

200

2ou.4 1001-zo-

o

TIEMPO

273

0 20 40 60 50

-o-

...—.fr-.. -064-4$

0 20 40 60 80

—e-—— C-&t-JTkOL--2-Y.ti(—~ -?y-rR-DU.A~$2

V$< &,444 E

0 20 40 60 80

FIG. V—6—19

toci.4

zo-

tNACTIVIDAD200

loo

o

HG. V-6--2O200

oci.41-zo-

o

—a-—— Z*6.ArJE-4

INACTIVIDAD

O-— coNv~0L-w~-rTc-...—*—.-. 2Í7~Zt-4i~ 3—-.0-——. Th< 6~-4I~ E

0 20 40 60 30

TIEMPO

0 20 40 60 80

TIEMPO

274

FIG. V-6—21 ACTIVIDAD MOTORA TOTALEN LA PRIMERA HORA

aa i’

T

2 4

ANFETAMINA

FIG. V—6—22

E2u1-

E

o-

(DOSIS mg/kg)

ACTIVIDAD EXPLORATORIA TOTALEN LA PRIMERA HORA

300 -

200 -

loo -

0-

aa T

0 1

ANFETAMINA

t -7-

2 4

t PRETRAJAMIENIO

•

(DOSIS mg/kg)

700

600

500 -

Ee

1—E=o-

400

300 -

200

ta

PREJ RATAMIEN ¡0

u

100 -

o-o 1

-r — — — -

8

taT

4a

275

TOTALESESTEREOTIPIASFIO. V-6—23 EN LA PRIMERA HORA

‘PETRA FAMIEN ro

• .EHVUt-t

A NF ETAM INA

INACTIVIDADFIO. V—6-24

<DOSIS mg/kg)

TOTALEN LA PRIMERA HORA

ab ab9 RE YRA lA MIEN FO

U ~L

u-

8

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

700b

z

E=

600 -

500 -

400 -

300 -

200

T

1 00

oo

¿2 4 a

800cT ac

Tr.a’

oWCo2:hciWCE

Ewoo-w1—

600 -

400 -

200 -

0-o 2 4

276

2.2- ESTUDIO NEUROQUIMICO.

2.2.1.— Contenidos de DA, DOPAC y relación DOPAC/DA en el sistema

estriado.

Los resultadosse hallan recogidosen la tabla V—6—V.

Se aplicó un análisisde la varianzaparaestudiarel efecto de las dosis respectoa la

variablesDA, DOPACy relaciónDOPAC/DA en el SE. (ver tablaV—6—V, figuras V—6—25

a V—6—27).

Existe un efectosignificativo de la d—anfetamina,F(4/43)=3.73,p.c 0.05, respectoa

la DA. En cambio,no observamosun efectosignificativo del THC, F(1/43)=t.90,p=O.30,ni

interacciónd—anfetamina—THC,F(4/43)=0.39,p=O.8i, respectoa la misma variable.

Existe tambienun efectosignificativo de la d—anfetamina,F{4/43)=18.86,

p.c 0.00001,respectoal DOPAC. Por el contrariono observamosun efectosignificativo del

THC, F(1/43)=0.66, p=042, ni interacción d—anfetamina—THC,F(4!43)=0.71, p=0.5929

respectoa la misma variable.

Igualmenteencontramosun efecto significativo de la d—anfetaminaF(4/43)=z32.87,

p.c 0.00001 respectoal cocienteDOPAC/DA. No observamosun efecto significativo de la

THC, F(1/43)=0.000,p=0.9893,ni interacciónd—anfetamina—THC,F(4,43)=0.57,p=0.6888

respectoa la misma variable.

277

Posterionnenteaplicamosel test de Duncanparacomparargruposespecíficosentre

sí (tratados—control),los resultadossemuestrancon un asterisco(*) en la tabla V—6—V, y

con letras en las figuras V—6—25 a V-’6—27 (parauna p.c 0.05).

2.2.2.— Contenidosde DA, DOPAC y relaciónDOPAC/DA en el sistemalímbico

anterior.

Los resultadosse hallan resumidosen la tabla ‘V—6—VI.

Se aplicó un análisisde la varianza paraestudiarel efectode las dosisrespectoa la

variablesDA, DOPAC y relaciónDOPAC/DA en el SLa. (ver tabla V—6—VI y figuras

V—6-28 a V—6—30).

No existenefectossignificativosdel THC, F(1/43)=0.16,p=O.69l1,de la

d—anfetamina,F(4,43)=0.89,p=O.4796,ni tampocoexisteinteracciónd—anfetamina—THC,

F,(4,43)zO.37,p=~0.8257,respectoa la DA.

Existe un efecto significativo de la d—anfetamina,F(4,43)=7.12,p.c 0.0005 respecto

de la variableDOPAC.En cambiono observamosun efectodel THC, F(1/43)=0.24,p=O.62,

ni interacciónd—anfetamina—THC,F(4,43)0.61,p=O.66parala misma variable.

Existe un efectosignificativo de la d—anfetaminaF(4/43)=14.16,p.c 0.00001respecto

al cocienteDOPAC/DA. Sin embargono encontramosun efecto del THC, F(1/43)=0.02,

278

p=O.89, ni interacción d—anfetamina—THC,F(4/43)=1.05, p=O.39 respectoa la misma

variable.

Posteriormenteaplicamosel test de Duncanparacomparargruposespecíficosentre

si (tratados—control);los resultadosse expresancon un asterisco(*) en la tabla V—6--VI y

con letrasen las figuras V—6—28 a V—6--30 (para unap< 0.05).

279

TABLA V—6—V.

DOSIS mg/kgTHC/ANF.(N)

CONTENIDOSEN DA, DOPAC (ng/mg) Y RELACION DOPAC/DA EN CUERPOESTRIADOMEDIAS±ERRORESTÁNDAR DE LA MEDIA.

DA DOPAC DOPAC/DA

VEHíCULOVEHÍCULO

(6)

10.03±0.46

1.21±0.06

0.121±0.006

VEHíCULO1 ANFETAMINA

(6)

*1188±0.53

1.11±0.06

*0.096±0.009

VEHíCULO2 ANFETAMINA

(6)

11.27±0.47

0.80±0.04

*0.072±0.004

VEHíCULO4 ANFETAMINA

(6)

* 12.65

±0.62

*066±0.04

0.053±0.003

VEHíCULO8 ANFETAMINA

(6)

*1240±0.85

*047±0.06

*0038±0.002

6.4 THCVEHíCULO

(6)

10.01±0.32

1.19±0.120

0.119±0.013

6.4THC1 ANFETAMINA

(6)

*12.49±1.01

1.01±0.13

0.083±0.008

6.4 THC2 ANFETAMINA

(6)

*13.07±0.68

1.04±0.13

*0.080±0.009

6.4 THC4 ANFETAMINA

(6)

*12.80±1.12

*07±0.04

0.056±0.004

6.4 THC8 ANFETAMÍNA

(6)

*12.96±1.06

*0.55±0.06

*0.044±0.003

RESULTADOS

ANOVA DA—THC: F(1/43)=1.09,p=OÁ3ODA—ANF: F(4/43)=3.73,p.c 0.05DA—THQA: F(4/43)=0.39,p=O.8l

ANOVA DOPAC—THC: F(1/43)=0.66,p=O.42DOPAC—ANF: F(4/43)=18.86,p.c 0.00001DOPAC—THC/A: P(4/43)=0.71,p=O.5929

ANOVA DOPAC/DA-THC: F(1/43)=0.00,p=O.9893DOPACIDA—ANF: F(4/43)=32.87,p.c 0.00001DOI’AC/DA—THC/A: F(4/43)=0.57,pO.6888

Test de Duncan, tratados-..control,*p.c 0.05.

280

FIS. V-6-25CONTENIDOS DE DOPAMINA.EN CUERPO ESTRIADO

PRErRATAMIENW

•• TI{C 6,4

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

FIG. V—6—261,5

FNviEvi

e

e->.4Lao 0,5 -

CONTENIDOS DE DOPACEN CUERPO ESTRIADO

-rl aamT

be bcC

Cm

PR ETR A rAMIE Nro

•• T1C6.4

0 1 2 4 8

ANFETAMINA <DOSIS mglkg)

FIO. V-6--27 RELACION DOPAC/DAEN CUERPO ESTRIADO

0,15

aarl

0,104o-tu.4o-oo 0,05

0,00

bbr

CCC

C

0 1 2 4 8

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg>

281

20

FNviEvie

.4-’

4o

10

o0 1 2 4 8

aT

0,0-

bTb

mPRa RAr A M O

• VEHCULO

• rI-c 6.4

TABLA V—6-VL

DOSiS mg/kgTHC/ANF.(N)

CONTENIDOSEN DA, DOPAC (ng/mg) Y RELACION DOPAC/DA EN ELSISTEMA LIMBICO ANTERIOR. MEDIAS ±ERRORESTANDAR DE LAMEDIA.

