BASES HISTOPATOGÉNICAS DE LA ENDOMETRIOSIS

Dra Mª Teresa Gómez, Junio 2006Servicio de Obstetricia y Ginecología

TEORÍAS ETIOPATOGÉNICAS

DISEMINACIÓN O TRASPLANTE DE CÉLULAS ENDOMETRIALES

* Teoría de la implantación (Sampson,1921)* Teoría de trasplante mecánico* Teoría de las metástasis linfáticas y vasculares* Teoría de la extensión directa* Teoría uterotubárica* Teoría compuesta

TEORÍAS DE METAPLASIA

* Teoría de la metaplasia celómica (Meyer,1919)* Teoría de la inducción* Teoría de los restos embrionarios

ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS Y ENDOMETRIOSIS

-Defecto en la actividad NK en sangre periférica. Correlación entre el descenso de la actividad y la severidad de la enfermedad ( Vigano,Oosterlynck 1991)-Incremento de la celularidad del líquido peritoneal a expensas del número de macrófagos. Hiperreactividad (Hill,1988)-Descenso de la inmunidad celular mediada por céls T (Starseva, 1980)-Hiperreactividad de células B (Starseva, Weed y Arquembourg 1980)Presencia de autoanticuerpos antiendometriales (Mathur, 1982, 1995)

-Alteración en la expresión de integrinas, factores de crecimiento yotras moléculas protéicas (Gebel, 1995)

COMPLEJIDAD ETIOPATOGÉNICA

NO EXISTE CRITERIO UNIVERSAL QUE JUSTIFIQUELA HISTOGENÉSIS DE LA ENFERMEDAD

TEORÍA DE LA IMPLANTACIÓN (SAMPSON,1921)

Diseminación de células endometriales de forma retrógada,a través de las trompas durante la menstruación

ESTUDIOS QUE SUSTENTAN ESTA HIPÓTESIS:

.- Novak E, 1926. Presencia de células endometriales en laluz tubárica

.- Cramer DW ,1985. Datos epidemiológicos y distribución anatómica.

.- Gueist SH, 1933. Células endometriales vivas en la cavidadperitoneal

.- Te Linde y Scott, 1950. Capacidad de implantación en modelo experimental

.- Ridley y Edwards,1958. Capacidad de implantación enmodelo humano

ARGUMENTOS EN CONTRA:

.- Oliker AJ, 1971. Endometriosis en el varón

.- Clark AH, 1948. Endometriosis en la prepúber

.- Colcock BP, 1950. Endometriosis en la postmenopausia

.- El-Mahgoub S, 1980. Endometriosis en amenorrea 1ªUterine peristaltic activity and the develpment of endometriosisLeyendecker G et al. Ann N Y Acad Sci 2004; 1034: 338-55

-Actividad peristáltica uterina. Reproducción (espermatozoide y embrión) y menstruación retrógada

-Hiperperistaltismo se asocia estadísticamente con la endometriosis:Aumento de fragmentos de endometrio basal a cavidadEndometrio funcionante. Producción estrogénica, implantaciónAdenomiosis

TEORÍA DE LA IMPLANTACIÓN (SAMPSON,1921)

TEORÍA DE TRASPLANTE MECÁNICO

- Sostiene que las células endometriales se diseminan de formamecánica por IATROGENIA

A FAVOR:- Episiotomías (Hambrick E, 1979)- Cicatrices postquirúrgicas (Ridley JH, 1968)- Postcesarea (Stroup PE, 1976)- Vaginales posthisterectomía (Schmid HH, 1961)

EN CONTRA:- Endometriosis en pacientes sin antecedentes quirúrgicos

TEORÍA DE LAS METÁSTASIS LINFÁTICAS Y VASCULARES

-Halban, 1921.Diseminación de células endometriales vía hematógena y/o linfática hasta localizaciones ectópicas del huésped, donde se implantan yproliferan.

A FAVOR:- Sampson, 1921. Presencia de células endometriales en la red

vascular venosa de pacientes con endometriosis.- Sampson, 1918. Peristaltismo uterino durante la menstruación

podría causar el paso de células endometriales a las venas uterinas.- Halban, 1924. Endometriosis de localización extraginecológica- Hobbs, 1940. Endometriosis pulmonar tras inyección IV de tejido

endometrial en conejas.- Javert, 1949. Presencia de células endometriales en ganglios

linfáticos.- Jabanyik, 1997. Pleura, pulmón, hueso, biceps, nervio periférico

y cerebro

TEORÍA DE LA EXTENSIÓN DIRECTA

- Trasplante celular directo a través de la muscular uterina (Cullen, 1908)

A FAVOR:??????

