Cancer Pain Management

Guidelines

Consalvo MattiaConsalvo MattiaUOC Anestesia, Rianimazione, Medicina del UOC Anestesia, Rianimazione, Medicina del DoloreDoloreDip. Biotecnologie e Scienze Medico-Dip. Biotecnologie e Scienze Medico-ChirurgicheChirurgichePolo Pontino Sapienza Università di RomaPolo Pontino Sapienza Università di Roma

Area Culturale Dolore SIAARTIArea Culturale Dolore SIAARTI

MEDITERRANEAN SCHOOL OF ONCOLOGY

WHO Analgesic Ladder

Non-opioids ± adiuvants

WEAKWEAK Opioids ± non-opioids ± adiuvants

STRONGSTRONG Opioids ± non-opioids ± adiuvants

World Health Organ Tech Rep Ser. 1990;804:1-75.

Cancer pain relief and palliative care.

Report of a WHO Expert Committee

1

2

3

One more … fourth “interventional” step

ANALGESIC continuum vs ladder

The adequate analgesia was achieved by 45 to 100% of the patients with pain who were using of the WHO ladder. The nausea, constipation, and vomiting were the most experienced side effects. Breakthrough or incidental pain had not had good relief.

Against this background, the use of analgesic and adjuvant drugs is relatively simple, effective, and relatively safe and should be available to all patients throughout the world.

Only 37 elegible studiesOnly 37 elegible studies

This distinction is arbitrary for practical purposes

It does not reflect pharmacological differences

It is based on the existence of a ceiling effect and on the manner in which these drugs are usually prescribed.

Weak opioids are not scheduled drugs in many countries.

Distinction between WEAK and STRONG opioids

E Eisenberg, F Marinangeli, J Birkhahn, A Paladini, G Varrassi

??The WHO three-step ladder is likely to succeed in treating gradually progressive pain, but it is effective for treating pain that is severe to begin with?

The WHO three-step ladder is likely to succeed in treating gradually progressive pain, but it is effective for treating pain that is severe to begin with?

TIME TO MODIFY ?

E Eisenberg, F Marinangeli, J Birkhahn, A Paladini, G Varrassi

The clinical usefulness of the “WEAK” opioids (or “step II” medications) in the management of cancer pain has been challenged

The clinical usefulness of the “WEAK” opioids (or “step II” medications) in the management of cancer pain has been challenged

Patients who were started on “strong” opioids had significantly better pain relief than those who were treated according to the WHO guidelines

Patients who were started on “strong” opioids had significantly better pain relief than those who were treated according to the WHO guidelines

The practical implication of adherence to the three-steps analgesic ladder is that pharmacological treatment is “pushed” as hard as possible before alternative options are considered

NEW APPROACH

take an “analgesic elevator” to the appropriate floor rather than climb up a ladder

Is it reasonable to administer massive doses of NSAIDs or weak opioids in order to avoid strong opioids?

What is the rationale for starting therapyin terminal patients with the weakest analgesic agents?AIM: to evaluate the use of strong opioids as first-line

treatment in patients with terminal cancer100 patients INTRACTABLE CANCER VAS<6

AIM: to evaluate the use of strong opioids as first-line treatment in patients with terminal cancer100 patients INTRACTABLE CANCER VAS<6

Three steps analgesic ladder

Is it time to eliminate the second step?

Is it time to eliminate the second step?

Is it time to redefine the

analgesic ladder?

Is it time to redefine the

analgesic ladder?

WEAK STRONG

3 steps3 steps 2 steps2 steps

Results 54 Patients with multiple viscera or

bone metastases or with locally advanced disease

Percentage of days with: WORST pain ≥5 (22.8 vs 28.6%, p<0.001) WORST pain ≥7 (8.6 vs 11.2%, p=0.023).

