cristinacrisis

Barcenas

Inhibidores SGTL-22014

¿de qué se habla? 

Dapaglifozina 

Pedro ContheHGUGM

Madrid

iSGTL-2DPP4-i

GLP-1

Oportunidad renal para el control de Glucosa

Eficacia y Seguridad a corto y largo plazo del bloqueo SGTL‐2

Experiencia clínica en práctica real 

Retos actuales en el tratamiento de la DM 2

Abordar el control de peso 

Minimizar efectos adversos

Aceptación del tratamiento 

Controlar la hiperglucemia

Mejorar el pronóstico cardiovascular

Órganos alterados en DM 2 y fármacos reguladores de la glucosa

La oportunidad “renal”

Riñón

Hiper‐glicemia

Dieta

Hígado

Tejidos periféricos

Hígado

glucose uptake

Glucosuria

glucose input

Pancreas

DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773‐795; DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004;88:787‐835.

AstraUSA /3/13

Japón /1/14

EU /3/13

6/2014?

?

?

?

a) Dapaglifocina aprobado Europa, Australia, Argentina, Brasil, Nueva Zelanda y USA

Papel del Riñón en homeostasis de Glucosa

Gluconeogénesis y Consumo de glucosa

Reabsorción de glucosa (180 gr/d)

Responsable del ~ 90% de la reabsorcion renal en tubulo 

proximal  

Responsable del ~ 90% de la reabsorcion renal en tubulo 

proximal   GLU

Neumiller JJ et al. Drugs 2010;70:377-85

Sodio‐glucosa co‐transportadores (SGLTs)

Transporter Major site of action Function

SGLT1 Small intestine, heart,trachea and kidneys

Co-transports sodium, glucose and galactose across the brush border of the intestine and proximal tubule of the kidneys

SGLT2 Kidney Co-transports sodium and glucose in the S1 segment of the proximal tubule of the kidneys

SGLT3 Small intestine, uterus, lungs, thyroid and testis

Transports sodium (not glucose)

SGLT4 Small intestine, kidneys, liver,stomach and lung

Transports glucose and mannose

SGLT5 Kidneys Unknown

SGLT6 Spinal cord, kidneys, brain and small intestine

Transports myoinositol and glucose

Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–681; Abdul‐Ghani MA, et al. Endocr Pract 2008;14:782‐790.

8

732HQ

11NP

068For reactive medical use only

En la DM el aumento de la reabsorcion de Glucosa contribuye a mantener la hiperglucemia

GluNa+

GluNa+

Glucotoxicidad Deterioro Célula Beta

Hiperfiltración renal propia de la DM

Santer R , and Calado J CJASN 2010;5:133-141

Dapagliflozina, Sensibilidad a la insulina y función de la Célula Beta

Langkilde AM. Measures of Beta Cell Function and Insulin Sensitivity Over Time in Patients with Type 2 Diabetes Receiving Dapagliflozin Versus Glipizide as Add‐On Therapy to Metformin. EASD 2012

gluc

osa

plas

mát

ica

(mg/

dl)

540

450

360

270

180

12

TUBULO PROXIMAL EN LA DM: AUMENTO REABSORCION DE GLUCOSA

90

Cortesía: Dr A Tejedor 2013

Sanos DM 2

Tras

porte

de

gluc

osa

por e

l tub

ulo

(cpm

)

x 4

Aumento de reabsorción de Glucosa en pacientes con DM1 y DM 2

Expresión de STGTL-2, GLUT y Uptake de Glucosa en tubulo proximal renal en DM

Diabetes 2005, 54 :3427-34

El aumento de reabsorción de glucosa en la DM contribuye a la hiperglucemia mantenida

Paradoxically, SGLT2 reabsorbs glucose through an insulin‐independent pathway, even in the presence of hyperglycaemia 

Excretion threshold

Saturation threshold

Rate of g

lucose filtration

 /reab

sorption

 / excretion

  (mmol/m

in)

Adapted from Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551‐559;  Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875‐883; Nairs S, et al. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:34‐42. 

0

1

2

3

Reabsorbed glucose (diabetes)

Reabsorbed glucose (normal)

Plasma glucose mmol/L0 8.3 13.3 25

mg/dL0 149.6 239.6 450.5

Mantenimiento de Glucosuria a lo largo de 2 años mediante bloqueo de SGTL-2 con

Dapagliflozina

El “experimento de la Naturaleza”

TRASPORTADOCON MUTACION

Condición con trasporte alterado de GLUCOSA SINTOMAS / PROBLEMAS

SGLT2 GLUCOSURIA RENAL FAMILIAR No desarrollan problema / 0.29%Glucosuria 10-100 gr/d

GLUT2 Fanconi–Bickel syndromeNumerous symptoms, including enlarged liver, abdominal bloating and vitamin D-resistant rickets

SGLT1 Glucose–galactose malabsorption syndrome Severe diarrhoea

GLUT1 De Vito diseaseNumerous symptoms, including microcephaly and delayed mental and motor development

Adapted from Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671–681.

