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CONTROVERSIA EN CANCER GINECOLOGICO

CANCER DE OVARIO

Cuestiones Aun No Resueltas en el

Tratamiento Anti-Angiogénico

Josep Mª del Campo

Unidad de Oncología Ginecológica

y Tumores de Cabeza y Cuello

Departamento de Oncología Médica

Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona

1

Angiogénesis: Importancia en Cáncer de Ovario

• Los tumores sólidos requieren aporte sanguíneo para crecer (1-2 mm).

• La angiogénesis es un proceso complejo que implica a muchas vías de señalización.

– Equilibrio entre factores pro y antiangiogénicos.

– La hipoxia estimula factores proangiogénicos

• Inhibe f. Antiangiogénicos: Trombospondinas

2

Angiogénesis: Un paso muy inicial

3

Stuart, et al. Int J Gynecol Cancer 2011;21:750–5

• Immune targets/cytokines, Notch/hedgehog, IGF merit further investigation.

• Targeted agents should be studied both as single agents and in combination based on appropriate preclinical data.

4th Ovarian Cancer Consensus Conference

25 – 27 June 2010

UBC Life Sciences Institute, Vancouver, British Columbia

B-2 What Are the Promising Targets for Future Therapeutic Approaches?

• The most promising targets in clinical trials are angiogenesis and homologous recombination deficiency.

• To select patients for trials investigating these targets, predictive biomarkers are required. Understanding mechanisms of resistance is a priority.

• Other promising targets currently being studied based on ovarian cancer biology include:

– PI3-Kinase and Ras/Raf pathways

– Folate receptor

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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos

• Limitaciones derivadas del tumor – Heterogeneidad del tumor

– Complejidad de la vía

• Limitaciones derivadas de la evidencia clínica – Eficacia: PFS como End-point

– Dosis

– Combinación vs Monoterapia (Mantenimiento)

• Ac vs TKi

– Esquema y Duración del Tratamiento

– Situación y Secuencia

– Presencia de otros antiangiogénicos • Combinación de varios fármacos

– Mecanismos de resistencia

– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos

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Complejidad del Tumor y de la Vía

Molecular classification of epithelial ovarian cancer

Banerjee and Kaye.Clin Cancer Res 2013

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Células endoteliales Células tumorales

Pericitos Cel. Músculo liso Cél. endoteliales Cél. Tumorales…

VEGF Axis Eje PDGF

Pericitos Cel. Músculo liso Cél. estromales Cél. tumorales

Eje FGF 7


8


FLT3

Ang-2/tie-2

R TGF-α/EGF

Angiogénesis

FLT3 ITD

KIT

RET

Dll4/notch 1, 4

HGF: c-met

SDF-1/CXCR4

R TGF-β/TGF-β

R IL-6/IL-6

R IL-8/IL-8

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– Dosis


• Ac vs TKi




– Mecanismos de Resistencia

– Marcadores de eficacia predictivos para selección de subgrupos.

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Antiangiogénicos: Datos de Eficacia

Bevacizumab • GOG 218, ICON-7

• OCEANS

• AURELIA

Pazopanib • AGO-OVAR 16

Nintedanib • AGO-OVAR 12

Trebananib • Trinova-1

Cediranib • ICON 6

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Antiangiogénicos en Primera Línea

GOG-2181 ICON-72 AGO-OV163 AGO-OV124

PFS (RECIST) - HR -(95% CI) - ∧median

0.72

(0.63-0.82) 4 months

0.93

(0.83-1.05) 2.4 months

0.76

(0.64-0.91) 5.6 months

0.48

(0.38-0.6) 3.3 months

PFS high-risk* -HR (95% CI) - ∧median

0.73 (0.61-0.88) 5.5 months

OS - HR -(95% CI)

0.88

(0.75-1.04)

0.99

(0.85-1.14)

ID

ID

OS high-risk* - HR (95% CI) - ∧median

0.78 (0.63-0.97)