DA DOPAC DOPACIDA

VEHíCULOVEHíCULO

(6)

2.16±0.42

0.40±0.08

0.183±0.012

VEHíCULO1 ANFETAMINA

(6)

2.72±0.14

0.48±0.04

0.190±0.013

VEHíCULO2 ANFETAMINA

(6)

2.50±0.36

0.33±0.05

0.136±0.018

VEHíCULO4 ANFETAMINA

(6)

2.96±0.38

*0.24±0.04

*0.083±0.007

VEHÍCULO8 ANIFETAMINA

(6)

2.69±0.28

*0.25±0.04

*0.090±0.010

6.4 THCVEHíCULO

(6)

2.40±0.21

0.43±0.03

0.182±0.013

6.4 THC1 ANFETAMINA

(6)

3.30±0.55

0.48±0.10

0.149±0.022

6.4 THC2 ANFETAMINA

2.91±0.35

0.45±0.05

0.170±0.032

2.92±0.42

*0.24±0.03

*0.090±0.008

(6)

2.41±0.21

*020±0.02

*0.085±0.007

RESULTADOS

ANOVA DA—THC: F(1/43)=0.16,p=O.691lDA—ANF: F(4/43)=0.89,p=O.4796DA’-THC/A: F(4/43)=0.37,p=O.8297

ANOVA DOPAC—THC: F(1/43)=O.24,p~O.62DOPAC—ANF: F(4/43)=7.13,p.c 0.0002DOPAC—THC/A: F(4/43)=0.61,p=O.66

ANOVA DOPAC’DA—ThC: F(1/43)=0.02,p0.89DOPAC/DA—ANE: F(4/43)=14.16,p.c 0.00001DOPAC/DA—THC/A: F(4/43)=1.05,pO.39

Test de DunCan, tratados~contro1,*pc 0.05.

282

FÍO. V—6—28CONTENIDOS DE DOPAMINAEN AREA LIMBICA ANTERIOR

PREl ji Ar AMIENTO

U VEHICULO

• liC 8,4

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

FIO. V—6—29 CONTENIDOS DE DOPACEN AREA LIMBICA ANTERIOR

0,7

0,6

FNviavi,

au4a-ea

0,5

0,4

0,3

0,2

0,1

0,0

FÍO. V—6--30

a1

bbT-r

bT

0 1 2 4 8

ANFETAMINA (DOSIS mg/kg)

RELACION DOPAC/DA ENAREA LIMBICA ANTERIOR

CC Ce— -r

1

PRETRATA%qjEf4ro

UU nc 5,4

ANFETAMINA (DOSIS mglkg)

4,0

~1~3,0-

2.0’

viEvi

a4o

T ITT T

T -

1,0

0,0o 2 8

PRETRArAM,ENT O

U VEHICULO

- U 1IC6,4

0,3

ab ab- r -t

b-r

.4oe-,4a.ao 0,1 -

ab

ac

20,0 -

o 4 8

283

3. DISCUSION

3.1.— Estudio del comportamiento.

Uno de los problemasque habíamosencontrado en la interpretación de los

experimentosanterioresse refería a la posibilidad de que el efectocrónico del cannabisse

superpusieraal efecto agudo lo cual podría oscurecerlos resultadosde uno y otro en su

capacidadde potenciar o inhibir los efectosde la anfetamina. Por ello en el presente

experimentoseestudiaronanimalesque habíansido tratadoscrónicamentecon 6.4mg/kgde

THC porseréstala dosisque parecíaproducirun efectomásaparenteen el aumentode las

estereotipiasy en ladisminuciónde la conductamotoracongruentecon el estrechamientode

los límites postuladosen nuestrahipótesis.

Del análisisde los resultadosobtenidosse observaefectivamenteque tambiénen el

casode la situacióncrónicaen la cual serealizael estudiodel comportamientoen respuesta

a la anfetaminaal día siguientede la última dosisde THC vemos que en lo que serefiere a

la conducta estereotipadasigue apareciendouna clara potenciación de los efectos

anfetamínicosen el sentido de una apariciónmás tempranade las estereotipias(a dosis

menoresde anfetamina)sin embargoen lo que respectaa la actividadmotora los efectos

depresoresdel TI-fC a dosis altasno son tanclarosy de hechoaparececomo un aumentode

la actividadmotoraa lo largo de la curva dosis respuestaa la anfetamina.En el casode la

conductaexploratoriatampocoapareceel efectoclaro depresorque aparecíaen la situación

agudao en la situacióncrónicaen la que el estudiose realizabainmediatamentedespuésde

la útlima dosis. En conjuntopodemosver cómo tambiénen el casode esteexperimentoel

284

tratamientocon dosis elevadasde cannabis produce un estrechamientode los límites de

toleranciaen el sentidodel modeloanfetamínicodescritoanteriormente.Sin embargoen este

experimentoen concretolos resultadosparecenindicar fundamentalmenteque existe una

potenciaciónde los efectos de la anfetamina demostrabletanto a nivel de la conducta

motoracomode la conductaestereotipada.

3.2.— Estudio neuroquimico.

En lo que se refiere a los estudios neuroquimicos encontramosdiferencias

importantestanto en los nivelesde DA como en los de DOPAC y del cocienteDOPAC/DA

tanto en el CE como en el SLa.

Los cambiosfundamentalesse refieren a una disminución dosis—dependientedel

contenidode DOPAC en respuestaa la anfetaminaque se producetanto en los animales

pretratadoscon THC como en los tratados con el vehículo solvente. Aparte de estos

cambios,quizá lo más interesantedestacarseala inexistenciade diferenciasentreel grupo

de animalestratadoscon vehículoy el grupode animalestratadoscon THC en ningunode

los parámetrosestudiadosen la situaciónen la que no recibentratamientoanfetamínico.

El efecto de la d—anfetaminapodría sugerir, como en el experimentoanterior un

enlentecimientodel turnover de DA, pero esta interpretación está sujeta a las mismas

limitacionesque las señaladasen el apanadoanterior (véasepág. 250)

285

VI. - DISCUSION GENERAL.

286

Como seindicó en el planteamientogeneral(apartado1), el trabajode estatesis se

planteacomo un ejemplo de investigaciónbásicafundamentadaen la evidenciaclínica. A lo

largo de estatesis se han comentadodistintos aspectosde estaproblemática,especialmente

en los apartadosIII y IV a propósitodel modelo anfetamínicopara la esquizofrenia.

La discusión por consiguiente la hemos dividido en diferentes apartados para una

mayor claridad de la exposición.Así tras discutir la justificación de la experimentación

básicaen la investigaciónpsiquiátrica(apanadoVI—1) pasamosa revisar las basesclínicas

actualesque sirven de fundamentoal modelo de los límites de toleranciaa la DA propuesto

porAschroft et al. (1981) y seguidopor nosotrosen el presentetrabajo (apartadoVI—2). En

esteapartadose discuteasí mismo dicho modelo teórico a la luz de la evidenciaactualtanto

clínica como preclínica,en un intento integradorde dichaevidencia.Este intento tiene que

sernecesariamenteabierto paraque permita acoplaren él los avancescontinuosrelevantes

que se estánproduciendoen la neurobiologíamodernade la esquizofrenia.

En el apanadoVI—3 seretornala discusiónde la parteexperimentalde la presente

tesisparael gradode doctor.Les resultadosexperimentalesya fuerondiscutidosa propósito

de cadaexperimento(apartadosIV y V) por lo que muchos detalles de las discusiones

correspondientesseomiten en estadiscusióngeneral.Aquí la discusiónde los resultadosla

dividimos en tres subapartadosbien diferenciados:El modelo anfetamínicoexperimental

(apartadoVI—3—1), los efectosdel ~—9—THCagudoy crónicosobreel comportamientode

la rata (apartado VI—3—2) y los efectos del 6—9—THC sobre el modelo anfetamínico

(apartado VI—3—3). En los lugares pertinentesse hace una referenciaa los resultados

287

neuroquimicos obtenidos complementandolo que ya se dijo por separado en cada

experimento.

1.— ESTUDIOSDEL COMPORTAMIENTO ANIMAL FRENTE A ESTUDIOS

BIOQUíMICOS CON O SIN RELEVANCIA CLíNICA.

En la investigaciónclínica y experimental ambos lados, el neurobiológicoy el

clínico, son necesariospara avanzarde forma realística en nuestro conocimientode los

trastornospsiquiátricos.Sin embargo,los estudios de experimentaciónanimal han sido

criticados argumentandoque en el organismo vivo, en el sistema vivo, existen tantas

variables incontrolablesque al final sepamospoco acerca del verdaderomecanismoque

subyacea la enfermedadque estamosinvestigando. De este modo, se argumentaque

deberíamosde tratar de aislaruna preparaciónbiológica tan simple como sea posible (un

trozo de membrana,un receptor,etc.) y aquíestudiarlos mecanismosfisicoquímicosenuna

situaciónen la cual creemosconocertodas las variablesrelevantes.

El debatecontinúano sólamenteacercade la complejidadde los sistemasvivos sino

incluso también acercade lo apropiadode utilizar las observacionesclínicas como hilo

conductorde la investigación.La contribuciónde la investigaciónclínica para nuestra

comprensiónde los mecanismoscerebralesha sido cuestionadapor algunosinvestigadores

cerebrales(Green,1983). Greenafirma que es innecesarioapelara la “relevanciaclínica” y

que deberíamosignorar la sintomatologíade la esquizofreniay concentramosen el análisis

de los mecanismoscerebralesde la conducta.Naturalmente,podemosestarde acuerdocon

288

el principio detrás de ese concepto: que un mejor conocimiento de los mecanismos

cerebrales traen como consecuencia,y son necesariospara, una mejor comprensióny

mejores modelos de los trastornos mentales.Sin embargo,nosotros pensamos:1) una

perspectivaclínica ayuda a seleccionarlo que tenemosque estudiar y de este modo nos

permite acercamosmás rápidamentea la comprensiónde aquellosmecanismosespecíficos

más relevantespara la esquizofrenia.y 2) puedetambién llevamos a aprenderacercade

mecanismosfundamentalescomo resultadocolateralde una investigaciónconcreta.De este

modo, por ejemplo, mucho de lo que sabemosacercade los mecanismosdopaminérgicos

cerebralesson la consecuenciade investigacionesrealizadasguiadassegúnlas observaciones

clínicas. También, el mecanismode acción de la oxypertinay la utilización de la oxypertina

como un instrumentode investigación(Palomo,1993b)resultó de estudiosorientadospor las

observacionesclínicas.

