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Apport de la biologie moléculaire à la pathologie humaine

Chapitre I

Maladies héréditaires du métabolisme

I/ Définition

Les maladies héréditaires du métabolisme ou erreurs innées du métabolisme, elles sont

également appelées maladies métaboliques congénitales. Ce sont des maladies rares mais très

diverses. Les MHM sont individuellement très rares (fréquence de 1/5 000 à 1/500 000) mais

restent néanmoins très nombreuses puisqu'il est admis que sur les 4 000 à 6 000 maladies

potentiellement existantes, seuls 500 environ sont actuellement identifiées avec de nouvelles

descriptions de maladies parfois difficiles à classer, ces maladies illustrent la diversité et la

complexité des voies métaboliques. Le plus souvent, ces maladies sont dues à des mutations

d’un gène codant pour des protéines appelées enzymes.

Ces enzymes sont impliquées dans de nombreuses voies métaboliques, dérivées des glucides,

protides ou acides gras ou du trafic intracellulaire. Un déficit enzymatique entraîne l’absence

d’un composé situé en aval du déficit et/ou l’accumulation d’un (ou plusieurs) composé(s)

potentiellement toxique(s) pour l’organisme, situé en amont du déficit.

Figure1. Schéma général du mécanisme des maladies héréditaires du métabolisme.

Ces maladies sont souvent graves, chacune concerne au moins une naissance sur 10 000.

La plupart sont transmises selon le mode autosomique récessif :

-Il faut que le gène défectueux soit transmis par les deux parents (porteurs sains) pour que

la maladie apparaisse.

-Le risque d'avoir un enfant malade est alors de 1 sur 4 à chaque naissance, celui d'une

enfant porteur sain (mais qui pourra transmettre le gène à ses propres enfants) est de 1 sur 2 à

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chaque naissance, et chaque enfant a 1 chance sur 4 d'être totalement indemne pour lui et sa

descendance.

Les maladies héréditaires du métabolisme se manifestent à tout âge de la vie, le plus

souvent dans l’enfance, mais peuvent aussi apparaître à l’adolescence et à l’âge adulte. Le

nombre de ces maladies qui peuvent être traitées est faible, la qualité du traitement dépend

étroitement de la rapidité du diagnostic et d’une coopération solide entre cliniciens experts et

biochimistes spécialisés. Dans la plupart des cas, les traitements sont diététiques et parfois

médicamenteux.

II/ Classification

Ces maladies sont classées en trois grands groupes :

- les maladies dues à une intoxication endogène ;

- les maladies du métabolisme énergétique ;

- les maladies de synthèse ou du catabolisme des molécules complexes.

III/ Les maladies par intoxication

Ce groupe inclut les maladies du métabolisme intermédiaire qui entraînent une

intoxication aigue ou progressive par l’accumulation de composés toxiques en amont du bloc

enzymatique. Ce groupe comprend les aminoacidopathies (phénylcétonurie, leucinose,

homocystinurie, tyrosinémie…), les aciduries organiques (acidurie mathylmalonique,

propionique, isovalérique…), les déficits du cycle de l’urée et apparentés (déficit en OTC,

intolérance aux protéines dibasique…), les intolérances au sucre (galactosémie, intolérance

héréditaire au fructose…) et les maladies des métaux.

1/ Déficits du cycle de l’urée

1.1. Généralités

Le cycle de l'urée constitue le premier cycle métabolique identifié dès 1932 par Krebs et

Hensenleit. Ce cycle, exclusivement hépatique, permet d’éliminer l’azote par transformation

de l’ammoniaque toxique pour le système nerveux en urée, non toxique. L’ammoniaque

provient de la dégradation des protéines alimentaires exogènes et du catabolisme des

protéines endogènes. Il se divise en six étapes catalysées par 3 enzymes intramitochondriales

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(la N-acétylglutamate synthétase, la carbamoylphosphate synthétase 1, l’ornithine

transcarbamylase) et 3 enzymes intracytosoliques (l’arginosuccinate synthétase,

l’arginosuccinate lyase et l’arginase 1).

Figure 2. Cycle de l'urée

La dégradation des acides aminés produisent de l’ammonium, une substance

neurotoxique normalement convertie en urée et excrétée dans l’urine. Si l’une des enzymes

est absente ou fonctionnellement inefficace, impliquée dans la détoxification de l’ammonium.

L’ammoniaque s’accumule et sa concentration augmente dans le sang et les urines et peut

induire une hyperammoniémie dangereuse pour le cerveau. Si l’une des enzymes est absente

ou fonctionnellement inefficace,

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1.2. Anomalies du cycle de l’urée

Parmi les anomalies du cycle de l’urée, le déficit en ornithine carbamyl-transférase

(OTC) est le plus fréquent avec une incidence estimée à 1/14 000 naissances et est lié à la

présence d’une mutation (anomalie) dans un gène situé sur le chromosome X et se transmet

selon un mode récessif lié à l’X. Les autres maladies du cycle de l’urée se transmettent selon

un mode autosomique récessif.

En cas d'absence ou de quantité insuffisante des enzymes nécessaires au bon

fonctionnement du cycle de l'urée, l’ammoniaque s’accumule dans le sang. Ces niveaux

élevés d'ammoniaque dans le sang (hyperammoniémie) sont extrêmement toxiques pour les

cellules du cerveau et peuvent conduire à des lésions cellulaires ou à une mort cellulaire se

traduisant par des troubles de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.

Les maladies du cycle de l’urée peuvent se révéler à tout âge, principalement par des

troubles neurologiques et des troubles digestifs :

- Dans les formes sévères, les symptômes apparaissent dès la période néonatale, après un

intervalle de quelques heures à plusieurs jours après la naissance, La maladie se révèle par

une détérioration neurologique aiguë inaugurée par des troubles de conscience (léthargie)

pouvant aller jusqu’au coma.

- Dans les formes moins sévères, les symptômes apparaissent plus progressivement, dans les

premiers mois ou années de vie et associent des troubles digestifs (nausées, vomissements,

perte d’appétit et parfois un retard de croissance), des signes neurologiques, des symptômes

neuropsychiatriques et une augmentation de la taille du foie.

En l’absence de traitement, l’aggravation se poursuit et peut aboutir au coma et même au

décès. Leur traitement repose principalement sur un régime alimentaire extrêmement strict,

qui doit être débuté le plus précocement possible et poursuivi à vie.

Les aminoacidopathies correspondent à des anomalies de la dégradation des acides aminés :

- Lorsque le déficit implique une enzyme située au début de la voie de dégradation,

l’aminoacidopathie se traduit par une accumulation d’acides aminés, exemple la

phénylcétonurie, la leucinose, l’homocystinurie, la tyrosinémie.

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- Lorsque le déficit implique une enzyme distale dans la voie de dégradation, il peut y avoir

accumulation d’acides aminés mais il y a aussi accumulation d’acides organiques produits à

partir de dérivés du coenzyme A. On parle alors d’acidémies organiques, ou d’aciduries

organiques (aciduries propionique, méthylmalonique, glutarique…).

2.1. Leucinose

La Leucinose dite maladie des urines à l’odeur de sirop d’érable est une maladie

métabolique héréditaire qui se transmet sur le mode autosomique récessif. La prévalence de la

leucinose est d'un cas pour 185 000 naissances. Elle touche indifféremment les hommes et les

femmes quelle que soit leur origine éthnique.

Elle est caractérisée par un blocage enzymatique situé au niveau de la décarboxylation

oxydative des 3 acides aminés ramifiés (leucine, isoleucine et valine). Elle est caractérisée par

le mauvais fonctionnement de l'enzyme appelée décarboxylase 3-cétoacide à chaîne ramifiée,

responsable de la dégradation de ces acides aminés ceci provoque l’accumulation de ces

derniers à des niveaux toxiques dans le sang. Cette déficience enzymatique peut conduire à

des lésions cérébrales et une progressive dégénérescence du système nerveux. Le gène de la

décarboxylase 3-cétoacide à chaîne ramifiée est situé sur le chromosome 19 et/ou le

chromosome7.

Il y a cinq formes de leucinose, dont les plus fréquentes sont les formes classique et

intermittente :

- Leucinose classique : la forme classique, la plus commune et la plus aiguë, se manifeste de

3 à 5 jours après la naissance. L'enzyme déficiente n'est active qu'à 1 %. Ses symptômes sont

des troubles de conscience, un refus de boire, une rigidité des muscles, des mouvements

anormaux du type pédalage ainsi qu'une odeur de sirop d'érable des urines.