9.4 months

1. Burger. NEJM 2011. 2. Oza. ESMO 2013; 3. Du Bois, ASCO 2013; du Bois ESGO 2014 12

Antiangiogénicos en Segunda Línea

OCEANS1 AURELIA2 TRINOVA-I3 ICON-64

PFS (RECIST) - HR -(95% CI) - ∧median

0.48

(0.38-0.60) 4 months

0.48

(0.38-0.60) 3.3 months

0.66

(0.57-0.77) 1.8 months

0.57

(0.45-0.74) 3.2 months

OS - HR -(95% CI) - ∧median

0.96

(0.76-1.21)

0.85

(0.66-1.08)

0.86

(0.69-1.08)

0.70

2.7 months

1.Aghajanian. JCO 2012. 2. Witteveen ESMO 2013; 3. Monk ESGO 2013; Lederman ESMO 2013 13

Antiangiogénicos: Toxicidad de los Tratamientos

SAEs ≥ 3 GOG 218

ICON7 AGO-OVAR 16

AGO-OVAR 12

OCEANS AURELIA TRINOVA

GI perforation (≥ G2)

0.2% 1.3% 0 %

Proteinuria 2.2% 1% 1% 9.7% 2.2% 3%

Hypertension (≥ G2)

17% 18% 52% 4% 17.8% 20% 4%

Diarrhea n/r 0% 8% 22%

Liver toxicity n/r 0% 9% 15%

Neutropenia 0% 0% 10% 5% 6%

VT 4% 3.4% 4%

Edema (all)

5% 57%

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• ∧ PFS en Primera Línea: 2-6 meses (media 4 meses)

• ∧ PFS en Segunda Línea: 2-4 meses (media 3 meses)

– Más evidente en subgrupos

• ∧ OS en Primera Línea: Limitado a subgrupos

• ∧ OS en Segunda Línea: ICON-6

• Toxicidad: No despreciable

Limitaciones del tratamiento con antiogénicos: Eficacia

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Limitaciones del tratamiento con antiogénicos: Es suficiente PFS?

• PFS:

– Depende de la fiabilidad de la evaluación

Método

Errores

Tiempos

– No influido por tratamientos posteriores (PPS)

– Demuestra un claro beneficio clínico • Menor ansiedad sin progresión

• Menores síntomas sin progresión

• Aumento de calidad de vida

• Más tiempo sin tratamiento

– Posible marcador subrrogado de OS 16

PPS influences chance to translate PFS into OS benefit

Total OS = 8 mo

Total OS = 5 mo

Active Arm

Control Arm

Active Arm

Control Arm

PFS 6 mo

PFS 3 mo

PPS

2 mo

PPS

2 mo

PFS 6 mo

PFS 3 mo

PPS 24 mo

PPS 24 mo Total OS = 27 mo

Total OS = 30 mo

• OS = PFS + PPS

• As PPS increases, comparable OS benefit needs very large sample

If PPS = 24 months PFS and OS benefit = 3 mo

Patients needed to demonstrate significant OS = 2440

If PPS = 2 months PFS and OS benefit = 3 mo

Patients needed to demonstrate significant OS = 350

18Broglio & Berry. JNCI 2009 17

Limitaciones del tratamiento con antiogénicos: Es suficiente PFS?

• OS:

– Endpoint sin posibilidad de error • Eventos no relacionados con la enfermedad

– Influido por tratamientos posteriores (PPS) • Múltiples tratamientos, Crossover

– Indudable beneficio clínico

18





– Dosis


• Ac vs TKi






19

Comparative PFS GOG 218 vs ICON 7 (High Risk patients)

GOG-218 PFS Benefit: 4 months

ICON-7 High risk PFS Benefit: 5.5 months

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– Dosis


• Ac vs TKi






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Esquema de Tratamiento y Duración

• Combinación + Mantenimiento – GOG 218 (15), ICON 7 (12), AGO OVAR 12 (cont)

– OCEANS, AURELIA, ICON 6, TRINOVA I

• Mantenimiento – AGO OVAR 16 (24 meses)

GOG 218 ICON7 AGO-OVAR 16

AGO-OVAR 12

OCEANS ICON 6 AURELIA TRINOVA

14.7 19.8 17.9 18.3 12.4 12.6 6.7 7.2

PFS

22

Esquema de Tratamiento

23


24


25

Duración del Tratamiento

26





– Dosis


• Ac vs TKi

– Duración del Tratamiento





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Antiangiogénicos: Cuando, como, a quien

• En Primera línea?