Inh. SGTL‐2: ¿de qué se habla?

Oportunidad renal control de Glucosa

Eficacia y Seguridad a corto y largo plazo del bloqueo SGTL‐2

Experiencia clínica en práctica real 

Descensos de HbA1c con dapagliflozina (24 semanas)

19

10 m

gPlac

ebo

10 m

gPlac

ebo

10 m

gPlac

ebo

10 m

gPlac

ebo

10 m

gPlac

ebo

10 m

gPlac

ebo

*p <0.001 compared with placebo *

* *** *

8.067.92 8.11 8.538.37 9.05Baseline HbA1c

-0.89

-0.23

-0.84

-0.3

-0.82

-0.13

-0.97

-0.42

-0.9

-0.3

-1.98

-1.44

Prim

ary

endp

oint

for 2

4-w

eek

adju

sted

∆fr

om b

asel

ine

HbA

1c

(%)

Add-on to Met2

Add-on to Glim3

Add-on to Ins5

Add-on to Pio4

Dapa+ Met XR6

Monotherapy1

1Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217-24. 2Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223-33. 3Strojek K, et al. Diabetes Obes Metab 2011;13:928-38. 4Rosenstock J, et al. 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 Abstract 0986-P. 5Wilding J, et al. Diabetes. 2010;59 (Suppl 1):A21-A22. Abstract

0078-OR. 6Henry R, et al. 71st ADA Scientific Sessions, San Diego, 24-28 June, 2011 Abstract 307-OR.

Dif. –0.30% (95% CI: –0.51, –0.09)

Rescue therapy availableRescue therapy NOT available

0.20% (95% CI: 0.05, 0.36)

–0.10% (95% CI: –0.25, 0.05)

Week 208 values

Cha

nge

in H

bA1C

(%)*

Study week0 2086 28 42 65 130104 143 182

0.4

0.2

0.0

–0.2

–0.4

–0.6

–0.8

–1.01218 34 52 78 91 117 156 169 195

104 weeksPrimary endpoint

52 weeks 208 weeks

Dapagliflozin + MetforminGlipizide + Metformin

Estudio vs Glipizida: Control de la Glicada sostenido a 4 años

A1c basal 7.7 %

DAPA, dapagliflozin; GLIP, glipizide; MET, metformin. Del Prato S, et al. Presented at the 73rd American Diabetes Association Scientific Sessions, Chicago, USA; 21–25 June 2013: Abstract 62-LB.

Estudio vs Glipizida: Perdida de peso y descenso de PAS sostenidos en estudio a 4 años

Cha

nge

in w

eigh

t (kg

)*

Study week0 2086 26 42 65 130104 143 182

3210

−1−2−3−4−5

1218 34 52 78 91 117 156 169 195

104 weeksPrimary endpoint

52 weeks

Sample size (including data after rescue), n

DAPA + MET 400 323

GLIP + MET 401 315

234

211

159

140

Dif. –4.38 kg (95% CI: –5.31, –3.46)

0.73 kg(95% CI: 0.06, 1.40)

−3.65 kg (95% CI: −4.30, −3.01)

208 weeks

Glipizide + MetforminDapagliflozin + Metformin

43210−1−2−3−4−5−6−7

Study week0 2086 26 42 65 130104 143 1821218 34 52 78 91 117 156 169 195

Cha

nge

in S

BP

(mm

Hg)

*

Dif. −3.67 mmHg (95% CI: −5.92, −1.41)

−0.02 mmHg(95% CI: −1.66, 1.61)

−3.69 mmHg (95% CI: −5.24, −2.14)

PESO

TA s

Data are adjusted mean change from baseline; 95% CIs derived from a repeated-measures mixed model.Del Prato S, et al. Presented at the 73rd ADA Scientific Sessions, Chicago, USA; 21–25 June 2013: Abstract 62-LB.

Cambios de masa grasa y de masa magra (medido por DXA)

–1.46

–0.90

–2.80

–1.30

Placebo + metformin

(n=91)

Dapagliflozin 10 mg + metformin

(n=89)

*Data are adjusted mean change from baseline derived from a mixed model and include data after rescue therapy.

Bolinder J, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 16: 159-169, 2014.