- Leucinose intermittente : cette forme peut être déclenchée à n'importe quel âge par une

infection (une otite, par exemple) et se présente comme un état léthargique suivi de

convulsions, de crises épileptiques et de comas à répétition. Le déséquilibre chimique, qui se

manifeste par une activité de l'enzyme déficiente de 2 à 20 %, n'est présent que pendant les

accès.

Le traitement au long cours consiste en un régime strictement limité en acides aminés

ramifiés, le régime contient également des aliments à teneur très faible en protéines ou ne

contenant aucune protéine, tels que certains fruits et légumes.

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2.2. Homocystinurie (HCU)

L'homocystéïne est un intermédiaire du métabolisme de la méthionine; elle est soit

reméthylée afin de régénérer la méthionine, soit associée à de la sérine dans une série de

réactions de transsulfuration formant de la cystathionine puis de la cystéïne. La cystéïne est

ensuite métabolisée en sulfite, taurine et glutathion (figure3). Différentes anomalies de la

reméthylation ou de la transsulfuration peuvent entraîner une accumulation d'homocystéïne,

provoquant une maladie.

L’homocystinurie est une maladie métabolique héréditaire caractérisée par une incapacité

à métaboliser l’homocystéine en cystéine ; elle se caractérise de ce fait par l’accumulation

d'homocystéine dans le sang et les urines. Il résulte de cette déficience des concentrations

plasmatiques élevées en méthionine et en homocystéine qui peuvent provoquer une atteinte

osseuse, oculaire, un retard mental dans 50% des cas et un risque majeur d’accident vasculaire

tromboembolique.

Figure 3. Métabolisme de l’homocystéine

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Les personnes souffrant d’homocystinurie nécessitent un régime nutritionnel spécial,

faible en méthionine afin d’éviter l’accumulation d’homocystéine. Les taux de cystéine

doivent également être contrôlés, il peut être nécessaire d’en prendre en supplémentation.

Certaines formes d’homocystinurie peuvent être traitées avec la vitamine B12 et l’acide

folique.

2.3. Phénylcétonurie

La Phénylcétonurie dite PCU, est une maladie métabolique héréditaire caractérisée par un

déficit d’une enzyme hépatique, la phénylalanine hydroxylase (PAH), qui permet la

transformation de la phénylalanine, acide aminé essentiel, en tyrosine. Il résulte de cette

déficience enzymatique une accumulation de phénylalanine dans le sang et les tissus à des

taux toxiques. Cette maladie est largement répandue parmi les blancs et les orientaux mais est

très rare chez les noirs, elle affecte un nouveau-né sur 16 000 naissances.

Chez les individus phénylcétonuriques, le gène responsable de la PAH est défectueux, il

s'agit d'une maladie génétique autosomique récessive. Le gène de la phénylalanine-

hydroxylase se trouve au niveau du chromosome 12. Plus de 150 mutations ou modifications

différentes ont été décrites sur ce gène.

Si elle n'est pas traitée, la transformation de la phénylalanine ne peut se produire et la

phénylalanine s'accumule alors dans le sang alors que le taux de tyrosine est abaissé. En effet,

cet acide aminé détruit les cellules nerveuses et les gaines entourant les fibres nerveuses et

perturbe le développement du cerveau de l'enfant en entraînant un retard mental, une

déficience mentale. L'abaissement des taux de tyrosine entraîne un abaissement de la

production de mélanine, ce qui fait que les enfants atteints ont tendance à avoir des cheveux,

un teint et des yeux pâles. L'excès de phénylalanine est converti en phénylcétones.

La PCU est prise en charge par un régime alimentaire approprié, le taux de cet acide

aminé doit être maintenu à des niveaux bas par des apports en protéines alimentaires

très contrôlés limitant l'apport alimentaire en phénylalanine. Ce traitement permet un

développement psychomoteur sensiblement normal.

2.4.Tyrosinémie (TYR)

La tyrosinémie est une maladie héréditaire récessive, elle se caractérise par un déficit

enzymatique au niveau du métabolisme de la tyrosine. Il existe 3 types de tyrosinémie en

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fonction des enzymes déficientes. Ces enzymes agissent toutes sur le métabolisme de la

tyrosine mais à des niveaux différents (figure 4).

- Tyrosinémie de type I (tyrosinose hépato-rénale) : forme la plus sévère et la plus courante,

elle est due à une mutation au niveau du gène codant la FAH (Fumaryl Acétoacétate

Hydrolase ou Fumarylacétoacétase), cette enzyme est impliquée dans la dernière étape du

catabolisme de la tyrosine. Elle est transmise selon un mode autosomique récessif. Le gène de

la FAH se localise sur le chromosome 15. Le déficit en FAH cause l’accumulation de la

fumarylacétoacétate (FAA), du maléylacétoacétate (MAA) et de leurs dérivés

succinylacétoacétate (SAA) et succinylacétone(SA).

Ce déficit entraîne une accumulation de métabolites tels le fumaryl-acétoacétate (FAA), le

maléylacétoacétate et le succinylacétone. L’accumulation de ces métabolites est responsable

des effets toxiques hépatique et rénal et des crises neurologiques chez les patients en bas âge.

L’accumulation de substances toxiques dans le sang pouvant causer des atteintes au niveau du

foie, un dysfonctionnement rénal et des troubles neurologiques. À l'échelle mondiale, la

tyrosinémie de type 1 touche environ un nouveau-né sur 100 000.

Il existe 3 formes cliniques d’HT1, dépendantes de l’âge de survenue des premiers

symptômes et qui sont corrélées avec la sévérité de la maladie :

- Forme aiguë (apparition de la maladie avant l’âge de 6 mois).

C’est la forme la plus fréquente, elle commence plusieurs semaines après la naissance :

hépatomégalie, faible développement, diarrhée, vomissements et ictère. Les cas graves de

dysfonctionnement vont progresser vers l'insuffisance hépatique ; en absence de traitement, la

mort survient 2-3 mois après la naissance.

- Forme sub-aiguë (apparition de la maladie entre 6 mois et 1 an).

La survenue des symptômes est moins rapide et l’expression moins sévère. Les symptômes

principaux sont: des problèmes du foie, des reins, et de la coagulation, un retard de croissance,

et une baisse du tonus musculaire.

- Forme chronique (apparition de la maladie chez les patients de plus de 1 an).

La progression de la maladie est lente. Cette forme se caractérise par une insuffisance

hépatique lente mais peut éventuellement entraîner une cirrhose ou une insuffisance

hépatique. Le cancer du foie est souvent observé.

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- Tyrosinémie de type II : est une maladie génétique, autosomique rare provoquée par un

déficit de l’enzyme tyrosine aminotransférase hépatique responsable d’une accumulation très

importante de tyrosine dans les compartiments liquidiens de l’organisme.

Le tableau clinique associe une atteinte oculaire (lésions douloureuses de la cornée) et

cutanée (rougeur et durcissement de la peau des mains et des pieds), ainsi qu’un retard mental

dans 50% des cas.

- Tyrosinémie de type III : forme la plus rare, résultant d’un déficit de l’enzyme

hydroxyphénylpyruvate dioxygénase dont les symptômes sont des signes neurologiques (retard

de développement, agitation, tremblement).

Figure 4. Les trois types de tyrosinémie

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Pour les trois formes, un régime pauvre en tyrosine et phénylalanine est recommandé

parce que l’organisme peut fabriquer de la tyrosine à partir de phénylalanine, il faut surveiller

la quantité de phénylalanine apportée par l’alimentation.

2.5. Aciduries organiques

Les aciduries organiques sont des maladies métaboliques héréditaires par intoxication

caractérisées par l’accumulation de métabolites intermédiaires, appelés acides organiques. On

distingue trois aciduries (encore appelées acidémies) organiques principales que sont:

- L’acidurie propionique, liée à un déficit en propionyl-CoA-carboxylase (PCC) responsable

de l’accumulation d’acide propionique.

- L’acidurie méthylmalonique liée à un déficit en méthylmalonyl-CoA-mutase (MCM

mutase) entraînant l’accumulation d’acide méthylmalonique.

- L’acidurie isovalérique liée à un déficit en isovaléryl-CoA-déshydrogénase, provoquant

ainsi l’accumulation d’acide isovalérique.

L’absence de cette conversion entraîne une accumulation de métabolites anormaux. Cette

dernière est toxique pour le système nerveux central mais aussi pour les organes comme le

cœur et les reins.

Tous les enfants ne présentent pas la même forme de la maladie, il existe des formes

néonatale, chronique intermittente et chronique progressive. Les formes néonatales sont les

plus graves et entraînent également des difficultés alimentaires. Le régime alimentaire tend à

éliminer toutes les sources de protéines puisque ces dernières contiennent toutes des acides

aminés ramifiés.