– Aprobados: Bevacizumab

– En curso: Pazopanib

– Quizá Nintedanib

• En Recidiva > 6 meses?

– Oceans aprobado (sin Bevacizumab previo)

– Nuevos estudios con estratificación

• En Recidiva 0-6 meses?

– En curso de aprobación: Bevacizumab

• Beneficio por subgrupos

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GOG-218 ICON-7 AGO-OV16 AGO-OV12

INCLUSION Alto riesgo Est III macro Est III suboptimo Est IV

Mixto Est I-IIA Est IIB- IV

Mixto Est II-IV Sin progresion a QT T < 2 cm

Mixto Est IIB-IV

BENEFICIO Avanzadas Avanzadas Riesgo intermedio

Bajo riesgo

Antiangiogénicos: Beneficio por subgrupos

AURELIA

Paclitaxel N= 115

PLD N= 126

Topotecan N= 120

PFS 10.4 5.4 5.8

OS Beneficio

22.4 10.2

13.7 -0.4

13.8 0.5

30

ENGOT-ov17/MITO 16 A multicenter randomized study in patients with ovarian cancer of chemo – versus chemo plus Bevacizumab at progression after

first line chemoplus Bevacizumab. (D. Lorusso)

Bevacizumab 15 mg/kg q3w

Bevacizumab 15 mg/kg q3w

R A N D O M I Z E

I

II

Arm

Primary endpoint:

PFS/OS

Secondary endpoints:

OS, QoL, safety

PLATINUMSENSITIVERELAP

SE

CARBO-GEM

CARBO-PLD

CARBO-GEM

CARBO-PLD

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– Dosis


• Ac vs TKi






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Presencia de otros fármacos

• Antiangiogénicos

– Pazopanib, Nintedanib, Trebananib, Cediranib

• No antiangiogénicos

– iPARP

– PI3K-AKT-mTOR

– Receptores de Folatos

• Mecanismos de resistencia

1. Steeg PS. Nat Med. 2003;9:822-823. 2. Peinado H, et al. Nat Cell Biol. 2008;10:253-254.

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– Dosis


• Ac vs TKi






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Angiogénesis (Bevacizumab): Marcadores predictivos

• ICON 7 proteomic analysis: 762 samples from 217 patients)

• Exploratory analysis: 10 patients • Mesothelin

• FLT4 (fms-like tyrosine kinase-4) (VEGFR3)

• AGP1and 2 (α1-acid glycoprotein)

• Signature (+125) – Signature (-): PFS in Standard (36 m) > Bevacizumab (20 m)

– Signature (+):PFS in Standard (12.4 m) < Bevacizumab (17.9 m)

Collinson et al. Clin C Res 2013 35

Ovarian Cancer: PROGNOSTIC GENE SIGNATURES

Cortesía: V. Rodríguez-Freixinós 36

Ovarian Cancer: PROGNOSTIC GENE SIGNATURES

Cortesía: V. Rodríguez-Freixinós

Are We Ready for Prime Time?

• What type of profiles are we talking

about?

• Are they reproducible ?

• What histotype of ovarian cancer ?

• What setting-primary therapy or relapse?

• Are they useful?

- Prognostic subtypes ?

- Define molecular targets?

- Predict response to target agents?

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Conclusiones • La angiogénesis, aunque compleja, es una vía importante en

Cáncer de Ovario.

• El tratamiento con antiangiogénicos ha demostrado un beneficio clínico evidente (PFS).

• La elección de la mejor opción, en el momento apropiado, puede ser objeto de debate.

• Las toxicidades del tratamiento deberán ser tenidas en cuenta (dosis, mantenimiento….).

• La aparición (y aprobación) de otros fármacos pueden abrir la puerta a combinaciones (resistencia).

• Alarmante ausencia de biomarcadores.

• Aprobaciones lentas….. por el coste de los tratamientos?.

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