Los estudiossobre la oxypertina son útiles también para ilustrar las ventajasde

estudiarmodeloscomplejosa nivel de sistemafrente a preparacionessofisticadassimplesen

investigaciónneurobiológica.Aunquees cierto que cuantomássimple sea el modelomejor

conocemoslas variables que intervieneny por consiguientemejor podemoscontrolarlas,

también es verdad que los estudios sofisticadosde acontecimientosmolecularesen, por

ejemplo, preparacionesdc membrana, tienen la desventajade constituir una situación

demasiadoartificial y simple quepuededarnospocainformaciónacercade lo quesucedeen

la realidadde organismosintactos.En la situaciónreal viva interactúanmuchasinfluencias

diversasde diferente signo y fuerza y cualidad etc. que implican feedbacksmoduladores

locales,a cortadistanciay a larga distanciaetc, todos ellos influenciandoel sistemaque

estamosestudiando.El debateacercade la idoneidad de estudios a nivel de sistemas

289

complejosfrentea estudiosa nivel molecularsimple sofisticadopodríaresolverseaceptando

la complementariedadde ambos enfoques.De este modo, comenzandoa nivel de sistema

podemosprofundizarentoncesen los detallessinápticosutilizando otros enfoques.De este

modo, nosotrospensamosque sedebede empezarcon las observacionesclínicasacercadc

una enfermedaddeterminaday avanzaren profundidadhaciaestudiosmáscontroladoshasta

que alcanzamosel nivel molecularpasandode maneraconsecutivaa travésdel diseño del

modeloanimal,estudiosdel comportamientode la conductarelevante,estudiode un cambio

concreto en la conducta, análisis farmacológico de dicha conducta, análisis

neurofarmacológicoy neuroquimico,y así sucesivamentebastaalcanzarel nivel molecular.

Ello puede ilustrarse por ejemplo en el estudio del mecanismode acción de la

oxipertina. Analizando la controversia y las diferentes preparacionesexperimentales

utilizadaspor diferentesautorespodemosver que las dosisque utilizan sonmuy diferentes

por lo que resulta difícil conciliar las evidenciasaportadaspor los diferentes autores.

Nosotros, del mismo modo que Palomo y Ruselí, 1983; Palomo y Reid, 1983, 1984,

investigandouna ampliagamade dosisvemosque las que son relevantesdesdeel puntode

vista del comportamientoson las que se encuentranentre 05 y l6mg/kg mientrasque la

mayoría de los estudios neuroquimicos(Black y Hassler, 1968; Anden y Fuxe, 1971)

utilizaban dosis por encimade los 5Omg (los animalesutilizados por Palomo,1993b, que

recibieronuna dosis de 64 mgs murieron).Por consiguientelos experimentoscondosis tan

altascomolas queserefierenen la literaturason útiles parasaberacercadel mecanismode

acción de la oxipertinaa niveles tóxicos pero es dudosoque tengavalor paracomprender

cómola oxipertinaactúacuandoproduceel efectosobreel comportamiento.

290

Otros problemas que pueden surgir al tratar de comprender los trastornos

psiquiátricos humanos cuandoempezamosnuestrainvestigación a nivel molecular es que

uno puedeterminarcon una hipótesismuy sofisticaday elegantepero con un grado muy

bajo de certeza acerca de la aplicabilidad clínica de la evidencia experimental. Este es

siempreel caso con este tipo de estudios donde uno elige una de las muchasposibles

hipóteis explicativaspara un acontecimientodado y, al no tenerfeedbackcomportamental

que nos de pistas acercade si estamoso no en el camino conecto, podemoscontinuar

nuestra investigacióncada vez con una probabilidad más reducida de alcanzarnuestro

objetivo. Esto no quieredecir por supuestoque estainvestigaciónno sea útil paranuestro

objetivo acercadel estudiode una enfermedadsino que por el contrario todos los estudios

sinápticosaumentannuestracomprensióndel funcionamientocerebraly estoa su vezpuede

serútil paranuestracomprensiónde unaenfermedadparticular.

Sin embargo,cuandovamos pasoa pasodesdela situaciónclínica, vamosmucho

más despacio,nuestrashipótesispuedenserdemasiadoamplias en su comienzo,y al final

puedeque nos quedetodavíamuchoestudio farmacológicoetc,por hacer.Sin embargo,la

ventaja de este enfoquees que cada uno de los pasosestá basadoen uno previo bien

fundamentadoen una cadenaininterrumpidade pasosque comienzaen los datos clínicos, y

luego estudiandosólamenteaquellos mecanismosque nosotros elegimos basadosen su

relevanciade acuerdocon el pasoprevio.

291

2- DISCUSION DEL ESTADO ACTUAL DE LA HIPOTESIS

DOPAMINERGICA DE LA ESQUIZOFRENIA.

2.1.— Evidencia clínica.

Dadala complejidady diversidaddel síndromeesquizofrénico,los múltiples factores

etiolégicos,formas clínicas, curso, etc, son necesariosestudiosdiseñadosde maneraque

eviten la mezclade diferentesvariablesclave. Afortunadamente,recientementedisponemos

deestudiosfundamentalescomo: 1) Estudiosen el primer episodioesquizofrénicoen el que

todavía no inciden otras variables. 2) Estudios realizados en gemeloshomocigóticos

discordantespara la esquizofreniaque nos permitensepararel componentegen¿ticodel

componenteno genético. 3) Estudios de genéticamolecular que puedenrevolucionarel

tratamientode la esquizofreniasi conseguimosactuarsobreel posiblegen responsablede la

vulnerabilidada padeceresquizofrenia.4) Estudiosprospectivoslongitudinalesamplios que

permite seguir una población de alto riesgo desdeantesde la apariciónde la enfermedad

hastasu aparicióny posterioresconsecuenciasde modo que podamosaveriguarel pesoque

cadauna de las variablesetiológicastieneen la esquizofrenia.5) Porúltimo son importantes

los estudiosque sedirijen expresamentea estudiarposiblespredictoresclínicos y biológicos

del curso pronóstico y respuestaterapéutica,ya que ello nos permitirá ajustar el manejo

terapéutico de cada paciente de manera preventiva y con la terapia más adecuada.

Necesitamostambién conocersi la evidencia clínica previa que sirvió de base para la

investigaciónneurobiológicacontinúasiendo válida (Palomo,1993a).

292

2.1.1.— Demarcación clínica

La gran diversidaddel síndromeesquizofrénicosugieremúltiplesposiblesdesajustes

biológicos. En los últimos añossehan realizadonumerososestudiostratandode conciliar lo

que sabemosacercade la esquizofreniacon posibles parámetrosbiológicos. Quizás, por

tanto es convenienterevisarlos fundamentosque nos han servido de baseen estosaños.

En efecto, revisionesrecientes(Bames, 1993; Jablensky,1993; Hirsch y Bristow,

1993; etc.) siguen señalandoque las característicasde la esquizofreniaque sirven como

factores fundamentalesdemostradospara cualquier hipótesis de tipo biológico de la

esquizofreniaincluyen: 1) heredabilidadde la vulnerabilidada padeceresquizofrenia,2) la

importancia de factores ambientales(neonatales,psicosociofamiliares,abuso de tóxicos,

etc.). 3) Seguimos igualmente con una dificultad en agrupar los diferentes síndromes

esquizofrénicosen relación a los síntomas,curso y respuestaterapéuticay 4) se siguen

confirmandoalteracionespreviamentedescritasen el cerebrode los esquizofrénicos.En la

actualidadparecehaberun debateimportantesobrela agrupaciónen síntomaspositivos y

síntomasnegativos,distinción en la que sehan basadomuchosde los estudiosanterioresy

en curso (Berilos, 1991; Malmbergy David, 1993).

2.1.2.— Demarcaciónbiológica.

Numerososestudioscerebraleshan intentado relacionar los hallazgos patológicos

cerebralescon la sintomatologíaclínica y con las diferentesformasclínicasesquizofrénicas

293

(Wolkin et al. 1992; Taminga et al. 1992; Andreasenet al. 1992; Culberg and Nyback,

1992; Cannonand Mednick, 1993).

En generalen los trabajosrealizadoscon técnicasneuroradiológicasmodernas(TAC,

RNM, PET, SPECT) existe una controversiaacercade la posible relación entrealteraciones

prefrontalesy síntomasnegativosy/o defectuales.Sin embargo,a pesarde la controversia

existente,si damosmayor pesoa los trabajosrealizadosen pacientesque no han tomada

medicación, y sobretodo, a los estudiosrealizadosen gemelosmonocigóticosdiscordantes

parala esquizofreniaquepermitenunamayorhomogeneidade interpretabilidadde los datos,

podemos concluir: 1, que en el pacienteesquizofrénicoexiste evidencia irrefutable de

alteracionescerebralesgravesa nivel fundamentalmentede estructurastemporolímbicas,

corticoestriatales y frontales, 2, que en estos enfermos existe una hipofrontalidad

correlacionada con estudios neuropsicológicos y 3, que estos trastornos parecen

generalizadosen los enfermos esquizofrénicosy, de cualquier modo, su relación con

síntomasespecíficosresulta altamentecuestionable(Bermanet al. 1992; Weinberger et al.

1992; Buchsbaumet al. 1992a;Corcorany Frith, 1993; Wilms et al 1992).

2.1.1.— Predictoresde curso, pronóstico y respuestaterapéutica.

Uno de los problemasen el estudiode la esquizofreniaes su gran heterogeneidad.En

el caso del curso, pronóstico y respuestaterapéutica,estudios recientes encuentran

correlacionesimportantesentrepredictoresclínicos y biológicosy el cursode la enfermedad

(Liebermanand Sobel, 1993). Sin duda el dato más importantees que elpredictor clínico

294

máspotentede mal pronóstico es la duración de la sintomatologíapsicótica antes del

tratamiento(Liebermanet al. 1992a;Loebel et al, 1992),mientrasquela menorduraciónde

la psicosisantesdel tratamientoofreceun mejor pronóstico(McEvoy et al. 1992; Leff ct al.