3/ Anomalies héréditaires du métabolisme du fructose (voir tableau1)

Le fructose est un monosaccharide qui est présent en concentrations élevées dans les fruits

et le miel et est un constituant du saccharose et du sorbitol. Parmi les anomalies héréditaires

du métabolisme du fructose, on dénombre trois maladies : l’intolérance héréditaire au

fructose, la fructosurie essentielle et le déficit en fructose 1,6-bisphosphatase.

3.1. Fructosémie héréditaire

La fructosémie ou le syndrome d’intolérance héréditaire au fructose a été mise en

évidence cliniquement en 1956. C'est une maladie congénitale qui interdit l'absorption

de fructose et de tous les sucres en contenant sous forme de polymères. Cette maladie est liée

à un déficit en fructose-1-phosphate aldolase. Cet enzyme, localisé dans le foie, l'intestin

grêle et les reins, clive le fructose-1-phosphate en phospho-dihydroxyacétone et en

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glycéraldéhyde afin de permettre la suite de la glycolyse en vue de la synthèse d'ATP par la

cellule. Il en résulte une accumulation de fructose-1-phosphate dans le foie et les reins. Cette

molécule ne pouvant pas suivre une autre voie métabolique, elle devient toxique pour ces

organes à terme.

C'est une maladie rare qui touche 1/20.000 naissances ; elle se transmet selon le mode

autosomique récessif. Les symptômes se caractérisent par des troubles digestifs

(vomissements, nausées), des malaises survenant suite à la prise d’un repas riche en fructose

ou en saccharose (sueurs, pâleur, tremblements), de troubles neurologiques (apathie, coma,

convulsions) associés dans les formes graves à une insuffisance hépatocellulaire et une

hépatomégalie et la survenue d’une insuffisance hépato-cellulaire, d’un syndrome

hémorragique et d’un ictère.

Le traitement à court terme du déficit en fructose 1-phosphate aldolase est le glucose en

cas d'hypoglycémie; le traitement à long terme est l'élimination du fructose, du saccharose et

du sorbitol de l'alimentation.

3.2. Déficit en fructose-1,6-diphosphatase

Le déficit en fructose-1,6-diphosphatase est un trouble sévère de la néoglucogenèse à

l’origine d’accès hypoglycémiques aigus survenant au jeûne et mettant en jeu le pronostic

vital chez des nouveau-nés et nourrissons. C’est une anomalie métabolique très rare, il s'agit

d'une maladie génétique autosomique récessive, l'incidence est inconnue. Elle s'apparente à la

fructosémie héréditaire mais n'a pas les mêmes causes.

La symptomatologie débute soit dès la période néonatale soit plus tardivement mais en

général avant l’âge de 2 ans. Chez le nouveau-né, malaise hypoglycémique et accès

d’acidose métabolique sont les symptômes révélateurs les plus habituels.

Il n'y a pas, à l'heure actuelle, de traitement permettant de le soigner. Par contre on peut

prévenir assez efficacement les épisodes de décompensation de la maladie en instaurant un

régime strict d'éviction du fructose et de tous les composés métabolisés en fructose.

3.3. Déficit en fructokinase

Cette carence entraîne une élévation bénigne des taux de fructose dans le sang et l'urine

(fructosurie bénigne). La transmission se fait sur un mode autosomique récessif, l'incidence

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est d'environ 1/130 000 naissances. Cette affection est asymptomatique et est diagnostiquée

fortuitement lorsqu'une substance réductrice, qui n'est pas du glucose, est détectée dans

l'urine.

4/ Galactosémie (voir tableau1)

La galactosémie est un trouble du métabolisme des glucides provoquée par des déficits

héréditaires en enzymes qui transforment le galactose en glucose. La symptomatologie

comprend un dysfonctionnement hépatique et rénal, des troubles cognitifs, une cataracte et

une insuffisance ovarienne prématurée. Le galactose est présent dans les produits laitiers et de

rares fruits et légumes. Les déficits enzymatiques autosomiques récessifs entraînent 3

syndromes cliniques.

4.1. Déficit en galactose-1-phosphate uridyl transférase

C’est une maladie génétique et due à un déficit en galactose-1- phosphate uridyl

transférase et son incidence varie de 1 sur 6000 à 1 sur 10.000 naissances. Le gène est localisé

sur le chromosome 9. La conséquence du déficit enzymatique est l’accumulation de galactose-

1-phosphate dont une partie est transformée en galactitol ; ce dernier est responsable de la

cataracte.

Ce trouble peut également entraîner des manifestations graves pouvant menacer la vie de

l'enfant atteint en l'absence de traitement. Ces troubles sont : le refus de boire, des difficultés

de l'alimentation, les vomissements, la diarrhée, une insuffisance hépatique liée à

une hépatomégalie, des saignements et des infections graves. Un ictère, un état léthargique, un

œdème et une ascite. L'anorexie entraîne une chute rapide de la courbe de poids, une

croissance insuffisante. L'ictère est intense et durable.

Sans traitement, les enfants restent petits et développent un retard mental et de parole, des

troubles de la marche et de l'équilibre dans leur adolescence; beaucoup ont aussi des

cataractes, l'ostéomalacie (provoquée par l'hypercalciurie), et une insuffisance ovarienne

prématurée.

4.2/ Déficit en galactokinase

Les patients développent une cataracte du fait de la production de galactitol, qui lèse les

fibres du cristallin par phénomène osmotique; l'hypertension intracrânienne idiopathique est

rare. L'incidence est de 1/40 000 naissances.

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Tableau I : Maladies héréditaires des glucides

5/ Les maladies d’accumulation de métaux

5.1. Hémochromatose génétique

L'hémochromatose génétique, appelée également hémochromatose primitive, est la plus

fréquente des maladies héréditaires. C’est une affection héréditaire transmise selon le mode

autosomique récessif. Elle touche préférentiellement les sujets d'origine nord-européenne où

le taux de prévalence dans la population générale est estimé entre 1 et 4 pour mille. Elle est

responsable d'une accumulation progressive de fer dans les différents tissus de l'organisme,

notamment le foie, le pancréas et le cœur. Cette surcharge en fer est consécutive à une

hyperabsorption intestinale du fer alimentaire. Le principal gène responsable de cette

affection, identifié en 1996, est le gène HFE situé sur le bras court du chromosome 6.

Les manifestations cliniques sont tardives, au-delà de 40 ans, elles sont en effet liées au

retentissement de la surcharge en fer sur certains tissus et organes et cette surcharge ne se met

en place que lentement. Du fait des pertes menstruelles et des grossesses qui font perdre

beaucoup de fer, la maladie s'exprime plus tardivement et moins sévèrement chez les femmes

que chez les hommes. Les principales manifestations cliniques sont :

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- une fatigue (asthénie) inexpliquée ;

- un aspect « bronzé » qui est en fait une mélanodermie (coloration grise de la peau) ;

- des douleurs articulaires (signe de la poignée de main en particulier) révélant des arthrites ;

- une atteinte hépatique : simple élévation des transaminases, augmentation de volume du

foie (hépatomégalie), cirrhose, carcinome hépato-cellulaire ;

- une atteinte cardiaque (insuffisance ventriculaire gauche, troubles du rythme) ;

- des atteintes endocriniennes : diabète, hypogonadisme hypogonadotrophique (pouvant être

responsable d'une impuissance chez l'homme) et hypothyroïdie.

L'ensemble de ces manifestations ne s'observe qu'en cas de ferritine très élevée et sont

réversibles sous traitement, sauf les atteintes hépatiques évoluées, et parfois, les douleurs

abdominales. Seules les atteintes articulaires peuvent parfois s'aggraver malgré les saignées.

5.2. Maladie de Wilson

La maladie de Wilson est une affection héréditaire transmise sur le mode autosomique

récessif. Le gène anormal est situé sur le chromosome 13. 1 % de la population générale est

porteur du gène anormal (porteurs sains hétérozygotes). Elle est caractérisée par un défaut de

l'excrétion biliaire du cuivre provoquant une accumulation de cuivre dans l'organisme, en

particulier dans le foie et le système nerveux central. La fréquence de cette maladie est très

faible : 1 sur 30 000 à 100 000 naissances.

La maladie se manifeste le plus souvent entre 5 et 40 ans et se traduit essentiellement par

des manifestations neurologiques. Les atteintes du foie se voient chez 40 à 70% des patients,

quel que soit l'âge (et chez la plupart des enfants) : hépatites chroniques évoluant vers la

cirrhose, hépatites fulminantes... risque de mort.

Les atteintes neuropsychiatriques augmentent en fréquence avec l'âge (75% des patients

de plus de 20 ans) : tremblements, troubles de la coordination, du sommeil, de la

concentration ou du comportement. Il peut aussi y avoir des problèmes au niveau des reins ou

de la production d'hormones.