Masa magra Masa grasa

Placebo + metformin

(n=91)

Dapagliflozin 10 mg + metformin

(n=89)

Week 24 Week 102

–0.65

–0.40

–2.16

–1.00

Cambio en Lípidos con Dapagliflozina ( % )

Dapagliflozin 5 mg (n=1145) Dapagliflozin 10 mg (n=1193) Placebo (n=1393)

N  888 834 989 889 834 990 884 828 985 886 831 984 732 694 838

Baseline mean (mg/dL)

194.5 195.9 195.2 44.8 45.0 44.5 113.2114.1 114.7 190.4194.2 187.5 0.58 0.56 0.56

Placebo-controlled pool – short-term double-blind treatment period, including rescue. Data set: Treated patients. CI, confidence interval; HDL, high-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein.Hardy E. Dapagliflozin Effects on the Lipid Profile of Patients with Type 2 Diabetes Mellitus 1188-P ADA 2013.

Hipoglucemias

Efectos Adversos:   Infecciones del tracto urinario:

24weeks

Dapa 10mg Placebo Dapa 10mg Placebo

102weeks

Patien

ts (%

)

4.3 3.7

7.7

6.3

0

2

4

6

8

10

Todas de Intensidad leve/moderada

La mayoría respondieron a un ciclo de tratamiento estándar

Raramente llevaron a discontinuación (0.3%)

La mayoría de pacientes solo 1 episodio a las 102 semanas (74.6% de dapa vs 86.4% placebo)

Infecciones urinarias de tracto superior muy raras y balanceadas entre ambos grupos

Resumen de los datos acumulados

WOMEN (24 weeks)

Dapa 10mg Placebo Dapa 10mg Placebo

MEN (24 weeks)

Patien

ts (%

)

7.7

6.6

0.8 1

0

2

4

6

8

10

Parikh S et al. American Diabetes Association, San Diego, 2011. 984-P

Infecciones genitales:Resumen de los datos acumulados

24 weeks

Dapa 10mg Placebo Dapa 10mg Placebo

102 weeks

Patien

ts (%

)

4.8

0.9

8.2

1.3

0

2

4

6

8

10

Todas de Intensidad leve/moderada

La mayoría respondieron a un ciclo de tratamiento estándar

Raramente llevaron a discontinuación (0.2%)

La mayoría de pacientes solo 1 episodio a las 102 semanas (74.6% dapa vs 77.8% placebo)

WOMEN (24 weeks)

Dapa 10mg Placebo Dapa 10mg Placebo

MEN (24 weeks)

Patien

ts (%

) 6.9

1.5

2.7

0.30

2

4

6

8

10

List JF et al. American Diabetes Association, San Diego, 2011. 985-P

9/04/10

Metabolismo fosfocálcico y alteraciones de laboratorio

Metanalisis de efectos Adversos

Bailey 2013

Incidencia de tumoresEvents

Tumour Origin                         N =

All dapagliflozin

5501Control3184

Subjects with Tumour Events* 81 43

Bladder 9 1

Prostate (male only) 10 3

Breast (female only) 10 3

Hepatobiliary 3 1

Pancreatic  5 2

Thyroid and Endocrine 7 4

Skin 15 10

Respiratory and Mediastinal 8 6

Gastrointestinal 6 4

Blood and Lymphatic  3 3

Metastases and Site unspecified 2 2

Female Reproductive 1 2

Renal Tract 1 2

Musculoskeletal and Soft Tissue 1 0

*Incidence Rate Ratio = 1.047, 95% CI: (0.702 - 1.579)

0.001 0.01 0.1 1 10 100 1000∞

Dapa better 1.0 Control better Incidence Rate Ratio with 95% CI

Dapagliflozin:control exposure ratio ~ 1.8

Johnsson K et al. Diabetologia 2012;55(Suppl1)743‐P

Metaanalisis de seguridad Cardiovascular (pool de estudios)

Inh. SGTL‐2: ¿de qué se habla?

Oportunidad renal control de Glucosa

Eficacia y Seguridad a corto y largo plazo del bloqueo SGTL‐2

Experiencia clínica en práctica real

9/04/10

Evaluación del NICE http://publications.nice.org.uk/dapagliflozin‐in‐combination‐therapy‐for‐treating‐type‐2‐diabetes‐ta288

Dapagliflozin compared with other oral anti-diabetes treatments when added to metformin monotherapy: A systematic review and

network meta-analysisDiabetes Obes Metab. 2013 Nov 14. doi: 10.1111/dom.12239. [Epub ahead of print]

Goring SM, Hawkins N, Wygant G, Roudaut M, Towsend R, Wood I, Barnett A

METODOLOGÍA

CONCLUSIÓN

Un paciente con A1c alcanzado > deseable, con metformina

Inh. SGTL‐2:   ¿hay un perfil preferente?

Reticente a terapia parenteral y especialmente indeseable hipoglucemias

Motivado para perder peso, y control de otros Factores de Riesgo Cv

Sin A.P. de inf genitorurinarias, hematurias ni Ins. Renal (FG < 60 ml/m)

Entendiendo mecanismo ( ¡ojo¡ Adherencia Terapeútica)

Muchas gracias