1992). Siguiendocon los predictoresclínicos se confirma que los niveles de expresión

emocionalalta familiar correlacionancon la probabilidadde recaida(Kavanagh, 1992). De

acuerdo con la teoría de la modulación dopaminérgica, el estudio del proyecto de

Copenagueen personascon alto riesgo de padeceresquizofreniademuestraque una

hiperrespuestaautonómicaes predictor de mayor vulnerabilidad a síntomas psicóticos

positivos mientras que una hiporespuestasimpática lo es para la sintomatología

negativa/defectual(Cannony Mednick, 1993).

En lo que respectaa predictoresbiológicos,un aumentodel tamañoventriculares

un índice de peor pronósticoy en generalmedidasde la actividaddopaminérgicacerebraly

de las estructurasque la contienen,son los predictoresbiológicos con mayor futuro (niveles

de prolactina, respuestade la prolactinaal haloperidol, HVA antesdel tratamientoetc)

(véasela revisiónde Liebermany Sobel, 1993).

De entre todos los predictores,llama la atenciónla fuerzapredictiva de factores

relacionadoscon un estadode hiperactividad dopaminérgicacomo son la duración del

primerepisodio, la duraciónde los síntomasantcsdel tratamiento,el númerode episodios

etc, todo lo cual coincide con la hipótesis propuestapor nosotrosde que una situación

mantenidade estimulacióndopaminérgicamedianteestrés,actividadpsicótica,tóxicos, etc,

podríanproducir cambiosen el funcionamientodopaminérgicocerebralque dieran lugar a

295

una evolución menosfavorable.Esta constataciónclínica tiene unagran importanciaya que

indica que el tratamientoantipsicótico debeser instauradoenérgicamentey lo antesposible.

2.1.4.— Etiología

En lo que se refiere a las causaspodemos decir que a pesar de los avancestan

importantesrealizadosseguimosaproximadamentecon las mismashipótesis que haceunos

años.El desarrollorecientemás importantese refiere a la evidenciaacumuladaen el sentido

de considerarla esquizofreniacomo una enfermedaddel desarrollo cerebral frente a la

posiciónclásicade un trastornodegenerativo.La evidenciamásclaraafavor de un trastorno

del desarrolloprovienede estudiospostmortemy de estudios funcionalescon resonancia

nuclearmagnéticay PET.

En los estudiospotmortemse observaevidencianeuropatológicade daño cerebral

fundamentalmenteen el lóbulo temporalizquierdo (hipocampoy parahipocampo),en todo

tipo de esquizofrenia.La esquizofreniapor tanto, es homogéneadesde el punto de vista

neuropatológico,las diferenciasserían sólamenteen cantidad.Además,la pérdidacelular

evidente no se acompañade gliosis (que indicaría un cambio degenerativo).Estos datos

apuntan claramente a una enfermedaddel desarrollo. Por último, estudios recientes

postmortemde la distribuciónde neuronascon actividadenzimáticaNADPH—D demuestran

una disminucióndeéstasen la cortezahipocampal,en el neocortextemporaly en la corteza

prefrontal junto con un aumentode estetipo de neuronasen la sustanciablancasubyacente.

Todo ello es altamentesugestivode trastornodel desarrollocerebralcon alteraciónde las

296

conexionescorticalesdel lóbulo temporal,de la formación hipocampaly del lóbulo frontal

que podría ser debido a un trastorno de la migraciónneuronaly/o de la muertecelular

preprogramadaquesucedeprecisamenteduranteel segundotrimestredel desarrolloneuronal

normalhumano(Akbarianet al. 1993a, 1993b; Sharmay Murray, 1993; Royston y Lewis,

1993).

Asimismo la acumulaciónde evidencianeuroradiológica comprobándoseque los

cambioscerebralesdescritosanteriormenteno cambiancon la enfermedadsino que setrata

de alteraciones presentesdesde el principio de la misma, proporcionan argumentos

importantesparala teoríade que la esquizofreniaconsisteen una enfermedaddel desarrollo

cerebral.Estudiosrecientesutilizando RNM parael estudiode la morfologíacerebraly de

las subdivisiones del sistema ventricular en pacientes esquizofrénicoscrónicos y en

pacientesesquizofrénicosen su primer episodio demuestranclaramenteque los cambios

encontradosen dichospacientes,que corroboranestudiosprevios,existenya desdeel primer

episodio lo que apuntahacia una enfermedaddel desarrollo.Estos cambiosse relacionan

con la gravedadde la sintomatología(tantopositiva como negativa)pero no con un grupo

de síntomasen particular frente a otro (Royston y Lewis, 1993; Liebermanet al. 1992;

Degreefet al- 1992).

Dos hipótesissehan propuestoparala explicaciónde la interaccióngenes—desarrollo

cerebralen la esquizofrenia:1) que las anomalíasdel desarrolloson consecuenciasde un

trastornogenéticoque afectaal desarrolloneuronalentreel segundoy el tercer trimestrede

la vida intrauterina(Roberts,1991).2) La hipótesisalternativaseríaque un factor ambiental

en la épocaclave del desarrollosobreunapredisposicióngenética,que haceal cerebromás

297

vulnerable,seríalo que daríalugar al trastornodel desarrollodescrito.Así, por ej. un daño

cerebralde cualquiertipo en el momentoapropiadoprovocaríauna reinervaciónanormal,un

establecimientode conexionesanómalas,que daría lugar a la esquizofreniaen el sujeto

genéticamentepredispuesto(Stevens,1992). Estudiosfuturos podrán comprobarsi esto es

así. Los trabajosrealizadosen gemelosmonocigóticosaportanevidenciaimportantea favor

de la existenciade un factor ambientalañadidosobrela predisposicióngenética(Brachaet

al. 1992).

En resumen la evidencia apunta hacia un trastorno del desarrollo cerebral

superpuestosobreuna basede vulnerabilidadgenética.

2.2.— Evidenciapreclínica.

Como hemos sugeridoantesla hipótesis de los límites de tolerancia a la DA es un

modelo amplio que permite incluir las diferentes teorías que implican a diferentes

neurotransmisorespara la modulaciónde la DA. Como sugiere Grace (1991) el sistema

dopaminérgicose encuentrabajo unaregulaciónhomoestáticamuy poderosaque evita tanto

un excesode su activacióncomo una reducciónen su función. Segúnel modelo utilizado

por nosotros,como en otros, estemecanismohomoestáticoestaríaalteradoen los pacientes

esquizofrénicos.Es porconsiguientefundamentalclarificar cómo la actividaddopaminérgica

es moduladacon objeto de saberqué neurotransmisoro neurotransmisoreso circuitos son

responsablesparaestamodulacióny por tanto candidatosparalos trastornosesquizofrénicos.

298

Naturalmente, esto deja abierto demasiadasposibilidades. Sin embargo, si nos

guiamospor la evidenciaclínica acercade la acciónde los neurolépticos,deberíamosbuscar

neurotransmisoreso sistemasque expliquen los efectosde los neurolépticosatípicos tanto

sobrelos síntomaspositivos como los negativos.En este sentido,las drogasantipsicóticas

con efecto diferencial sobre los receptoresD1/D,/DYD4/D5, presináptico/postsináptico,

estriatal/límbico, transportadordopaminérgico,DA fásica/DA tónica, etc. junto con los

nuevosavancesen el desarrollode nuevasdrogasantipsicóticascon efectocomo agonistas

parcialesdopaminérgicos,antagonistasdopaminérgicospreferencialesetc, sugierenque el

trastorno bioquímico responsabledel estrechamientode los límites dopaminérgicosen la

esquizofreniapuedeserexplicadoen términosestrictamentedopaminérgicos.Sin embargo,

otros candidatosimportantesson aquellos neurotransmisoresy circuitos que se sabe que

interactúana diferentesniveles modulandola respuestadopaminérgica(Hooks y Kalivas,

1993; Kalivas, 1993; Kalivas y Steward,1991; Nencini,1993;Markou et al. 1993, etc.).

Estos trabajosdemuestran(véase en particular la revisión reciente de Kalivas, 1993) la

importanciade las proyeccionesglutamatérgicas,gaba¿rgicas,encefalinérgicasy otras sus-

tancias opioides, neurotensina,CCK, 5—HT etc., todos los cuales podrían actuar ya sea

directamentesobrelas estructuraslimbicas,el áreaventral del teginentomesencefálico,en el

lugarde acciónde la DA, o podríanestarimplicadasen circuitos a distanciamoduladoresde

la DA tanto en las zonasaferencialescomo en las zonasefectoras.

299

223.— Los límites de tolerancia a la DA.

Uno de los problemasen relación con la hipótesispropuestaparala esquizofrenia

por Ashcroft et al. (1981) utilizada por nosotrosen la presentetesis, radicaen la existencia

y naturalezade los límites de toleranciaparala actividaddopaminérgicapropuestos.Desde

que la hipótesisfuerapropuestainicialmente(1981) se ha ido acumulandonuevaevidencia

en apoyode la ideade dichos límites. El conceptode que un parámetrobiológico nuncaes

fijo sino que de hechose muevedentro de ciertos límites en individuos normalesno es

nuevoni extrañoa la biología. Además,cuandoun parámetrobioquímico superaun limite

superior o cae por debajo de uno inferior, mecanismosadaptativosy compensatoriosse

ponen en marcha con objeto de mantenerun nivel apropiado.Cuando esosmecanismos

compensatoriosfracasano son incapacesde mantenerla sustanciabioquímica dentro de los

límitesnormales,se producenunaseriede acontecimientosque constituyenunaenfermedad

dadaespecíficao inespecifica(por ejemplo,niveles de glucemiapor encimao por debajode

ciertoslimites dan lugar a acontecimientosque puedenresultaren un comahiperglucémico

o hipoglucémico respectivamenteetc.).