Grades 3 and 4 anorexia and constipation were more frequently reported in the innovative strategy arm

A direct move to the III STEP of the WHO analgesic ladder is feasible and could reduce pain scores but also requires careful management of side effects

A direct move to the III STEP of the WHO analgesic ladder is feasible and could reduce pain scores but also requires careful management of side effects

SIX FACTORS

1 Convenience

2 Availability

3 Cost

4 Familiarity

5 Experience

6 Patient preference

Regime di trattamento semplice = maggiore compliance

Disponibilità del farmaco

Costo del trattamento

Esperienza del medico sui diversi oppioidi

disponibili nel paeseDisponibilità di esperti su tecniche invasive

Preferenza del singolo paziente

Opioid choiceOpioid choice

UTILIZZO DEGLI OPPIACEI

Tutti i tipi di analgesici oppiacei hanno un

ruolo nel trattamento del dolore oncologico.

La scelta di uno piuttosto che di un altro

dipende dalla disponibilità, dalla via di

somministrazione, dall’efficacia e dalla

tollerabilità.

C. Ripamonti 21°Congresso ESMO 1996

Full & Partial AgonistsAntagonists

Full & Partial Agonists

Morfina

Buprenorfina

Effetto tetto

UTILIZZO DEGLI OPPIACEI

Non vi sono dosi standard per gli oppiacei; la dose “giusta” è quella che allevia il dolore del paziente.

I dosaggi, il tipo e la via di somministrazione degli oppiacei devono essere personalizzati secondo le caratteristiche del dolore, l’età del paziente e le condizioni mediche concomitanti, il luogo di cura e i sistemi tecnici di somministrazione disponibili.

C. Ripamonti 21°Congresso ESMO 1996

Titrate Opioids to Effect

The Key Principle is • Titrate the Dose Against the Desired Effect - Pain Relief - Minimize Unwanted Effects

PAIN INTENSITY

SERIOUSADVERSEEVENTS

Dose of opiate

Time

Pain free

Safe and effective opiate use

If the patient is asking for more opioid then

it usually signals inadequate pain control: Too little drug Too long between doses Too little attention paid to the patient Too much reliance on rigid (inadequate)

prescriptions

Oppioidi

Farmacologia Titrazione Effetti collaterali Tolleranza, dipendenza,

addiction, pseudoaddiction Differenti formulazioni Dosi equianalgesiche Ricettazione

MATTIA-COLUZZI a.a.2006-2007

SIDE

EFFECTS

Effetti collaterali degli Oppioidi

C.Ripamonti, S. Mercadante, 2000

Le possibili situazioni che possono configurarsi a causa degli Effetti collaterali collegati all’utilizzo di Oppioidi sono:

Buon controllo del dolore ma Effetti collaterali intollerabili

Dolore non controllato ed impossibilità ad incrementare la dose a causa degli Effetti collaterali

Quality of Life (Qualità di Vita) ed Effetti collaterali

Ripamonti, Mercadante 2000

Gli Effetti collaterali, se monitorati con attenzione ed eventualmente prevenuti,sono solitamente gestibili

Il dolore può limitare la Qualità di Vita molto più degli Effetti collaterali degli Oppioidi

Opioids: side effects Constipation is a very common and uncomfortable

side effect of opiate use. A stool softener and aperients should be prescribed when opiates are commenced. Doses of stool softeners and aperients should be increased as the opioid dose increases.

Nausea and vomiting can occur at the commencement of opioid therapy but can be relatively easily managed by prescribing an antiemetic. This side effect usually settles down after 2-3 days.

Pruritus is not an uncommon side effect and is usually relieved with an antihistamine.

MATTIA-COLUZZI a.a.2006-2007

Opioids: side effects Sedation often occurs at the commencement of

therapy with opioids and whenever the dose is increased. It is possible to reassure families that once a stable dose has been achieved drowsiness decreases and pts are usually active, alert and pain free.