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IV/ Maladies du métabolisme énergétique

Ce groupe rassemble les maladies héréditaires du métabolisme par défaut de production,

utilisation ou stockage de l’énergie qui impliquent le foie, le muscle strié (périphérique et

cardiaque), le cerveau, la rétine (forts consommateurs d’énergie). Il peut être

schématiquement divisé en 2 groupes, le défaut du métabolisme énergétique mitochondrial et

cytoplasmique.

1/ Déficits énergétiques mitochondriaux

Les déficits énergétiques mitochondriaux sont les plus sévères et généralement non

traitables. Ils comprennent les acidoses lactiques congénitales (déficit du transporteur

mitochondrial du pyruvate, déficit en pyruvate carboxylase, déficit en pyruvate

déshydrogénase et déficits du cycle de Krebs), les déficits de la chaîne respiratoire, les déficits

de l’oxydation des acides gras et le métabolisme des corps cétoniques.

L’oxydation mitochondriale des acides gras permet de fournir de l’énergie à l’organisme à

partir des triglycérides stockés dans les tissus adipeux. C’est l’une des principales sources

d’énergie cellulaire fournissant jusqu’à 80% des besoins totaux durant le jeûne. Ce processus

biochimique est appelé β oxydation (figure 5) et constitue une source d’énergie alternative,

notamment en situation de jeûne. Le cœur, les muscles et le foie sont les principaux

consommateurs d’AG.

Chaque cycle de β oxydation est catalysé par une série de 4 enzymes (une acyl

déshydrogénase, une hydratase, une hydroxyacyl déshydrogénase et une lyase). Chaque étape

de l’oxydation des acides gras peut être altérée : déficit primaire en carnitine, déficits du

transport des AG à chaîne longue (AGCL), déficit des enzymes spécifiques de la bêta

oxydation des AGCL, à chaîne courte (AGCC) ou à chaîne moyenne (AGCM) et déficits du

système de transport d’électrons. L'hérédité de toutes ces anomalies de l'oxydation des acides

gras est transmise selon le mode autosomique récessif.

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Figure 5. Représentation schématique de la β oxydation

Le déficit de ces enzymes entraîne un déficit énergétique et une accumulation des produits

issus de la dégradation, tels que l’acyl-CoA. L’enzyme la plus souvent déficiente est l’acyl-

CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne. Les autres déficits enzymatiques

comprennent le déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne courte, le déficit

en 3-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne longue, le déficit en acyl-

CoA déshydrogénase à très longue chaîne. Le traitement des maladies de l’oxydation des

acides gras varie selon le type de matières grasses qui s’accumulent dans le sang et les tissus.

1.1.1. Déficit en carnitine palmitoyl transférase II

Deux enzymes carnitine palmitoyl transférase (CPT) sont présentes, une à l’extérieur et

l’autre à l’intérieur de la membrane interne mitochondriale, codées par des gènes différents.

Bien qu’impliquées dans le même mécanisme, les tableaux cliniques sont totalement

différents (figure 6)

La CPT II est une enzyme clef du cycle de la carnitine nécessaire pour le transport des

acides gras à longues chaines depuis le cytosol vers la matrice mitochondriale. Le déficit en

CPT II entraîne une anomalie du transfert de ces acides gras du cytoplasme de la cellule vers

la mitochondrie, siège de leur oxydation qui représente une source d'énergie indispensable au

fonctionnement du muscle, en particulier lors d'un exercice prolongé.

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Figure 6. Mécanisme d’action des enzymes : carnitine acyl transférase I et II

Le déficit en CPT II est une maladie génétique de l'oxydation des acides gras à longue

chaine décrite en 1973 et se transmet sur un mode autosomique récessif. Il concerne un gène

localisé sur le chromosome 1 dont le produit est une enzyme présente dans tous les tissus et

localisée au niveau de la membrane mitochondriale interne. Trois formes de cette maladie

existent :

- Forme létale néonatale et la forme infantile avec des manifestations musculaires et

hépatiques graves: insuffisance hépatique avec hypoglycémie sans cétose, cardiomyopathie,

convulsions et décès.

- Formes myopathiques à l'âge adulte avec douleurs, faiblesses musculaires et des raideurs

musculaires s'accompagnant de myoglobinurie lors des efforts et de rhabdomyolyse

(destruction des fibres musculaires).

Il n’y a pas de traitement spécifique pour le déficit en CPT II. Des conseils sont

nécessaires pour éviter les exercices prolongés ou le jeûne. Un régime spécifique enrichi en

acides gras à chaîne moyenne permet parfois d’améliorer la tolérance à l’exercice et d’espacer

les crises myoglobinuriques.

1.1.2. Déficit en acyl-CoA-déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne

Le déficit en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à chaîne moyenne est une maladie

héréditaire de l'oxydation mitochondriale des acides gras à chaîne moyenne. Les

manifestations cliniques débutent, habituellement, après l'âge de 2 ou 3 mois et

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habituellement à la suite d'un jeûne (aussi court que 12 h). Les patients ont des vomissements

et une léthargie qui peut s'aggraver rapidement avec convulsions, coma. À long terme, les

enfants présentent un retard psychomoteur, un foie volumineux, des troubles de la contraction

et du rythme cardiaque. Une mort subite peut se produire. Pendant les crises, le patient a une

hypoglycémie, une hyperammoniémie, avec une cétonémie et une cétonurie basses. Une

acidose métabolique est souvent présente mais peut être tardive.

Le traitement immédiat du déficit en en acyl-CoA déshydrogénase des acides gras à

chaîne moyenne consiste à administrer du glucose par voie intraveineuse. Pour le traitement à

long terme, l’enfant doit manger souvent, ne doit jamais sauter de repas et doit avoir un

régime riche en glucides et pauvre en graisses. Une supplémentation en carnitine peut être

utile. Il peut être nécessaire d’administrer de l’amidon de maïs la nuit afin que le taux de

glucose dans le sang ne descende pas trop.

1.2. Maladies du métabolisme du pyruvate

Le pyruvate provient de divers composés tricarbonés tels que le lactate, issu de la

glycolyse, l’alanine et d’autres acides aminés. Il pénètre dans la mitochondrie pour y être, soit

carboxylé en oxaloacétate, soit décarboxylé en acétyl-CoA et il représente une source

d’énergie pour les cellules. De nombreuses enzymes sont impliquées dans le métabolisme du

pyruvate. Selon l’état nutritionnel et les besoins cellulaires, l’une des deux voies métaboliques

est activée préférentiellement.

A jeûne, le pyruvate est carboxylé en oxaloacétate par l’intermédiaire de la pyruvate

carboxylase; c’est la première étape de la néoglucogenèse qui permet de maintenir une

glycémie stable. A l’état nourri, le pyruvate est décarboxylé en acétyl-CoA par la pyruvate

déshydrogénase. Un déficit héréditaire de l’une de ces enzymes entraîne un type d’affection,

qui dépend de l’enzyme déficitaire.

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1.2.1. Déficit en pyruvate carboxylase

La pyruvate carboxylase est impliquée dans la conversion du pyruvate en oxaloacétate, un

métabolite intermédiaire du cycle de Krebs et de la gluconéogenèse selon la réaction

suivante :

Elle participe également à de nombreux autres processus métaboliques. Le déficit en cette

enzyme est très rare et altère ou bloque la production de glucose à partir du pyruvate et l’acide

lactique et les corps cétoniques s’accumulent alors dans le sang. Le déficit en cette enzyme

provoque un trouble neurométabolique caractérisé par une acidose métabolique Les anomalies

de cette dégradation du pyruvate peuvent réduire la capacité de la cellule à produire de

l’énergie et entraîner une accumulation d’un sous-produit appelé acide lactique (acidose

lactique).

Le déficit en pyruvate carboxylase est transmis selon le mode autosomique récessif. La

prévalence globale du déficit en pyruvate carboxylase n'est pas connue et l'incidence annuelle

rapportée est de 1/250 000 naissances. Cette maladie touche les hommes et les femmes en

proportion égale.

Les symptômes des maladies du métabolisme du pyruvate peuvent se développer à

n’importe quel moment entre la petite enfance et un âge adulte avancé. L’exercice physique et

les infections peuvent aggraver les symptômes et provoquer une acidose lactique sévère.

Trois tableaux cliniques ont été décrits: la forme infantile (type A) ; le type néonatal sévère

(type B) et la forme intermittente/bénigne (type C). Le seul symptôme commun à ces trois

tableaux est l'acidose métabolique. Le type A est caractérisé par une apparition au cours de la

petite enfance avec une évolution généralement très sévère. Le type B présente une évolution

très sévère avec une issue fatale dans les premiers mois de vie, et le type C implique

seulement des épisodes d'acidose métabolique.