Sabemostambiénque existenlímites parala activacióndopaminérgicatal como se

demuestraen los experimentosreferidoscon la anfetaminay sus efectossobre la conducta

exploratoriay estereotipada.Ello está de acuerdocon evidenciarecienteacumuladaque

demuestradiferencias individuales en estos límites dopaminérgicos(diferencias en la

respuestaa la activacióndopaminérgica),véasepor ejemploHooks y Kalivas, 1993. Estas

diferenciasindividualesno sólamenteapoyanel conceptode los límites de toleranciasino

que también se ha demostradoque puedenmodificarsebajo ciertas condicionesen un

300

individuo concreto(especialmenteclaro en los fenómenosde toleranciay sensibilización,

Kalivas y Stewart, 1991; Kalivas y Sanson,1992). Porconsiguientetenemosque tanto en

animalescomo en humanosla respuestaa la DA esdiferentede unosindividuos a otros y

que ciertos fármacosy condicionesambientalespueden producir modificacionesa largo

píazo en dicha respuesta.

Por tanto tenemosevidenciaprocedentede diferentescentros de investigacióncon

diferentesenfoquesque apoyan la existenciade límites para la acción dopaminérgica

(límites de toleranciaa la DA) así como evidenciade nuestrospropios experimentosque

demuestranque estos límites puedenser modificados tanto farmacológicamente(efectos

descritosanteriormentede la oxypertinay del cannabis)comomediantela manipulacióndel

ambientesocial (Ashcroft et al. 1983; Palomo et al. 1989). Esta evidenciaes además

apoyadapor estudiossobrela drogadicción(véaseKalivas y Stewart,1991; Kalivas, 1993;

Hooks y Kalivas, 1993). Es interesanteademás, que la droga más claramente y

repetidamentedescritacomoproduciendoun estrechamientode los límites dopaminérgicos

propuestoses la PCP (véaseintroducción) una droga que en el hombre produce tanto

síntomaspositivos comonegativossimilares a los de la esquizofreniay que pareceactuar

como dijimos a través de receptoresglutamatérgicosNMDA que parecen implicar

proyecciones glutamatérgicas corticolimbicas en la modulación de la respuesta

dopaminérgica(véasemásadelante).

Otrode los puntos fundamentalesparael desarrollode la hipótesisde los límites de

toleranciaa la DA erael efectodiferencialde los fármacosneurolépticossobrelos síntomas

positivos y negativos. Existía la sugerencia de que los neurolépticos actuarían

301

fundamentalmentesobre los síntomas positivos con acción limitada sobre los síntomas

negativosy que incluso podrían agravarel estadodefectualnegativoesquizofrénico(véase

apartadosanteriores).Sin embargoestudiosrecientessugierenque los neurolépticostípicos

tienen de hecho un efecto sobre los síntomasnegativospero, curiosamente,este efectose

producesólamentea dosis que o no bloqueanlos receptorespostsinápticoso bien a través

de una acción preferencial sobre otros receptores dopaminérgicos o actuando

diferencialmentesobredistintossistemasdopaminérgicoscerebrales,todo ello resultandoen

unaaccióndesinhibitoria(Gerlach,1988; Leysenet al. 1988; Dahí, 1988; Lecrubrier, 1986;

Alfredson et al. 1984, 1985). Por otro lado los neurolépticosatípicosque parecentenerun

efecto más claro sobre los síntomasnegativosdeben sus accionesa la activación o a la

inhibición de otros receptoreso sistemasneurotransmisoresdiferentesde la DA. De estos

neurolépticosatípicos,la evidenciamás fuerte paradicho modo atípico de acciónproviene

de estudios con la clozapina que tiene un perfil farmacológico atípico actuandosobre

muchos diferentesreceptoresademásde los dopaminérgicos(Gerlach, 1988; Altar et al.

1986). Deahí la propuesta(Kaneet al. 1990, Meltzer, 1989b;Robertsony McDonald, 1984)

de que el efectoactivadorde la clozapina(la bajadadel limite inferior de toleranciaa la DA

según la hipótesis seguidapor nosotros)se realiza a través del sistema serotoninérgico

2’ HT3 etc.)(5HT1 5HT 5 (Meltzer, 1990, 1991, 1993). Por consiguientela hipótesisde los

límites de tolerancia a la DA no sólamenteencajancon los datos clásicosacerca del

mecanismode acción de los neurolépticostípicos sino tambiénestá de acuerdocon las

observacionesmásrecientesacercadel mecanismode acción de los neurolépticosatipicos

actuandosobrela modulaciónde la DA más que bloqueandodicha DA (pararevisiónvéase

Palomo,1992; Reynolds,1992 y Wirshing and Marder, 1993).

302

Quela toleranciadopaminérgicamás que la propia DA es lo que sehallaalteradoen

los esquizofrénicos,estáde acuerdocon la evidenciarecienteen la que no se encuentra

alteracionesde los genesde los receptoresdopaminérgicosen estudiosgenéticos(Wanget

al. 1993a,b; Su et al. 1993)mientrasque es interesanteque algunaevidenciaexisteparael

componentedopaminérgicogenético de la conducta adicctiva (Uhí et al. 1993) que se

postula sea mediado por una diferente sensibilidadde los sistemasdopaminérgicos.La

farmacologíay la funcióndel receptorD4 con alta afinidadparala clozapina(Van Tol et al.

1991) todavíarequierede másinvestigación.

En nuestra opinión cualquier hipótesis que encaja con los datos es una buena

contribuciónpara estimular investigaciónrelevantepero que sin embargodebemosestar

alerta para evitar que una buenahipótesis se fije prematuramente.Sin duda alguna es la

“pista clínica’ másque la “sináptica” la quedebemosseguirparateneréxito. Es posibleque

tengamos suficiente evidencia clínica y preclínica para poder encajar las piezas del

rompecabezasesquizofrénicoen una teoría explicatoriasólida. Hasta que esto sea hecho

puedequesea más sabiomantenerunahipótesisampliay unamenteabierta.

2.4-— Panorama general: todos los caminos llevan a Roma-

Si cogemostanto la evidencia clínica como la preclínica resulta claro que la

modulaciónde la actividaddopaminérgicaesde algún modo alteradaen la esquizofrenia.A

pesarsin embargode numerosasinvestigaciones,todavíano podemosestarsegurosacerca

del mecanismoneuroquimicoresponsablede la esquizofrenia.Sin embargodesdeque se

303

propusola hipótesisoriginal de la modulaciónde la DA en 1981 (Ashcroft et al. 1981),

muchos autores han llegado a la misma conclusiónprocedentesde diferentes enfoques

experimentales.Grace (1991) sugiere que la DA tónica, regulada por proyecciones

glutamatérgicAs,modula la actividad fásica dopaminérgica.Basándoseen evidenciasde

control homeostáticode la DA, Grace,A.A. (1991), proponeun nuevomodelosegúnel cual

la actividaddopaminérgicaseregula a nivel subcorticalpor dosmecanismosdiferentes:1)

Liberación fásica o transitoria de DA, 2) Liberación tónica o sostenidareguladapor

aferentesprefrontales.Los estímuloscomportamentalesseríanlos causantesde la liberación

fásica de las neuronasdopaminergicas,que seríade gran amplitudpero breve,de modo que

la DA activaselos receptorespostsinápticospero fueserápidamenteinactivadao recaptada

fuera del espaciosináptico. Por el contrario, la liberación tónica de la DA regularía la

intensidadde la respuestafásica al controlar los niveles de DA extracelular.De estaforma

la liberación tónica de DA constituiría la base de la estimulación de los receptores

dopaminérgicos(autorreceptoresy receptorespostsinápticos),y a través de mecanismos

homeostáticos,la respuestadel sistemaa la DA. En los esquizofrénicos,una disminución

prolongadaen la actividad prefrontal provocaríauna reducciónde la fase tónica y de los

niveles extracelularesde DA en la región ventral del CE y en el NAc accumbensdando

lugar a compensacionesde tipo homeostático,(disminuciónde la inhibición y liberaciónde

la DA mediadapor autorreceptores,aumentode la actividad de la tiroxina hidroxilasa,

aumento del número de receptorespostsinápticos,etc...) aumentandoel conjunto de la

respuestadopaminérgicay tambiénde la liberaciónfásicade la DA alcanzandoéstaniveles

anormalmentealtos.

304

Sin embargo no sólo la DA sino cualquicra de los sistemas implicados en la

modulaciónde su actividadpodría en principio serpropuestodentro de unahipótesisde los

límites de toleranciadopaminérgicosparala esquizofrenia.Por ejemplosi nos fijamos en el

sistema serotoninérgico,que ha sido propuesto por Meltzer (1989a, 1989b, 1990, 1991,

1993)basadoen la superioridadclínica de la clozapina(Baldessariniy Frankenburg,1991),

podríamos fácilmente comprender cómo el sistema dopaminérgico es sin duda un

neurotransmisormoduladorimportanteen este sentido.Se sabe que la 5—HT produceun

tono inhibidor en las célulasdopaminérgicasperoque tambiénla 5—HT facilita la liberación

de DA por la anfetamina.La 5—HT a través de los receptores5HT2 espermisivapara el

aumento de la síntesis dopaminérgica necesaria para el mantenimiento del pooí

dopaminérgicoliberable por la anfetamina(véasela revisión de Kalivas, 1993) lo cual

podría estar de acuerdocon la DA fásica y con el tono dopaminérgicoy según la

propuestade Grace,(1991).Ademásla 5—HT en la SN tieneunaacciónexcitatoriasobrelas

proyeccionesdopaminérgicasdel NAc mientras que tiene una acción inhibitoria sobre la

transmisión en estenúcleolo cual sugiereun efectobifásico de la 5—HT que podría estar

implicadatanto en el umbral superiorcomo en el inferior parala accióndopaminérgica.En

su revisión, Kalivas (1993) sugiere que existe un límite superior para la regulaciónde

retroalimentaciónpor una liberaciónexcesivadopaminérgicasomatodendríticaresponsable

del mecanismosensibilizantea los psicoestimulantesy queesemecanismopuedequejuegue

un papel importante en psicopatologíastales como las psicosis, el trastorno de estrés

postraumáticoetc.