Respiratory depression can occur but is very unlikely if doses are carefully titrated. The effects upon breathing pattern in patients who are experiencing air hunger is beneficial.

administering oxygen as required if necessary giving small doses of naloxone every few

minutes

Inibizione della motilità intestinale

Fattori genetici, che regolano il numero e le funzioni dei Recettori(ad es. l’espressività), spiegano le variazioni inter-individuali al trattamento con Oppioidi sia per l’efficacia sia per l’incidenza e la gravità di effetti collaterali, quali la CIO

La Costipazione Indotta da Oppioidi

Meccanismi alla base della Costipazione da Oppioidi

Il legame dell’Oppioide al recettore mu (μ), provoca l’iperpolarizzazione della membrana cellulare delle cellule nervose dei plessi mioenterici, inibendo la secrezione del neurotrasmettitore specifico (NT)

Nel caso dell’effetto costipante, il neurotrasmettitore coinvolto a livello intestinale è l’Acetilcolina (Ach)

•

•

Il rallentamento del transito intestinaleindotto da Oppioidi ha due componenti

Componente Periferica:Il naloxone (antagonista puro degli Oppioidi) somministrato x os non passa la BEE ma antagonizzal’effetto costipante degli Oppioidi. Ciò dimostra che agisce spiazzandogli Oppioidi dai recettori intestinali,antagonizzandone l’azione costipante.

Dimostra soprattutto il meccanismo recettoriale intestinale degli Oppioidi,causa principale della CIO.

Componente Centrale: Si ottiene Costipazione iniettando microdosi di Oppioidi nei ventricoli cerebrali o per via intratecale.

L’azione costipantecentrale è menoimportante di quella periferica.

The Enteric Nervous System: The Brain in the Gut

The Enteric Nervous System: The Brain in the Gut

Myenteric plexusLocated between circular and longitudinal smooth musclelayers of the bowel

Submucosal plexusLocated in the submucosa

Myenteric plexus

Myenteric plexus

Submucosal plexus

Submucosal plexus

Enteric neurons synthesise endogenous opioid peptides:Met-enkephalin, leu-enkephalin, b-endorphin and dinorphin

A Phase III trial of 463 patients was designed to evaluate thesymptoms of constipation of the oral PR oxycodone / naloxone combination tablet compared to PR oxycodone tablets.

Reduction in the impact of opioid-induced bowel dysfunction

Reduction in the use of laxatives

PRELIMINARY RESULTSPRELIMINARY RESULTS

Advanced illness No response to usual laxatives Subcutaneous injection (1 single dose every other day)

Methylnaltrexone for OIC

Methylnaltrexone bromide

Selective antagonist of opioid binding at the mu-receptor [Ki=28nM], with 8-fold less potentcy for kappa [Ki=230nM], and much reduced affinity for delta.

As a QUATERNARY AMINE, the ability to cross the BBB is RESTRICTED. This allows methylnaltrexone to function as a PERIPHERALLY ACTING MU-OPIOID ANTAGONIST in tissue such as the GI tract, WITHOUT impacting opioid-mediated analgesia on CNS.

Cmax 0.5 hours

Bioavailability (AUC) 82%

T½ 8 hours

Vss 1.1 L/Kg

Controllo degli Effetti collateralidegli Oppioidi

Ripamonti, Mercadante 2000

La pratica clinica consente di notare

che in una minoranza di pazienti

in terapia con Oppioidi si verifica

uno squilibrio tra il controllo

della sintomatologia dolorosa

e gli Effetti collaterali riferiti.

Effetti collaterali indotti dagli Oppioidiin fase di induzione o di aumento di dose

Perché scompaiono o calano?perché si instaura una tolleranza anche agli effetti collaterali (tranne che per la Stipsi)

* Effetti rari dovuti adiperdosaggio o accumulo

Effetti iniziali Effetti nel mantenimento

• Stipsi (30-90%)• Xerostomia (40%)• Delirium* (10-80%)• Allucinazioni* (14%)• Mioclono* (9%)• Convulsioni (1,5%)• Vertigini (3%)• Depr. Respir.*(1%)• Ritenz. Urinaria* (1%)

• Nausea, vomito (30%)• Stipsi (30-90%)• Sonnolenza (10-20%)• Prurito (2%)• Confusione, prostrazione (3-5%)• Ritenzione urinaria (5-10%)