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Les patients atteints d'un déficit en pyruvate carboxylase de type A décèdent généralement

durant les premiers mois de vie ou au cours de la petite enfance. Les patients atteints du type

B décèdent le plus souvent dans les trois mois suivant la naissance. Le type C est la plupart du

temps une forme bénigne de la maladie avec peu ou pas d'influence sur l'espérance de vie.

1.2.2. Déficit en pyruvate déshydrogénase

Le complexe pyruvate déshydrogénase est l’un des systèmes enzymatiques majeurs

impliqués dans le contrôle du métabolisme oxydatif des substrats énergétiques. Localisé dans

la membrane interne mitochondriale, il catalyse la décarboxylation oxydative irréversible du

pyruvate en acétyl coenzyme A, selon la réaction globale :

Son rôle dans le métabolisme énergétique est fondamental puisqu’il permet, dans le foie,

le muscle ou le cerveau, la transformation du glucose en acétyl-CoA, substrat du cycle de

Krebs. En effet, lorsque l’apport en oxygène est suffisant, l’oxydation mitochondriale des

substrats énergétiques (pyruvate, acides gras et corps cétoniques) fournit à la cellule la

majeure partie de l’ATP, grâce au cycle de Krebs et à la chaîne respiratoire.

Le déficit en pyruvate déshydrogénase, décrit pour la première fois en 1970, le déficit en

pyruvate déshydrogénase est une maladie neurologique rare caractérisée par des signes

cliniques très variés, en association avec des anomalies neurologiques et métaboliques de

sévérité variable. Les manifestations varient d'une acidose lactique néonatale sévère, souvent

fatale à des présentations neurologiques plus tardives. La transmission se fait sur un mode

autosomique récessif, dominant ou lié à l'X.

Il n'y a pas de traitement véritablement efficace du déficit en pyruvate déshydrogénase,

bien qu'un régime alimentaire pauvre en glucides pour éviter l'acidose lactique entraînant une

élévation des corps cétoniques dans l'organisme et riche en lipides (corps gras), et une

supplémentation en thiamine (vitamine B 1) qui favorise l'activation du pyruvate

déshydrogénase.

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2/ Les déficits énergétiques cytoplasmiques

Les déficits énergétiques cytoplasmiques sont généralement moins graves. Ils

comprennent les déficits du métabolisme de la glycolyse et du glycogène (néoglucogenèse et

glycogénolyse avec les glycogénoses hépatiques et musculaires), les hyperinsulinismes, les

désordres du métabolisme de la créatine.

2.1. Glycogénoses

2.1.1. Définition

Les glycogénoses sont des maladies héréditaires liées à une accumulation anormale d'une

forme de réserve énergétique de l'organisme, le glycogène. Habituellement, les glucides

alimentaires, qui ne sont pas utilisés tout de suite, sont stockés dans les cellules sous forme de

glycogène. Lors d’un effort physique, le glycogène est transformé en énergie (ATP) utilisable

par les muscles grâce à une série de réactions biochimiques catalysées par plusieurs enzymes.

Si une de ces enzymes manque, le glycogène s'accumule dans les cellules sans pouvoir être

utilisé ou recyclé.

La plupart des enzymes impliquées dans le métabolisme du glycogène ou sa régulation

peuvent être impliquées dans différentes formes de glycogénoses. C'est dans le cas des

glycogénoses musculaires et hépatiques où son accumulation perturbe le fonctionnement de

différents organes (muscles, foie, cœur, cerveau). Le glycogène, qui s’accumule au cours de

ces maladies, est souvent quantitativement et qualitativement anormal (voir tableau II).

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Tableau II : Différents types de glycogénoses musculaires et hépatiques

2.1.2. Différentes formes de glycogénoses

2.1.2.1. Glycogénoses hépatiques

a. Glycogénose type I

La glycogénose de type I ou maladie de Von Gierke est une maladie génétique du

métabolisme des glucides aboutissant à une accumulation de glycogène dans le foie et les

reins entrainant une hépatomégalie et une néphromégalie. Elle se transmet selon le mode

autosomique récessif, est due à une mutation du gène localisé au niveau du chromosome 2 et

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entraine une hépatorénale due à un déficit de l’activité de la glucose-6-phosphatase qui est

une étape clé de la glycémie. Leur incidence est de l’ordre de 1/100.000 naissances.

L’absence de la glucose -6- phosphatase hépatique provoque un déficit extrêmement

marqué de la synthèse du glucose à partir de la glycogénolyse ou de la gluconéogenèse.

Cependant, il y a un peu de glucose libéré du foie par l’amylo-1,6- glucosidase (enzyme

débranchante). Cette dernière hydrolyse 6 à 8 % des résidus liés en 1,6 formant les points de

ramification du glycogène. Comme le glucose phosphate ne peut pas être transformé en

glucose libre, ce dernier entre dans la voie de la glycolyse et augmente sensiblement la

formation de l’acide lactique au niveau du foie.

Une hypoglycémie sévère est observée pendant le jeûne et elle est associée à une

mobilisation des lipides et à une cétonémie accrue. Il peut y avoir une acidose métabolique

chronique à cause de la formation d’acide lactique et de corps cétoniques. L’élévation du taux

d’acide urique est caractéristique mais l’apparition de la maladie de la goutte ne s’observe

généralement pas avant la seconde décennie de la vie.

En l'absence de traitement, cette maladie se manifeste parfois par des hypoglycémies

sévères à la naissance mais le plus souvent ces manifestations hypoglycémiques surviennent

entre 3 et 4 mois de vie s'accompagnant d'anomalies biologiques comme une acidose lactique,

une hyperlipidémie et une hyperuricémie. Souvent les manifestations hypoglycémiques

surviennent après un repas. La vie des individus atteints s'accompagne d'une croissance

insuffisante, d'une ostéoporose, d'une puberté retardée, de goutte, de manifestations rénales,

d'insuffisance pancréatique et d'hypertension artérielle pulmonaire.

b. Glycogénose type III

La glycogénose type III ou dextriose limite, appelée maladie de Cori, maladie de Forbes

ou maladie de Cori-Forbes est le résultat d'une enzyme déficitaire : l'amylo -1,6-glucosidase

(enzyme débranchante). Cette maladie est due à des anomalies dans le gène localisé sur le

chromosome1, elle se transmet suivant un mode autosomique récessif. L’enzyme

débranchante et la glycogène phosphorylase sont responsables de la dégradation complète du

glycogène. Quand l’enzyme débranchante est défectueuse, la dégradation du glycogène est

incomplète et le glycogène anormal est formé de courtes chaines externes et ressemble à la

dextrine-limite. Les organes lésés au cours de cette affection sont les muscles, le foie, les

leucocytes.

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L’absence d’amylo-1,6- glucosidase empêche toute dégradation complète du glycogène au

delà d’un point de ramification, ce qui entraine la formation des molécules de glycogène de

chaines externes courtes. Pendant la période de jeûne, le glycogène anormal (dextrine limite)

ne peut être dégradé davantage, ce qui provoque une hypoglycémie. Cette dernière est moins

grave que les anomalies présentant une glycogénose type I car la néoglucogenèse n’est pas

affectée.

Les anomalies du métabolisme des lipides sont aussi moins accentuées que dans la

glycogénose type I. Les taux plasmatiques de l’acide lactique et de l’acide urique sont

généralement normaux. L’amylo-1,6- glucosidase peut aussi être absente des muscles, la

maladie peut s’accompagner d’hypotonie, de faiblesse musculaire et d’une augmentation du

contenu musculaire en glycogène.

Les malades présentent de la même façon ceux qui souffrent de la glycogénose type I mais

une gravité moindre. L’hypoglycémie a tendance à être modérée mais on observe un retard de

croissance, une hépatomégalie et une splénomégalie. Au fur et à mesure que le malade avance

dans l’âge, les symptômes régressent et l’hépatomégalie diminue.

c. Glycogénose type IV

La glycogénose de type IV ou maladie d'Andersen est également connue sous le nom

d’amylo pectinose est due à un déficit de l’activité de l’enzyme branchante : l’amylo-1,4-1,6-

transglucosidase. La maladie d'Andersen est due à des anomalies dans le gène, localisé sur le

chromosome 3 et codant l'enzyme branchante. Cette enzyme a pour rôle de catalyser la

formation des liaisons, c'est-à-dire le transfert d’un fragment de 7 unités de glucose d’une

liaison 1,4 à une liaison 1,6. Il n'y a pas d'augmentation de la quantité de glycogène dans les

tissus ; le glycogène qui s'accumule a des chaînes périphériques très longues du fait du déficit

en cette enzyme branchante. Ce glycogène ressemble beaucoup à de l’amylopectine avec un

nombre réduit de points de ramifications et est beaucoup moins soluble que le glycogène

normal.