La hipótesisde Grace(1991)esnotablementesimilar a la propuestaen estatesis en

esenciaaunquemucho más sofisticada en sus detalles. La sugerenciade Grace por una

305

alteraciónno dopaminérgica(glutamato) paraexplicar los cambios dopaminérgicoses sin

duda alguna una hipótesis atractivay bien fundamentada.Sin embargonos pareceque es

aún prematuro sugerir una alteración específica de alguno de los muchos sistemas

moduladoresdopaminérgicosespecíficos (véase apartadosanteriores). De otro modo

corremosel riesgode nuevo de no seguirel camino correcto.Por ejemplo, la hipótesisde

Gracede una alteraciónde la DA tónica/DA fásica implica y estáfundamentadasobreun

sistematransportadornormal parala recaptaciónde la DA (caracterizadorecientementepor

Giros et al. 1992) cuando de hecho, se ha sugerido (Giros y Caron, 1993) que dicho

transportadorpodríaestaralteradoen la esquizofrenialo cual encajaríacon las interacciones

esquizofrenia—estrés—psicoestimulantesreferidasanteriormente.

3.- DISCUSION GENERAL DE LOS DATOS EXPERIMENTALES.

Debido a quese trata de experimentosindependientes,en cadauno de los apartados

anterioresreferidosa cadauno de los experimentosindividualesseha incluido la discusión

específicapara dicha situación experimental.En este apartadono vamos a repetir los

detalles de las discusionesparticularesde cadauno de los experimentossino que nos

limitamos específicamentea discutir de una maneraglobal los puntos fundamentalesdel

trabajoexperimentaldesarrolladoen estatesis.

306

3.1.— Modelo anfetamínico.

Uno de los aspectosfundamentalesde la presentetesisconsistíaen aportarevidencia

experimentalacercade la existenciade límites parala actividadaminérgicaen consonancia

con el modelo propuestopor Ashcroft et al (1981) que es el que hemosseguidoen esta

tesis. En estesentidohemosvisto cómo efectivamente,el modelo anfetamíniconos sirve

como anteriormentese expuso,para delimitar una conductainducidapor la anfetaminade

maneraquedosiscrecientesde anfetaminaproducenun aumentode la conductaexploratoria

hastallegar a un punto dondeaumentabruscamentela conductaestereotipaday disminuye

la conductaexploratoria.En relacióncon la hipótesispropuesta,la apariciónde la conducta

estereotipadapodríaconsiderarsecomoun límite de estimulaciónaminérgicaporencimadel

cual la conducta se desorganiza.Este modelo anfetamínico lo hemos comprobadoen

diferentescondicionesy con diferentes animales produciendosiempre un perfil similar

(véasefig. IV—7).

En el apanadoIV de la tesisse desarrollael modelo anfetamínicoexperimentalque

nossirveparael resto de la tesis.De acuerdocon los resultadosdescritosen dicho apartado,

que ya fueron discutidosal final del mismo,comprobamoscomo las diferentesconductasde

la rata se podían agrupar en medidas compuestaspara las diferentes conductas de

exploracióny paralas diferentesactividadesestereotipadas.Así mismo encontramosque la

actividad exploratoriano se correlacionacon la actividad estereotipadapor lo que dichas

conductasparecentener una independenciasuficiente que nos permite analizar efectos

diferencialesde tratamientossobreuna y otra conducta.Todo ello se discute con mayor

detalleen el apartadoIV (pág. 89).

307

En el apartadoV—1 se repite en esenciael estudiode la curvadosisrespuestaa la

d—anfetaminaen las mismascondicionesy en la mismarazade animalesque seutilizarona

lo largo del resto de los experimentos.Ello se hizo como se apuntó en la discusión

correspondiente,paracomprobarqueel modelo anfetamínicoeraválido en estascondiciones

nuevas.No vamosa repetiraquí la discusióncorrespondiente(apanadoV—1, pág. 129), sólo

vamosa subrayarel hechode la consistencia,de la constanciade la curva dosisrespuestaa

la d—anfetaminaa lo largo de todos los experimentos.Las diferenciasobservadasen las

distintascurvasdosisrespuestaa la d—anfetaminaque se han realizadoen el apartadoy

(V—1, V—4 y V—6) para las conductas exploratorias, motoras y estereotipadas

respectivamente,puedenatribuirse al hechode que sehan realizadoen diferentesmomentos,

a la manipulaciónen el casodel tratamientocrónicoetc..., peroen cualquiercaso, las curvas

sonsimilaresen lo esencial.

De lo anterior se deduce que el modelo anfetamínico resulta ser de una gran

estabilidady ello le convierte en particularmenteadecuadopara el tipo de estudiosque

hemos realizado (límite de tolerancia a la estimulación anfetamínicaen términos de

conductaexploratoriay conductaestereotipadacomo expusimosanteriormente).

Otro de los probemasa los quese dirige el presenteestudioconsisteencomprobarsi

estos límites son modificablesfarmacológicamenteabriéndoseasí la posibilidad de actuar

terapéuticamentesobre ellos. En efecto comprobamoscomo tanto la oxypertinacomo el

THC producenmodificacionesen las curvas de respuestaa la anfetaminacomoya hemos

discutido. Todo ello es consistentecon los trabajospreliminarespreviosde Palomoy cols.

(1983 y 1984).

308

En efecto, cn el apartadoIV vimos como el modelo anfetamíniconos permitía

estudiardrogasque aumentenel umbralde conductaestereotipada(de modo que dosisaltas

de anfetaminasean toleradas sin producir conductaestereotipada)y que disminuyanel

umbral de conductaexploratoria(de modo que dosis inferiores de anfetaminaproduzcan

estimulaciónde la misma).En dicho apanadovimos (pág 90) cómo la oxypertinaactuaba

diferencialmentesobrelas curvas exploratoriay estereotipada,y cómoestadrogaeracapaz

de estimularla exploracióny a la vez inhibir la conductaestereotipadalo cual puedeservir

de modeloen la búsquedade fármacosantipsicóticosqueactúena la vezsobrelos síntomas

positivosy sobrelos síntomasnegativosen la esquizofrenia.

En los experimentosrealizadoscon 8—9—ThC confirmamos que la curva dosis

respuestaa la d—anfetaminay los límitesde estimulaciónen términosde curva exploratoria

y estereotipadason modificables farmacológicamente(en este caso por el THC). La

discusiónde dichos efectosse halla recogidaen los apartadoscorrespondientes(apartados

V—4, V—5, V—6).

En resumenporconsiguientepodemosdecirque el modeloanfetamínicopo~orciona

una herramientaexperimentalútil paraprobarel modelo de esquizofreniade los límites de

tolerancia(curvasexploratoriay estereotipada),útil parala investigaciónde nuevasdrogas

antipsicóticascapacesde estimular la exploración y a la vez de inhibir la conducta

estereotipada, ya que hemos demostrado que dichas curvas son modificables

farmacológicamente,y por la misma razón, puedeser utilizado parainvestigar si tóxicos

(comoel THC), cambiosambientales(como el estréss)y otrassituacionesque parecentener

309

un efectofacilitador/inductorde psicosisesquizifrénica,produceno no un estrechamientode

los límites de toleranciaa la DA en consonanciacon la hipótesismantenidaen estatesis.

3.2.— Efectosdel ó—9—THC sobre la conducta de la rata.

Con objeto de estudiarlos efectosdel ñ—9—THC agudosobrela conductade la rata

hemosrealizadouna curva dosis respuestacon dosis que van desde0, 0.25 mg/kg a 25.6

mg/kg de ~—9—THC.El objetivo de este estudio(apartadoV—2) era doble: de un lado

comprobarcual son los efectosagudosdel &-9—TI-IC y de otro determinarla dosis eficaz

del á—9—THC para los estudios subsiguientes. Como ya dijimos en la discuión

correspondiente(véaseapartadoV—2) encontramos,de acuerdocon la literatura (Dewey,

1986), que existe un efectodiferencial del THC sobrela conductaespontáneade la rataen

el sentidode queel efectode las dosisbajasseríamásbien de tipo estimulador(aumentode

las conductasmotoras)mientras que los efectosde dosis altas tendrían un efectode tipo

depresor (disminución de dichas conductas).En el caso de no actividad el patrón de

respuestasseríael opuestoa las conductasmotoras,mientrasque en el casode las conductas

estereotipadasno seobservaningún efecto importante.

Podemosafirmar por consuguiente,que le efecto fundamentaldel THC sobre la

conductamotoraesde tipo depresora dosis altas(por encimade 1.6 mg/kgde 6—9—THC),

y que esteefectoesparticularmenteclaro a las dosisde 6.4 mg/kgde THC y superiores.De

la misma maneraobservamoscómo los efectosde dosisbajasde THC (efecto estimulador)

seobservaclaramentecon la dosis de 0.1 THC.

310

El experimentodescrito en el apartadoV—4, nos proporcionauna replicación del

estudioanteriorde maneraque podemosobservarcómo en la situacióncontrol (sin

d—anfetamina)el efecto de dosis bajas de THC (0.1 mg/kg) es estimulador sobre las

conductasmotorasy exploratoriamientrasque dosis altas de 6—9—THC (6.4 mg/kg) son

depresorasde dicha actividad.