Oppioidi: metaboliti attivi e funzionalità

epato-renale

Metabolismo

epatico

Eliminazione

Epatica (bile)

renale

Metaboliti

attivi

Eliminazione

dei metaboliti

Renale epatica

++

+

++

+

++

++

+

++

+

++

+

+

2/3

immodif

+

+

+

+

++

+

++

+

++

+

Cod

ein

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Meta

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Fen

tan

yl

Farmacogenetica: farmacocinetica

Vie metaboliche F

AR

MA

CO

FASE 1 FASE 2

ES

CR

EZ

ION

E

• ossidazione

• idrossilazione

• riduzione

• idrolisi

• coniugazione

I farmaci vengono metabolizzati nel fegato o in altri tessuti attraverso le fasi I (biotrasformazione) e II (coniugazione) che rendono il composto idrosolubile e quindi eliminabile dall’organismo

Farmacogenetica: destino di un farmaco

Una variazione genetica può alterare l’azione di un farmaco interferendo sia nei processi farmacocinetici sia in quelli farmacodinamici

Galley HF et al, 2005

Farmacogenetica: farmacocinetica

Polimorfismo CYP450 2D6

Poor metabolizerPoor metabolizer

Intermediate metabolizerIntermediate metabolizer

Extensive metabolizerExtensive metabolizer

Ultraextensive metabolizer

McClellan K e Scott LJ, 2003

IDENTIFICAZIONE DEL RAPPORTO DI DOSI

Associazione paracetamolo/tramadolo rapporto di dosi 9:1

• Effetto additivo per rapporti di dosi 6:1 • Effetto sinergico per rapporti di dose 19:1

• Le dosi delle due molecole sono state scelte per ottenere un effetto additivo.

Tramadolo 37.5 mg/APAP 325 mgTramadolo 37.5 mg/APAP 325 mg

Associazione Tramadolo - Paracetamolo

Associazione paracetamolo/tramadolo: cinetica

Confronto dopo somministrazione delle singole molecole o somministrazione concomitante

Farmaco AssociazioneT/P

TramadoloT

Paracetamolo

P

AssociazioneT/P

Principio attivo

Tramadolo

Tramadolo

Paracetamolo

Paracetamolo

Cmax (ng/ml) 148 148 12,3 13,2

Tmax (h) 1,9 2,1 1,1 1

AUC (ngxh/ml) 1.385 1.504 50,8 51,7

La somministrazione per via orale in dose singola di paracetamolo (975 mg) e di tramadolo (112.5 mg) non ha determinato modificazioni dei principali parametri farmacocinetici rispetto alle rispettive molecole assunte singolarmente

Liao S et Al, 1997

Oppioidi Farmacologia

Titrazione

Effetti collaterali

Tolleranza, dipendenza, addiction, pseudoaddiction

Differenti formulazioni

Dosi equianalgesiche

Ricettazione

Equianalgesic dose conversion factors for converting to oral

oxycodone

Equianalgesic doses

The evaluation was conducted by interviewing 1,000 patients on stable doses of opioids, with or without benzodiazepines, antidepressants, and their combinations.

Patients were categorized into 4 groups with

Group 1 receiving opioids only (n = 143),

Group 2 receiving opioids and benzodiazepines (n = 159),

Group 3 receiving opioids and antidepressants (n = 113),

Group 4 received opioids, benzodiazepines, and antidepressants (n = 118).

Opioid

only

Opioid+

BDZ

Opioid+

Antidep

Opioid+

BDZ+

Antidep

Prevalence of side effects

Nella scelta della strategia farmacologica più appropriata è necessario far riferimento a regole pratiche; il medico deve:

1. Scegliere l'analgesico appropriato

2. Prescrivere la dose appropriata

3. Somministrare il farmaco per la via appropriata e meno invasiva

4. Iniziare con schemi semplici e con vie di somministrazione poco invasive

5. Somministrare il farmaco a giusti intervalli, prevenendo il dolore persistente

6. Trattare il Breaktrough Pain.

7. Aumentare progressivamente il dosaggio se necessario

8. Usare i farmaci adiuvanti

9. Prevenire e trattare gli effetti collaterali

10. Prevedere la rivalutazione del paziente dopo la terapia

CANCER PAIN MANAGEMENT

Rome, September 24, 2010

Director: Gian Luigi Cetto (Verona)