La maladie d’Andersen est une glycogénose rare et sévère, de transmission récessive

autosomique. La forme la plus classique de la maladie est majoritairement hépatique. Elle

représente environ 3% de toutes les maladies de stockage du glycogène. Ce type de

glycogénose n’est pas associé à aucune anomalie de métabolisme des glucides puisque le

déficit enzymatique n’empêche pas la dégradation par la glycogène phosphorylase et que la

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néoglucogenèse n’est pas affectée. Pourtant la maladie est associée de façon inexpliquée au

développement progressif soit de la cirrhose ou d’une maladie cardiaque.

La maladie est hétérogène, dans la forme classique, les enfants sont normaux à la

naissance et développent dans les premiers mois une hépatomégalie avec retard du

développement et hypotonie. L’évolution est celle d’une cirrhose rapidement évolutive avec

une hypertension portale et une ascite conduisant à une issue fatale dans la petite enfance.

Une forme hépatique non évolutive a été décrite dans quelques cas. Il existe des formes plus

tardives dominées par une faiblesse musculaire ou une cardiomyopathie conduisant à une

défaillance cardiaque ainsi que des formes neurologiques de l’adulte.

d. Glycogénose type VI

La glycogénose type VI appelée maladie de Hers est due à un déficit de l’activité

enzymatique de la glycogène phosphorylase hépatique. Une protéine kinase AMP cyclique

dépendante, stimulée par le glucagon, active la phosphorylase kinase qui à son tour convertit

la phosphorylase inactive en phosphorylase active. La phosphorylase est l'enzyme qui agit sur

le glycogène pour libérer des unités glucosyl sous forme de glucose-1-phosphate. Ce dernier

est ensuite converti en glucose -6-phosphate, lorsqu'il existe un déficit en glycogène

phosphorylase, le glycogène ne peut pas être dégradé en glucose et le glycogène qui

s'accumule est à l'origine d'un gros foie. L'étude génétique du déficit en phosphorylase montre

habituellement qu'il s'agit d'une transmission de type autosomique récessif et le gène codant

cette enzyme est localisé sur le chromosome 14.

Ces patients se présentent comme ceux qui souffrent de glycogénose type III et présentent

des symptômes moins accentués que ceux ayant la glycogénose type I. L’hépatomégalie est

souvent importante pendant l’enfance mais disparaît souvent avec une amélioration des

symptômes lorsque l’enfant grandit. L’hypoglycémie est généralement modérée et il n’y a pas

d’hyperlipidémie ni d’acidose métabolique, de plus la néoglucogenèse n’est pas affectée. Les

enfants peuvent avoir au départ un retard dans leur développement physique et moteur mais

ils atteignent une taille adulte normale et peuvent mener une vie normale.

e. Glycogénose type VIII

C’est une glycogénose hépatique lié au chromosome X, le gène est localisé sur le

chromosome X, l'enzyme déficitaire est la phosphorylase-kinase hépatique. Les organes

concernés sont le foie, les globules rouges et les leucocytes. Le patient présente les mêmes

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symptômes que ceux de la glycogénose VI. Il est possible de différencier ces deux pathologies

par l'identification de l'enzyme à l'intérieur du tissu hépatique ou les leucocytes.

Les symptômes survenant au cours de la glycogénose sont dus l'accumulation du

glycogène et des métabolites, produits provenant de la dégradation du glycogène provoquant

alors essentiellement des troubles hépatiques.

2.1.2.2. Glycogénoses musculaires

Les glycogénoses musculaires sont des maladies des muscles, elles affectent le muscle

seul ou sont associées à des atteintes d'autres organes (le cerveau, le foie, le cœur). Ces

maladies sont génétiques. Elles se transmettent le plus souvent selon le mode autosomique

récessif sauf le déficit en phosphorylase kinase et le déficit en phosphoglycérate kinase sont

récessifs liés à l'X.

a. Glycogénose type II

La glycogénose type II ou maladie de Pompe est une maladie génétique en rapport avec

une anomalie de fonctionnement de l'alpha-1,4-glucosidase acide, une enzyme lysosomiale

qui hydrolyse le glycogène en glucose. Elle est due à un défaut d'activité de l'enzyme maltase

acide (ou alpha-1,4-glucosidase acide), localisée dans les lysosomes. Le déficit enzymatique

est dû à une mutation sur le gène responsable de sa production, il est situé sur le chromosome

17. Près de 150 mutations ont été identifiées, les trois quarts de ces mutations conduisent à la

maladie. Sa fréquence est d'environ une personne sur 40 000.

Le déficit en maltase acide empêche la dégradation du glycogène en glucose au niveau des

lysosomes des cellules. Cette maladie est responsable d'une atteinte musculaire par anomalie

du métabolisme du glycogène. Comme l'enzyme défectueuse est localisée au niveau du

lysosome, cette maladie est souvent classée comme une maladie de surcharge lysosomale. Il

en résulte une accumulation excessive de glycogène non dégradé dans les lysosomes des

cellules et affecte différents tissus dont le cœur, les muscles, le foie ainsi que le système

nerveux.

La glycogénose de type II se manifeste sous des formes différentes, selon l'âge et les

organes atteints. Les premières manifestations peuvent apparaitre dès les premiers jours de

vie ou vers 50 ans. La forme infantile de la maladie de Pompe peut se manifester in utéro mais

débute le plus souvent dans les premiers jours de la vie par une hypotonie, des difficultés

alimentaires, une hypotrophie, des troubles respiratoires et surtout par une atteinte cardiaque

se caractérisant par des parois épaissies pouvant gêner l'éjection du sang (cardiomyopathie

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hypertrophique) responsable d'une cardiaque. L’évolution peut être assez rapide après

l'apparition des premiers symptômes, conduisant sans traitement, à une invalidité importante

en moins de deux ans et parfois au décès.

b. Glycogénose type V

La glycogénose de type V ou maladie de McArdle, appelée encore myopathie métabolique

est due à des anomalies dans le gène localisé sur le chromosome 11 et codant l’enzyme

glycogène phosphorylase musculaire (ou myophosphorylase). Cette enzyme intervient dans la

première étape de la transformation du glycogène en glucose. La glycogénose de type V est

une maladie génétique héréditaire qui se transmet selon le mode autosomique récessif.

La glycogène phosphorylase joue un rôle vital dans la dégradation du glycogène et existe

sous deux formes, l'une active, l'autre inactive ; le système enzymatique responsable pour

activer la phosphorylase est appelé phosphorylase-b-kinase. Les anomalies du gène

provoquent le déficit de l’enzyme phosphorylase musculaire et l’accumulation toxique de

glycogène dans les cellules musculaires majoritairement. Les sujets de sexe masculin sont

plus fréquemment atteints que les sujets de sexe féminin et se présentent avec des crampes

musculaires douloureuses à l'exercice. L'atteinte est essentiellement musculaire et ces malades

n'ont pas d'hypoglycémie, n'ont pas de gros foie et ont une taille normale. Les symptômes

apparaissent entre 10 et 20 ans.

Cette maladie se manifeste par une tension musculaire douloureuse accompagnée

d'hypertonie au cours de l'effort, il s'agit d'une fatigue, d'une faiblesse des muscles et une

myoglobinurie. Au bout de quelques minutes, la tension musculaire disparaît et la personne

peut reprendre l'effort physique sans problème. Ce phénomène connu sous le nom de second

souffle correspond à la mise en route de la glycogénolyse hépatique. Le taux de l’acide

lactique sanguin n'augmente pas après l'effort. Elle peut favoriser une rhabdomyolyse d'effort.

c. Glycogénose type VII

La glycogénose type VII ou maladie de Tarui est due à un déficit en phospho-fructo-

kinase. Le déficit en phospho-fructokinase musculaire se présente cliniquement de façon

presque identique à celui du déficit en phosphorylase. La glycogénose de type VII est une

maladie héréditaire se transmet selon le mode autosomique récessif, elle est due à des

anomalies dans le gène localisé sur le chromosome 12.