Para el efecto crónico del ~—9—THCsobre la conductaespontáneade Ja rata,

contamos con tres experimentosdiferenciados. En el apartado V—3 se describe el

experimentodiseñadoespecíficamenteparaestudiardichosefectoscrónicos.En el apartado

V—5, en la situación basal sin anfetamina,observamosel efecto crónico del &-9—THC

administrado durannte 14 días. En el apartado V—6, en condiciones basales sin d—

anfetamina,tenemoslos resultadosdel tratamientocrónico(14 dias) del b—9—THC tras la

suspensióndel tratamiento.Ello nos permiteen conjunto tenerdatos acercadel efectodel

tratamientocrónicodurante7 dias a dosis bajas(0.1 mg/kg) y a dosis altas(6.4 mg/kg)de

6—9—THC, los mismos efectos estudiadostras 14 dias de tratamiento, y el efecto del

tratamiento crónico (14 dias) 24 horas despuésde dicho tratamiento.El objeto del

experimentocomovimos en la discusióndel apartadoV—3 eracomprobaren primerlugarsi

los efectos crónicos eran diferentes de los agudos,en segundolugar si se producían

fenómenosde tolerancia a los efectos que habíamosobservado en los estudios del

tratamientoagudoy en tercer lugar como baseparalos estudiosposterioresen combinación

con la d—anfetaniina.

Quizás lo más destacabledel apartadoV—3 sea, como se puedeobservaren los

resultadoscorrespondientes(págs. 159—162), la observaciónde que: en primer lugar

311

encontramosque la actividad espontáneaen los animalesno tratadoscon THC resulta

aumentadaen comparacióncon los experimentosagudosdescritosen e] apanadoanterior.

Este efectopodríainterpretarsecomo resultadode la manipulacióndel animal al tenerleque

inyectar el solvente cadadia durante los dias del tratmiento crónico. En segundolugar

observamosque los efectos del THC crónico durante7 dias son similaresa los efectos

agudosen el sentido de que existe una tendenciaa producir estimulaciónde la actvidad

espontáneacon dosisbajasde THC mientrasque las dosis altasproducenuna depresiónde

dichaconducta.Porúltimo, en tercer lugar, observamosque estosefectosdel THC sobrela

conducta espontáneade la rata resultanmenos marcadosque en el caso del tratmiento

agudo.

El hechode que los efectosdel THC crónicos sean menos marcadosque en el

tratamientoagudopodríaserdebidoal desarrollode un cierto gradode toleranciade manera

que dosis bajasde THC fueranmenos estimuladorasde la actividadmotora mientrasque

dosis altasde THC fueranmenosdepresorasde estaconducta.Sin embargotambiénpodría

ser debido a que en la condición de tratamientocrónico, como dijimos anteriormente,

partimos de una situaciónbasalde mayoractividad queesposibleque enmascareen cierto

gradolos efectosdel tratamientocon THC. En tercerlugarpudieraserque al tratarsede una

situación en la que la última dosis del THC se administra media hora antes de las

observacionesde comportamiento,los datosqueestamosobservandosedebieranaunasuma

de los efectosdel tratamientoagudo (última dosis) y el tratamientocrónico (dosis previas

durante7 dias) con lo que los efectosagudosy crónicospudieranestarsuperpuestos.

312

De estasposibilidades,la posibilidad más plausiblesería la que se daría un cierto

gradode toleranciaal THC, ya que los resultadosde la conductaencontradospor nosotros

se correlacionancon estudiosrealizadosen estosmismosanimalessobrela densidadde los

receptoresde cannabinoidesen CE, SLa y mesencéfalopublicadosrecientemente(véase

fig. VI—1) Rodriguezde Fonsecaet al. (1993).

Esta interpretación(desarrollode cierto gradode tolerancia)estaríade acuerdocon

los resultadosencontradosy descritosen las condicionesbasalesen el apartadoV—5 en la

queobservamoscómo los efectostanto de las dosis bajas (0.1 mg/kg) comoaltas

(6.4 mg/kg) de ~—9—THC,Tras 14 dias de tratamiento,son aún menosmarcadosque en el

experimentode 7 dias hasta el punto de que el efecto estimuladorde las dosis bajas

prácticamenteha desaparecidoy el efecto depresorde las dosisaltasseencuentrabastante

reducido(véasepágs.248 y 249, figs. V—5—14 y V—5--16).Estadisiminucióndel efectodel

THC sobre la conductaespontáneatambiénquedareflejadaen el experimentoV—6 en el

que se deja pasar 24 horas despuésde la última dosis de THC (durante 14 dias). Aquí

vemos que en la condición basal ha desaparecidoese aparenteaumentode la actividad

motoraespontáneaque veíamosen los tratamientoscrónicosprevios y que atribuíamosal

posibleefecto de la manipulaciónde los animales.De todas formas, comprobamosen ese

experimentotambiénque las diferenciasentreel grupo control y el grupo tratadocon THC

son aún menores,lo cual se podría explicar por la ausenciadel efecto agudodel THC

proporcionadopor la última dosis del THC media hora antes de las observacionesdel

comportamientode los experimentosanteriores(V—3 y V—5).

313

En conclusiónpodemosafirmar que el tratamientoagudo con THC producea dosis

bajasun efectoestimuladory a dosisaltasun efectodepresor,que este efecto seatenúaen

los tratamientoscrónicos debidosal desarrollode un fenómenode tolerancia, y que los

efectos observadoscon el tratamiento crónico continuado se deben en parte a la

superposicióncon el tratamientoagudoproporcionadopor la última dosisde THC.

3.3.— Efectosdel ó—9—THC sobreel modeloanfetamínico.

En los apartadosanterioreshemosvisto cómoel modeloanfetamíniconospermitiría

distinguir límites de estimulación aminérgicosy como estos límites eran modificables

farmacológicamente.Basadosen estos resultadosobtenidos por nosotros y en estudios

preliminarescitadosantriormente,el objetivo centralde estatesis consistíaen comprobarsi

el THC, que tiene un efectofacilitador o provocadorde brotes piscóticos(Thacore, 1973;

Negrete,1973; Kndseny Vilmar, 1984; Davison,1987; Andreassonet al, 1987 y 1989; Tien

y Anthony, 1990; Thornicroft, 1990; Allebeck, 1991), actuaríaestrechandolos límites de

tolerancia a la DA. Esto lo hemos estudiado en el modelo anfetamínico referido

anteriormenteanalizandolos efectossobrela curva dosisrespuestaa la d—anfetaminatanto

de laadministraciónagudade Ó—9—THC (apartadoV—4) cómo con la administracióncrónica

(14 dias) estudiándoloun dia despuésde la última dosis de tratamientocrónico con objeto

de evitar la superposiciónde efectosagudoy crónicos.

En el caso del tratamientoagudo con THC los efectosson diferentessegúnque se

trate de dosisbajas(0.1 mg/kg) o dosisaltas (6.4mg./kg)

314

Aunquela discusiónen detallesepuedever en el apartadocorrespondiente(apartado

V—2, pág. 154) queremosresaltaren la discusióngeneralque en el tratamientoagudocon

THC con dosisbajasen lugar de producirseun estrechamientode los límites de toleranciaa

la DA, observamoscómo la curva dosis respuestaa la d—anfetaminapara la conducta

estereotipadase desplazaa la derecha(menos estereotipiasa dosis altas) a la vez que

observamos un aumento de la conducta motora inducida por la d—anfetamina

particularmenteevidente a la dosis de 4 mg/kg de d—anfetamina. Estos resultados

exactamentelo contrario a lo que sucedecon dosis altas de THC (6.4 mg/kg). En el

tratamientoagudocon dosisaltasencontramosun aplanamientode la curvadosisrespuesta

a la d—anfetaminaen términos de conductaexploratoriay motora,junto a una potenciación

de los efectosde la d—anfetaminasobrela conductaestereotipadadandolugar a un aumento

de las estereotipiascon las dosis de 4 y E mg/kg de d—anfetamina.

Comovimos en el apartadoV—2, en resumenpodemosdecir que la administración

agudadeTHC adosis bajas(0.1mg/kg) produceunamodificaciónsignificativa de la curva

dosis respuestaa la d—anfetaminay que estamodificación ida en el sentidode un menor

efecto de la d—anfetaminaen lo que respectaa la conductaestereotipadasin que ello

disminuya la actividad exploratoriay locomotora.En el caso del tratamientoagudocon

THC a dosisaltas (6.4 mg/kg) seproduciría al contrariouna potenciaciónde los efectosde

la d—anfetaminaa dosis altas en su capacidadde producir estereotipiasmientras que a su

vez se produceun aplanamientode la conductamotoray exploratoria.Este estrechamiento

de los limites estaríade acuerdocon la hipótesisplanteadade la capacidaddel cannabis(a]

menosa dosisaltas) de estrecharlos límites y aumentarel riesgo de psicósis.

315

Los efectosagudoscontrastancon la situacióndel tratamientocrónicoen la cual nos

encontramos(apartadoV—6) que cuandoseestudialos efectosde la d—anfetamina24 horas

depuésde la última dosislo que aparecebásicamentees una potenciaciónde los efectosde

la d—anfetamina.Esta potenciaciónse demuestratanto en el sentidode un aumentode las

conductasmotoray exploratoriasinducidaspor la d—anfetamina(desviaciónde la curva de

la d—anfetaminapara la conductamotora y exploratoriahacia la izquierda) como de un

aumentode la conductaestereotipadainducidapor la d—anfetaminaque ademásaparecea

dosis más bajas(4 mg/kg) indicando así mismo una desviacióna la izquierdade la curva

dosis respuestaa la d—anfetaminapara las estereotipias.