EN CONTRA:No existe relación directa entre adenomiosis y endometriosisSin datos objetivos, pese a su tendencia invasiva

TEORÍA UTEROTUBÁRICA

Mecanismo mixto:- Diseminación retrógada por las tubas.- Extensión directa a través de la pared tubárica.

A FAVOR:- McCauslan A, 1982. Postsalpinguectomía.- Gomel V, 1980. Post ligadura tubárica

EN CONTRA:- Los indicados previamente para sus teorías de base

TEORÍA COMPUESTA

-Javert, 1949. Unión de:TEORÍA DE LA EXTENSIÓN DIRECTAMENSTRUACIÓN RETRÓGADAMETÁSTASIS VASCULARES Y/O LINFÁTICAS

HISTOGÉNESIS MULTIFACTORIAL

PROGESIÓN LOCAL DE LA ENFERMEDAD

TEORIA DE LA METAPLASIA CELÓMICA

-Iwanoff y Meyer, 1919. El mesotelio celómico, ante procesos infecciosos,hormonales y otros estímulos, podría diferenciarse en el sentido de tejidoendometrial.

A FAVOR:- Gruenwald 1940 y Kerner 1981. El epitelio germinativo del ovario,

los conductos de Muller y el peritoneo pélvico tienen un precursor comúny sus células son capaces de diferenciarse a tejido endometrial.

- Oliker, 1971. Endometriosis en el varón- Clark, 1948. Etapa prepuberal.- Colcock, 1950. Postmenopausia.- El Mahgoub, 1980. Amenorrea primaria

TEORIA DE LA INDUCCIÓN

-Levander y Norman, 1955. Copia de la anterior tan sólo con una diferencia.El propio endometrio necrótico o desnaturalizado sería el responsable de Liberar sustancias que activarían el proceso de la metaplasia celómica.

A FAVOR:- Merrill, 1966. Estudio experimental con conejas.

Implantó cámaras peritoneales con endometrio, miometrio, tejido adiposo y controles.Estudios histológicos posteriores evidenciaron células similares a lasendometriales alrededor de los reservorios de tejido endometrial

TEORÍA DE LOS RESTOS EMBRIONARIOS

-Von Recklinghausen (1896) y Russell (1899). La endometriosis se originaa partir de restos embrionarios, que ante estímulos específicos, se diferenciarían a endometrio funcional.

Los propios autores ante evidencias embriológicas, desestimaron su teoría.

NINGUNA TEORÍA ES CAPAZ DE JUSTIFICAR LA ENFERMEDADPROCESO MULTIFACTORIAL

ESTUDIO DEL SISTEMA INMUNITARIO Y GENÉTICO

EL SISTEMA INMUNITARIO

-Inmunidad innata o inespecifica.CELULAS NK. LGL con CD propios

Ataque directo celular, no indiscriminadoForman un conjugado con su cl diana y la lisan

-INMUNIDAD ESPECÍFICA O ADAPTATIVA.CPA (Monocito-Macrófago): Endocitosis del Ag y presentación del

epítope. Activación de la cascada inmunitaria

Inmunidad humoral (linfocitos B):Maduración independiente de AgActivación dependiente de AgSíntesis de IG. Unión específica con Ag y activación de mecanismos de lisis

Inmunidad celular (linfocitos T):Maduración independiente de AgCD4. Linfocito T helper o colaborador. Activa las cl BCD8 citotóxico. Destrucción celular directa.CD8 supresor. Sistema de control

SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Proteínas plasmáticas responsables de 1) producción de inflamación,2) Facilitar la fagocitosis de Ag y 3) citotoxicidad directa.