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La phospho-fructokinase est une enzyme qui catalyse la conversion du fructose-6-

phosphate en fructose-1-6-phosphate, étape qui contrôle le catabolisme du glucose en énergie

à travers la glycolyse. Si la phospho-fructokinase est déficiente dans le muscle, la dégradation

du glycogène (glycolyse) durant l'effort musculaire ne peut pas être accomplie et il en résulte

la survenue de douleurs et de crampes dans les muscles pendant l'effort.

d. Glycogénose type IX

La glycogénose de type IX est une maladie rare due à un déficit en phosphorylase b-kinase

caractérisé par une surcharge en glycogène du foie, parfois du muscle et très rarement du

cœur. La forme purement musculaire du déficit en phosphorylase kinase se manifeste chez

l’adulte par un tableau d’intolérance à l’exercice avec contractures musculaires douloureuses

pendant l’exercice et épisodes de rhabdomyolyse d’intensité suffisante pour entraîner une

myoglobinurie.

e. Glycogénose type X

La glycogénose type X est une maladie héréditaire due au déficit en phosphoglycérate

kinase, c’est une glycogénose à transmission récessive liée à l’X. La majorité des patients

présente une anémie hémolytique chronique, parfois sévère. Une myopathie est fréquente et

elle se manifeste par une intolérance à l'exercice, une faiblesse musculaire, des crampes, une

myalgie et des épisodes de myoglobinurie.

La phosphoglycérate kinase est une enzyme clé de la glycolyse qui permet de catalyser la

transformation du 1,3 disphosphoglycérate en 3 phosphoglycérate couplée à la production

d'ATP.

f. Glycogénose type XI

Le déficit en phosphoglycérate mutase se traduit exclusivement par une pathologie

héréditaire musculaire entraînant un tableau d’intolérance à l’exercice avec contractures

douloureuses et myoglobinurie récurrente. La transmission de cette maladie est autosomique

récessive.

2.1.2.3. Glycogénose type 0

La glycogénose type 0 ou déficit en glycogène synthétase est une anomalie génétique du

métabolisme du glycogène caractérisée par une hypoglycémie à jeûne. Ce n'est pas une

glycogénose stricto sensu puisque le déficit enzymatique diminue les réserves glycogéniques.

La maladie est extrêmement rare, Elle se manifeste en général en bas âge ou dans la petite

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enfance. Il s'agit d'un déficit génétique très rare de transmission récessive autosomique et le

gène muté se trouve sur le chromosome 12.

Il existe une forme hépatique et une forme musculaire, les deux enzymes étant différentes :

- Dans la forme hépatique, les patients présentent une fatigue matinale avec une

hypoglycémie de jeûne (sans hépatomégalie), et une hypercétonémie sans hyperalaninémie, ni

hyperlactacidémie. Après un repas, on observe une hyperglycémie majeure ainsi qu'une

augmentation du lactate et de l'alanine.

- Dans la forme musculaire, les signes cliniques étaient une intolérance à l'effort et une

atteinte du myocarde.

VI/ Les maladies du métabolisme des molécules complexes

Ce groupe de maladies regroupe les maladies du métabolisme qui perturbent la synthèse

ou le catabolisme des molécules complexes: les maladies lysosomales, peroxysomales, les

déficits de la glycosylation des protéines, les déficits de la synthèse endogène du cholestérol

et des acides biliaires ainsi que d’autres déficits impliquant le métabolisme des molécules

complexes.

1/ Maladies de surcharge lysosomale

Les maladies de surcharge lysosomales (lysosomal storage disorders, LSD) sont des

affections monogéniques dues à des déficits héréditaires des enzymes lysosomales, entraînant

une accumulation intralysosomale de métabolites non dégradés, appelés produits de

surcharge. Du fait de l'existence de nombreux déficits spécifiques, les maladies de surcharges

sont habituellement regroupées biochimiquement selon le métabolite accumulé. Les sous-

groupes comprennent les :

- Mucopolysaccharidoses

- Sphingolipidoses (lipidoses)

- Mucolipidoses

Les plus importantes sont les mucopolysaccharidoses et les sphingolipidoses.Plus de 40

maladies lysosomales sont actuellement connues et répertoriées en catégories selon la nature

des métabolites accumulés.

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Les maladies lysosomales se manifestent de façon très différente:

elles touchent, selon les cas, des organes différents ;

elles peuvent être bénignes ou très sévères ;

elles peuvent se manifester très tôt dans la vie ou seulement à l'âge adulte ;

la même maladie lysosomale peut, par ailleurs, se manifester différemment d'un

patient à l'autre.

1.1. Sphingolipidoses

Les sphingolipides sont des lipides complexes indispensables au maintien et au

développement des organismes vivants. On a longtemps pensé que les sphingolipides avaient

uniquement un rôle structural mais à l’heure actuelle, ils jouent aussi un rôle de récepteur et

de seconds messagers intervenant dans des fonctions majeures de la vie cellulaire.

Il existe de nombreuses maladies dues à un dysfonctionnement du métabolisme des

sphingolipides. Les sphingolipidoses sont principalement d’origine génétique et concernent

leur biosynthèse ou leur dégradation. Elles se transmettent selon le mode autosomique

récessif. Elles ont pour cause une déficience dans l’activité d’enzymes situées dans les

lysosomes et intervenant dans la dégradation des sphingolipides. Les sphingolipidoses sont

classées en plusieurs catégories selon la nature du sphingolipide accumulé :

1.1.1. Les sphingoglycolipidoses

Elles se caractérisent par une accumulation de glycosphingolipides qui peuvent être des

cérébrosides, des sulfatides ou des gangliosides.

a. Maladie de Gaucher

La maladie de Gaucher est la plus fréquente des maladies lysosomales. Comme les autres

maladies lysosomales, c’est une maladie génétique autosomale récessive et elle touche un

enfant toutes les 40.000 à 50.000 naissances. C’est une maladie de surcharge lysosomale, elle

est due à un déficit en glucocérébrosidase, enzyme de dégradation du glucocérébroside en

glucose et céramide. Il en résulte une accumulation de glucocérébrosides et de ses composants

dans la rate, la moelle osseuse et le système nerveux. Il existe 3 types de maladie de Gaucher

qui sont variables en termes d'épidémiologie, d'activité enzymatique et de manifestations.

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- Maladie de Gaucher de type I

Le type I ou adulte est non neuropathique est très fréquent (90% de tous les patients).

L'activité enzymatique résiduelle est la plus élevée. La maladie peut se manifester à partir de

l'âge de 2 ans et jusqu'à l'âge adulte.

La symptomatologie de la maladie de Gaucher de type I comprend une

hépatosplénomégalie, une atteinte, un retard de croissance, un retard de la puberté, des

ecchymoses et une pinguécula. Les épistaxis et une thrombopénie.

- Maladie de Gaucher de type II

Le type II ou infantile (neuronopathique aigu) est rare et l'activité enzymatique résiduelle

dans ce type est la plus faible. Le début survient pendant la petite enfance.

La symptomatologie de la maladie de Gaucher de type II se caractérise par une atteinte du

système nerveux à évolution rapide se manifestant par un arrêt du développement

psychomoteur, une hypertonie et des convulsions.

- Maladie de Gaucher de type III

Le type III (neuronopathique subaigu) est situé entre les types I et II en termes d'incidence,

d'activité enzymatique et de gravité clinique. Le début se produit à tout moment au cours de

l'enfance.

Outre l'atteinte du foie, de la rate et des os, le type 3 se caractérise, comme le type 2, par une

atteinte cérébrale d'évolution progressive. Les premiers symptômes apparaissent dans

l'enfance ou la petite enfance (avant un an) et peuvent évoluer durant 20 à 30 ans.

b. Maladie de Krabbe

La maladie de Krabbe est une maladie héréditaire de transmission autosomique récessive.

Le gène déficient est localisé sur le chromosome 14. Elle est due à un déficit en

galactocérébrosidase dans l’organisme et cette déficience enzymatique produit dans les

oligodendrocytes. Une accumulation anormale d’un dérivé du galactocérébroside, la

galactosylsphingosine appelée psychosine dans le système nerveux, ce qui provoque la

destruction des cellules qui produisent la myéline.

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La maladie de Krabbe précoce apparaît durant la première année de la vie chez un enfant

qui est né normalement et dont le développement se poursuit également normalement pendant

les 3 ou 4 premiers mois de sa vie. Les premiers signes sont les suivants : un handicap

intellectuel, une paralysie, une cécité, une surdité et un syndrome pseudobulbaire évoluant

vers la mort.

La maladie de Krabbe tardive débute par un trouble de la marche dû à une perturbation

musculaire progressive et cette atteinte s’accompagne parfois d’hémiplégie, il s’agit d’une

atteinte neuromusculaire. Dans certains cas, le patient présente une ataxie (incoordination des

mouvements).

c. Maladie de Fabry

Appelée syndrome de Ruiter-Pompen-Wyers est une maladie lysosomale génétique, liée au

chromosome X qui résulte d'un déficit enzymatique de l'alpha-galactosidase lysosomale avec

accumulation de globotriaosylcéramide et de digalactosylceramide dans les cellules

endothéliales, cardiaques et rénales.