En el experimentodel apartadoV—5 encontramosque cuando no se suspendeel

tratamientocrónico con THC, sumándosepor consiguienteel efecto agudo de la última

dosis a los efectosdel tratamientocrónico, vemosque con dosisaltas(6.4 mg/kg) de THC,

se sigueproduciendouna potenciaciónmarcadade las estereotipiasinducidaspor 4 mg/kg

de d—anfetamina,pero que en lugar de producirseun aumentode las actividadesmotoray

exploratoriadel tratamientocrénico tras la suspensión,se produceuna disminución así

mismode la actividadexploratoriay motora inducidapor la d—anfetaminacomosucedíaen

el tratamientoagudo.Ello indica, por consiguiente,que cuandoel tratamientoerónico con

dosis altas semantiene,el estrechamientode los límites de toleranciaresultaevidente.El

tratamientocontinuadocon dosis bajas(0.1 mg/kg) de THC no arroja en estascondiciones

ningún efectodestacable.

En resumenpodemospor consiguienteafirmar que tanto el tratamientoagudo con

dosis altas de THC como el crónico, producenefectosmarcadossobre la estimulación

316

aminérgicaen el sentido de un estrechamientode los límites de tolerancia a la DA. Así

(véase fig. VI— 1 ,tratamientoagudo y fig. VI—2, tratamiento crónico) se produceuna

disminución del umbral para las esterotipiasde maneraque con dosis menoresde d—

anfetaminaaparececonductaestereotipada.Del mismomodo seproduceun aplanamientode

la conductaexploratoria,es decir, una elevacióndel umbralexploratoriode maneraque a

dosis bajasde d—anfetaminase produceuna menorcantidadde exploración(sonnecesarias

dosis mayoresde d—anfetaminapara aumentarla conductaexploratoria).Todo ello por

consiguientede acuerdocon la hipótesisplanteadaen el trabajo paraestatesis doctoral.

Por tanto podemosconcluir que el modelo anfetamínicoes un modelo útil para

comprobarla hipótesis de los límites de tolerancia a la DA, que este modelo sirve así

mismo para estudiaraquellosfactoresque puedenrelacionarsecon una incidencia o una

vulnerabilidadmayora tenerbrotes psicóticos,como esel casode TIT{C, estrésetc.., y que

el THC administradocrónicamenteda lugar al desarrollode mecanismosadaptatoriosdel

tipo de la tolerancia segúnse desprendede los datos del comportamientoanimal y del

estudiode la densidadde los receptorescannabinoides.

3.4.— Estudiosneuroquimicos.

En lo que se refiere a los estudios neuroquimicos,la investigaciónrealizadapor

nosotrosa las dosis utilizadasy con los indicadoresescogidos(5—HT, 5—HIAA, DA y

DOPAC) no arrojan resultados esclarecedoresacerca del mecanismo neuroquimico

responsablede los efectos observados.Aunque estos resultadosson discutidos en los

3:17

apartadoscorrespondientes,estudios posteriores realizados en diferentes condiciones

experimentalesy utilizando una gamamás ampliade metabolitosaminérgicoscontribuirían

a dilucidar dicho mecanismo.Estos estudiosseencuentranactualmenteen progreso.

318

Fía. XTI-J.DENSIDAD RECEPTORES

CANNABINOIDES

*

r

-r

DOSIS mg/kg

LIMBICO MESENCEFALO

Test de Student* p< 0.05.

1800

1500

*

T

1200

900oE4-

u

600

300

0—

VEHíCULOTHC 6,4 mg/kg

ESTRIADO

319

FIG. VI-2

200

2O51<

z io~1—2o-

0

FIS. XTI-3

200

zo54~ 1001-zDo-

o

EFECTO DEL THC (AGUDO) SOBRE LA CURVADOSIS RESPUEST A LA D-ANFETAMINA

—e--o--

ACTIV MOTORA

ACTIV ESTEREOliPADA

ACTIVIDAD MOTORA

ACTIV ESTEREOTiPADA

EFECTO DEL 11~IC (CRONICO) SOBRE LA CURVADOSIS RESPUESTA A LA 0-ANFETAMiNA

-0-

-o-

---u--

ACTIV MOTORA

ACTIV ESTEREOTIPADA

ACTIV MOTORA

AGTIV ESTEREOTIPADA

0 1 2 4 8

ANFETAMINA mg/kg

o 1 2 4 a

ANFETAMINA mg/kg

320

VIL- CONCLUSIONES.

321

1.— La administraciónde anfetaminatiene un efecto diferencial sobrela conducta

exploratoria y la conducta estereotipadaambas de manera dosis—dependiente.Ambas

conductasexploratoriay estereotipadasonsuficientementeindependientesparael estudiode

efectosdiferencialesde manipulacionesdiversassobredichasconductas.

2.— Este modelo anfetamínico es estable en lo que se refiere a la conducta

exploratoria locomotora, estereotipaday a la inactividad, de manera que resulta una

herraminetaútil paraprobarel modelode los límites de toleranciaa la DA propuestoparala

esquizofrenia.

3.— De acuerdocon otrosautoresencontramosun efectobifásicodiferencialdel THC

agudo y crónico en el sentidode que dosis bajasproducenun efecto estimuladordosis—

dependientede la actividad motoramientras que a dosis altas,por encimade 0.4 mg/kg,

produceun efectodepresorde tipo dosis dependientede estamisma actividadmotora y que

este efecto depresores mayor que el efecto estimuladorde las dosis bajas.En lo que se

refiere a la no actividadel efectoesopuesto.

4.— Con el tratamientocrónicocon THC seaprecia,sin embargo,una disminución

tanto de los efectosestimuladores(dosis baja, 0.1 mg/kg) como de los efectosdepresores

(dosis altas6.4 mg/kg) indicando laapariciónde cierto gradode toleranciaquesehacemás

significativo en los tratamientosmás largos. Esta tolerancia estaríade acuerdo con la

hiposensibilidadde los receptorescannábicosencontradosen estosmismosanimales.

322

5.— La oxypertina tiene un efecto diferencial sobreambasconductasde modo que

produceun desplazamientode la curva de estereotipiasinducidaspor la anfetaminaa la

derechay al mismo tiempo aumentala conducta exploratoria inducida por 8mg/kg de

anfetamina.

6.— El THC agudoa dosis bajas(0,1 mg/kg) modifica la curvadosisrespuestaa la

anfetaminaen el sentido de un aumento de la conducta exploratoria (particularmente

evidentecon 4 mg/kgde anfetamina) y una disminución de las estereotipias.En relación

con el modelo propuestoello indicaríauna ampliaciónde los límites de toleranciaa la DA.

7.— El THC agudo y crónicocontinuadoa dosisaltas(6.4 mg/kg) produceun efecto

opuesto con aplanamiento de la conducta exploratoria inducida por la anfetamina

(desplazamientoa la derecha)junto con un aumentode las estereotipias(desplazamientode

la curva de estereotipiasa la izquierda).En relacióncon el modelo propuestoello indicaría

un estrechamientode los límites de toleranciaa la DA.

8.— El efecto del tratamiento crónico con THC (6.4 mg/kg) durante 14 dias,

estudiado24 horasdespuésde la última dosis produceuna clara potenciaciónde los efectos

de la anfetaminatanto en lo que respectaa la conductamotoracomo a la estereotipada.

323

9.— Por último, comoconclusióngeneral final, podemosafirmar que el tratamiento

con THC agudo o crónico interactúacon la estimulaciónaminérgicaanfetamínica,que

dichosefectosson consistentescon un estrechamientode los límites de toleranciaa la DA

propuestoen la hipótesisy que todo ello concordaríacon los trabajosclínicos que parecen

indicar que el THC puedepredisponero precipitarun brote psicóticoal menosen personas

vulnerables.

324

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357

IX.- LISTA DE ABREVIATURAS EMPLEADAS.

358

U3, U4, U5

ACh

BMDP

CAIFEGO

CBD

CBN

CCK

CAs

CE

CIE-8

DA

D1, U2,

UMBA

DOPAC

DSM—III

GÁBA

HPLC

5-HIAA

5-MT

5—MT1, 5—MT2 5—MT3, etc..

HVA

LSD

MK 801

MHPG

Acetil colina.

Programabiomédicocomputarizado.

Programacomputarizadoparala clasificaciónde síndromes

diagnósticos

Cannabidiol.

Cannabinol.

Colecistoquinina.

Catecolaminas.

Cuerpoestriado.

Clasificacióninternacionalde las enfetmedades.

Dopamina.

Receptoresdopaminérgicos1, 2, 3, 4 y 5.

Dihidroxibencilamína.

Acido 3,4—dihidroxifenilacético.

Manual diagnósticoy estadístico

Acido Gammaaminobutírico.

Cromatografíalíquida de alta presión.

Acido 5—hidroxiindolacético.

Serotonína.

Receptoresparala serotonina1, 2, 3, etc..

Acido Homovanílico.

Dietilamida de ácido lisérgico.

Dizolcipina.

3—4—Metoxihidroxifenilglicol.

de los estadosmentales.

359

NAc

NADPH

NMDA

NMR

6-OHDA

PET

POs

PSE

SPEC’U

SN, SNc, SNr

SNC

SL, SLa

b-9-THC ó EFHC

positrones.

Núcleo aceunbens.

Dinucleátidode adeninay nicotinamidafosforilado.

Receptorparael ácidoGlutámico.

Resonanciamagnéticanuclear.

6—Hidroxidopamina.

‘Uomografía de emisión de

Prostaglandinas.

Examendel estadomentalpresente.

‘Uomografíacomputarizadapor emisión simple de fotones.

SustanciaNegra(porcióncompactay reticular).

Sistemanerviosocentral.

Sistemalímbico y sistemalimbico anterior

Delta—9--tetrahidrocannabinol.

360