Circulan inactivos y se activan en presencia de inmunocomplejosLisis celular por lesión osmótica en su membrana

COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD

En la especie humana, moleculas HLAConjunto génico localizado en el brazo corto del cromosoma 6 (I, II, III)Codifica la funcionalidad de los linfocitos T

CITOCINAS

Proteínas de baja peso molecular (linfocinas, IL, interferons....)Regulan la intensidad y duración de la cascada inmunitaria

CELULAS CITOTÓXICAS NATURALES (NK)

.- Vigano y Oosterlynck (1991). In vitro, son capaces de lisas cl endometriales

.- Oosterlynck (1991). Defecto en la actividad NK en sangre periférica que secorrelaciona con la severidad de la enfermedad

.- Oosterlynck (1992). Defecto en la actividad NK en líquido peritoneal que secorrelaciona con la severidad de la enfermedad

LAS CÉLULAS ENDOMETRIALES ECTÓPICAS ESCAPANA LA DESTRUCCIÓN POR LAS NK

MACRÓFAGOS, INMUNIDAD CELULAR Y HUMORAL

.- Halme, 1984. Incremento numérico de los macrófagos peritoneales y de suestado de activación.

.- Keenan, 1994. Sintesis aumentada de citocinas.

.- Starseva, 1980. Disminución mediada por las celulas T.¿Alteración cualítativa, cuantitativa?

.- Starseva, Weed y Arquembourg, 1980. Hiperreactividad de células B conpresencia de autoanticuerpos.

LOS MACROFAGOS, RESPONSABLES DEL SISTEMA DE BARRIDO Y ANULACIÓN DE LAS CÉLULAS ENDOMETRIALES, INCREMENTAN SU NUMERO

Y SE HIPERACTIVAN CON EL INTENTO DE IMPEDIR LA PROLIFERACIÓN DE IMPLANTACIÓN DE ESAS CELULAS ENDOMETRIALES

LOS LINFOCITOS T NO SON CAPACES DE DESTRUIR LAS CL DIANA

LOS LINFOCITOS B HIPERACTÚAN DE FORMA INEFICAZ POR FALTA DE COLABORACIÓN DE LOS LINFOCITOS T

ADHESIÓN E INVASIÓN CELULAR

.- Integrinas: Proteínas que actúan como moléculas de adhesión.Moleculas VLA, leucoadhesinas, citoadhesinas

.- Witz, 1994. Las células endometriales ectópicas expresan VLA 1

.- Ulukus, 2005. Hiperadhesividad de cl endometriales ectópicas.

INVASIÓN CELULAR: Entorno vascular favorable y factores mitógenos..- Fenómeno angiogénico dependiente (Rogers, 2006).- Aumento de la metaloproteinasa peritoneal (Hudelist, 2005)

LAS CÉLULAS ENDOMETRIALES QUE HAN ESCAPADOA LA CASCADA INMUNITARIA SON CAPACES DE ADHERIRSE E INVADIR

EL TEJIDO DE SOPORTE DE LA ENDOMETRIOSIS, DANDO LUGARA LAS LESIONES CONOCIDAS TRAS SU PROLIFERACIÓN.

EL AMBIENTE HORMONAL ESTRÓGENICO SERÍA EL RESPONSABLEDEL MANTENIMIENTO DE LA ENFERMEDAD

FACTORES GENÉTICOS

-Goodal, 1943. Tendencia familiar y posible influencia genética.-Simpons, 1980. Herencia poligénica o multifactorial. El riesgo de paceder Ees 7 veces más alto si existen familiares de 1ª orden afectos.-Ota, 1993. Expresión aberrante de HLA-DR como desencadente de las alteraciones inmunológicas.

MAYORITARIAMENTE, LOS ESTUDIOS ACTUALES ESTAN CENTRADOS ENLOS AVANCES DE BIOLOGÍA MOLECULAR SOBRE EL SISTEMA HLA PARA

ESCLARECER COMO GENÉTICAMENTE ACONTECEN ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS.

- Bischoff F. Genetics basis of endometriosis. Ann N Y Acad Sci. 2004;1034:284-99

Herencia poligénica multifactorial, con implicaciones directa de algunos locusy posible genes candidatos.

CONCLUSIONES

• LA HISTOGÉNESIS DE LA ENDOMETRIOSIS SIGUE SIENDODESCONOCIDA EN LA ACTUALIDAD

• LAS ANTIGUAS TEORIAS DE DISEMINACIÓN Y METAPLASIACONSERVAN SU CREDIBILIDAD

• IMPORTANCIA DE LAS ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS PEROSIN EL RESPALDO UNIVERSAL CON QUE FUERON PRESENTADAS

• EL FUTURO PARECER ESTAR ORIENTADO HACIA EL ESTUDIODEL SISTEMA GENÉTICO.