C'est une maladie rare (1 naissance pour 50 000 garçons). Il existe près de 300 mutations

connues de ce gène, tous responsables de la maladie, il semble cependant qu'un déficit

important en enzymes soit nécessaire pour que le patient présente les signes de cette dernière.

La forme classique survient chez le jeune garçon lorsque l'activité enzymatique est

inférieure à 1%. Les premiers signes commencent dans l'enfance ou l'adolescence par des

crises douloureuses des extrémités, l'apparition de lésions vasculaires cutanées, une baisse de

la sécrétion de sueur, des anomalies de la cornée, une cataracte et la présence de protéines

dans les urines, la protéinurie, Cette dernière est d'apparition plus tardive. Une insuffisance

rénale s'installe entre 30 et 50 ans dans près de la moitié des cas. Malgré un traitement bien

conduit, la majorité des hommes auront des complications cardiovasculaires ou cérébrales

responsables de la mortalité de cette pathologie. Cette atteinte cardiaque peut se traduire

également par des troubles du rythme ventriculaire avec risque de mort subite.

Les femmes porteuses hétérozygotes auront une vie quasiment normale avec quelques

manifestations au fur et à mesure de leur vieillissement. Rarement les complications seront

aussi graves que dans la forme classique des hommes.

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1.1.2. Les sphingolipidoses sulfatiques

Les sphingolipidoses sulfatiques sont caractérisées par une accumulation de sulfatides. La

leucodystrophie métachromatique ou la maladie de Scholz-Greenfield est une

sphingolipidose, un trouble héréditaire du métabolisme provoqué par un déficit en

arylsulfatase A entraînant une incapacité à dégrader le cérébroside sulfate dont le gène

defectueux est situé sur le chromosome 22.

Dans la leucodystrophie métachromatique, le déficit enzymatique en arylsulfatase A

entraîne une accumulation de sulfatides dans la substance blanche du SNC, les nerfs

périphériques, les reins, la rate et les autres viscères; l'accumulation dans le système nerveux

provoque une démyélinisation périphérique affecte la conduction nerveuse. Il existe de

nombreuses mutations; l'âge de début et la vitesse de la progression varient selon les patients.

Trois sous types de leucodystrophie métachromatique existent:

- La forme infantile tardive 60 %, est caractérisée par une paralysie et une démence

progressive, qui débutent habituellement avant l'âge de 4 ans, aboutissant à la mort 5 ans

après le début des symptômes.

- La forme juvénile 20 à 30 %, se manifeste entre 4 ans et 16 ans par des troubles de la

marche, une atteinte intellectuelle et une neuropathie périphérique. Contrairement à la forme

infantile, les réflexes ostéotendineux sont habituellement conservés.

- et, Il existe également une forme adulte 10 à 20 %.

Il n'existe actuellement aucun traitement efficace contre la leucodystrophie

métachromatique chez les patients présentant des symptômes avancés. La greffe de la moelle

osseuse ou de cellules-souches peut stabiliser la fonction neurocognitive dans les formes peu

symptomatiques de la maladie. Plusieurs autres options thérapeutiques sont actuellement à

l'étude, principalement dans les formes infantiles tardives, notamment la thérapie génique, la

thérapie de remplacement par une enzyme, la thérapie de réduction du substrat et,

éventuellement, la thérapie de renforcement enzymatique.

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1.1.3. Les gangliosidoses

Elles sont caractérisées par une accumulation de gangliosides. La maladie de Tay-Sachs

est une maladie neurodégénérative secondaire due à l'absence de l'enzyme hexosaminidase A,

ce qui entraîne une accumulation dans le lysosome de ganglioside GM2. Il existe trois

formes :

- Forme infantile commence entre 3 et 6 mois. Le signe le plus précoce est l'apparition de

sursauts inépuisables au bruit. Puis surviennent des convulsions, un arrêt de développement,

une cécité puis un état végétatif avec décès dans le marasme (maigreur extrême de tout le

corps provoquée par une longue maladie) avant l'âge de 4 ans.

- Forme juvénile commence entre 2 et 6 ans par des troubles du comportement, une faiblesse

musculaire, des signes d'ataxie. Sa progression est plus lente que la forme infantile.

- Forme adulte commence après 10 ans mais le diagnostic peut être très tardif à l'âge adulte.

Elle présente les mêmes signes que la forme juvénile.

1.1.4. Les sphingomyélinoses

Les sphingomyélinoses appelées maladie de Niemann-Pick et sont caractérisées par

l’accumulation des sphingophospholipides. Elles sont dues à un déficit en sphingomyélinase

acide qui provoque une accumulation de sphingomyéline. On en distingue plusieurs types : les

types A et B sont dus à des mutations du gène de la sphingomyélinase qui est porté par le

chromosome 11 alors que le type C est dû à un dysfonctionnement du métabolisme du

cholestérol. Le type A se caractérise par une atteinte neurodégénérative et une organomégalie

affectant le foie et la rate. Le type B est non neurodégénératif et se caractérise principalement

par une hépatosplénomégalie.

1.1.5. La maladie de Farber

Appelée aussi lipogranulomatose de Farber ou déficit en céramidase désigne un groupe de

désordres récessifs autosomiques rares. Distincte des types précédents, elle est caractérisée

par un déficit de la céramidase acide, responsable d’une accumulation de céramide qui

provoque une accumulation de lipides dans les articulations, les tissus et le système nerveux

central. Cette pathologie affecte autant les deux sexes.

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La maladie commence généralement au cours de la première enfance mais peut se

manifester plus tard dans la vie. Dans la forme classique de la maladie de Farber, les

symptômes neurologiques apparaissent dès les premières semaines de vie avec un retard de

développement psychomoteur et des troubles de la déglutition. Le foie, le cœur et les reins

peuvent aussi être affectés. Les autres signes pouvant être observés sont des vomissements,

une inflammation des articulations et des adénopathies. Avec la progression de la maladie

apparaissent un blocage articulaire et des xanthomes péri-articulaires. Une insuffisance

respiratoire progressive peut nécessiter une intubation trachéale.

La plupart des enfants atteints de la maladie meurent vers l'âge de deux ans, en général

d'une maladie pulmonaire. Dans une des formes les plus sévères de la maladie, un foie et une

rate hypertrophiés peuvent être diagnostiqués peu après la naissance. Les enfants affectés de

cette forme de la maladie meurent habituellement dans les six mois.

1.2. Les mucopolysaccharidoses

Les mucopolysaccharides ou les glycosaminoglycanes (GAGs) sont des

hétéropolysaccharides formés par la répétition d'unités disaccharidiques (jusqu’à 200 fois en

moyenne), souvent sulfatées.

Les mucopolysaccharidoses sont des maladies de surcharge lysosomale dues à des déficits

enzymatiques impliquées dans le catabolisme des glycosaminoglycanes et le blocage de ce

métabolisme entraîne l’accumulation de mucopolysaccharides. Les principales molécules

accumulées sont: le dermatane sulfate, constituant principal des tissus de soutien, l’héparane

sulfate, principal constituant de la membrane cellulaire, le kératane sulfate et le chondroïtine

sulfate, que l’on retrouve dans les os, le cartilage et la cornée. Le blocage de ce métabolisme

entraîne une atteinte multisystémique (système ostéo-articulaire, cœur, poumons, yeux, foie,

rate, sphère ORL), progressive et dans certains cas une atteinte cérébrale.

Les mucopolysaccharidoses sont des maladies rares, ayant une incidence cumulée de

1/25 000 à 1/30 000 naissances. A ce jour, onze déficits enzymatiques ont été décrits,

responsables de sept types de mucopolysaccharidoses. Les mucopolysaccharidoses sont des

maladies génétiques à transmission autosomique récessive, à l’exception de la

mucopolysaccharidose de type II qui est liée à l’X.

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Tableau 3 :

Type

Différents types de

mucopolysaccharidoses

Phénotype

Transmission

Déficit enzymatique

IH Syndrome de Hurler Récessive Alpha-L-iduronidase

IS Maladie de Scheie Récessive Alpha-L-iduronidase

IH/S Maladie de Scheie Hurler Récessive Alpha-L-iduronidase

II Maladie de Hunter Récessive à l'X Iduronate-2-sulfatase

III Maladie de Sanfilippo Récessive Héparane-N-sulfatase

IV Maladie de Morquio Récessive Galactosamine-6-sulfatase

VI Maladie de Maroteaux-

Lamy Récessive Arylsulfatase B

VII Maladie de Sly Récessive Bêta-glucuronidase