8.45 Introduction (G.L. Cetto – Verona)

9.00 Cancer Pain Assessment Paolo Marchetti – Roma 9.40 Drugs for the Cancer Pain Leonardo Trentin – Vicenza

Advances in Opioid Treatment Edoardo Arcuri – Roma 11.00 – 11.30 Coffee Break

11.30 Interventional Therapies in Cancer Pain Enrico Polati, Verona

12.20 Pain Management in the Elderly Patients Dario Cova - Milano

13.00 – 14.00 Lunch

14.00 Neurophatic Pain and Breakthrough Pain Management

Sebastiano Mercadante - Palermo

14.40 Psychobiologic Aspects of Cancer Pain

Riccardo Torta - Torino

15.20 Clinical Practice Guidelines

Consalvo Mattia - Roma

16.00 Pain and Palliative Care: the Italian Low

Guido Biasco - Bologna

16.40 Conclusions

Tolleranza INNATA

determinata geneticamente ed evidente sin dalla prima somministrazione

Tolleranza ACQUISITA

farmacocinetica

farmacodinamica da apprendimento (learned tolerance)

Tolleranza farmacocinetica

Processo originatosi da una serie di cambiamenti a carico della fase di distribuzione e di metabolizzazione di un farmaco, conseguente alla ripetuta somministrazione del farmaco stesso.

L’aumento della velocità di metabolizzazione è l’evento più frequente, risultante in una ridotta concentrazione ematica ed una ridotta disponibilità del farmaco nel sito d’azione.

Tolleranza farmacodinamica

Processo che si realizza a livello cellulare, per modificazioni, indotte dal farmaco, della concentrazione dei recettori sui quali esercita la propria azione.

Il fenomeno della down-regulation fa sì che la risposta ad una data concentrazione ematica di farmaco, usualmente efficace, sia ridotta.

down-regulation

internalizzazione per endocitosi

disaccopiamento delle proteine G

DESENSIBILIZZAZIONE

Liu & Anand Brain Res Rev 2001

Tolerance

Glutammate site

NMDA receptorCa2+

Calmodulin Ca2+

Threshold

APD

Tolerance events

Threshold

APD

Transmitter release

Analgesia cascade

AC ACmu

Opioid Agonist

PLA2

cAMP

Gi

GoGs

K+ channel

nNOS

cAMP

PKC PKA

+

+

+

+

iNOS

NO

Adjacent neurons

Suresh & Anand 1998

cGMP

NO

Arachidonic acid

12-HPETE

IEG induction c-fos

mu

Oppioidi: SELECTIVE TOLERANCE

La tolleranza ai diversi effetti collaterali degli oppioidi si manifesta con velocità differenti:

RAPIDA nausea, vomito, sedazione, euforia, depressione respiratoria

MINIMA costipazione e miosi

Equianalgesic dose conversion factors for converting to oral oxycodone

Equianalgesic doses

Physician-related barriers to cancer pain management with opioid analgesics: a systematic review.

65 relevant article, published from 1986 to 2006 concerns about side effects to opioids prescription of not efficient doses of opioids very poor prescription for the treatment of

side effects from opioidFuture investigations: evaluation of the influence of cultural-social-

economical background differences between the various specialists

involved in the care of patients with cancer

Jacobsen R. J Opioid Manag 2007; 3: 207-14

J Clin Oncol 2001; 19: 4275-9

> 90% of oncology care is provided on an outpatient basis

Arond-the-clock

As needed

Medication Quantification Scale

MQS 55%MQS 55%

BARRIERS to ADHERENCE

QDQDBIDBID

TIDTID QI

DQID

NEJM 2005; 353: 487-97

The extent to which patients take medications as prescribed by their heath

care providers